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ARTIGO

Esclerose Mltipla
Enedina Maria Lobato de Oliveira* Nilton Amorim de Souza**

RESUMO
Esclerose mltipla uma doena crnica que afeta o sistema nervoso, causando destruio da mielina, protena fundamental na transmisso do impulso nervoso. Embora as caractersticas clnicas sejam bem conhecidas, os aspectos etiolgicos continuam alvo de exaustivos estudos. Com o aprofundamento dos conhecimentos imunopatolgicos, tm-se ampliado as perspectivas teraputicas.

INTRODUO E HISTRICO
Esclerose mltipla, conhecida na literatura de lngua francesa como esclerose em placas, uma doena que afeta o sistema nervoso, causando destruio da mielina (desmielinizao), protena fundamental na transmisso do impulso nervoso1. Embora as caractersticas clnicas sejam bem conhecidas, os aspectos etiolgicos constituem o alvo principal de exaustivos estudos. Os fatores imunolgicos e genticos, a influncia ambiental, enfim, fatores que direta ou indiretamente podem contribuir para a determinao da evoluo clnica tambm tm sido objeto de pesquisas e estudos multicntricos em diversos pases. A esclerose mltipla considerada uma enfermidade inflamatria, provavelmente auto-imune 1. A suscetibilidade gentica e a influncia ambiental talvez sejam responsveis pelo aparecimento dos primeiros surtos. No entanto, h ainda muitas perguntas sem respostas, especialmente quanto aos mecanismos bsicos da doena. Medaer menciona que, j no sculo XIV, uma freira alem, Lidwina van Schiedam, cuja doena comeou aos 16 anos, seria o caso mais antigo descrito. Poser conta a lenda de uma jovem na Islndia que, ao perder subitamente a viso e a capacidade de falar, fez uma promessa e, sob a intercesso de Santo Thorlakr, recuperou-se gradativamente em 15 dias. No sculo XIX, Jean Cruvellier fez uma descrio clnico-patolgica da esclerose mltipla. Coube a Charcot, em 1868, a primeira correlao de achados clnicos com a topografia das leses desmielinizantes. As primeiras propostas em relao etiopatogenia datam do sculo XIX. Em 1884, Pierre Marie sugeriu a presena de um agente infeccioso no incio dos sintomas. Eichhorst, em 1896, chamou a esclerose mltipla de doena hereditria e transmissvel. O diagnstico de esclerose mltipla clnico. No h exame laboratorial isolado que o comprove. Entretanto, a evoluo, especialmente dos exames de imagem, elevou o papel dos exames subsidirios.

UNITERMOS
Esclerose mltipla, desmielinizao.

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Ps-graduanda da Disciplina de Neurologia da Escola Paulista de Medicina UNIFESP. Ps-graduando da Disciplina de Neurologia da Escola Paulista de Medicina UNIFESP.

OLIVEIRA, E.M.L. & SOUZA, N.A. - Esclerose Mltipla

Rev. Neurocincias 6(3): 114-118, 1998

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EPIDEMIOLOGIA
Os estudos epidemiolgicos realizados entre 1920 e 1940 na Irlanda, Sua, Estados Unidos da Amrica, Canad e Itlia estabeleceram um gradiente de prevalncia mais alta em reas temperadas2. Estudos realizados por Kurtzke 3 , quarenta anos depois, sobre a distribuio geogrfica e a incidncia permitiram dividir o mundo e, especialmente a Europa, em trs zonas. Zonas de alta prevalncia, com ndices acima de 30/100.000 habitantes, incluam o norte da Europa e dos Estados Unidos da Amrica, o sul do Canad e da Austrlia e a Nova Zelndia. Zonas de mdia prevalncia com taxas de 5 a 25/100.000, compreendiam o sul da Europa e dos Estados Unidos e a maior parte da Austrlia. Zonas de baixa prevalncia, com taxas inferiores a 5/100.000 habitantes, eram representadas por regies da sia e da frica. Esses estudos atribuam um gradiente relacionado latitude na distribuio da esclerose mltipla3. A partir de 1990, novos estudos tm evidenciado que essa distribuio geogrfica no to real. O Brasil considerado um pas de baixa prevalncia. Segundo Callegaro et al.4, a estimativa da cidade de So Paulo de aproximadamente 5/100.000 habitantes. Entretanto, os estudos na Amrica Latina apontam para taxas de prevalncia entre 4 a 12/100.000. Em relao distribuio por raa, a esclerose mltipla mais comum em brancos, sendo considerada rara entre os orientais, negros e ndios. Entretanto, alguns trabalhos brasileiros demonstraram a presena de 30% de negros entre os doentes5. Quanto distribuio por sexo, a esclerose mltipla mais comum nas mulheres e, levando-se em considerao a faixa etria, verificamos que a doena mais comum nos adultos jovens, sendo rara antes da puberdade e aps 60 anos. Macroscopicamente, as placas parecem focos cinzas de tamanhos variados: desde muito pequenas, semelhantes cabea de alfinete, at vastas extenses, comprometendo a totalidade de um hemisfrio cerebral. As placas antigas apresentam-se bem demarcadas, enquanto as mais novas, por causa do edema, possuem limites imprecisos7. Existe perda axonal e reduo dos oligodendrcitos nas leses crnicas que, de modo geral, se apresentam com poucas clulas e perda abrupta de mielina, mais intensa no meio da placa. Em casos de longa durao, nota-se atrofia cerebral com alargamento dos ventrculos laterais. A histopatologia da esclerose mltipla compreende a presena de processo inflamatrio e reas confluentes de desmielinizao. Entretanto, h achados post mortem compatveis com esclerose mltipla, sem que o paciente tenha apresentado sintomas ou sinais neurolgicos durante a vida6. A atividade inflamatria das leses pode ser definida pela associao de quatro fatores: a) quebra da barreira hemato-enceflica, caracterizada pela presena de protenas sricas no espao extracelular; b) processo inflamatrio na parede vascular; c) expresso antignica caracterizada pela presena de antgenos de histocompatibilidade e molculas de adeso; d) presena de marcadores da ativao linfocitria traduzidos pela expresso de interleucina. Nos estgios iniciais, a leso de esclerose mltipla comea com uma reao imune celular mediada por clulas T, determinando inflamao e desmielinizao. Com a cronicidade do processo, existem reaes imunes especficas que determinam leso do complexo mielinaoligodendrcito8.

QUADRO CLNICO
A esclerose mltipla pode envolver qualquer parte do sistema nervoso central, de modo que a lista de sintomas e sinais pode ser infinita9. Caracteristicamente a doena descrita como disseminada no tempo e no espao, o que implica comprometimento de diversas reas do sistema nervoso central e em pocas diferentes. Evolui na maioria dos casos com exacerbaes e remisses. De acordo com Lublin e Reingold, a evoluo clnica da doena foi subdividida em surto-remissiva, progressiva primria, progressiva secundria e surto-progressiva10. A forma surto-remissiva caracteriza-se por apresentar episdios agudos de comprometimento neurolgico, com durao de 24 horas ou mais e com intervalo de, no mnimo, trinta dias entre cada surto11.

ANATOMIA PATOLGICA
Do ponto de vista anatmico, existem caractersticas gerais bem-definidas em relao ao comprometimento observado na esclerose mltipla. Afeta o sistema nervoso central, predominantemente o nervo ptico, a medula cervical, o tronco cerebral e a substncia branca periventricular. No conhecida a razo para tal predileo; porm, pode haver relao com a distribuio vascular, o que permitiria maior concentrao de citoquinas e clulas inflamatrias nessas regies 6. As leses so multifocais com evoluo temporal diferente e variveis em tamanho.

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A forma progressiva apresenta piora contnua e gradual de sinais neurolgicos, presentes por seis meses ou mais. Ocasionalmente, pode ocorrer estabilizao do quadro. Quando a fase progressiva ocorre aps um incio em surtos, diz-se progressiva secundria. A forma surto-progressiva apresenta uma combinao de exacerbaes e progresso, mas de acordo com Lublin & Reingold a forma mais difcil de ser definida10. Os sintomas iniciais mais comuns compreendem alteraes piramidais, sensitivas e cerebelares, conhecidas como sinais maiores, e manifestaes visuais e esfincterianas, ditas menores 12. Os sinais piramidais englobam fraqueza, espasticidade, sinais de liberao piramidal (hiper-reflexia, sinal de Babinski, clnus uni ou bilateral). As alteraes cerebelares podem ser divididas em comprometimento do equilbrio e da coordenao. Parestesias, como sintoma sensitivo, so descritas como formigamento ou adormecimento, podem estar acompanhadas de hipoestesia superficial e profunda em um ou mais membros. Os principais distrbios visuais so diminuio da acuidade visual, diplopia e escotomas, quase sempre reconhecidos como embaamento visual. O comprometimento esfincteriano apresenta-se sob a forma de incontinncia ou reteno urinria e fecal. Alm da alterao esfincteriana, observa-se tambm, disfuno sexual. Embora menos comuns, existem outros sinais e sintomas que podem estar presentes no incio da doena. Sintomas paroxsticos, tais como distonias ou espasmos tnicos, disartria e ataxia, dores paroxsticas (neuralgia do trigmeo e outras) so as queixas iniciais dos pacientes em pequena porcentagem dos casos, estimados numa mdia de 3,8% a 17%. Sintomas raros so as manifestaes psiquitricas. Fadiga, que pode significar menor tolerncia s atividades dirias ou ser um sintoma vago e mal caracterizado, uma queixa muito comum e pode ser o sintoma mais limitante. Foi relatada em at 87% dos pacientes e piora com a presena de alteraes piramidais. Alteraes do sono podem estar presentes e altas taxas de depresso, tambm foram encontradas em at 50,3% de pacientes com esclerose mltipla13. Alteraes cognitivas podem acometer de 13% a 65% dos pacientes com esclerose mltipla. A aplicao sistemtica de testes neuropsicolgicos revela especialmente alterao de memria. A freqncia de epilepsia varia de 1% a 5% entre os pacientes com esclerose mltipla e maior que a da populao em geral e alguns autores mostraram comprometimento do crtex ou reas subcorticais em pacientes com esclerose mltipla clinicamente definida e que tinham crises generalizadas tnico-clnicas14. Existe a possibilidade de haver diferenas raciais dentre os quadros de esclerose mltipla15. O tipo asitico ou oriental tem maior comprometimento do nervo ptico e da medula espinhal, maior idade de incio e menor nmero de leses observadas na ressonncia nuclear magntica. Tambm so apontadas diferenas no grupo de pacientes com incio dos sintomas aps 50 anos, chamado de esclerose mltipla de incio tardio. Os pacientes apresentaram comprometimento motor mais acentuado e progresso mais rpida 16.

ETIOPATOGENIA
O modelo animal experimental conhecido, encefalomielite aguda experimental, tem uma diferena bsica: o antgeno conhecido. Entretanto, muitos aspectos da doena puderam ser reproduzidos e estudados. O processo inicial compreende a resposta do endotlio da barreira hemato-enceflica, que adquire a capacidade de expressar antgenos da classe II do MHC, permitindo a migrao de clulas T CD4+ e CD8+ para o espao perivascular 17. A hiptese para a alterao de permeabilidade da barreira a capacidade de clulas T ativadas na periferia induzirem a expresso de molculas de adeso que permitem a interao com as clulas endoteliais e a migrao transbarreira. As molculas de adeso envolvidas so ICAM-1 VCAM-1 e seus respectivos receptores 18,19. O processo inflamatrio celular envolve clulas T CD4 + e CD8 + e macrfagos, dispostos em forma de manguito perivascular. Tanto a encefalomielite aguda experimental como a esclerose mltipla apresentam padro celular semelhante. A rede de citoquinas na esclerose mltipla foi estudada, sugerindo que as citoquinas associadas aos linfcitos com fentipo TH1 (fator de necrose tumoral alfa, interleucina-2, interferon -j) promovem a doena. As citoquinas associadas ao fentipo TH2 (Tgf-b, interleucina-10 e interleucina-4) podem estar envolvidas na modulao do processo inflamatrio. Estudos genticos evidenciaram hapltipos DR e DQ que podem conferir predisposio doena, assim como um efeito protetor, ressaltando a complexidade do trao gentico envolvido20. Os hapltipos Dw2, Dw12, Dw21 e Dw22 foram associados doena. O hapltipo Dw2 o mais comum no norte da Europa e o que tem um papel mais definido. Os demais foram encontrados com maior freqncia

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entre japoneses e pacientes oriundos do sul da Europa 21. A existncia de grupos tnicos resistentes doena contribuiu para evidenciar a importncia dos fatores genticos. No entanto, a suscetibilidade esclerose mltipla no pode ser apenas explicada por determinantes hereditrios. A complexidade do fentipo reflete fatores ambientais ainda no-estabelecidos. toriais permite o diagnstico de esclerose mltipla. As leses so imagens periventriculares, confluentes s vezes, com aspecto crespo e rugoso, maiores que 6 mm, com localizao tambm infratentorial. So chamadas placas, que tm aspecto iso ou hipointensas nas imagens em T1 e hiperintensas em T2. As leses apresentam realce anelar aps a injeo de contraste paramagntico e isso, caracteristicamente, reflete a quebra de barreira hematoenceflica19. Devido existncia de doenas que podem determinar o mesmo padro de leso RNM, tais como vasculites, sfilis, doenas desmielinizantes agudas, HTLV-1, neoplasias, Paty et al. (1988)15 e Fazekas et al.6 (1988) criaram critrios para o diagnstico de esclerose mltipla do ponto de vista de imagens ressonncia nuclear magntica. Fazekas et al. (1988)6 consideraram sugestivo para o diagnstico de esclerose mltipla RNM com trs ou mais reas de sinal hiperintenso em T2 e densidade de prton, acompanhadas de dois dos seguintes critrios: a) tamanho maior ou igual a 5 mm; b) leso infratentorial; c) leses adjacentes aos ventrculos laterais. A avaliao do lquor permite diferenciar a esclerose mltipla de outras doenas neurolgicas. De rotina, encontra-se um processo inflamatrio linfomonocitrio. O aumento da taxa de imunoglobulinas, com distribuio oligoclonal, considerado um aspecto importante, por refletir sntese de imunoglobulinas intratecal.

DIAGNSTICO
O diagnstico de esclerose mltipla ainda clnico e baseia-se em dados de histria e exame fsico. Vrios esquemas foram propostos para facilitar o diagnstico e a classificao da doena. Os mais usados so os de Schumacher et al. (1965) 22 e Poser et al. (1983) 12 . Ambos tm como propsito a demonstrao da disseminao no tempo e no espao, caractersticos dessa doena. A acuidade dos vrios critrios em identificar pacientes com esclerose mltipla pode variar de 40% a 87%, s vezes, com atraso de alguns anos 23 (Rolak, 1996). Schumacher et al. (1965) 11 postularam como essencial para o diagnstico de esclerose mltipla clinicamente definida: a) duas leses separadas no sistema nervoso central; b) dois ataques ou surtos com durao mnima de 24 horas, separados por um perodo de, no mnimo, um ms; c) exame neurolgico alterado; d) sintomas e sinais de comprometimento da substncia branca; e) intervalo de idade entre 10 e 50 anos; f) ausncia de qualquer outra doena que possa justificar o quadro. Os critrios de Poser et al. (1983)12 admitem quatro tipos de situaes clnicas: A: Clinicamente definida: A1) dois surtos e evidncia clnica de duas leses separadas; A2) dois surtos; evidncia clnica de uma leso e paraclnica (compreendendo os achados na RNM e nos estudos eletrofisiolgicos) de outra. B: Laboratorialmente definida: B1) dois surtos; evidncia clnica ou paraclnica de uma leso e presena de IgG eletroforese de protenas liquricas; B2) um surto; evidncia clnica de duas leses e presena de IgG; B3) um surto; evidncia clnica de uma leso e paraclnica de outra, e presena de IgG. C: Clinicamente provvel: C1) dois surtos e evidncia clnica de uma leso; C2) um surto e evidncia clnica de duas leses; C3) um surto; evidncia clnica de uma leso e paraclnica de outra. D: Laboratorialmente provvel: D1) dois surtos e presena de IgG. A avaliao paraclnica composta de RNM e estudos eletrofisiolgicos (potenciais evocados) e identificam o comprometimento neurolgico no observado no exame fsico. A associao com evidncias clnicas e labora-

TRATAMENTO
Vrios tratamentos j foram propostos para a esclerose mltipla, nem todos eficazes. O tratamento divide-se em curativo, profiltico, sintomtico e de reabilitao. At o momento no h profilaxia ou cura, pois os mecanismos bsicos da doena no foram ainda plenamente esclarecidos. Em uma viso multidisciplinar, o tratamento tornou-se mais complexo e engloba diversos outros profissionais, ligados a fonoaudiologia, fisioterapia, terapia ocupacional, psicologia. A tentativa de encontrar um agente capaz de alterar a evoluo da esclerose mltipla, fez com que agentes imunossupressores clssicos fossem usados como tratamento24. Os resultados foram modestos e pouco alteraram a evoluo natural. Os resultados promissores com o uso do interferon25,26 e do copolmero-127, nas formas surtoremisso da esclerose mltipla, e mais recentemente o -interferon tambm nas formas progressivas, abriram novas possibilidades no tratamento. At o momento, parecem alterar a evoluo natural de uma forma mais significativa. Na fase aguda, os pacientes tm sido tratados com corticides endovenosos sob a forma de

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pulsoterapia 24, o que pode aumentar o intervalo entre os surtos. Outras tentativas de tratamento com anticorpos monoclonais, sobrecarga de antgeno endovenoso, plasmaferese, imunoglobulina endovenosa no apresentaram resultados satisfatrios e conclusivos nos estudos clnicos e experimentais realizados.
SUMMARY
Multiple sclerosis Multiple sclerosis is a chronic disease of the central nervous system that causes destruction of myelin, an essential protein related to the conduction of the nervous impulse. Although the clinical features are well recognized, the etiology is the aim of many rearches. With the recent studies of immunopathology, new therapies are being attempted.

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KEY WORDS
Multiple sclerosis, demyelinization.

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Referncias
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Endereo para correspondncia: Nilton Amorim de Souza Universidade Federal de So Paulo Escola Paulista de Medicina Disciplina de Neurologia Rua Botucatu, 740 Vila Clementino CEP 04023-900 So Paulo (SP) E-mail: newas@apm.org.br

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