UNIVERSIDADE SALGADO DE OLIVEIRA CURSO DE ENFERMAGEM

NDIA SOFIA DA COSTA FONSECA

ANEMIA HEMOLTICA AUTOIMUNE (DISCIPLINA IMUNOLOGIA)

Niteri- RJ 2012
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NDIA SOFIA DA COSTA FONSECA

ANEMIA HEMOLTICA AUTOIMUNE (DISCIPLINA IMUNOLOGIA)

Trabalho apresentado Disciplina Imunologia Ministrada pelo Professor Alexandre Vizone Curso de Enfermagem da Universidade Salgado de Oliveira UNIVERSO, como parte dos requisitos para Avaliao VT.

Niteri- RJ 2012
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Sumrio
I. INTRODUO ..................................................................................................................... 4 II. DEFINIO ........................................................................................................................ 5 III. TIPOS DE AHAI ................................................................................................................ 7 IV. DIAGNSTICO ................................................................................................................ 8 V. TRATAMENTO .................................................................................................................. 9 VI. FARMACOS .................................................................................................................... 12 VII. ACOMPANHAMENTOS PS-TRATAMENTO ............................................................ 14 VIII. REFERNCIAS ............................................................................................................. 15

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INTRODUO

A anemia hemoltica auto-imune ou anemia mediada imunologicamente um tipo de anemia hemoltica e divide-se em dois tipos principais, a anemia hemoltica de anticorpos reativos ao frio e a anemia hemoltica de anticorpos reativos ao calor, sendo esta a mais comum. As anemias Hemolticas Auto-Imunes so definidas como patologias nas quais ocorre destruio precoce das hemcias mediada por auto-anticorpos fixados a antgenos da membrana eritrocitria. Essa fixao imune desencadeia uma srie de reaes em cascata que termina na lise dessas clulas (HEMLISE INTRAVASCULAR), alm de fagocitose pelo sistema macrofagoctico (HEMLISE EXTRAVASCULAR). Ocorre aps uma disfuno o corpo pode agir de forma errnea, podendo destruir as suas prprias clulas, quando essa reao auto-imune tem como alvo os eritrcitos, surge a anemia hemoltica auto-imune. Seu Diagnostico atravs de exame de sangue identifica-se anti-corpos que reajam possivelmente contra as eritrcitos.

II-

DEFINIO

Anemia hemoltica auto-imune (AHAI) uma condio clnica incomum em que autoanticorpos se ligam superfcie dos eritrcitos, ocasionando sua destruio via sistema complemento ou sistema reticuloendotelial. ANEMIA HEMOLTICA

A AHAI classificada de acordo com a temperatura de reatividade dos anticorpos aos eritrcitos. Na AHAI a quente, os autoanticorpos quentes reagem mais fortemente temperatura corporal (37C), sendo incapazes de aglutinar as hemcias, e a hemlise ocorre pela destruio pelo sistema reticuloendotelial. AHAI Quente

Na AHAI a frio, os autoanticorpos frios se ligam aos eritrcitos em temperaturas entre 4-18C, podendo levar aglutinao de eritrcitos na circulao sangunea, e, ao ser ativado o sistema complemento, ocorre a hemlise. Na forma mista, os dois tipos de anticorpos coexistem. AHAI a Frio

A AHAI tambm pode ser classificada com base em sua etiologia. A AHAI idioptica ou primria no apresenta correlao com doena de base, j a secundria est associada a doenas linfoproliferativas, imunodeficincias, uso de medicamentos ou neoplasias. As doenas linfoproliferativas so responsveis por mais da metade dos casos de AHAI secundria. Nos pacientes com doena idioptica a prevalncia maior em mulheres, com pico entre a quarta e quinta dcadas de vida. Trata-se de condio rara, no havendo estudos disponveis com dados de prevalncia ou incidncia nacionais ou internacionais. Doenas Linfoproliferativas Doenas Imunodeficincia

III-

TIPOS DE AHAI

a) AHAI POR ANTICORPOS QUENTES Os anticorpos que reagem temperatura corporal so quase sempre IgG, raramente IgM ou IgA. Os anticorpos quentes so responsveis por cerca de 70% a 80% de todos os casos de AHAI, que pode ocorrer em qualquer idade, sendo mais comum em mulheres adultas. AHAI a quente classificada como secundria em cerca de 25% dos casos. Neoplasias linfoides e doenas do colgeno, como lpus eritematoso sistmico, artrite reumatoide e imunodeficincias, so as doenas mais freqentemente associadas. Medicamentos, tais como cefalosporinas, levodopa, metildopa, penicilinas, quinidina e antiinflamatrios no esteroidais, tambm so classicamente descritos como causadores de AHAI a quente. b) AHAI POR ANTICORPOS "FRIOS Os anticorpos ativos em baixas temperaturas causam duas doenas clinicamente distintas: a doena das aglutininas a frio (crioaglutininas) e a hemoglobinria paroxstica a frio. A doena das aglutininas a frio mediada por anticorpo IgM contra antgenos polissacardeos na superfcie das hemcias em 90% dos casos. Os anticorpos frios so usualmente produzidos em resposta a infeces ou por doenas linfoproliferativas. As infeces mais comumente associadas so pneumonia por micoplasma, usualmente causada pelo Mycobacterium pneumoniae, e mononucleose infecciosa causada pelo vrus Epstein-Barr. A forma mais comum, no entanto, a idioptica, ocorrendo principalmente em indivduos na sexta e stima dcadas de vida. Hemoglobinria paroxstica a frio um subtipo raro de AHAI descrita inicialmente como manifestao de sfilis terciria. Em virtude do significativo declnio da ocorrncia de sfilis terciria, os raros casos relatados nos ltimos anos esto relacionados a infeces virais, especialmente em crianas. A patognese resulta da formao do anticorpo policlonal de Donath-Landsteiner, um anticorpo IgG direcionado ao antgeno P da superfcie da membrana eritrocitria. Este anticorpo ativa diretamente a cascata de complemento, causando hemlise intravascular. Os anticorpos geralmente aparecem cerca de 1 semana aps o incio das infeces e persistem por 1-3 meses. As crises so precipitadas quando h exposio ao frio e esto associadas a hemoglobinria, calafrios, febre e dor abdominal e nos membros inferiores. A doena usualmente tem curso autolimitado.

IV-

DIAGNSTICO

a) Diagnstico Clnico

A apresentao clnica e a histria natural da AHAI a quente so bastante variveis, pois dependem da quantidade e efetividade dos anticorpos que causam a anemia. Nas formas mais brandas, sua nica manifestao o teste de Coombs direto positivo, sem sintomas clnicos. Nestes casos, a pequena quantidade de anticorpos presentes na superfcie dos eritrcitos permite que o sistema reticuloendotelial os reconhea como clulas normais. Na maioria dos pacientes, a anemia moderada a grave (hemoglobina entre 6-10 g/dl), estando a sintomatologia relacionada com a velocidade com que ela se instala e a capacidade funcional do indivduo. Os sintomas esto associados com a anemia, sendo dispnia, fadiga, palpitaes e cefalia os mais comuns. Ao exame fsico, encontram-se variados graus de palidez e ictercia, e o bao geralmente est aumentado (1,9). O curso da doena varivel, tendo relao com a faixa etria dos pacientes. Em crianas, a doena geralmente autolimitada; em adultos, usualmente crnica, podendo apresentar exacerbao e remisso ao longo do tempo (1,10). Na AHAI a frio, o quadro clnico est relacionado com a anemia e a aglutinao das hemcias quando h exposio ao frio. A maioria dos pacientes apresenta anemia leve representada clinicamente por palidez e fadiga. Nos meses de inverno, no entanto, pode haver piora da anemia e hemlise aguda, ocasionando hemoglobinemia, hemoglobinria e ictercia. Acrocianose e fenmeno de Raynaud podem ocorrer, pois o sangue, nas extremidades, mais suscetvel s temperaturas externas. Raramente estes episdios so acompanhados de ocluses vasculares seguidas de necrose. A apresentao clnica dos pacientes com a forma secundria a infeces autolimitada. Os sintomas comumente aparecem 2-3 semanas aps o incio da infeco e se resolvem espontaneamente 2-3 semanas mais tarde.

b) Diagnstico Laboratorial Para o diagnstico de AHAI devem ser realizados os seguintes exames complementares: hemograma com contagem de plaquetas: deve evidenciar anemia caracterizada por hemoglobina inferior a 13 g/dl em homens e abaixo de 12 g/dl em mulheres.

Plaquetopenia (contagem total de plaquetas abaixo de 150.000/mm3) associa-se sndrome de Evans;teste de Coombs direto: deve ser positivo, caracterizando anticorpos ligados superfcie das hemcias;teste para comprovao de hemlise: caracteriza-se por aumento de reticulcitos e desidrogenase lctica (DHL), alm de reduo dos nveis sricos de haptoglobina. A bilirrubina indireta pode estar elevada nos pacientes com hemlise grave. Para o diagnstico de hemlise, pelo menos um destes testes deve estar alterado, sendo a haptoglobina o mais sensvel;identificao do anticorpo ligado superfcie das hemcias (realizada no teste de Coombs): na AHAI a quente, o exame usualmente revela IgG ligada s hemcias; na AHAI das aglutininas a frio, em geral revela C3 ligado s hemcias, sugerindo a presena de anticorpo da classe IgM (12);pesquisa de autocrioaglutininas (crioaglutininas ou aglutinao a frio): usualmente positiva nas AHAI das aglutininas a frio.

V-

TRATAMENTO

O tratamento tem por objetivo reduzir o grau de hemlise, acarretando elevao dos nveis de hemoglobina e melhora dos sintomas. Nos casos de AHAI secundria, importante realizar tambm o tratamento da causa-base, seja pela suspenso de frmacos que possam estar desencadeando o processo, seja pelo tratamento de doenas linfoproliferativas ou autoimunes associadas. A correta identificao do tipo de AHAI fundamental, j que o tratamento e o curso da doena so distintos. Vrios autores indicam suplementao com cido flico, uma vez que o consumomedular dessa vitamina aumenta em razo da maior eritropoese que ocorre nos pacientes. A deficincia do cido flico pode resultar em crise megaloblstica, quando a medula no consegue fabricar hemcias adequadamente, acarretando anemia grave. H poucos ensaios clnicos randomizados para o tratamento da doena, sendo a maior parte das evidncias de tratamento proveniente de srie de casos.

AHAI POR ANTICORPOS QUENTES Neste tipo de AHAI, podem ser usados corticosteroides e agentes imunossupressores. Alm do tratamento medicamentoso, a esplenectomia tambm tem papel na abordagem dos pacientes. CORTICOSTEROIDES Estes medicamentos constituem a primeira linha de tratamento da AHAI por anticorpos quentes. Diversas sries de casos demonstraram que a maior parte dos pacientes apresenta melhora clnica na primeira semana de tratamento, sendo que 80% a 90% respondem terapia nas 3 primeiras semanas (3,8,13).
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O frmaco empregado prednisona. Pacientes com anemia grave (hemoglobina abaixo de 7 g/dl) necessitam usualmente de pulsoterapia com metilprednisolona. Pacientes que no apresentaram resposta nesse perodo dificilmente obtero benefcio com tempo maior de uso. Estudo publicado por Zupanska avaliou 97 pacientes com AHAI, demonstrando que os corticosteroides foram mais efetivos na fase aguda da hemlise (resposta em 68,6%) do que na do tratamento crnico (resposta em 35%). Pode haver recorrncia da hemlise aps a suspenso dos corticosteroides, estando indicado o reincio da administrao do medicamento. Em caso de refratariedade ao tratamento, est indicada terapia de segunda linha, com esplenectomia ou o uso de um agente imunossupressor. AGENTES IMUNOSSUPRES SORES/IMUNOMODULADORES Este grupo de medicamentos reduz a produo de anticorpos, com taxas de resposta de 40%-60%. Imunossupressores esto indicados em casos de refratariedade a corticosteroides ou esplenectomia, o que fica caracterizado pela persistncia de hemlise e hemoglobina abaixo de 10 g/dl na vigncia do tratamento. O incio do efeito ocorre usualmente entre 1 e 4 meses, devendo o medicamento em uso ser substitudo por outro na ausncia de resposta. Ciclofosfamida o imunossupressor mais comumente utilizado nos pacientes refratrios a corticosteroides. No h estudos clnicos randomizados avaliando seu uso em pacientes com AHAI, porm sua eficcia foi documentada em sries de casos. Outro imunossupressor utilizado ciclosporina. Os estudos sobre o uso deste medicamento na AHAI so muito escassos, predominando pequenas sries de casos. A vantagem do uso de ciclosporina sua boa tolerabilidade e baixa toxicidade. Imunoglobulina humana ocasionalmente efetiva para pacientes que no responderam ao tratamento anteriormente descrito ou para aqueles com anemia de rpida evoluo, grave e com risco iminente de bito. No h estudos controlados, no estando seu uso recomendado como primeira linha de tratamento.Uma srie de casos relatada por Flores demonstrou que apenas 1/3 dos pacientes que usaram imunoglobulina apresentaram resposta, estando o medicamento recomendado apenas para casos graves com nveis de hemoglobina muito baixos (Hb abaixo de 7 g/dl). Alm disto, seu uso est recomendado para casos refratrios, para pacientes idosos que no suportariam uma esplenectomia e que no responderam aos demais frmacos e para pacientes internados comcomplicaes clnicas associadas e anemia grave com risco de vida.A imunoglobulina humana deve ser administrada por via intravenosa, sendo necessrias altas doses. As taxas de resposta situam-se em cerca de 40%; para os casos cuja resposta transitria, podem ser necessrios novos cursos de imunoglobulina a cada 3 semanas.

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ESPLENECTOMIA Esplenectomia usualmente a segunda linha no tratamento de pacientes que no respondem a corticosteroides ou que necessitam de altas doses (uso crnico) para controle da doena. A taxa de resposta cirurgia situa-se em torno de 66%, ocorrendo em geral 2 semanas aps o procedimento. O princpio desta terapia a remoo do principal stio de hemlise extravascular. Em cerca de 50% dos pacientes submetidos esplenectomia, o uso de corticosteroide ainda ser necessrio, porm em doses inferiores quelas utilizadas anteriormente ao procedimento. As taxas de complicao so pequenas. H aumento do risco de infeces invasivas por germes encapsulados, estando indicada a aplicao de vacinas antipneumoccica, antimeningoccica e anti-hemfilo 2 semanas antes do procedimento. DOENA DAS AGLUTININAS AO FRIO (CRIOAGLUTININAS) Neste tipo de AHAI o tratamento feito com medicamentos citotxicos. Outras modalidades de tratamento incluem a proteo contra o frio e a plasmaferese. AGENTES CITOTXICOS Medicamentos citotxicos como a ciclofosfamida e a clorambucila so teis para a reduo na produo de anticorpos, tendo seu papel restrito nas formas associadas a doena linfoproliferativa,do mbito da oncologia. PROTEO CONTRA O FRIO uma medida efetiva para os casos deste tipo de AHAI. O paciente deve ser orientado a se manter aquecido mesmo durante o vero. Proteo das extremidades com meias e luvas altamente recomendada. PLASMAFRESE Pode ser usada como tratamento adjuvante para remover anticorpos IgM da circulao, levando a uma reduo da hemlise. O efeito da plasmafrese , no entanto, fugaz, pois o tempo mdio necessrio para a produo de novos anticorpos de 5 dias, o que dificulta seu uso no tratamento crnico. Alm disto, o procedimento necessita de preparo especial, como ambiente aquecido e aquecimento do sangue durante a fase extracorprea. Plasmafrese deve ser reservada para casos de hemlise e anemia grave (hemoglobina abaixo de 7 g/dl) e para pacientes com sintomas neurolgicos associados

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HEMOGLOBINRIA PAROXSTICA AO FRIO A terapia desta AHAI envolve elementos do tratamento dos dois tipos descritos anteriormente. Como o mecanismo autoimune bsico depende da produo de IgG, prednisona a primeira linha de tratamento. As doses preconizadas so as mesmas da AHAI por anticorpos quentes. A proteo contra o frio est recomendada neste subtipo de AHAI. Caso no haja remisso com o uso de prednisona em doses de at 60 mg/dia, outra opo teraputica para pacientes com hemlise persistente e hemoglobina abaixo de 10 g/dl ciclofosfamida (100 mg/dia para adultos e 2 mg/kg para crianas). Esplenectomia no est indicada nesta situao, uma vez que a hemlise intravascular.

VI-

FARMACOS

- Prednisona: comprimidos de 5 mg e 20 mg. - Metilprednisolona: ampola de 500 mg. - Ciclofosfamida: frasco- ampola de 200 e 1.000 mg ou drgeas de 50 mg. - Ciclosporina: cpsula de 10, 25, 50 e 100 mg e soluo oral com 100 mg/mL emfrasco de 50 ml.- Imunoglobulina humana: frasco com 0,5, 1, 2,5, 3, 5 e 6 g. - cido Flico: comprimido de 5 mg. ESQUEMAS DE ADMINISTRAO - Corticosteroides: dose inicial de 1 mg/kg/dia de prednisona. Para criana, a dose similar. Quando os nveis de hemoglobina encontram-se superiores a 10 g/dl, as doses de prednisona podem ser reduzidas para 0,5 mg/kg/dia aps 2 semanas. Mantendo-se controlados os nveis de hemoglobina, a prednisona deve ser diminuda lentamente no perodo de 3 meses(14). A dose de metilprednisolona indicada de 100-200 mg/dia por at 14 dias. Para o tratamento da sndrome de Evans, ver Casos Especiais. - Ciclofosfamida: 100 mg/dia, por via oral, ou 500-700 mg, por via intravenosa a cada 4-6 semanas. - Ciclosporina: 5-10 mg/kg/dia, por via oral, divididos em 2 doses dirias. - Imunoglobulina humana: 400-1.000 mg/kg/dia, por via intravenosa, por 5 dias. A manuteno pode ser necessria e feita a cada 21 dias. TEMPO DE TRATAMENTO - CRITRIOS DE INTERRUPO Os pacientes com AHAI apresentam uma doena crnica com perodos de remisso e recidiva. O tratamento deve ser institudo quando os pacientes apresentarem crise hemoltica e desenvolverem anemia conforme orientao. A retirada dos corticosteroides deve ser feita de acordo com as recomendaes propostas. Os pacientes refratrios a estes medicamentos e a esplenectomia normalmente necessitam de agentes imunossupressores por longo tempo, e sua interrupo pode ser tentada aps resposta sustentada por pelo menos 6 meses.
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BENEFCIOS ESPERADOS Reduo do grau de hemlise, acarretando em elevao da hemoglobina e melhora dos sintomas. MONITORIZAO A monitorizao deve ser feita a fim de estabelecer a presena e o grau de hemlise, bem como a manifestao de toxicidade dos medicamentos. Os testes laboratoriais mais teis para verificar a presena de hemlise so hemograma com contagem de plaquetas, DHL, reticulcitos e haptoglobina. A hemoglobina deve ser mantida acima de 10 g/dl para garantir melhora dos sintomas clnicos. Em pacientes idosos ou com comorbidades que diminuam a capacidade funcional, a hemoglobina deve ser mantida em nveis que diminuam os sintomas. Em relao toxicidade dos medicamentos utilizados para o tratamento, devem ser monitorizados os seguintes parmetros. -GLICOCORTICOIDES (prednisona ou metilprednisolona) Antes do incio do tratamento, os pacientes devem ser monitorizados em relao a glicemia de jejum, potssio, colesterol total, triglicerdios e aferio da presso arterial. Durante o uso de corticosteroides, devem ser reavaliados clinicamente no mnimo de 3 em 3 meses e laboratorialmente no mnimo 1 vez ao ano. Hipertenso arterial deve ser tratada com anti-hipertensivos. Hiperglicemia deve ser tratada com dieta e, se necessrio, com antidiabticos orais ou insulina; hipopotassemia, com reposio de cloreto de potssio oral (600-1.200 mg/dia). - CICLOFOSFAMIDA Deve ser realizado hemograma com contagem de plaquetas semanalmente no primeiro ms, quinzenalmente no segundo e terceiro meses e, aps, mensalmente ou se houver mudana nas doses. Tambm deve ser realizado controle da funo heptica (ALT/TGP, AST/TGO, GGT e bilirrubinas), na mesma periodicidade dos hemogramas nos primeiros 6 meses e depois trimestralmente. Em caso de surgimento de neutropenia abaixo de 1.500/mm3,a dose do frmaco deve ser reduzida em 50%. Elevao das enzimas hepticas deve levar interrupo temporria do frmaco, com reduo de 50% da dose aps a normalizao dos nveis. - CICLOSPORINA Deve ser realizada monitorizao dos nveis sricos do frmaco, mantendo o nadir entre 100-200 ng/ml. A aferio da presso arterial sistmica e a avaliao da
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funo renal (creatinina) devem ser feitas antes do incio do tratamento e repetidas a cada 2 semanas nos primeiros 3 meses de tratamento e aps mensalmente se os pacientes estiverem clinicamente estveis. Se houver desenvolvimento de hipertenso, deve ser realizada reduo de 25%-50% da dose de ciclosporina; persistindo a hipertenso, o tratamento deve ser descontinuado. - IMUNOGLOBULINA HUMANA Os pacientes podem apresentar reaes adversas relacionadas infuso (febre, nusea, vmitos), devendo ela ser suspensa se ocorrer qualquer um destes sintomas. Este medicamento deve ser usado com cuidado em pacientes com condies que possam levar perda de funo renal (idosos, doena renal prvia, diabetes melito, spsis) por existirem relatos de casos de induo de insuficincia renal aguda. Outra complicao relatada anemia hemoltica. Para a monitorizao destes efeitos adversos, devem ser realizados exames laboratoriais (nvel srico de creatinina, hemograma) e avaliao clnica de efeitos adversos relacionados infuso e dbito urinrio.

VII- ACOMPANHAMENTO PS-TRATAMENTO

Os pacientes com AHAI idioptica devem ser acompanhados ao longo de toda a vida, uma vez que o curso da doena normalmente crnico. Os com AHAI secundria, em especial aqueles associados a medicamentos e ps-infecciosos, tm bom prognstico, sendo a recorrncia incomum. O acompanhamento deve buscar sinais e sintomas de anemia. A avaliao laboratorial deve aferir nveis de hemoglobina e provas de hemlise, buscando indcios laboratoriais de recorrncia. O acompanhamento deve ser feito trimestralmente no primeiro ano aps a interrupo do tratamento e anualmente depois disso. Os pacientes devem ser orientados a procurar atendimento em caso de surgimento de cansao, palidez, urina escura ou ictercia.

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VIII- REFERNCIAS
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