ANEMIA HEMOLTICA POR DFICIT DE PIRUVATO CINASA

LA ANEMIA HEMOLTICA: Es un trastorno en el cual los glbulos rojos se destruyen ms rpido de lo que lamdula sea puede producirlos. El trmino para la destruccin de los glbulos rojos es "hemlisis". Secaracteriza por la presencia de un nmero inadecuado de glbulos rojos sanguneos, y de la cantidad dehemoglobina. ETIOLOGA Existen varios tipos de anemia hemoltica que se clasifican segn el sitio en que se ubica el defecto, elcual puede estar dentro del glbulo rojo sanguneo (factor intrnseco) o fuera de ste (factor extrnseco): Intrnseca La destruccin se debe a un defecto en los mismos glbulos rojos. Las anemias hemolticas intrnsecas son a menudohereditarias, como la anemia drepanoctica y la talasemia. Estostrastornos producen glbulos rojos que no viven tanto como losnormales. Extrnseca Los glbulos rojos se producen sanos pero ms tarde son destruidos al quedar atrapados en el bazo o al ser destruidos por un ainfeccin o por frmacos que pueden afectar a los glbulos rojos. A continuacin se enumeranalgunas de las causas de la anemia hemoltica extrnseca, tambin llamada anemia hemoltica autoinmune: Las infecciones: la hepatitis, el citomegalovirus (CMV), el virus Epstein-Barr, la fiebretifoidea, la E. coli o los estreptococos Medicamentos, como la penicilina, medicamentos antimal a r i a l a s s u l f a m i d a s o e l acetaminofn La leucemia o el linfoma (infiltrado celular de diversos rg a n o s p o r m a c r f a g o s y linfocitos atpicos) Los trastornos autoinmunes, como el lupus sistmico eritematoso,la artritis reumatoidea,el sndrome de Wiskott-Aldrich o la colitis ulcerosa

Diversos tumores CAUSAS DE LA ANEMIA HEMOLITICA 1.ANEMIAS HEMOLITICAS(AH)CONGENITAS a.MEMBRANOPATIAS: 1.Esferocitosis hereditaria (EH)

2.Eliptocitosis congnita (EC) 3.Trastornos de la permeabilidad inica. b.ENZIMOPATAS 1.Dficit de glucosa 6PD 2.Dficitde piruvato cinasa c.HEMOGLOBINOPATIAS 1.Hemoglobinopatas estructurales 2.Talasemias 2.ANEMIAS HEMOLITICAS ADQUIRIDAS a.ANEMIASHEMOLITICAS AUTOINMUNES i.AH aloinmune (aloanticuerpos) 1.Incompatibilidad transfuncional 2.Enfermedadhemolticadelrecin nacido ii.AH autoinmune (autoanticuerpos) 1.Anticuerpos calientes 2.Anticuerpos fros 3.Hemoglobinuria paroxstica b.ANEMIAS HEMOLITICAS MECANICAS i.Microangiopticas. 1.Sndrome hemoltico urmico. 2.Prpura trombtica trombocitopnica c.ANEMIAS HEMOLITICAS INFECCIOSAS i.Porparsitos(Paludismo,toxoplasma,Leishmanias,Babesia) ii.Por bacterias (Bartonella, Clostridium welchii,clera) d.AH POR AGENTES FSICOS O QUMICOS i.Agentes oxidantes ii.Sustancias qumicas iii.Hemodilisis i v . V e n e n o s e. ANEMIAS HEMOLITICAS METABLICAS i.Hipofosfatemias ii.Hepatopata (Sndrome de Zieve) iii.Insuficiencia renal. Las anemias hemolticas se caracterizan por: 1) el acortamiento de la supervivencia normal de los hemates, es decir, la destruccin prematura de los hemates; 2) la acumulacin de los productos del catabolismo de la hemoglobina, y

3) un notable aumento de la eritropoyesis en la mdula sea, en un intento de compensar la prdida de hemates que se manifiesta clnicamente por aumento del ndice de formacin de reticulocitos a ms del triple de lo normal.

Los hemates viven normalmente de 90 a 120 das en la sangre circulante. la hemlisis intravascular se manifiesta por: 1) hemoglobinemia; 2) hemoglobinuria; 3) metahemalbuminemia; 4) ictericia, y 5) hemosiderinuria. Las pruebas de laboratorio se pueden emplear para demostrar la existencia de hemlisis y para comprobar su causa. El aumento del nmero de reticulocitos en un paciente anmico es el indicador ms til de la hemlisis, pues refleja la hiperplasia eritroide de la mdula sea. (los reticulocitos se elevan tambin en los pacientes que estn perdiendo sangre rpidamente, en los que tienen mieloptisis y en los que se estn recuperando de una depresin de la eritropoyesis). Los frotis de sangre perifrica suele anormales y puede aportar signos tanto de la propia hemlisis como de su causa. Aunque un frotis de sangre perifrica casi nunca permite descubrir datos verdaderamente patognomnicos, es un recurso de bajo coste que muchas veces proporciona pistas importantes para sospechar la presencia de hemlisis y para el diagnstico. Los hemates pueden ser eliminados prematuramente de la circulacin por los macrfagos (bazo e hgado) lisis extravascular siempre que los hemates resultan lesionados, se convierten extraos o se vuelven menos deformables o, con menos frecuencia, al romperse su membrana durante su trnsito por la sangre hemlisis intravascular. Ambos mecanismos producen aumento del catabolismo del hemo y mayor formacin de bilirrubina no conjugada lo bastante alta como para producir ictericia fcil de observar. La concentracin de bilirrubina no conjugada (indirecta) puede elevarse todava ms si existe un defecto del transporte de la bilirrubina (sndrome de Gilbert). En los pacientes con hemlisis, la bilirrubina no conjugada nunca supera el nivel de 4 a 5 mg/dL, salvo que haya deterioro de la funcin heptica.

La haptoglobina es una alfa-globulina que se eleva mucho (aproximadamente 1.0 g/L) en el plasma (y el suero) y que se fija a la protena de la hemoglobina (la globina). El complejo hemoglobina-haptoglobina es depurado en cuestin de minutos por el sistema mononuclear-fagoctico. En los pacientes con hemlisis significativa, sea intravascular o extravascular es caracterstico un descenso de la haptoglobina srica. La sntesis de haptoglobina est disminuida en los pacientes con enfermedades hepatocelulares, y aumentada en los procesos inflamatorios. La hemlisis intravascular provoca la suelta de hemoglobina en el plasma; la hemoglobinemia aumenta paralelamente a la intensidad de la hemlisis. Si la cantidad de hemoglobina liberada supera la capacidad de fijacin de la haptoglobina del plasma, la hemoglobina libre restante atraviesa

los glomrulos. Una vez filtrada, la hemoglobina se reabsorbe en el tbulo proximal y es catabolizada por las clulas tubulares; el hierro del hemo resultante se incorpora a las protenas de depsito (ferritina y hemosiderina). La presencia de hemosiderina en la orina, que se descubre tiendo el sedimento urinario con azul de Prusia, indica que existe una considerable cantidad de hemoglobina libre circulante que se ha filtrado en el rin. La hemosiderina aparece 3 a 4 das despus de comenzar la hemoglobinuria y puede persistir durante semanas despus de haber cesado aqulla. Cuando se supera la capacidad de absorcin de las clulas tubulares aparece hemoglobinuria. La existencia de hemoglobinuria es un signo de hemlisis intravascular intensa. DEFECTOS ENZIMTICOS DE LOS HEMATES El hemate tiene que obtener el ATP por la va de Embden-Meyerhof para poder manejar la bomba de cationes que mantiene el medio inico intraeritrocitario. Tambin se necesita para manatener al hierro de la hemoglobina en estado ferroso (Fe2+) y quiz para renovar los lpidos de la membrana eritrocitaria. Un 10 % aproximadamente de la glucosa que consumen los hemates se metaboliza a travs de la va de la hexosamonofosfato. DEFECTOS DE LA VA DE EMBDEN-MEYERHOF: Los pacientes presentan una anemia congnita no esferoctica de intensidad variable. Los hemates suelen tener un dficit relativo de ATP, considerando su temprana edad. Como consecuencia de ello, se pierde parte del potasio intracelular. Las alteraciones morfolgicas se deben a alteraciones secundarias al defecto enzimtico. Hemates ms rgidos y secuestrados ms fcilmente por el sistema mononuclear fagoctico. Algunos de estos dficit de las enzimas glucolticas, como la piruvatocinasa (PK) y la hexocinasa, son exclusivas del hemate. En otros trastornos, el dficit enzimtico es ms extenso. Las personas con dficit de isomerasa de triosafosfato tienen niveles bajos de esta enzima en los leucocitos, las clulas musculares y el lquido cefalorraqudeo. Adems, estn afectados por un proceso neurolgico progresivo. Algunos pacientes con dficit de fosfofructocinasa tienen una miopata. Alrededor del 95 % de todos los defectos conocidos de las enzimas glucolticas se deben al dficit de PK, y un 4 % al dficit de isomerasa de glucosa-fosfato. Los restantes son extraordinariamente raros. El dficit de PK se debe a la sustitucin de aminocidos. Algunas de esas sustituciones dan lugar a reacciones disminuidas con el sustrato (fosfoenolpiruvato) con una molcula potenciadora (fructosa 1,6-difosfato), o con el ADP. Por eso, las manifestaciones clnicas y los datos de laboratorio son muy variables dentro de la poblacin de sujetos afectados por el dficit de PK. La mayora de ellos son

heterocigotos compuestos que han heredado un defecto enzimtico distinto de cada padre.

La mayora de los defectos de las enzimas glucolticas se heredan de forma recesiva. Por tanto, los padres de los sujetos afectados son heterocigotos. Estos, en general, poseen la mitad del nivel normal de la actividad enzimtica defectuosa, lo cual es ms que suficiente para mantener una funcin metablica normal. Por ello, son individuos completamente asintomticos. Como la frecuencia de los genes de este grupo de enzimopatas es baja, no es sorprendente que los homocigotos verdaderos sean muchas veces descendientes de una pareja formada por sujetos consanguneos. El dficit de cinasa de fosfoglicerato se hereda como un proceso ligado al sexo. Los varones afectados sufren una anemia hemoltica intensa, mientras que las mujeres portadoras pueden tener un trastorno hemoltico leve. DFICIT DE PIRUVATO QUINASA La anemia hemoltica debido a dficit de piruvato quinasa (PK) de los glbulos rojos es un trastorno metablico caracterizado por una anemia hemoltica no esferoctica de grado variable. El dficit de PK es la causa ms frecuente de anemias hemolticas congnitas no esferocticas, con una prevalencia estimada en 1/20.000 en la poblacin general blanca. Clnicamente, los pacientes con un dficit de PK estn afectados de una hemlisis crnica de grado altamente variable, desde una grave ictericia neonatal y una anemia fatal al nacimiento, una hemlisis crnica grave dependiente de transfusin y una hemlisis moderada con exacerbacin durante la infeccin, hasta una hemlisis compensada completa sin anemia aparente. Otros hallazgos comunes son una esplenomegalia, un icterus crnico o clculos biliares. El dficit de PK en los glbulos rojos es una enfermedad autosmica recesiva causada por mutaciones en el gen PKLR (1q22). Hasta la fecha, se han descrito ms de 190 mutaciones en el gen PKLR. La PK es un enzima regulador clave de la gluclisis y su dficit provoca dos importantes anomalas metablicas: deplecin de ATP y el aumento de la concentracin de 2,3-difosfoglicerato (2,3DGP). Se desconocen todava los mecanismos precisos que causan la hemlisis extravascular, aunque se ha demostrado que el secuestro selectivo de glbulos rojos jvenes con dficit de PK, reticulocitos en particular, por parte del bazo es un factor importante. El aumento de los niveles de 2,3-DGP favorece la anemia, disminuyendo la afinidad de la hemoglobina por el oxgeno. El diagnstico debe basarse en los signos clnicos y en los anlisis de laboratorio: grado variable de anemia, reticulocitosis, aumento de bilirrubina no conjugada, niveles inferiores de haptoglobina. La morfologa de los eritrocitos es normal. El dficit de PK se diagnostica midiendo la actividad enzimtica de la PK. Debe tenerse en cuenta que, debido al hecho de que la actividad

enzimtica es dependiente de la edad de los eritrocitos, una reticulocitosis puede enmascarar el dficit de PK. La confirmacin del diagnstico requiere una caracterizacin molecular. Se ha descrito tambin un dficit de PK secundario, en el contexto de enfermedades hematolgicas (leucemia grave/crnica, sndromes mielodisplsicos y anemia sideroblstica; ver trminos). En caso de anemia hemoltica normoctica persistente, en la cual las anomalas de la hemoglobina y las reacciones antiglobulina han sido excluidas, los esferocitos estn ausentes y la fragilidad osmtica es normal, debe considerarse el diagnstico de la anemia hemoltica no esferoctica hereditaria. La transfusin de sangre es la principal accin del tratamiento junto con una esplenectoma en los casos ms graves. Esta ltima debe considerarse en funcin del nivel de tolerancia de la anemia por parte del paciente. Como resultado de la esplenectoma, el recuento de reticulocitos suele incrementar por lo que disminuyen las necesidades de transfusin. El trasplante de mdula espinal puede curar el dficit de PK, pero raramente se realiza. El pronstico es variable dependiendo de la gravedad de la anemia pero, como en otros trastornos hemolticos, pueden desarrollarse clculos biliares o sobrecarga de hierro, requiriendo un tratamiento apropiado. MANIFESTACIONES CLNICAS. Los pacientes con hemlisis intensa suelen consultar en la primera infancia por anemia, ictericia y esplenomegalia. DATOS DE LABORATORIO: anemia normoctica (o ligeramente macroctica) y normocrmica con reticulocitosis. Cuando hay dficit de PK, en sangre perifrica se ven eritrocitos de formas abigarradas, incluso espiculados. Se ha utilizado el nombre de "anemia hemoltica congnita no esferoctica" para estos trastornos. A diferencia de la esferocitosis hereditaria, la fragilidad osmtica de la sangre recin ex-trada suele ser normal. La incubacin descubre una poblacin de eritrocitos con aumento de la fragilidad osmtica, trastorno que no se corrige aadiendo glucosa. Para el diagnstico de este grupo de anemias se necesitan anlisis enzimticos especficos. La mayora de los pacientes no precisa tratamiento. Quienes tienen hemlisis intensa deben tomar diariamente suplementos de cido flico (1 mg/da). Se pueden necesitar transfusiones de sangreduranteuna crisis hipoplsica.

Debido al defecto enzimtico, los reticulocitos dependen de la respiracin mitocondrial ms que de la gluclisis para mantener el ATP. Sin embargo, en el ambiente hipxico del bazo, el metabolismo aerobio queda interrumpido y las clulas con su ATP agotado se destruyen in situ. Normalmente, los reticulocitos quedan retenidos en el bazo durante 24 a 48 horas. Los pacientes con dficit de PK mejoran a veces con la esplenectoma, pues con ella puede verse un marcado aumento de los reticulocitos circulantes. Los pacientes con dficit de

isomerasa de glucosa-fosfato tambin pueden mejorar despus de la esplenectoma.

IMPORTANCIA DE LA HEMOGLOBINA GLICOSILADA EN EL CONTROL DE LA DIABETES

La hemoglobina glicosilada es el mejor ndice de control de la diabetes y de la eficacia de los tratamientos antidiabticos. DEFINICIN DE LA HEMOGLOBINA GLICOSILADA

La hemoglobina se fija el oxgeno, da a la sangre su color rojo y permite el transporte sanguneo del oxgeno. La hemoglobina tambin puede fijarse sobre el azcar, lo que se llama el proceso de glicacin. Un aumento de la tasa sangunea de azcar provocar una elevacin de la hemoglobina fijada al azcar, es decir la hemoglobina glicosilada. DE LA GLUCEMIA MEDIA 2 O 3 MESES ANTES

EVALUACIN

La hemoglobina glicosilada o HbA1C evala la glucemia media 2 a 3 meses antes del anlisis de sangre.

Representa un ndice retrospectivo y acumulativo de la glucemia de este perodo. La hemoglobina glicosilada se define tambin como la memoria del control glucmico mientras que la glucemia aporte una informacin en un instante dado. Cuanto ms se eleve la tasa de azcar en la sangre durante los ltimos 3 meses, mayor ser el valor de la hemoglobina glicosilada.

EVALUACIN DEL BUEN EQUILIBRIO DE LA DIABETES Y DE LA EFICACIA DEL TRATAMIENTO

El medio ms fiable para evaluar el buen equilibrio de la diabetes y la eficacia del tratamiento es la hemoglobina glicosilada. 4 ANLISIS AL AO

El anlisis de sangre de la hemoglobina glicosilada debe ser efectuada 3 o 4 veces al ao. VALORES NORMALES EN UNA PERSONA DIABTICA HbA1C: tasa de hemoglobina glicosilada comprende entre 4 al 6 %.

EQUIVALENCIAS CON GLUCEMIAS

HbA1C 6% equivale a 1,2 g HbA1C 7% equivale a 1,5 g HbA1C 8% equivale a 1,8 g HbA1C 9% equivale a 2,1 g

EFICACIA DEL TRATAMIENTO La hemoglobina glicosilada es un ndice que permite evaluar la eficacia del tratamiento de la diabetes as como los riesgos de que aparezcan complicaciones. EVALUACIN DE RIESGO DE COMPLICACIONES A LARGO PLAZO La hemoglobina glicosilada permite evaluar los riesgos de complicaciones de la diabetes. DISMINUCIN DEL 1% DE LA TASA DE HEMOGLOBINA GLICOSILADA Una disminucin del 1 % de la tasa de hemoglobina glicosilada disminuye los riesgos de:

Infarto: 14 % Problemas cardiovasculares: 37 % Amputaciones: 43 %

LAS RECOMENDACIONES DE LA ALTA AUTORIDAD DE LA SALUD DE FRANCIA La tasa de hemoglobina glicosilada debe ser: Diabetes de tipo 2 tratada por antidiabticos orales: inferior a 6,5 % (o 7% segn el tipo de tratamiento).

Diabetes de tipo 2 tratado con insulina: inferior al 7 % Diabetes de tipo 2 de personas muy mayores: inferior al 8 % Diabetes de tipo 1: comprende entre el 7 y 7,5 %

Estas cifras varan en funcin al tipo de diabetes, del tratamiento, de la edad y las complicaciones.