Episodios de hipoglucemia y riesgo de demencia en pacientes mayores con Diabetes Mellitus tipo 2

Rachel Whitmer de A.,1 Andrew J. Karter,1 Kristine Yaffe,2 Charles P. Quesenberry, Jr.,1 y Joseph V. Selby1 Autor informacin Informacin de copyright y licencia Final versin editada de la editorial de este artculo est disponible en JAMA Ver otros artculos en el PMC citar el artculo publicado. Vete a:

Resumen
Contexto
Aunque hipoglicemia aguda puede estar asociada con deterioro cognitivo en nios con diabetes tipo 1, ningn estudio hasta la fecha ha evaluado si la hipoglicemia es un factor de riesgo para la demencia en pacientes mayores con diabetes tipo 2.

Objetivo
Para determinar si hipoglicmicos episodios tan graves que requieren hospitalizacin son asociados con un mayor riesgo de demencia en una poblacin de pacientes mayores con tipo 2 diabetes seguido durante 27 aos.

Diseo, configuracin y pacientes

Estudio de una cohorte longitudinal desde 1980-2007 de 16.667 pacientes con una edad promedio de 65 aos y la diabetes tipo 2 que son miembros de un sistema de entrega de salud integrado en el norte de California.

Principal medida de resultado

Hipoglicmicos eventos entre 1980 y 2002 se recogieron y revisin con alta hospitalaria y diagnsticos de urgencias. Los miembros de la cohorte con ningn diagnstico previo de demencia, deterioro cognitivo leve o quejas de memoria general a partir del 01 de enero de 2003, se realizaba un seguimiento para un diagnstico de demencia a travs de 15 de enero de 2007. Riesgo de demencia fue examinada usando modelos de regresin de riesgo proporcional de Cox, ajustados por edad, sexo, raza, educacin, ndice de masa corporal, duracin de la diabetes, hemoglobina glucosilada promedio de 7 aos, tratamiento de la diabetes, duracin del uso de insulina, hiperlipidemia, hipertensin, enfermedad

cardiovascular, accidente cerebrovascular, isquemia cerebral transitoria y enfermedad renal en etapa final.

Resultados
Fue diagnosticado al menos 1 episodio de hipoglucemia en pacientes de 1465 (8,8%) y demencia fue diagnosticado en 1822 pacientes (11%) durante el seguimiento; 250 pacientes tenan demencia y al menos 1 episodio de hipoglucemia (16,95%). En comparacin con pacientes con ninguna hipoglicemia, pacientes con uno o varios episodios tuvieron un aumento gradual en riesgo con cocientes de riesgo completamente ajustado (HRs): para 1 episodio (HR, 1.26; intervalo de confianza del 95% [IC], 1.10-1.49); 2 episodios (HR, 1.80; 95% CI, 1.37-2,36); y 3 o ms episodios (HR, 1.94; 95% CI, 1.42-2,64). El riesgo atribuible de demencia entre personas con y sin antecedentes de hipoglucemia fue 2,39% por ao (95% IC, 1,72% - 3,01%). Resultados no se atenan cuando las tasas de utilizacin mdica, longitud de afiliacin al plan de salud, o el tiempo desde el diagnstico inicial de diabetes se agregaron al modelo. Cuando examinar emergencia Departamento de admisiones de hipoglucemia por asociacin con el riesgo de demencia (535 episodios), resultados fueron similares (en comparacin con los pacientes con episodios 0) con completamente ajustado HRs: 1 episodio (HR, 1.42; 95% CI, 1.12-1,78) y 2 o ms episodios (HR, 2.36; 95% CI, 1.57-3.55).

Conclusiones
Entre los pacientes mayores con diabetes tipo 2, una historia de episodios de hipoglucemiantes severas se asoci con un mayor riesgo de demencia. Se desconoce si menores episodios hipoglicmicos aumentan riesgo de demencia. Vete a:

Introduccin
Una gran cantidad de evidencia indica que los pacientes con diabetes mellitus corren un mayor riesgo de demencia.1-4 Sin embargo, el papel de las complicaciones de la diabetes como posibles mecanismos en la demencia no ha sido estudiado bien.5 La hipoglicemia es un efecto adverso potencial del tratamiento de la diabetes, inducida por exceso insulina exgena o endgena exceso de insulina resultantes del tratamiento con secretagogos de insulina.6 Aunque algunos estudios han reportado una asociacin entre la historia de hipoglucemia y deterioro cognitivo en nios y adultos jvenes con diabetes tipo 1,7-10 resultados del Control de la Diabetes y las complicaciones juicio11 No encontr ninguna asociacin entre la hipoglicemia aguda y un ritmo acelerado de deterioro cognitivo. Hasta la fecha, ninguna investigacin ha evaluado si o en qu medida los episodios hipoglicmicos son un factor de riesgo para el desarrollo de demencia en las poblaciones de pacientes mayores, la mayora de los cuales tienen diabetes tipo 2. Con la creciente prevalencia de diabetes tipo 2 en todo el mundo y potencialmente de hipoglucemia12-14 y demencia entre los pacientes con diabetes, la relacin entre estas

condiciones debe ser evaluado. Eventos hipoglicmicos implican deterioro entrega nutriente al cerebro, pueden abajo regular diferentes marcadores de plasticidad neuronal y aumentar la cantidad de glutamato neurotxico.10,15,16 Mientras que la mayora de la hipoglucemia es leve y autogestionado, hipoglucemia ms grave puede requerir hospitalizacin, puede resultar en coma hipoglucmico, dao cerebral o ambos y puede afectar la integridad de la barrera hemato - enceflica.16 A pesar de estas consecuencias, los posibles efectos de hipoglicemia severa sobre el riesgo de demencia posterior no han sido evaluados a nivel de la poblacin. El objetivo de este estudio fue determinar si anteriores episodios de hipoglucemia que requieren hospitalizacin o visitas de urgencias (ED) estn asociados con un mayor riesgo de demencia durante 22 aos de seguimiento de episodios de hipoglucemia y ms de 4 aos de seguimiento para la demencia incidente en una cohorte bien caracterizada grande de pacientes mayores con diabetes tipo 2. Vete a:

MTODOS
Poblacin
Evaluamos a 16.667 pacientes mayores con diabetes tipo 2 que son miembros de Kaiser Permanente Northern California Diabetes registro. Se trata de una poblacin de diabetes bien caracterizados que ha sido la base de una amplia gama de gentica,17 epidemiolgica,18-22 e investigacin de servicios de salud23-25 desde 1994. Kaiser Permanente de California del Norte (KPNC) es una prctica de grupo integrado, sin fines de lucro, organizacin de entrega de salud prepago que brinda servicios mdicos integrales a 3,3 millones de miembros, 30% de la poblacin circundante. Sus miembros aproximan en la poblacin general por raza/origen tnico y nivel socioeconmico, con excepcin de individuos insuficientemente representados en las colas de extremas de la distribucin del ingreso.26-28 El registro29,30 es un curso cohorte epidemiolgico de todos los miembros KPNC con diabetes que se identificaron a partir de 5 bases de datos automatizadas: ambulatorio encuentro archivos (diagnstico de la diabetes); prescripciones de farmacia de medicamentos para la diabetes; valores de hemoglobina (HbA1c) glucosilada superiores al 7% en archivos de laboratorio; diagnsticos de alta hospitalaria primaria de la diabetes; y registros de ED de la diabetes como la razn para visitan. A partir del 01 de enero de 2006, el mtodo de identificacin se estim en 99% sensible basado en captura de encuestas de miembros del plan de salud. De una revisin del expediente mdica realizada entre 1993 y 1994, el registro se encontr con diabetes de falsos positivos de 2,4% diagnostica.31,32 Entre 1994-1997, todos los miembros de la Secretara de diabetes KPNC se enviaron una encuesta para recoger informacin sobre sus comportamientos sociodemographics y salud, con 83% respondieron a la encuesta. En un estudio anterior, nos compararon la

composicin demogrfica de las diabetes encuestados (edad, sexo y nivel socioeconmico) con no encuestados y no encontr evidencia sugiriendo sesgo demandado.17

Cohorte analtica
Estudiamos a personas que eran miembros de Kaiser Permanente en el 01 de enero de 2003, fecha de inicio del seguimiento de la demencia; en el registro de diabetes KPNC haber completado un estudio de la diabetes; de 55 aos o ms cuando encuestados; diagnosticado con diabetes tipo 2; y vivo sin previos diagnsticos de demencia, deterioro cognitivo leve (clasificacin internacional de enfermedades, novena revisin, cdigo de modificacin clnica [ICD-9-CM] 331.83), o prdida de la memoria del sntoma general (cdigo 780.93 de la ICD-9-CM).

Medicin de la hipoglucemia
Se identificaron todos los hospitalizacin y diagnsticos de ED de hipoglucemia utilizando cdigos de nuestra base de datos de la ED utilizando cdigos ICD-9-CM 251.0 (coma hipoglucmico), 251.1 (otro hipoglucemia especificado) y 251,2 (hipoglucemia, sin especificar) y hospitalizacin. No se incluyeron los siguientes cdigos ICD-9-CM: 250.3 (diabetes mellitus con coma) porque no distingue entre cetoacidosis diabtica o hipoglucemia; 250.8 (diabetes mellitus con otras manifestaciones especificadas) porque no especifica hipoglucemia; 270.3 (Hipoglucemia inducida por leucina); 775.6 (hipoglucemia neonatal); y 775.0 (hipoglucemia en un beb nacido de una madre diabtica). Se incluyeron episodios hipoglicmicos desde 01 de enero de 1980, a travs de 31 de diciembre de 2002. Episodios ocurridos despus del inicio de seguimiento para la demencia fueron excluidos debido a nuestra incapacidad para discernir claramente la secuencia temporal de la demencia y la hipoglucemia. Este mtodo de identificacin caso usando los cdigos ICD-9-CM ha demostrado ser comparable con la revisin de registros mdicos.33 Es una fuente ms precisa que la facturacin reclamaciones porque no hay ningn incentivo para sobre la codificacin. Evaluacin de casos de demencia incidente de casos de demencia se identificaron a partir de bases de datos para pacientes hospitalizados y ambulatorios, basados en cdigos ICD-9CM de demencia senil sin complicaciones (290.0), enfermedad de Alzheimer (331.0), vascular (290.4) de demencia y la demencia no contrario (290.1). Este esquema de comprobacin se ha utilizado con xito en varios estudios recientes de esta poblacin.34-36

Covariables
Se recolectaron una variedad de condiciones concomitantes que podran confundir a la Asociacin de nuestras bases de datos descarga y ambulatoria hospitalaria y de laboratorio. Diagnsticos de hipertensin y enfermedades cardiovasculares (cdigos ICD-9-CM 395429) y movimiento (cdigos ICD-9-CM 431-438) se obtuvieron de pacientes hospitalizados y ambulatorios diagnsticos bases (1995-2007). Enfermedad renal en etapa final fue identificada desde el registro de tratamiento en enfermedad renal de Kaiser Permanente etapa completa.

Comorbilidad se combinaron mediante un mtodo simple y la suma se utiliz para crear una escala de compuesto que se utiliza en todos los modelos de ajuste de comorbilidades. Edad del paciente, la educacin, la duracin de la diabetes, el ndice de masa corporal (calculado como peso en kilogramos dividido por la altura en metros cuadrados) y raza se basaron en autoinforme de la encuesta. Raza/origen tnico incluido 6 categoras en las que los pacientes podran auto identifican (blanco, afroamericanos, asiticos, hispanos, nativos americanos u otros). Tipo de diabetes se determin usando un algoritmo basado en auto reportado caractersticas clnicas, as como diagnsticos para pacientes hospitalizados y ambulatorios. Tratamiento de la diabetes se evalu mediante nuestras bases de datos de Farmacia del 2002-2003 y clasificado como insulina, agente oral solamente (es decir, secretagogos de insulina como sulfonilureas) o sensibilizadores de insulina como la metformina o tiazolidinedionas, insulina y agente oral combinacin, o tratamiento (es decir, insulina ni recetas de agente oral) de la dieta. Adems de la variable de tratamiento de la diabetes, tambin creamos una variable de duracin de la insulina que consista en el nmero de aos de uso de insulina entre 1994 y el final del estudio. Se obtuvieron niveles de HbA1c de nuestras bases de datos de laboratorio desde 1995 hasta 2002 utilizando las medidas primeras y ltimas de cada ao para crear un nico promedio valor de HbA1c durante este perodo de 7 aos. El estudio fue aprobado por la Junta de revisin institucional de Kaiser Permanente del norte de California y fue cortado el consentimiento.

Anlisis estadstico
Todos los anlisis se realizaron utilizando SAS software estadstico versin 9.1 (SAS Institute Inc., Cary, Carolina del Norte). Covariables por estado hipoglucmico se compararon usando 2 anlisis y pruebas de t. Las tasas de incidencia ajustada por edad de la demencia por estado hipoglucmico se estimaron utilizando a la cohorte como el estndar. Riesgos atribuibles (definidos como diferencias de riesgo absoluto para la demencia entre pacientes con un historial de eventos de 1 o ms hipoglicmicos y aquellos con ninguno) y se calcularon intervalos de confianza (IC). Se utilizaron modelos de regresin de riesgo proporcional de Cox para examinar asociaciones ajustadas de episodios de hipoglucemiantes y riesgo de demencia para todos los modelos. Dado que el riesgo de demencia es ms una funcin de la edad que tiempo desde la finalizacin de la encuesta, edad fue elegida como la escala de tiempo en los modelos de regresin de Cox. Se ajustaron modelos de edad (como una escala de tiempo), educacin, raza, sexo, duracin de la diabetes, ndice de masa corporal, hiperlipidemia, hipertensin, enfermedad cardiovascular, accidente cerebrovascular, enfermedad renal en etapa final, tratamiento de la diabetes, duracin de uso de la insulina y el nivel de HbA1c. Suponiendo un 8,8% de la prevalencia de al menos 1 evento hipoglucmico y 1822 diagnsticos de demencia incidente, el tamao de la cohorte de 16.667 proporciona suficiente poder de 80% para detectar una hazard ratio (HR) de 1,25 o mayor. Se recogieron datos sobre acontecimientos hipoglicmicos retrospectivamente y riesgo de diagnstico de demencia inicial fue evaluado desde 01 de enero de 2003, adelante. La

cohorte analtica incluyeron a personas que estaban vivos a partir del 01 de enero de 2003, con ningn diagnstico previo de deterioro de la memoria o demencia. "El tiempo en" comenz en 2003 cuando los pacientes podran estar en riesgo de demencia; Adems, utilizamos la edad del paciente en 2003 como la escala de tiempo, que es el mtodo ms slido al control para efectos de la edad. Tiempo de seguimiento comenz con la edad del paciente al comienzo de la constatacin de la demencia en 01 de enero de 2003, a las primeras de los siguientes eventos: edad al diagnstico de demencia incidente, edad a la terminacin de la afiliacin al plan de salud, edad a la muerte o edad al finalizar el perodo de estudio el 15 de enero de 2007. La Asociacin de episodios de hipoglucemiantes con riesgo de demencia fue analizada en tres maneras. En cada mtodo de anlisis, los pacientes no eventos hipoglicmica sirvi como referencia de grupo y fueron los que tienen 1 o ms eventos; comparados con (1) (2) los que tienen 1, 2 o ms de los eventos; y (3) los que tienen 1, 2, 3 o ms eventos. Para hacer frente a la posibilidad de que la causalidad inversa podra explicar asociaciones observadas, realizamos 2 conjuntos de anlisis adicionales. En el primer set, un retraso de 2 aos se introdujo entre finales de constatacin hipoglicmica y aparicin de observacin para el riesgo de demencia incidente, tal que slo se consideraron los casos de demencia incidentes ocurridos desde el 01 de enero de 2005, de 15 de enero de 2007. En el segundo, hemos introducido un retardo ms largo "hacia atrs" de 18 aos, que slo se consideraron el efecto hipoglicmico episodios ocurridos en los primeros 5 aos de seguimiento desde 1980-1985, sobre el riesgo de demencia entre 2003 y 2007. Cada uno de estos fue diseado para reducir la posibilidad que esa demencia preclnica aumentaba la probabilidad de episodios de hipoglucemiantes. Desde afroamericanos enfermedad renal raza, trazo y etapa final estuvieron altamente correlacionados con el riesgo de hipoglucemia, realizamos anlisis de subgrupo estratificados por estas variables para determinar asociaciones de episodios de hipoglucemiantes con riesgo de demencia entre los pacientes sin un trazo, los sin enfermedad renal en etapa final y los no de raza afroamericana. Tambin por separado, analizamos la Asociacin de demencia con acontecimientos hipoglicmicos de ED slo. Finalmente, realizamos una serie de modelos con ajustes adicionales para longitud de afiliacin al plan de salud, el tiempo desde plan de primer diagnstico de la diabetes en la salud y la tasa de utilizacin mdica. Un valor P de menos de.05 fue considerado estadsticamente significativo. Vete a:

RESULTADOS
Un total de 1822 pacientes (11%) tena un diagnstico de demencia durante un seguimiento medio (a partir de 2003) de 3,8 aos y mediana de 4,8 aos. La edad promedio de nuestra cohorte fue 64.9 aos en el momento de la encuesta y 1465 pacientes (8,8%) tuvieron al menos 1 episodio de hipoglucemia entre 1980 y 2002. Diez de los episodios de hipoglucemiantes eran coma hipoglucmico (cdigo ICD-9-CM 251.0) y 535 episodios (36,5%) eran de ED diagnsticos. El nmero de episodios de hipoglucemiantes aumentado

bruscamente en 2000-2002, con casi 700 eventos durante este perodo. En comparacin con pacientes sin hipoglucemia, aquellos con hipoglucemia eran ms propensos a ser mayores, afroamericanos, tratada con insulina y tener hipertensin, accidente cerebrovascular y () enfermedad renal en etapa finalTabla 1). Con al menos 1 evento hipoglucmico eran tambin ms propensos a ser diagnosticados con demencia (Tabla 2).
Caractersticas de la poblacin por hospital o emergencia asociada al Departamento de hipoglucemia No. (%)un Valor de pb Abreviatura: HbA1 c, hemoglobina glucosilada
un

La edad en la encuesta, mean(SD), yc Educacind Primaria o primaria Escuela de negocios de comercio de alta Colegio mayor Hombres Raza/origen tnicod Blanco African American Hispano Asia Nativos americanos Otros Duracin de la diabetes de autoinforme en 1994, media (SD), y Duracin de Kaiser Permanente pertenencia, media (SD), y Tasa de utilizacin mdica 20032004, significa (SD), y Tiempo desde la primera diabetes diagnstico en Kaiser Permanente sistema, media (SD), y Comorbilidade Enfermedades del corazn Hiperlipidemia Hipertensin Accidente cerebrovascular Enfermedad renal en etapa final HbA1 c 1995-2002, significa (SD), %c Tratamiento de la diabetes tipo 2002-2003f Insulina slo Oral nicamente Agentes orales e insulina Nonpharmacological controlados Aos de insulina utilizan desde 1994 hasta la fecha censurada, significa (SD), Lol

Hipoglucemia (n = 1465) 66.32 (7.54) 108 (7.4) 607 (41.4) 750 (51.2) 804 (54.9) 877 (59,8) 261 (17.8) 159 (10.8) 125 (8.5) 39 (2.6) 4 (0.3) 13.72 (9.2) 22,66 (5,32) 20.12 (16,60) 15.24 (3,59)

Nonhypoglycemia (n = 15, 202) 64.78 (7) 1004 (6.6) 5997 (39.3) 8222 (54.1) 8289 (54,5) 9588 (63,1) 1626 (10.7) 1667 (10.9) 1917 (12.6) 341 (2.2) 63 (0.4) 9.15 (7.9) 22.98 (5.34) 15.2 (12.71) 14.52 (2.89)

< 0.001 0.09

0,79 < 0.001

Todos los datos se presentan como No.(%), excepto cuando se indique lo contrario. b Los valores de P se calcularon utilizando la 2prueba. c Variables continuas. d Denota N y columna porcentajes para las variables categricas. e Los datos recogidos entre 1995-2007 f Basado en datos de farmacia recogidos entre el 01 de enero de 2002 y el 31 de diciembre de 2002

0.03 < 0.001 < 0.001

1224 (83,5) 1298 (88,6) 1429 (97.5) 645 (43.0) 167 (11.4) 8.22 (1.29)

9368 (61,6) 13.488 (88.7) 14.557 (95.8) 4389 (28.9) 416 (2.74) 8.08 (1,30)

< 0.001 0.89 0.001 < 0.001 < 0.001 < 0.001 < 0.001

533 (37.75) 446 (30.44) 352 (24.03) 114 (7,70) 7.23 (2.6)

2157 (14.19) 8615 (56,67) 2794 (18.38) 1636 (10.70) 6.52 (2.94)

< 0.001

Tabla 2
Frecuencia de episodios de hipoglucemiantes por estado de demencia No. (%) Demencia Nondementia (n = 1822) (n = 14, 845) Cualquier hipoglucemia No 1572 (10.34) 13.630 (89.66) Incidencia ajustada por edad tarifas por persona - 10.000 aos (IC 95%) 327.60 (311.02-343.18) Exceso de riesgo atribuible por ao, % (IC 95%)un

S Lol de hipoglucemia episodios 0 1 2 3 o ms

250 (16,95)

1215 (83.05)b

566.82 (496.52-637.48)

2.39 (1.72-3.01)

1572 (10.34) 150 (14.84 57 (22,26) 43 (20.40)

13.630 (89.66) 852 (85.16) 201 (77.74) 162 (79.60)b

327.60 (311.02-343.18) 491.73 (412.60-570.80) 761.75 (561.24-962.27) 755.46 (526.46-984.46)

1.64 (0.91-2.36) 4,34 (2.36-6,32) 4.28 (2.10-6,44)

Abreviatura: CI, intervalo de confianza.

un

Riesgo atribuible se calcula como diferencia entre la tasa en grupo y en el grupo de referencia (0 eventos hipoglicmicos).

Los valores de P fueron menos de 0.001 y se calcularon utilizando la 2prueba.

De los pacientes de 1465 con hipoglucemia, 68.5% tenan 1 episodio 18% tenan 2 episodios y 13,5% tenan 3 o ms episodios. Las tasas de incidencia ajustada por edad de la demencia por la frecuencia de episodios de hipoglucemiantes fueron significativamente elevadas para los pacientes con al menos 1 episodio (566,82 casos; 95% CI, 496.52-637.48 por 10 000 personas-aos vs 327,6 casos; 95% CI, 311.02-343.18 por 10.000 personasaos) en comparacin con pacientes con ninguna (episodios Tabla). El riesgo atribuible de demencia en pacientes con episodios de 1 o ms hipoglicmicos en comparacin con aquellos con ningn episodio fue 2,39% por ao (95% CI, 1,72-3.01; Tabla 2). En los modelos de riesgos proporcionales de Cox ajustados por edad, ndice de masa corporal, raza, educacin, sexo y (de duracin de la diabetesTabla 3), los pacientes con al menos 1 episodio de hipoglucemia tenan un mayor riesgo de demencia, en comparacin con aquellos con ningn episodio (HR, 1.68; 95% CI, 1.47-1.93). Pacientes con 2 o ms episodios pareca ser algo mayor riesgo con un HR de 2.15 (95% CI, 1.64-2.81), como hicieron a los pacientes con 3 o ms episodios (HR, 2.60, IC 95%: 1,78-3,79). Otro ajuste de comorbilidades relacionadas con la diabetes, el nivel de HbA1c, tratamiento de la diabetes y aos de insulina utilizar)Tabla 3) modestamente atena el efecto, aunque sigui siendo estadsticamente significativa y clnicamente relevante (1 episodio [HR, 1.26; 95% CI, 1.10-1.49], 2 episodios [HR, 1.80; 95% CI, 1.37-2.36] y 3 episodios [HR, 1.94; 95% CI, 1.42-2,64]).
Tabla 3
Hipoglucemia y riesgo de demencia incidenteun Cociente de riesgos (intervalo de confianza del 95%) Ajustado por edad (como Escala temporal), IMC, Raza/grupo tnico, Educacin, sexo, y Duracin de la Diabetes 1.68 (1,47-1.93) 1.45 (1.23-1,72) 2.15 (1.64-2.81) 2.60 (1.78-3,79) Adems de ajustar para 7 aos media HbA1 c Nivel, Diabetes Tratamiento y aos de Uso de insulina 1.44 (1.25-1,66) 1,26 (1.10-1.49 1.80 (1.37-2.36) 1.94 (1.42-2,64)

Lol de Hipoglicemiante Episodiosb

Lol de Demencia Casos

Adems Ajustado para Comorbilidadesc

1 o ms 1 2 3 o ms

250 150 57 43

1.48 (1,29-1.70) 1.29 (1.10-1.53) 1,86 (1.42-2.43) 2.10 (1.48-2,73)

Abreviaturas: IMC, ndice de masa corporal; HbA1 c hemoglobina glucosilada. un Anlisis se combinaron mediante modelos de riesgos proporcionales de Cox. b El grupo ms 1 mineral se compar con 0 y 1, 2 y 3 o ms grupos se compararon simultneamente a 0. c Ajuste realizado utilizando una escala compuesta de comorbilidad.

Al examinar el riesgo de demencia, utilizando los 2 aos qued modelo (es decir, slo considerando incidente demencia casos ocurridos entre el 01 de enero de 2005 y 15 de enero de 2007), las tendencias fueron similares. En un modelo completamente ajustado para demografa, comorbilidades, los niveles de HbA1c, tratamiento de la diabetes y aos de uso de la insulina, los pacientes con 1 episodio hipoglucmico tuvieron un HR de 1,15 (95% CI, 0,89-1,48), 2 episodios (HR, 1,65; 95% CI, 1.10-2,48) y 3 o ms episodios (HR, 2,06; 95% CI, 1.32-3.24) frente a los pacientes con sin episodios de hipoglucemiantes. Tambin se realizaron modelos de fijacin hacia atrs que examinaron slo hipoglicmicos hechos ocurridos entre 1980 y 1985 en riesgo de demencia. Aunque hubo menos eventos hipoglicmicos, hipoglucemia se asoci con el riesgo de demencia (1 o ms episodios vs no episodios: HR, 1,32, 95% IC, 1.02-2.13) ajustado por edad, educacin, raza, cuerpo, ndice de masa, comorbilidades, duracin de la diabetes, tratamiento de la diabetes mellitus, aos de uso de la insulina y los niveles de HbA1c. Tambin realizamos modelos en los que se han aadido otras variables que podran ser indicativos de la severidad de la diabetes para el modelo completamente ajustado (Tabla 3). Estos 3 modelos adicionales ajustaron para longitud de afiliacin al plan de salud (1 episodio [HR, 1.29; 95% CI, 1.10-1.53], 2 episodios [HR, 1.88; 95% CI, 1.39-2.39] y 3 episodios o ms [HR, 1.76; 95% CI, 1.29-2.40] vs no episodios), tiempo desde el diagnstico inicial de diabetes (1 episodio [HR, 1.33; 95% CI, 1.12-1.51], 2 episodios [HR, 1.94; 95% CI, 1.48-2.54], 3 episodios o ms [HR1.70; 95% CI, 1.24-2.31] vs no episodios) y la tasa de utilizacin mdica (1 episodio [HR, 1.21; 95% CI, 1.10-1.45], 2 episodios [HR, 1.63; 95% CI, 1.20-2.18] y 3 episodios o ms [HR, 1.63; 95% CI, 1.17-2.27] versus aquellos con ningn episodio). Estos modelos todos tuvieron resultados similares a los principales modelos ()Tabla 3), aunque hubo algunos leve atenuacin para aquellos con 3 episodios o ms. Anlisis estratificados realizan entre pacientes sin carrera, sin enfermedad renal en etapa final, o no de afroamericanos raza demostrado similares grados de asociacin entre la hipoglucemia y demencia)Tabla 4). Aunque la historia de hipoglucemia se asoci con enfermedad renal en etapa terminal, derrame cerebral y la raza afroamericana, la asociacin entre la hipoglucemia y la demencia no se limita a estos factores.
Tabla 4
Anlisis de subgrupos de riesgo de hipoglucemia y la demenciaun Cociente de riesgos (intervalo de confianza del 95%) Lol de Hypoglycemic Episodios Lol Con Demencia/no. en Grupo Ajustado por edad (como Escala temporal), IMC, Raza/grupo tnico, Educacin, sexo, y Duracin de la Diabetes Adems ajustado para 7 Aos media HbA1 c Nivel, Diabetes Tratamiento y aos de Uso de insulina

Sin movimiento 1 2 3 Sin fin-etapa

890/11.633 1.32 (1.01-1,73) 2.00 (1.31-3.04) 1.97 (1.08-3.30) 1722/16.084 1.23 (1.02-1.76) 1.70 (1.11-2,60) 1.60 (0.96-2.71)

Cociente de riesgos (intervalo de confianza del 95%) Lol de Hypoglycemic Episodios Lol Con Demencia/no. en Grupo Ajustado por edad (como Escala temporal), IMC, Raza/grupo tnico, Educacin, sexo, y Duracin de la Diabetes Adems ajustado para 7 Aos media HbA1 c Nivel, Diabetes Tratamiento y aos de Uso de insulina

enfermedad renal 1 2 3 No afroamericano 1 2 3 1617/14.780 1.23 (1.04-1.46) 1.75 (1.34-2.29) 1.88 (1.28-2.76) 1.24 (1.03-1.48) 1.69 (1.26-2.26) 1.85 (1.23-2,80) 1.30 (1.09-1.55) 1.70 (1.27-2.29) 2.04 (1.32-3.15) 1.30 (1.08-1.56) 1.62 (1.18-2.23) 1.93 (1.21-3.09)

Abreviaturas: IMC, ndice de masa corporal; HbA1 c, hemoglobina glucosilada. un Anlisis se combinaron mediante modelos de riesgos proporcionales de Cox.

Resultados para los pacientes con eventos de ED slo fueron similares a los resultados para los pacientes con cualquier tipo de eventos. En comparacin con pacientes con ningn episodio hipoglucmico derivados de ED, determinado de registros de pacientes ambulatorios, pacientes con 1 episodio hipoglucmico, resultando en una visita de ED un HR de 1.42 (IC del 95%: 1.12-1,78) y aquellos con 2 o ms episodios tuvo un HR de 2,36 (IC del 95%: 1,57-3.55). Para determinar si puede haber sido un diagnstico de hipoglicemia de ED simplemente incidental, examinamos el promedio en el nmero total de diagnsticos enumerado para ED visitas con un diagnstico de hipoglucemia. La media fue de 1.6, que indica hipoglicemia compuesto por 1 de 2 diagnsticos en promedio y por lo tanto era poco probable que sea un hallazgo incidental durante un ED visita para un evento no relacionado. Vete a:

COMENTARIO
A nuestro conocimiento, este estudio es el primero en evaluar si graves episodios de hipoglucemia se asocian con el consiguiente riesgo de demencia en pacientes mayores con diabetes tipo 2. Nuestros resultados sugieren que hipoglicmica episodios tan graves que requieren hospitalizacin o una visita de ED estn asociadas con mayor riesgo de demencia, especialmente para los pacientes que tienen una historia de mltiples episodios. Especficamente, se observ un aumento de 2,39% en el riesgo absoluto de demencia por ao de seguimiento para los pacientes con antecedentes de hipoglicemia, en comparacin con pacientes sin antecedentes. Aunque esta diferencia de riesgo absoluto de 1 ao es modesta, los efectos acumulativos sera considerables. Adems, nuestros hallazgos eran independientes de control de la glucemia, evaluados por nivel de HbA1c, tipo de tratamiento de la diabetes y comorbilidades diabetes. Existen varios mecanismos posibles por qu hipoglucemia podra aumentar el riesgo de demencia posterior en pacientes de edad avanzada. Hipoglicemia severa puede causar secuelas neurolgicas permanentes, incluyendo la muerte de clulas neuronales, que puede

acelerar el proceso de la demencia.6 Hipoglucemia tambin aumenta la agregacin plaquetaria y la formacin de fibringeno,37 y esto puede acelerar el compromiso vascular en el cerebro. Los estudios en animales han demostrado coma hipoglucmico causa dao a los receptores neuronales en las ca-1, subculo dentado y grnulo celular reas del hipocampo, regiones crticas para la memoria y el aprendizaje.16 Repetidos episodios de hipoglucemia podran afectar la cognicin a travs de daos en estas regiones, especialmente en el cerebro que puede ser vulnerable debido a la vejez. Enfermedad cerebrovascular es tambin un posible mecanismo de la asociacin entre episodios de hipoglucemia y aumento del riesgo de demencia. Aunque hemos ajustado cuidadosamente para el accidente cerebrovascular agudo, as como isquemia cerebral transitoria, es imposible en este estudio para ajustar eventos cerebrovasculares subclnicas. Estos slo se pudieran detectar con mtodos de imgenes cerebrales y este estudio no pudo determinar si uno de los mecanismos entre hipoglucemia y riesgo de demencia mayor es a travs de dao cerebrovascular no diagnosticada. Dado pruebas con respecto a la hipoglucemia y secuelas neurolgicas en modelos animales,6,16,38 dao cerebrovascular es probablemente uno de los mecanismos. Dado que la hipoglicemia es una consecuencia de exceso insulina exgena o endgena, la Asociacin tambin puede reflejar efectos directos de la hiperinsulinemia a largo plazo o recurrente. Un estudio encontr obesidad abdominal, una condicin asociada con la hiperinsulinemia, se asocia con un mayor riesgo de demencia.39 Insulina tambin podra afectar el riesgo de demencia por accin directa sobre las neuronas o cambios en el metabolismo energtico en el hipocampo y la corteza cuando presente en exceso.40,41 Hiperinsulinemia en la periferia se asocia con niveles ms bajos del cerebro de la insulina. Los pacientes con enfermedad de Alzheimer tienen mayores niveles de insulina en la periferia y un nivel inferior del cerebro produce insulina.40-42 En modelos animales, insulina tambin ha demostrado que estimulan la secrecin de protena amiloide- e inhibir la degradacin extracelular de -amiloide compitiendo por insulina degradantes de la enzima,43-45 lo que sugiere un mecanismo directo por que la hiperinsulinemia puede contribuir a la patologa de la enfermedad de Alzheimer. Hipoglucemia tambin es un marcador de severidad de la diabetes y la Asociacin de hipoglicemia y demencia podra relacionarse con la severidad o duracin de la diabetes. Aunque hemos ajustado de tiempo desde el diagnstico inicial de diabetes, comorbilidades que son indicativos de gravedad y duracin de uso de la insulina, es posible que la severidad de la diabetes aumenta riesgo de demencia. Numerosos estudios han evaluado si hipoglicemia interfiere con la funcin cognitiva, y algunos de estos estudios sugieren hipoglucemia afecta a determinados dominios cognitivos8,10,46-50 mientras que otros no encontraron ningn efecto.15 Estos estudios se realizaron principalmente en nios y adultos jvenes con diabetes tipo 1. Investigacin en adultos sin diabetes mediante tcnicas de resonancia magntica funcional ha demostrado Hipoglucemia inducida est asociado con la funcin de deterioro cerebral,51 y otros estudios en adultos con diabetes tipo 1 sugieren una asociacin entre la hipoglucemia y mayor atrofia cortical, sanguneo cerebral alterada o ambos.52

Por contraste, hallazgos epidemiolgicos del Control de la Diabetes y las complicaciones juicio11 sugieren que en los adultos jvenes con diabetes tipo 1, episodios de hipoglucemiantes no estn asociados con mayor riesgo de deterioro cognitivo posterior durante 18 aos de seguimiento (media de edad de 45 aos en el seguimiento). La discrepancia entre estos hallazgos11,15 y los del presente estudio podran estar relacionada con la edad de los pacientes en el Control de la Diabetes y las complicaciones juicio,11 por lo tanto que eran menos vulnerables a los riesgos de demencia. Individuos de edad avanzada se piensa que tienen menos cerebro reserva o plasticidad cerebral,53-55 y por lo tanto, pueden ser incapaces de recuperarse de insulto neurolgico, as como los individuos ms jvenes. Es plausible hipoglucemia podra causar cambios neurolgicos que hacen que un paciente de edad ms susceptible a la demencia, pero no tienen ningn efecto discernible en la funcin cognitiva en pacientes jvenes en quienes no se han iniciado procesos de demencia. As, la hipoglucemia no puede causar grandes efectos adversos sobre el rendimiento cognitivo en adultos menores de 60 aos, pero podra tener un efecto mayor sobre la cognicin neurolgica en individuos mayores.56 Nuestro estudio es el primero, a nuestro conocimiento, para centrarse en los pacientes con diabetes de tipo 2; investigaciones anteriores se ha centrado fundamentalmente en hipoglucemia y cognicin neurolgica en pacientes con diabetes tipo 1. Hasta ahora, ha habido poca investigacin sobre predictores de demencia entre los pacientes con diabetes tipo 2 y cognicin neurolgica.5

Fortalezas y debilidades
Existen varias fortalezas del presente estudio. Esta es una gran bien caracterizada cohorte de pacientes con diabetes de tipo 2 que contiene informacin detallada sobre el tratamiento de la diabetes, los niveles de HbA1c y comorbilidades. La estabilidad de la membresa en el plan de salud KPNC permiti observar la cohorte para la demencia incidente durante un perodo prolongado y separar temporalmente acontecimientos hipoglicmicos de diagnsticos iniciales de la demencia. Adems, los episodios de hipoglucemiantes en este estudio se obtuvieron de registros de pacientes ambulatorios de admitancia de ED o motivo de la hospitalizacin, no de las reclamaciones de autoinforme o facturacin. Los mdicos tienen relativamente poco incentivo para over-code en esta configuracin. Una posible debilidad es que nuestros diagnsticos de demencia se basan en diagnsticos clnicos obtenidos de los registros mdicos electrnicos, en lugar de los resultados de evaluaciones neurolgicas estandarizados administraron peridicamente a todos los miembros de la cohorte. Otro problema potencial es que debido a la naturaleza observacional de nuestro estudio de cohorte, no podemos estar ciertos de la temporalidad de nuestros hallazgos y problemas cognitivos debido a demencia sin diagnosticar pueden haber contribuido a la aparicin de hipoglucemia. Sin embargo, se excluyeron personas con diagnstico de demencia, deterioro cognitivo leve o deterioro de la memoria general antes de 2003. Adems, hemos diseado el estudio para aumentar la separacin temporal de anteriores episodios hipoglicmicos de posteriores apariciones de demencia y tambin se realizaron anlisis con ms retrasos entre la exposicin a la hipoglicemia y el principio de

observacin para la demencia incidente. Estos hallazgos modelo qued demostraron asociaciones similares. Incluso cuando slo considerando hipoglicmica episodios durante los primeros 5 aos del estudio, cuando los pacientes estaban entre las edades de 52 y 57 aos (cuando la demencia es muy poco probable), no haba an una asociacin con un elevado riesgo de demencia ms de dos dcadas ms tarde. Por ltimo, nuestro estudio implica la asociacin entre episodios de hipoglucemiantes severas y riesgo de demencia; las implicaciones de nuestro estudio no abordan el papel de menos graves pero ms frecuentes episodios de hipoglucemia en el riesgo de demencia. Se desconoce la importancia clnica de episodios hipoglicmicos menores en riesgo de demencia.

Implicaciones
Actualmente, 2 grandes ensayos clnicos multicntricos de diabetes y enfermedades cardiovasculares estn bajo forma de evaluar el efecto del control glucmico intensivo sobre complicaciones en la diabetes tipo 2: medidas para Control de riesgo Cardiovascular en Diabetes Mellitus (acuerdo) y accin en la Diabetes Mellitus y enfermedad Vascular (ADVANCE). Los datos y Consejo de supervisin de la seguridad y la National Heart, Lung and Blood Institute detuvieron recientemente 1 grupo de tratamiento dentro del acuerdo de prueba 18 meses antes porque los pacientes que reciben tratamiento de glucose lowering de sangre intensiva experimentaron un aumento de las tasas de mortalidad.57 El estudio de avance, que tena objetivos de glucemia ligeramente menos estrictos, no ha mostrado un efecto similar.58 Sin embargo, los hallazgos del estudio ACCORD plantean preocupaciones de seguridad para el cuidado de la diabetes en pacientes mayores. Nuestros datos adicionales sugieren la necesidad de precaucin en este grupo. Adems de fatales puntos finales, estos 2 ensayos estn recopilando datos sobre eventos hipoglicmicos y medidas de funcin cognitiva y en unos aos ser capaces de aadir pruebas experimentales en relacin con las observaciones de este estudio. Adems, el resultado reduccin con inicial glargina intervencin (origen) ensayo, un estudio de adultos con diabetes tipo 2 o prediabetes, tambin incluye un subestudio de funcin cognitiva y pueden producir resultados importantes en cuanto a control de la glucemia y la cognicin. Un gran cuerpo de evidencia sugiere que las personas con diabetes corren un mayor riesgo de demencia, pero no se conocen los mecanismos exactos1,2,5,40,59,60; nuestro estudio sugiere un mecanismo potencialmente modificable. Hipoglicemia severa inducida farmacolgicamente puede asociarse con consecuencias neurolgicas en una poblacin de mayor edad ya susceptible a la demencia. Se necesitan estudios ms cientficos examinar la hipoglucemia y el rendimiento cognitivo y el cerebro imgenes secuelas en las poblaciones de pacientes mayores con diabetes tipo 2. Vete a:

Agradecimientos
Financiacin/apoyo: Dr Whitmer recibe fondos de las subvenciones de institutos nacionales de salud, DK066308 y DK081796. Papel del Patrocinador: The National Institutes of Health no tuvo ningn papel en el diseo y la realizacin del estudio; en la coleccin,

anlisis e interpretacin de los datos; o en la preparacin, revisin o aprobacin del manuscrito. Vete a:

Notas al pie
Informaciones de carcter financieros: Ninguno inform. Vete a:

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