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Parmetro de Prctica: El Tratamiento con Corticoesteroides de Distrofia Muscular Duchenne


Informe de la Subcomisin de Normas de Calidad de la Academia Americana de Neurologa y el Comit de Prctica de la Sociedad de Neurologa Infantil
RT Moxley III, MD; S. Ashwal, MD; S. Pandya, MS, PT; A. Connolly, MD; J. Florence, MHS, PT; K. Mathews, MD; L. Baumbach, MD; C. McDonald, MD; M. Sussman, MD; y C. Wade, PhD, PT, RN
Del Departamento de Neurologa (Dr. Moxley, S. Pandya) de la Escuela de Medicina y Odontologa de la Universidad de Rochester, Nueva York; Divisin de Neurologa Peditrica (Dr. Ashwal), Departamento de Pediatra, Escuela de Medicina de la Universidad de Loma Linda; Departamento de Fsica medica y Rehabilitacin (Dr. McDonald), Escuela de Medicina Davis de la Universidad de California, Sacramento; Departamento de Neurologa (Dr. Connolly), Escuela de Medicina de la Universidad Washington (J. Florencia), St. Louis, MO; Departamento de Pediatra y Neurologa (Dr. Mathews), Hospitales de la Universidad de Iowa, Iowa City; Instituto de Gentica Molecular (Dr. Baumbach), Colegio de Medicina Baylor, Houston, TX; Departamento de Ciruga Ortopdica (Dr. Sussman), Hospitales Infantiles Shriners, Portland, OR; y Departamento de Zoologa y Fisiologa (Dr. Wade), de la Universidad de Wyoming, Laramie.

Resumen Antecedentes: El Subcomit de Normas de Calidad de la Academia Americana de Neurologa y el Comit de Prctica de la Sociedad de Neurologa Infantil desarrollo parmetros de prctica, asi como las estrategias para el manejo del paciente basado en el anlisis de evidencias. Objetivo: Revisar la evidencia disponible sobre el tratamiento con corticoesteroides de los nios con distrofia muscular Duchenne. Mtodos: la literatura relevante fue revisada, resumida, y clasificada. Las recomendaciones se basan en un esquema de cuatro niveles de clasificacin de las evidencias, y reas para futuras investigaciones se definen. Resultados: Siete estudios de clase I y numerosos ensayos menos rigurosos demostraron que el tratamiento con corticoesteroides durante 6 meses con prednisona (0.75 o 1.5 mg/kg/da) aumento la fuerza y rendimiento muscular y la funcin pulmonar, y redujo significativamente la progresin de la debilidad. Dos ensayos de clase I examinaron el efecto de dosis ms bajas de prednisona (0.30 y 0.35 mg /kg/da), demostrando beneficios menores, pero similares, y mostr una menor frecuencia de efectos secundarios (por ejemplo, el aumento de peso). Los nicos efectos secundarios significativos en todos los ensayos clase I fueron el aumento de peso y el desarrollo de una apariencia facial cushingoide. Un ensayo a largo plazo de prednisona diaria (0.3 a 0.7 mg/kg/da), un estudio de clase III, mostro una prolongacin de la capacidad funcional y una progresin ms lenta de la debilidad en los pacientes durante 3 aos de tratamiento. Un ensayo abierto clase IV, de prednisona en das alternados (2 mg/kg durante 2 meses, luego de dos tercios de dosis cada dos das) la ambulacin se extendi por aproximadamente 2 aos de tratamiento en comparacin con pacientes no tratados. El deflazacort, un corticoesteroide similar en estructura a la prednisona, produjo una mejora similar en la fuerza muscular y la funcin con un perfil de efectos secundarios similares. Conclusiones: La prednisona se ha demostrado que tienen un efecto beneficioso sobre la fuerza muscular y la funcin en los nios con distrofia muscular Duchenne, y se les debe ofrecer (a una dosis de 0.75 mg/kg/da) como tratamiento. Si los efectos secundarios requieren una disminucin de la prednisona, disminuyendo a dosis tan bajas como 0.3 mg/kg/da ofrece mejoras significativas pero menos robustas. Deflazacort (0.9 mg/kg/da) tambin puede ser utilizado para el tratamiento de la distrofia muscular Duchenne en pases en los que est disponible. Beneficios y efectos secundarios del tratamiento con corticoesteroides deben ser supervisados. La oferta de tratamiento con corticoesteroides debe incluir un anlisis equilibrado de los riesgos potenciales. NEUROLOGIA 2005; 64:13-20

La distrofia muscular Duchenne (DMD), un trastorno recesivo ligado al cromosoma X, con inicio antes de los 5 aos, es la forma ms comn y severa de distrofia muscular de la infancia (1-3). El defecto molecular especfico es una ausencia o deficiencia marcada de la distrofina , una larga protena asociada a la membrana , que forma parte del complejo distrofino-glicoproteco (1). Los nios afectados desarrollan debilidad muscular de los flexores del cuello, la cadera, anteriores del abdomen, y del hombro en la primera infancia, con la prdida del caminar entre la edad de 7 y 12 (4,5). Deceso suele producirse en los 20, con la posibilidad de sobrevivir a los 25 aos de edad determinado principalmente por el uso de ventilacin (6). Hasta que se tenga tratamiento de este defecto gentico bsico, el manejo depende de enfoques

mdicos, quirrgicos y de rehabilitacin, los que optimizan y mantiene la funcin y confort del paciente (7). De los diferentes medicamentos que han sido probados como tratamientos potenciales para la DMD, slo los corticoesteroides prednisona y deflazacort han mostrado potencial para proporcionar una mejora temporal. Esta mejora se debe principalmente a la desaceleracin de la tasa de progresin o estabilizacin de la fuerza muscular y la funcin. La terapia con corticoesteroides tambin provoca efectos secundarios, por el momento, no hay consenso respecto a su uso como tratamiento estndar para DMD (3). Los eventos especficos celulares responsables de los efectos beneficiosos del tratamiento con corticoesteroides en DMD no se conocen. Los

investigadores han propuesto varias posibilidades, basadas principalmente en observaciones en modelos de ratn de distrofia muscular y en un nmero limitado de estudios en pacientes (8). Estas posibilidades son: 1) altera los niveles de ARNm de genes de estructura, sealizacin, y respuesta inmune (9); 2 ) la reduccin de linfocitos T citotxicos (10,11); 3) reducir la entrada y concentracin de calcio (12, 13); 4) aumenta la expresin de laminina y reparacin miognica (14); 5) retrasa la apoptosis e infiltracin celular muscular (15); 6) mejora la expresin de distrofina (16); 7) afecta la transmisin neuromuscular (17); 8) proteccin contra el dao mecnico inducido en la fibra (18); 9) atenuacin de la necrosis de la fibra muscular (19); 10) disminuye la velocidad de ruptura del msculo esqueltico (20-22); y 11) aumento de los niveles musculares de taurina y creatina (23). Ms estudios son necesarios para establecer el mecanismo(s) celular exacto por el cual los corticoesteroides producen sus efectos beneficiosos en la DMD. Los estudios que utilizan la azatioprina como una alternativa de tratamiento inmunosupresor a la prednisona no mostr efectos beneficiosos, y sugiri que los efectos de la prednisona observados en estudios clnicos es poco probable sean resultado de su accin inmunosupresora (24). Este parmetro de prctica examina datos previamente publicados sobre el uso de corticoesteroides diferentes en el tratamiento de la DMD para determinar si hay suficientes beneficios con riesgos limitados para recomendar su uso en esta condicin.

decidido si las recomendaciones especficas se podran hacer y, si es as, la fuerza de estas recomendaciones (vase el apndice 2). Pruebas pertinentes para cada tratamiento junto con la evidencia basada en el comit de recomendaciones se presenta.

Prednisona/prednisolona: Cules son los efectos benficos y secundarios de la prednisona/prednisolona en nios con DMD? Evidencia. Estudios Clase I: los efectos teraputicos. Siete estudios de clase I (n=276) han demostrado que la prednisona es beneficiosa en DMD, y 0.75 mg/kg/da es lo ptimo como una dosis inicial para nios de entre 5 y 15 aos de edad (ver tabla E-1 en el sitio Web de Neurology www.neurology.org). Seis de los siete estudios incluyeron la inmensa mayora de los pacientes (n=221) y variaron en duracin desde 6 hasta 18 meses (24-29). La relativamente corta duracin del tratamiento en estos seis estudios realizados uso criterios de valoracin, tales como el cese de la ambulacin o la disminucin de la capacidad vital forzada (FVC), poco prctico como medidas de eficacia. Estos criterios potenciales de valoracin que evaluen el tratamiento requieren un par de aos o ms en llegar. Los siete estudios de clase I se han basado en mediciones estandarizadas de la fuerza y la funcin muscular como se describe a continuacin para evaluar la eficacia. Cuatro ensayos de clase I evaluaron la relacin dosis-respuesta, el inicio de la accin, y la duracin de la respuesta al tratamiento con prednisona diaria, y se llevaron a cabo por el Grupo de Estudio de Investigacin Colaborativa de la distrofia Duchenne (24-27). Prednisona (1.5, 0.75, o 0.3 mg/kg/da) fue administrada diariamente durante 6 meses, y si en cada dosis, daba lugar a mejoras en la fuerza muscular, en la excrecin urinaria de 24 horas de la creatinina (una medida sustituta de la masa muscular), y en el msculo y la funcin pulmonar. La fuerza muscular. La fuerza se evalu mediante un sistema de puntuacin estandarizado que evala 34 grupos musculares (utilizando una escala de 0 a 10 para cada msculo, en el que 10 es igual a la fuerza normal). Los puntajes fueron combinados para calcular un puntaje promedio de la fuerza muscular de los 34 grupos musculares. En estos estudios, la fuerza alcanz un mximo a los 3 meses y se mantuvo 6 meses (25,27) y a los 18 meses (24). La comparacin de las puntuaciones de fuerza muscular media antes y despus de 6 meses de tratamiento mostraron una disminucin del 4,8% en el grupo placebo, en comparacin con un incremento del 6,7% en el grupo de prednisona de 0.75 mg/kg/da (p <0.0001) y un aumento del 5,0% en el grupo de prednisona de 1.5 mg/kg/da (p < 0.0001). Esta respuesta al tratamiento da un porcentaje de incremento neto en la puntuacin promedio de fuerza del 11% para los nios que recibieron 0.75 mg/kg/da de prednisona, y 9,8% para los nios recibiendo 1.5 mg/kg/da en

Descripcin del proceso. Bsquedas de literatura asistidas por computadora se llevaron a cabo con la ayuda de Servicios de Investigacin Bibliotecaria de Informacin Biomdica de la Universidad de Minnesota, de artculos relevantes publicados desde 1966 hasta 2004. Bases de datos consultadas incluyen Medline (1966 a 2004) y Contenidos Actuales con los trminos de bsqueda distrofia muscular de Duchenne, corticoesteroides, esteroides, prednisona, deflazacort, y tratamiento. Todos los ttulos y resmenes buscados fueron analizados por su contenido. La bsqueda incluy todos los idiomas. Artculos sobre la terapia, el pronstico y los efectos secundarios fueron seleccionados, incluyendo los artculos originales y reseados. Hubo 25 artculos reseados elegidos para detallada revisin. Miembros del comit revisaron, resumieron, y clasificaron estos artculos para evaluar la calidad de los datos relacionados con el diseo del estudio y el efecto del tratamiento. Los datos obtenidos incluyeron el nmero de pacientes, rango de edad, diseo del estudio, duracin, dosis, medidas de resultado, respuesta al tratamiento y efectos secundarios. Un esquema de clasificacin de cuatro niveles de evidencia teraputica aprobada recientemente por el Subcomit de Estndares de Calidad se utiliz como parte de esta evaluacin (vase el apndice 1). Dependiendo de la fuerza de esta evidencia, se ha

comparacin con placebo (25). Estas mejoras fueron acompaadas por un aumento de la masa muscular y una mejora en la funcin. Excrecin urinaria durante veinticuatro horas de creatinina. Despus de 6 meses, nios que recibieron placebo mostraron una disminucin en las 24 horas de excrecin de creatinina (lnea de base = 203 mg/24 horas; despus de 6 meses = 190 mg/24 horas), en consonancia con una prdida leve de masa muscular (25). Por el contrario, la excrecin urinaria de creatinina aument despus de 6 meses en un 30.5% en los nios que tomaban 0.75 mg/kg/da de prednisona, y un 28.6% en quienes tomaban de 1.5 mg/kg/da (p < 0.0001), en consonancia con un aumento en la masa muscular de las dos dosis de prednisona. Estos hallazgos demuestran una accin anablica de la prednisona en DMD en contraste con sus declarados efectos catablicos sobre el msculo esqueltico en condiciones normales de personas no afectadas. La funcin muscular. Cada paciente tena pruebas cronometradas estandarizadas de funcin (por ejemplo, el tiempo para subir cuatro escalones, caminata de 9 m, o levantarse de la posicin supina a de pie), y las comparaciones se realizaron entre los tiempos medios de cada grupo. Los resultados despus de 6 meses de tratamiento mostr que el promedio de tiempo de subir cuatro escalones fue de 7.05 segundos en el grupo placebo y aproximadamente 4.0 segundos en los grupos de 0.75 y 1.5 mg/kg/da de prednisona (p < 0.0001), un promedio de 3.0 segundos ms rpido (es decir, un 43% ms rpido) con tratamiento de prednisona (25). El tiempo promedio para los 9 m fue 9.68 segundos en el grupo placebo y aproximadamente 2 segundos ms rpido (es decir, 28% ms rpido) en los dos grupos de tratamiento (p < 0.005). El tiempo promedio para levantarse de posicin supina a pie fue de 6.17 segundos en el grupo placebo y de 2.0 (32%) y 2.7 (44%) segundos ms rpido en los grupos de 0.75 y 1.5 mg/kg/da de prednisona (p < 0.0002) (25). Funcin pulmonar. Mediciones estandarizadas de la FVC fueron mayores a los 6 meses de prednisona diaria. En el grupo placebo, la FVC promedio fue de 1.52 L, mientras que la FVC fue del 10.5% (p < 0.0004) y el 8.3% (p < 0,002) mayor en los grupos de 0.75 y 1.5 mg/kg/da de prednisona (25). Tratamiento alternado (da si da no) con prednisona. Al final de uno de los ensayos de 6 meses de prednisona diaria (placebo vs 0.75 y 1.5 mg/kg/da de prednisona)(25), pacientes se mantuvieron ciegos a su tratamiento; y cada grupo se someti a un cambio a terapia de das alternados con prednisona (grupo placebo a 2.5 mg/kg cada dos das, grupo de 0.75 mg/kg/da a 1.25 mg/kg cada dos das, y grupo de 1.5 mg/kg /da a 2.5 mg/kg cada dos das) (26). Durante los primeros 3 meses de tratamiento en das alternados, no hubo diferencia significativa en la puntuacin promedio de edad de la fuerza muscular comparando prednisona

diaria con das alternados entre los grupos (ver tabla E-1 en la Web de Neurologa). Sin embargo, durante 4 a 6 meses de tratamiento en das alternos, los pacientes tomando prednisona en 1.25 2.5 mg/kg cada dos das perdieron los mayores beneficios en la fuerza y funcin muscular (26) que haban ocurrido anteriormente con prednisona diaria, y mostraron una disminucin en la fuerza muscular promedio paralela a las tazas previamente establecidas tpicamente de la historia natural de DMD (4,5). Estos resultados indican que das alternos con prednisona en dosis de 1.25 y 2.5 mg/kg cada dos das no es suficiente para lograr los efectos beneficiosos sostenidos que ocurren con prednisona en dosis de 0.3 a 1.5 mg/kg/da. Un anterior estudio clase I (30) evalu la eficacia de 5.0 mg/kg cada dos das de prednisolona. Los investigadores dieron 5.0 mg/kg de prednisolona en das alternados o placebo cada dos das durante 3 aos. Todos los siete nios en el grupo placebo dejaron de caminar, mientras que seis de los siete nios que recibieron prednisolona mantuvieron el caminar despus de 36 meses de tratamiento. En el momento de la publicacin, los autores consideran que prednisolona no tena ningn valor extra en el tratamiento de la DMD. En los ltimos aos, han cambiado su interpretacin (en comunicacin personal de la reunin de directores de clnicas de la MDA, 2002). Sus observaciones sugieren que dosis de prednisona superiores a 2.5 mg/kg cada dos das es necesario para producir una mejora sostenida comparable con la mejora que se produce con prednisona diaria (ver cuadros 1 y E-E-2 en el sitio Web de Neurologa). Las observaciones que 5.0 mg/kg de prednisolona en das alternados es eficaz, pero que 2.5 mg/kg de prednisona no produce un beneficio sostenido, proporciona una base racional para la investigacin futura de la eficacia de altas dosis en das alternados o tratamientos intermitentes de corticoides. Respuesta a menor porcin de dosis de prednisona en DMD. Tres estudios clase I en los que la prednisona se administra diariamente han examinado el extremo inferior de la curva dosisrespuesta (vase la tabla E-1 en el sitio Web de Neurologa) (24,27,29). En dos de estos estudios, hubo una comparacin de la eficacia de 0.3 y 0.75 mg/kg/da de prednisona (24,27). El promedio de la fuerza muscular aument significativamente en 10 das con dosis de 0.3 y 0.75 mg/kg/da de prednisona, lo que indica que hay un efecto beneficioso temprano antes del momento en que se podra esperar un aumento de masa muscular. El aumento es significativamente mayor en dosis de 0.75 en comparacin con 0.3 mg/kg/da. Hay una mejora continua en la fuerza de hasta 3 meses, momento en el cual la mejora en la fuerza y la funcin alcanza un mximo. Este mximo de beneficio se mantuvo durante al menos 18 meses (24, 27). Los efectos beneficiosos ms evidentes para los pacientes y sus cuidadores fueron las mejoras en sus pruebas cronometradas de la funcin. Cada prueba cronometrada de la funcin mostr una

mejora paralela y altamente significativa despus de 6 meses de tratamiento con 0.3 y 0.75 mg/kg/da de prednisona (27). El tiempo de subir cuatro escalones promedio fue de 8.44 segundos en el grupo placebo y de 2.7 (32 %) segundos ms rpido en el grupo de 0.3 mg/kg/da de prednisona, y 4.2 (50%) segundos ms rpido con 0.75 mg/kg/da (p < 0.0001). El tiempo promedio de caminata de 9 m fue de 8.51 segundos en el grupo placebo, y de 1.2 (14%) y 2.1 (25%) segundos ms rpido en los grupos de 0.3 y 0.75 mg/kg/da de prednisona respectivamente (p < 0.003). El tiempo para levantarse de posicin supina a pie tuvo un promedio de 8.23 segundos en el grupo placebo, y fue 1.6 (19%) y 3.7 (45%) segundos ms rpido en los grupos de 0.3 y 0.75 mg/kg /da de prednisona (p < 0.0003). La FVC tambin aument despus de 6 meses de prednisona. En un promedio de 1.48 L en el grupo placebo, y un aumento de un 10% en los grupos de 0.3 mg/kg/da de prednisona y 11.6% en el de 0.75 mg/kg/da (p < 0.001) (27). Momento ptimo para comenzar el tratamiento con prednisona. No ha habido estudios clase I que examinaran la edad ptima para iniciar el tratamiento o la duracin ptima del tratamiento con corticoesteroides. Estudios clase I: efectos secundarios. Estudios clase I que evaluaron el tratamiento con prednisona (0.3, 0.75, o 1.5 mg/kg/da) encontraron que los efectos secundarios ms comunes fueron el aumento de peso y el desarrollo de una apariencia facial cushingoide, despus de 6 a 18 meses de tratamiento (24,25,27). No hubo un aumento significativo en el nmero de pacientes con hipertensin, diabetes mellitus, hemorragia gastrointestinal, psicosis, depresin, fracturas por compresin o cataratas (ver tabla E-1 en el sitio Web de Neurologa). Frecuencia y gravedad de los efectos secundarios fueron similares en pacientes que reciben altas dosis de prednisona por da (0.75 o 1.5 mg/kg/da) y comparable en tratamiento de das alternados (1.25 2.5 mg/kg cada dos das) (26). Los cambios de comportamiento, sntomas gastrointestinales, y el acn se produjo por igual en los nios con placebo o prednisona durante 6 a 18 meses (24,25,27). Aumento de peso. El aumento de peso fue el efecto secundario ms comn y se produjo en todo rango de dosis de prednisona (0.3 a 1.5 mg/kg/da). Tabla E-2 (vase el sitio Web de Neurologa) presenta datos sobre el peso ganado sobre peso inicial de dos estudios de clase I de 6 meses de duracin (25,27) y un estudio clase I de 18 meses de duracin. En los pacientes tratados durante 6 meses, del 20 al 24% de los que recibieron placebo desarrollaron un aumento en el peso de >10% en contraste con el 48% de los pacientes que recibieron 0.3 mg de prednisona, y de 75 a 80% en los pacientes que recibieron 0.75 mg/kg/da (24, 27). Asimismo, el 43% de los pacientes que recibieron placebo ganaron > 20% de su peso inicial despus de 18 meses, en contraste con el 66% de los pacientes que recibieron 0.3 mg/kg/da y el 75% de

los pacientes que recibieron 0.75 mg/kg/da (24). A pesar del aumento de peso, los pacientes mostraron mejora clnica como se describi anteriormente. La distribucin de la ganancia de peso (grasa vs musculo) difiri entre los pacientes tratados con prednisona en comparacin con placebo. Anlisis de 24 horas de excrecin urinaria de creatinina en la realizacin de la prueba de prednisona de 18 meses, demostr un 36% de incremento en la masa muscular en los 0.75 mg/kg/da prednisona en comparacin con el grupo de pacientes tratados con placebo (24). Esta observacin seala que el peso ganado con prednisona no es slo un indeseable efecto secundario, y tambin plantea un desafo para nosotros los cuidadores para determinar una adecuada definicin de "aumento excesivo de peso" en DMD en pacientes que reciban corticoesteroides. La tabla E-2 (vase el sitio Web de Neurologa) ofrece informacin adicional que describe el aumento de peso observado en pacientes tratados con 0.3 y 0.75 mg/kg/da de prednisona. Los pacientes que reciben estas dosis de prednisona tuvieron aumentos similares en el apetito y la irritabilidad, mientras que los pacientes que recibieron 0.75 mg/kg/da tenan una mayor frecuencia de hirsutismo y apariencia Cushingoide (24). Es interesante notar que en un estudio, los investigadores no encontraron diferencias en la ganancia de peso en los pacientes ambulatorios tratados con prednisona en comparacin con aquellos que recibieron placebo (29), pero en los pacientes no ambulatorios con prednisona, los pacientes tenan un aumento de peso mayor que el grupo de placebo. Una observacin similar, es que el aumento de peso no es un efecto secundario importante en los pacientes ambulatorios que reciben el corticoesteroide deflazacort, como se ha hecho en otros estudios (32). Los efectos beneficiosos en la ambulacin y la actividad fsica en la prevencin de la ganancia de peso durante el tratamiento con prednisona y deflazacort, sugieren que soportar el peso y el ejercicio aminora la ganancia de peso durante el tratamiento con corticoesteroides en pacientes con DMD. Son necesarios ms estudios para aclarar el papel del ejercicio en DMD en pacientes que reciben o no corticoesteroide prednisona u otros. Por el momento, parece prudente que los pacientes sigan una nutricin individualizada preventiva y un programa de ejercicios para evitar el aumento de peso asociado con la terapia con corticoides. Estudios clase IV y regmenes de tratamiento. Resultados de 11 estudios de clase IV (n = 237) de prednisona (vase la tabla E-3 en el sitio Web de Neurologa) son consistentes con los resultados de los estudios clase I resumidos en la tabla E-1. Cinco estudios incluyeron participacin de > 14 pacientes con edades comprendidas entre 3 a 15 aos (33-36, 40). La duracin del tratamiento vari de 6 meses a 11 aos.

Prednisona diaria a largo plazo. Un estudio a largo plazo de prednisona diaria mostro una importante y sostenida mejora en la funcin del brazo y las piernas, tests de funcin cronometrada, y FVC tras 3 aos de tratamiento (31). En este estudio, el efecto secundario ms comn fue el aumento de peso. El porcentaje de ganancia de peso anual fue del 24% en nios que reciben prednisona en una dosis de > 0.65 mg/kg/da, y 28% en el grupo que recibi una dosis de < 0.65 mg/kg/da. De la poblacin total de 92 nios que reciben diariamente la prednisona, 10 desarrollaron cataratas asintomticas y 10 glucosuria transitoria. La glucosuria se resolvi tras reducir la dosis. Combinaciones de regmenes de dosis de prednisona. Cuatro estudios han examinado varias combinaciones de tratamiento diario, la prednisona en das alternados, o cclicos (vase la tabla E-3 en el sitio Web Neurologa) (33,34,36,40). Dos estudios de clase IV (n =30, 2 mg/kg/da durante 2 meses seguido de prednisona en das alternados, dos tercios de la dosis diaria original) han demostrado que la prednisona en das alternados prolonga el caminar (33, 34). En los 12 pacientes que recibieron tratamiento a largo plazo, el caminar se prolong > 2 aos (34). Un estudio de 32 pacientes, de edad de 6 a 14 aos, encontr que un cclico intermitente de prednisona diaria (0.75 mg/kg/da durante 10 das al mes) no tuvo beneficios a largo plazo (36). Por el contrario, otro estudio de clase IV de 20 pacientes, de 5 aos a 11 aos, encontr que altas dosis, intermitentes, semanales de prednisona oral (5 mg/kg cada viernes y sbado) mejor significativamente la fuerza de ms de un nio en un perodo de 6 meses, pero no mejor los tests de funcin cronometrada (40). Estudios de prednisona en pacientes menores de 5 aos. Limitadas publicaciones estn disponibles para guiar a los mdicos en cuanto a la conveniencia de iniciar los corticoesteroides en pacientes antes de los 5 aos (37-39,41). Dos anteriores reportes describen el inicio de tratamiento en dos pacientes muy jvenes: uno de 3 aos de edad y otro de 3 aos 6 meses (33, 34). Slo unos pocos estudios ms recientes estn disponibles capaces de guiar a los mdicos a determinar si iniciar prednisona en pacientes en edad preescolar es seguro y apropiado. Cuatro informes, que abarcan un total de 12 pacientes, han descrito resultados alentadores cuando la terapia con corticoides se inicia antes de los 5 aos de edad. En estos estudios, los regmenes de tratamiento empleados son terapia pulsada, dando corticoides cuatro a seis veces al ao (37); tratamiento intermitente, se administra en ciclos de 10 das con y 10 das sin (38,39); o en das alternados (41). Es importante tener en cuenta que estos estudios de clase IV no son investigaciones aleatorias controladas. Son estudios observacionales y necesitan ser confirmados con un diseado apropiado, doble ciego, aleatorizados y controlados.

Deflazacort: Cules son los beneficios y los efectos secundarios del tratamiento con deflazacort en nios con DMD? El deflazacort es un anlogo oxazolino de la prednisona y tiene una equivalencia de dosis estimada de 1:1.3 en comparacin con la prednisona. Es decir, 1.3 mg de deflazacort es aproximadamente equivalente a 1.0 mg de prednisona, y en los ensayos de tratamiento diario, 0.9 mg/kg/da de deflazacort es casi equivalente a 0.75 mg/kg/da de prednisona (42). Es importante destacar que la equivalencia biolgica entre deflazacort y prednisona tambin depende de las acciones especficas que se examinen. El deflazacort fue evaluado en la esperanza de que tiene menos efectos secundarios que la prednisona. No est disponible en los Estados Unidos. Evidencia. Estudios clase I: efectos teraputicos. La evidencia de dos estudios de clase I de deflazacort (vase la tabla E-4 en el sitio Web Neurologa) demostraron que el tratamiento diario durante 9 meses con 1.0 mg/kg /da (43), y en das alternados durante 2 aos con 2.0 mg/kg cada dos das (44) aumenta la fuerza y la funcin muscular. En contraste con los resultados de tratamiento en das alternos con prednisona (1.25 y 2.5 mg/kg cada dos das) (30), un estudio utiliz una dosis de deflazacort de 2.0 mg/kg cada dos das y mostr una mejora sostenida de ms de 2 aos, incluyendo mejora promedio en la fuerza muscular y pruebas de funcin cronometrada (caminar, subir escaleras, levantarse desde el suelo) (44). Once pacientes pierden su capacidad para caminar durante la prueba de deflazacort: siete en el grupo placebo y cuatro en los grupos de deflazacort. La prolongacin media de la ambulacin fue de 13 meses. Estudios clase I: efectos secundarios. Los efectos secundarios se resumen en la tabla E-4 (vase el sitio Web de Neurologa). Los resultados, en ambos ensayos clase I con deflazacort indican que el deflazacort, como la prednisona, produce un efecto benfico sobre la fuerza y la funcin muscular y que los efectos secundarios fueron similares a la prednisona. Estudios de clase II a IV. Efectos teraputicos. Tabla E-4 (vase el sitio Web de Neurologa), incluye un resumen de dos ensayos abiertos relativamente a largo plazo de clase IV (3.2 y 5.4 aos) de tratamiento diario con deflazacort (32, 48). En un estudio, los 24 pacientes sin tratamiento dejaron caminar a una edad promedio de 9.8 con diferencia de 1.8 aos (32). De los 30 nios que recibieron deflazacort, slo 7 dejaron de caminar (a los 12.3 aos con diferencia de 2.7). De los 23 nios que continuaron caminando, 21 son mayores de 10 aos. El tratamiento con deflazacort mantuvo su FVC, y ciruga de estabilizacin de la columna no fue necesaria en ninguno de los pacientes tratados con deflazacort (32). El segundo ensayo de tratamiento con deflazacort tambin mostr un aumento significativo y sostenido en la fuerza muscular y de la FVC en comparacin con pacientes no tratados (48).

Efectos secundarios. La media de peso en los pacientes tratados con deflazacort en uno de los estudios antes mencionados permaneci entre los percentiles 25 y 50, mientras que el peso promedio del grupo sin tratamiento aument a los percentiles 75 a 90 a la edad de 13 aos (32). Como se seal anteriormente, los efectos beneficiosos de un mayor aumento de la actividad muscular puede haber disminuido los efectos secundarios potenciales de aumento de peso. Diez de los 30 pacientes tratados con deflazacort en este estudio tenan cataratas asintomticas. No se observaron cataratas en el grupo no tratado. Los efectos secundarios fueron ms frecuentes en un estudio a largo plazo que se prolong durante ms de cinco aos (48). Dos de los 13 nios eran obesos, 6 tenan cataratas asintomticas, y 11 haba reducido el crecimiento lineal. No hubo diferencia en la aparicin de fracturas o el grado de osteoporosis en el grupo tratado con deflazacort en comparacin con pacientes no tratados. Tres de los estudios con deflazacort proporcionaron datos especficos comparando el aumento de peso en los pacientes tratados con deflazacort y los sujetos de control (44, 48,32). Un estudio clase I encontr que 8 de 13 pacientes (slo 13 de los 17 nios tratados completaron 2 aos de la terapia) que reciben en das alternados deflazacort (2 mg/kg) aument de peso (>20% respecto al valor base) en comparacin con 3 de 6 pacientes tratados con placebo (slo 6 de 11 nios que recibieron placebo completaron 2 aos de tratamiento) (44). Los datos de dos estudios clase IV en los que menor dosis diaria de deflazacort (0.9 mg/kg/da) se utiliz mostraron algunos efectos secundarios (48, 32). Por ejemplo, en uno de los estudios, hubo una serie de ndice de masa corporal (es decir, de peso en superficie kg/m2) de 13.3 a 27.0 kg/m2 para los 13 nios que reciben deflazacort, y 10.3 a 26.4 kg/m2 para los 13 nios sin tratamiento despus de 65 meses (48). En el otro estudio, la altura media de los 12 nios que recibieron deflazacort por ms de tres aos estaba en la tercera percentil, mientras que su peso oscilaba entre los 25 y 50 percentiles (32). De los 24 nios sin tratamiento, su altura media y peso oscilaban entre los percentiles 25 y 50, lo que indica una media mayor de peso para la edad y la altura despus de 3 aos de tratamiento (32). A pesar de este aumento de peso relativo, los nios tratados tuvieron mayor funcin (capacidad para caminar, subir escaleras, levantarse desde el suelo) que los nios no tratados con un peso normal para su altura. Los estudios que comparan deflazacort y prednisona. Hay tres ensayos abiertos adicionales en el que el deflazacort (0.9 mg/kg/da) se compar con prednisona (0.75 mg/kg/da) (45-47) (vase la tabla E-4 en el sitio Web Neurologa). Estos ensayos variaron en duracin de 12 a 24 meses y encontr que el deflazacort diario y la prednisona diaria producida similar mejora sostenida en la fuerza y la funcin muscular. Un estudio proporcion los detalles ms comparativos sobre los efectos secundarios, aunque el nmero de pacientes

incluidos era pequeo (n = 9 de deflazacort, n = 9 de prednisona, n = 7 sujetos de control ambulantes, total n = 25) (47). El incremento medio en el peso corporal en los pacientes que recibieron deflazacort fue de 2.17 kg (9%), en comparacin con 5.08 kg (21.3%) en los pacientes que recibieron prednisona despus de los primeros 12 meses de tratamiento. No hay datos especficos dados sobre las diferencias en la masa corporal magra entre los grupos. Ambos nios tratados con deflazacort y prednisona mostraron comparable mejora en la funcin, as como en pruebas de fuerza. Conclusiones. Siete estudios de clase I y un mayor nmero de ensayos de clase IV han demostrado que la prednisona es beneficiosa en el tratamiento de la DMD. Hay un aumento significativo de la fuerza, la funcin muscular cronometrada y la funcin pulmonar. El tratamiento diario con prednisona a dosis inicial de 0.75 mg/kg/da o deflazacort en una dosis inicial de 0.9 mg/kg/da, ofrece un tratamiento inicial ptimo y eficaz. Los efectos secundarios del tratamiento ms frecuentes son el aumento de peso y el desarrollo de una apariencia facial cushingoide. Muy recientemente, hubo una revisin Cochrane del tratamiento con glucocorticoides o corticoesteroides en DMD, y las conclusiones fueron totalmente de acuerdo con lo citado antes (49). Dos estudios de clase I y varios estudios clase II a IV tambin han demostrado una eficacia similar y perfiles de efectos secundarios con deflazacort. Hay insuficientes datos que comparen directamente la prednisona y deflazacort para determinar si el deflazacort tiene menos efectos secundarios.

Recomendaciones 1. La prednisona se ha demostrado que tienen un efecto beneficioso sobre la fuerza y funcin muscular en los nios con DMD y se les debe ofrecer (a una dosis de 0.75 mg/kg/da) como tratamiento (Nivel A). El mantenimiento de una dosis de 0.75 mg/kg/da es optimo, pero si los efectos secundarios requieren una disminucin de la prednisona, una reduccin gradual de la prednisona (como se indica ms abajo) a dosis tan bajas como 0.3 mg/kg/da da efectos menos robustos pero una mejora significativa. 2. Los beneficios y efectos secundarios de la terapia con corticoesteroides deben ser supervisados. Pruebas cronometradas de funcin, pruebas de funcin pulmonar, y la edad de prdida de la ambulacin independiente son tiles para evaluar los beneficios. Una oferta de tratamiento con corticoesteroides debe incluir un anlisis equilibrado de los riesgos potenciales. Los posibles efectos secundarios del tratamiento con corticoesteroides (aumento de peso, aspecto cushingoide, cataratas, baja estatura [es decir, una disminucin en el crecimiento lineal], acn, crecimiento excesivo de vello, sntomas gastrointestinales, y los cambios de conducta) tambin deben ser evaluados. Si el

exceso de peso se produce (> 20% del peso estimado normal para su altura en un perodo de 12 meses), sobre la base disponible de los datos, se recomienda que la dosis de prednisona se reduzca (0.5 mg/kg/da con una mayor disminucin despus de 3 a 4 meses a 0.3 mg/kg/da, si el exceso de peso contina) (Nivel A). 3. Deflazacort (0.9 mg/kg/da) tambin puede ser utilizado para el tratamiento de DMD en los pases en los que est disponible (Nivel A). Los pacientes deben ser monitoreados de cataratas asintomticas, as como el aumento de peso durante el tratamiento con deflazacort. Investigaciones futuras 1. Estudios doble ciego, aleatorizados y controlados son necesarios para comparar el tratamiento con prednisona diaria (0.75 mg/kg/da) con otros regmenes de tratamiento, tales como 1) tratamiento de dosis altas en das alternados (5 mg/kg cada dos das), 2) tratamiento intermitente (0.75 mg/kg/da durante ciclos repetidos de 10 das con y 10 das sin), 3) dosis altas los fines de semana (5 mg/kg el viernes y sbado), y 4) deflazacort (0.9 mg/kg/da). El objetivo de estos estudios es establecer con mayor claridad la dosis ptima, edad optima para iniciar el tratamiento, y el horario de la dosis ptima para mejorar la funcin y los efectos secundarios sean lo menor posible. 2. Se necesitan estudios para determinar si prednisona diaria tiene efectos beneficiosos cardiacos, respiratorios, gastrointestinales, y la funcin cognitiva en pacientes con DMD. 3. Estudios de historia natural de la DMD desde el nacimiento hasta los 6 aos, y estudios de dosisrespuesta del tratamiento con corticoides prednisona y deflazacort a partir de una edad temprana (2 a 4 aos), son necesarios para determinar si la terapia con corticoesteroides es beneficiosa si se inicia en pacientes muy jvenes. 4. Estudios In vitro y en modelos animales son necesarios para identificar el mecanismo (s) responsable de los efectos beneficiosos de los corticoesteroides en DMD. 5. Mejores mtodos es necesario desarrollar y estudios realizar para evaluar la calidad de vida en pacientes con DMD desde la infancia hasta la edad adulta. Estos mtodos deben ser utilizados para examinar la influencia de la terapia a largo plazo con corticoesteroides en la calidad de vida de la DMD. 6. Estudios a largo plazo que evalen el tratamiento con corticoesteroides dados durante muchos aos son necesarios para evaluar su efecto sobre la historia natural de todas las manifestaciones de la DMD, incluyendo el efecto en la ambulacin, la funcin respiratoria y cardiaca, as como la calidad de vida.

7. Estudios para definir la historia natural de los cambios en la masa y densidad sea, as como la escoliosis y la incidencia de fracturas son necesarios en los nios con DMD y otras enfermedades de desgaste muscular en la infancia. Los ensayos de tratamiento con suplementos de calcio y bifosfonatos en estos pacientes merecen consideracin. 8. Se necesita una evaluacin de los efectos a corto y largo plazo del tratamiento con corticoides en la columna vertebral y el papel de los suplementos de calcio y bifosfonatos como terapia adyuvante en DMD. 9. Estudios para documentar la historia natural de las ltimas etapas de DMD y las investigaciones para determinar la eficacia del tratamiento con corticoesteroides cuando se inicia tardamente en el curso de la DMD (por ejemplo, despus de 15 aos de edad) son necesarios. 10. Estudios de modificacin de la dieta y el ejercicio son necesarios para evaluar su eficacia en aminorar el aumento de peso asociado con corticoesteroides en la terapia de DMD. Descargo de responsabilidad. Esta declaracin se proporciona como un servicio educativo de la Academia Americana de Neurologa. Se basa en una evaluacin de informacin cientfica y clnica. No es la intencin de incluir todos los posibles mtodos adecuados de atencin para un problema particular neurolgico o todos los criterios legtimos para la eleccin de utilizar un procedimiento especfico. Tampoco es la intencin de excluir cualquier metodologa alternativa razonable. La AAN reconoce que en determinados pacientes las decisiones de atencin son la prerrogativa del paciente y el cuidado mdico para el paciente, sobre la base de todas las circunstancias. Reconocimiento Los autores agradecen a Tracy Forrester y Berk Karen la preparacin del texto y las tablas de este manuscrito.
Apndice 1 Esquema de clasificacin de evidencia de la AAN para un artculo teraputico Clase I: La evidencia proporcionada por un estudio prospectivo, aleatorizado y controlado con evaluacin de resultados clnicos enmascarados, en una poblacin representativa. Se requiere lo siguiente: a) el resultado primario(s) es/son claramente definido b) la exclusin/inclusin de criterios claramente definidos c) Conteo adecuado de los abandonos y cruces con nmeros suficientemente bajos para tener un potencial mnimo de sesgo d) caractersticas relevantes de referencia se presentan y son sustancialmente equivalentes entre los grupos de tratamiento o hay un apropiado ajuste estadstico de las diferencias

Clase II: Evidencia proporcionada por un estudio prospectivo de cohorte de grupo emparejada en una poblacin representativa de la evaluacin de resultados enmascarados, que se encuentra con un a-d anterior o un ensayo de control aleatorio en una poblacin representativa que carece de un criterio a-d Clase III: Todos los dems ensayos controlados (incluidos los controles bien definidos de la historia natural o los pacientes que sirven como controles propios) en una poblacin representativa, donde la evaluacin de resultados es independiente del tratamiento del paciente Clase IV: Evidencia de estudios no controlados, series de casos, casos clnicos, o la opinin de expertos Apndice 2 Sistema de la AAN de traslacin de evidencia a recomendaciones Traslacin de evidencia a Calificacin de recomendaciones recomendacin Nivel de calificacin A A = Establecido como requiere al menos un eficaz, ineficaz o estudio convincente clase I perjudicial para la o por lo menos dos estudios condicin dada en la consistentes, convincentes poblacin especificada de clase II Nivel de calificacin B B = Probablemente eficaz, requiere al menos un ineficaz o perjudicial (o estudio convincente clase II probablemente o por lo menos tres estudios til/predictivo o no es consistentes de clase III til/predictivo) para la condicin dada en la poblacin especificada Nivel de clasificacin C C = Posiblemente eficaz, requiere al menos dos ineficaz o perjudicial (o estudios convincentes y posiblemente til/predictivo consistentes de clase III o no es til/predictivo) para la condicin dada en la poblacin especificada U = datos inadecuados o conflictivos, dado el conocimiento actual, el tratamiento no est probado

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Apndice 3 Miembros del Subcomit de Estndares de Calidad: Gary Franklin, MD, MPH (co-director); Gary Gronseth, MD (codirector); Charles E. Argoff, MD; Stephen A. Ashwal, MD (ex-officio); Christopher Bever, Jr., MD; Jody CoreyBloom, MD, PhD; John D. England, MD; Jacqueline French, MD (ex-officio); Gary H. Friday, MD; Michael J. Glantz, MD; Deborah Hirtz, MD; Donald J. Iverson, MD; David J. Thurman, MD; Samuel Wiebe, MD; William J. Weiner, MD, y Catherine Zahn, MD (ex-officio). Apndice 4 Miembros del Comit de Prctica del CNS: Carmela Tardo, MD (director); Bruce Co-hen, MD (vice-director); Elias Chalhub, MD; Roy Elterman, MD; Murray En-gel, MD; Bhuwan P. Garg, MD; Brian Grabert, MD; Annette Grefe, MD; Michael Goldstein, MD; David Griesemer, MD; Betty Koo, MD; Edward Kovnar, MD; Leslie Anne Morrison, MD; Colette Parker, MD; Ben Renfroe, MD; Anthony Riela, MD; Michael Shevell, MD; Shlomo Shinnar, MD; Her-ald Silverboard, MD; Russell Snyder, MD; Dean Timmons, MD; Greg Yim, MD; y Mary Anne Whelan, MD.

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Traduccin al espaol: Ricardo Rojas Caballero distrofiamuscular@yahoo.com.mx http://www.distrofia-mexico.org


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