UNIVERSIDAD CENTRAL DEL ECUADOR

FACULTAD DE CIENCIAS QUIMICAS ESCUELA DE BIOQUIMICA Y FARMACIA CARRERA DE BIOQUIMICA CLINICA

EFECTO CARDIOPROTECTOR DE LA TERAPIA DE SUSTITUCION HORMONAL EN MUJERES MENOPAUSICAS

Plan de Tesis para optar por el Ttulo Profesional de Bioqumico Clnico

Autor, Gloria Vinueza Hidalgo. Tutor, Dr. Milton Burbano

Quito, Octubre, 2010

Universidad Central del Ecuador FACULTAD DE CIENCIAS QUIMICAS ESCUELA DE BIOQUIMICA Y FARMACIA Carrera de Bioqumica Clnica

CERTIFICACION

Por la presente dejo constancia que he ledo la tesis presentada por la Seorita Gloria Elizabeth Vinueza Hidalgo, para optar por el ttulo Profesional de Bioqumica Clnica, cuyo tema tentativo es EFECTO CARDIO PROTECTOR DE LA TERAPIA DE SUSTITUCIN HORMONAL EN MUJERES MENOPUSICAS la misma que rene los requerimientos y mritos suficientes para ser sometida a evaluacin por el Tribunal Calificador.

En la ciudad de Quito DM. , a los 30 das del mes Octubre de del 2010

------------------------Dr. Milton Burbano CI. 1703564748

Universidad Central del Ecuador FACULTAD DE CIENCIAS QUIMICAS ESCUELA DE BIOQUIMICA Y FARMACIA Carrera de Bioqumica Clnica

Yo, Gloria Elizabeth Vinueza Hidalgo declaro conocer y aceptar la disposicin del artculo 138, numerales 3 y 7 del Estatuto de la Universidad Central del Ecuador que seala: El patrimonio de la Universidad Central est constituido por: Las publicaciones, memorias, obras de arte, tesis, investigaciones cientficas y tecnolgicas y lo que a futuro produjere. Los beneficios provenientes de inversiones, investigaciones, prestaciones y venta de servicios, portadas y otros conceptos.

------------------------Gloria E. Vinueza H. CI. 1720088473

DEDICATORIA
Dedico esta tesis y cada uno de los logros alcanzados a lo largo de mis aos universitarios a Dios quien ha estado a mi lado dndome las fuerzas necesarias y el aliento oportuno para continuar luchando da tras da en la bsqueda de mis metas.

A mis Padres, los mejores maestros de mi vida, agradezco su ayuda y comprensin ya que por ellos he logrado ser la persona quien soy. Gracias por su cario, por sus consejos y por sus desvelos.

A mis hermanos y mi ta mi ms grande compaa y apoyo, por ser quienes tuvieron siempre una palabra de aliento, por ser la razn para seguir siempre adelante.

Gracias a mi compaero de vida, Alexis por su cario y apoyo Por su ayuda y consejos a lo largo de mi carrera y en la finalizacin de la misma.

A mis amigas; mis confidentes y hermanas, que fueron un pilar muy importante en mi formacin universitaria.

AGRADECIMIENTO

Al finalizar este trabajo, quiero agradecer en primer lugar a la Universidad Central del Ecuador por abrirme sus puertas para formarme profesionalmente y en especial a la Facultad de Ciencias Qumicas que fue un segundo hogar durante toda mi carrera.

Agradezco a mi tutor el Dr. Milton Burbano por su apoyo tanto a lo largo de la carrera como en el desarrollo de esta tesis. Gracias por sus consejos y por su tiempo.

Agradezco al Centro Integral de Osteoporosis por permitirme realizar la parte experimental de la tesis, gracias por el apoyo prestado al Dr. Mario Zapata Casares Director Mdico del centro y a todos los compaeros por su valiosa ayuda.

Para finalizar quiero agradecer a cada uno de los profesores que a lo largo de la carrera supieron orientarme, brindarme su conocimiento y apoyo.

RESUMEN
El climaterio es un periodo fisiolgico en la vida de las mujeres que se encuentra condicionado por los cambios hormonales que en l acontecen. La funcin ovrica cesa de una manera progresiva y paulatina. Se produce una deficiencia de hormonas sexuales y la aparicin de una serie de sntomas ligados a esa deficiencia hormonal. Esta etapa comienza con la menopausia, que trae consigo muchas afectaciones fsicas y psquicas. Mujeres en edades comprendidas entre los 45 y 60 aos, sufren de los trastornos ocasionados por las alteraciones hormonales. Para disminuir el impacto de estos cambios y brindar a las mujeres una mejor calidad de vida se utiliza la terapia de sustitucin hormonal, que permite mejorar muchos aspectos de la salud en las mujeres. La mujer menopusica sufre un incremento importante en las posibilidades de sufrir enfermedades cardiovasculares, esto debido a la disminucin de estrgenos que a la vez disminuye el metabolismo de los lpidos. El tratamiento de reemplazo hormonal (administracin de estrgenos) nos ayuda a contrarrestar esta disminucin del metabolismo lipdico y a mejorar la expectativa de vida. El presente estudio quiere comprobar que gracias al tratamiento de reemplazo hormonal se logra un aumento considerable del colesterol bueno (HDL-Colesterol) y de la apolipoproteina A (protectora cardiaca), adems ayuda a mantener la presin arterial en valores normales. Por estas razones se considera que la terapia de sustitucin hormonal brinda un efecto cardioprotector a la paciente que la utiliza. Adems de brindar una ayuda en el tratamiento y prevencin de la osteoporosis.

PALABRAS CLAVES: Climaterio, Menopausia, Lpidos, Cardiovascular, Osteoporosis

SUMARY
The climacteric is a physiological period in the life of women is conditioned by the hormonal changes that occur therein. Ovarian function ceases in a progressive and gradual. There is a sex hormone deficiency and the emergence of a number of symptoms linked to the hormone deficiency. This stage begins with the menopause, which brings many physical and psychological affectations. Women aged between 45 and 60, suffer from disorders caused by hormonal changes. To reduce the impact of these changes and give women a better quality of life using hormone replacement therapy, which improves many aspects of health among women. Menopausal women suffer a significant increase in the chances of cardiovascular disease being due to the decrease of estrogen which in turn decreases the metabolism of lipids. Hormone replacement therapy (estrogen administration) helps to counteract this decrease in lipid metabolism and improve life expectancy. This study seeks to verify that due to hormone replacement therapy observed a significant increase in good cholesterol (HDL-cholesterol) and apolipoprotein A (heart protective), also keeps blood pressure normal. For these reasons it is considered that hormone replacement therapy provides a cardioprotective effect to the patient that uses it. In addition to providing aid in the treatment and prevention of osteoporosis.

KEYWORDS: Climacteric, Menopause, Lipids, Cardiovascular, Osteoporosis

INDICE DE CONTENIDO
CAPITULO I...................................................................................................10 EL PROBLEMA...............................................................................................10 PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA..............................................................10 HIPOTESIS.................................................................................................11 OBJETIVOS.................................................................................................11 OBJETIVO GENERAL................................................................................11 OBJETIVOS ESPECIFICOS:.......................................................................11 IMPORTANCIA Y JUSTIFICACION.................................................................12 CAPITULO II...................................................................................................14 MARCO TEORICO..........................................................................................14 2.1 ANTECEDENTES..................................................................................14 2.1.1 Menopausia...................................................................................14 Sntomas................................................................................................... 14 2.1.1.2 Etapas de la menopausia..............................................................15 2.1.1.3 Factores que influyen en la edad de llegada de la menopausia....15 2.1.2 Cambios hormonales.....................................................................16 Los cambios en la funcin endcrina no son abruptos en mujeres que presentan menopausia espontanea. Los valores circundantes de gonadotropinas inician su incremento varios aos antes que cese la ovulacin (10)........................................................................................16 2.1.4.2 Menopausia y riesgo cardiovascular..........................................22 2.1.5 Tratamiento de la menopausia.....................................................22 2.1.5.1 Terapia de sustitucin hormonal (TSH) .....................................23 2.2 ESTRGENOS..................................................................................29 2.2.1 Importancia de los estrgenos:....................................................30 2.4.1.3 Funciones del colesterol:..............................................................41 TRIGLICERIDOS......................................................................................52 2.6.2 Transporte de los triglicridos:.........................................................55 2.6.3 Funcin biolgica de los triglicridos:.............................................55 CAPITULO III..................................................................................................56 METODOLOGIA.............................................................................................56 DISEO EXPERIMENTAL.............................................................................56 POBLACION Y MUESTRA............................................................................57 CALCULO DEL TAMAO DE MUESTRA.......................................................57 TECNICAS, REACTIVOS E INSTRUMENTOS ANALITICOS............................58

REACTIVOS.............................................................................................58 Equipos..................................................................................................58 Insumos..................................................................................................59 TECNICAS.....................................................................................................59 CAPITULO IV.................................................................................................68 MARCO ADMINISTRATIVO.............................................................................68 4.1 Recursos .............................................................................................68 4.1.1 Recursos humanos........................................................................68 4.1.2 Recursos Materiales y Econmicos...............................................68 BIBLIOGRAFIA...............................................................................................84

INDICE DE TABLAS TABLA 1: RESULTADOS.76 TABLA 2: EFECTO CARDIPROTECTOR77 TABLA 3: PERFIL LIPIDICO..78 TABLA 4: COMPARACION DEL PERFIL LIPDICO.79

CAPITULO I EL PROBLEMA
PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA La terapia de sustitucin hormonal es el tratamiento ms usado por los gineclogos para aliviar los trastornos y molestias causados por el inicio de la menopausia en las mujeres. Uno de los problemas ms graves que conlleva el inicio de la menopausia es la enfermedad cardiovascular. Artculos relacionados con el tema de terapia de sustitucin hormonal estn a favor y en contra del tratamiento
(1) (2)

, pero en el Ecuador no existen estudios cientficos que nos

permitan establecer el riesgo beneficio que ofrece la misma en nuestra poblacin. La enfermedad cardiovascular (ECV) es la principal causa de muerte a nivel mundial, con 17.5 millones de vctimas al ao. En el Ecuador del 25 al 30% de la poblacin sufre de hipertensin arterial. Del porcentaje de la poblacin afectada un 65% fallece con enfermedades cardiovasculares3. Los hombres hasta cierta etapa de la vida, son quienes ms sufren de hipertensin ya que ha edades tempranas a las mujeres las protegen los estrgenos, pero despus de los 45 aos pierden esa proteccin e inicia el periodo de la menopausia sufriendo cambios fisiolgicos bruscos y en la mayora de los casos la aparicin de la hipertensin arterial. En el Ecuador la ECV se vuelve una de las causas ms importante de morbilidad y mortalidad en mujeres postmenopusicas, segn declaraciones del Instituto Nacional de Estadsticas y Censos (INEC). Diversos estudios epidemiolgicos a nivel mundial han demostrado que el hipoestrogenismo postmenopusico es un factor muy importante para el desarrollo de la ECV.

HERS research group. Cardiovascular disease outcomes during 6-8 years of hormone therapy. Heart and estrogens/ progestin replacement study follow-up (HERS II). JAMA 2002;288:49-57. Writing Group for the Womens Health Initiative Investigators. Risks and benefits of estrogens plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results from the Womens Health Initiative randomized controlled trial. 2002;288:321-333. OMS, Promocin de la salud. Glosario (WHO/HPR/HEP98.1), 1998; (p. 124) y de la pgina Web: Disponible en: http://www.paho.org/Spanish/SHA/glossary.htm.

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De la misma manera, el reemplazo estrognico potsmenopusico ha demostrado que los estrgenos pueden revertir el riesgo de desarrollar ECV. Los mecanismos de accin protectora de los estrgenos estn relacionados con sus efectos sobre el control del flujo vascular arterial, el metabolismo de los lpidos, la coagulacin y el metabolismo de la glucosa, lo cual representa soporte fisiolgico suficiente para su influencia sobre la fisiopatologa cardiovascular.

HIPOTESIS
Determinar si la terapia de sustitucin hormonal ofrece un efecto cardioprotector a las pacientes del Centro Integral de Osteoporosis que utilizan el tratamiento; mediante la observacin de un aumento de valores de HDL-colesterol y Apolipoprotena A y disminucin de valores de LDLcolesterol y Apolipoprotena B.

OBJETIVOS
OBJETIVO GENERAL. Evaluar el efecto cardioprotector de la terapia de sustitucin hormonal en mujeres menopusicas tratadas en el Centro Integral de Osteoporosis. OBJETIVOS ESPECIFICOS: Evaluar el efecto de la terapia de sustitucin hormonal sobre la concentracin de apolipoprotenas en las pacientes. Evaluar el efecto de la terapia de sustitucin hormonal sobre la concentracin del perfil lipdico de las pacientes. Evaluar el efecto de la terapia de sustitucin hormonal en la presin arterial de las pacientes.

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IMPORTANCIA Y JUSTIFICACION La prevencin de la enfermedad cardiovascular es una de las ventajas ms importantes que se atribuye al uso de terapia de sustitucin hormonal (TSH) en la mujer postmenopusica. Estudios observacionales llevados a cabo en los ltimos aos, unnimemente, muestran una disminucin a aproximadamente la mitad del riesgo de enfermedad cardaca coronaria (ECC) en las usuarias de THS, observndose reduccin en la recidiva o en la mortalidad por infarto agudo de miocardio. La mujer postmenopusica comparada con la premenopusica, tiene mayor concentracin de colesterol total y colesterol LDL 4. Tambin se observa aumento de triglicridos plasmticos, el cual est vinculado con el envejecimiento5. Otras lipoprotenas cuya concentracin plasmtica se incrementa en la menopausia son las Lp(A) y Lp (B) 6. Ms controvertido es el comportamiento del colesterol HDL, que segn algunos autores disminuye 7, en tanto que otros no observan cambios luego de la menopausia. Numerosos estudios han establecido el efecto beneficioso de la TSH sobre los niveles lipdicos y lipoprotenas en las mujeres postmenopusicas (4).

Siseles N, Berg G, Gutierrez P, Moggia S, Prada M. Hormone replacement therapy and lipid profile: effects of differents routes of administration. Castelli W. Cardiovascular disease in women. Am J Obstet Gynecol 1998; 158 :

1553
6 7

Berg G, Crook D, Godsland I. Influence of in and menopause on serum lipids and lipoproteins in Stevenson J,Siseles N, Gonzales A et al. Increaseage hepatic lipase activity in postmenopause. healthy women. Atherosclerosis 1993; 98 : 83-90.

12

Los estrgenos por va oral han sido los ms utilizados en la sustitucin hormonal tanto a corto como a largo plazo y su primer pasaje heptico determina una actividad enzimtica y modificaciones metablicas importantes. Disminucin de la concentracin plasmtica de LDL, por incremento de su catabolismo, a travs del aumento en la actividad del receptor para LDL (receptores B : E hepticos) hasta valores similares a los de una mujer premenopusica8. Disminucin de la Lipoprotena A Incremento de la Apolipoproteina A1, disminucin de la sntesis de lipasa heptica e inhibicin de los receptores SR-B19. Estos efectos determinan el aumento de la HDL fundamentalmente.

Krauss R. Lipid and lipoproteins and effects of hormone replacement. In : Treatment of the postmenopausal women : basic and clinical aspects. Lobo R (Ed.). Second edition, Lippincott Williams and Wilkins, Philadelphia 1999; 32: 369-76.

Mijatovic V, Van der Mooren M, Stehouwer A et al. Postmenopausal hormone replacement, risk estimators for coronary artery disease and cardiovascular protection. Ginecol Endocrinol 1999; 13 : 130-44

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CAPITULO II MARCO TEORICO

2.1 ANTECEDENTES
2.1.1 Menopausia La menopausia (del griego mens, que significa "mensualmente", y pausi, que significa "cese") se define como el cese permanente de la menstruacin y tiene correlaciones fisiolgicas, con la declinacin de la secrecin de estrgenos por prdida de la funcin folicular. Es un paso dentro de un proceso lento y largo de envejecimiento reproductivo. La menopausia inicia con el ltimo episodio de hemorragia menstrual inducido por la secrecin endgena cclica de hormonas ovricas. En condiciones normales, se presenta entre los 42 y 60 aos de edad10. La causa de la menopausia es el agotamiento de los ovarios. A lo largo de la vida reproductora de la mujer unos 400 folculos primordiales crecen para formar folculos vesiculares y ovular, mientras que cientos de miles de ovocitos degeneran. A la edad aproximada de 45 aos, solo quedan unos pocos folculos primordiales para ser estimulados por la FSH y la LH y la produccin de estrgenos por el ovario decrece a medida que el nmero de folculos primordiales se acerca a cero. Cuando la produccin de estrgenos desciende por debajo de un valor crtico, los estrgenos ya no pueden inhibir la produccin de FSH y LH. Por el contrario se producen en mayor cantidad y de forma continua11, estas hormonas son las que producen los cambios y molestias en la etapa de la menopausia. Sntomas Algunos de los sntomas ms comunes son similares a los del embarazo, e incluyen sofocos (tambin llamados bochornos), sudores, palpitaciones, vrtigos, mareos y dolores de cabeza.

10

Francis S. Greenspan, David G. Gardner, Endocrinologia bsica y clnica, Quinta Edicin, Editorial El Manual Moderno, pag: 547-553

11

GUYTON ARTHUR; Tratado de Fisiologa Humana 10 a. edicin, Mxico: McGraw Hill Interamericana: 2001

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 Dolor durante el coito (Dispareunia) - La disminucin de los estrgenos afecta la lubricacin vaginal, y esa sequedad vaginal causa dolor durante la penetracin. El tamao del cuerpo del tero y el del cuello uterino tambin disminuyen durante la menopausia, lo cual en algunas mujeres provoca contracciones uterinas dolorosas durante y despus del orgasmo. Cambios emocionales - Es necesario contar con el apoyo familiar durante la menopausia, ya que es frecuente que las mujeres y hombres enfrenten, en esos momentos, altas y bajas emocionales. Son comunes la irritacin y las ganas de llorar sin razn aparente, y el ejercicio con moderacin por lo general ayuda. Sin embargo, si los sntomas son parte de una depresin persistente, lo ms recomendable ser consultar a un profesional de la salud mental: un psiclogo, un psicoanalista, un psiquiatra o, en fin, cualquier tipo de terapeuta, sea tradicional o alternativa, que tenga tanto la preparacin profesional necesaria como la empata y la sensibilidad suficientes para prestar apoyo emocional a la mujer. 2.1.1.2 Etapas de la menopausia El periodo menopausico comprende:Premenopausia,Perimenopausia y

Postmenopausia:

Premenopausia: Es el periodo reproductivo anterior a la menopausia. (OMS). Perimenopausia: Es el tiempo anterior a la menopausia, cuando comienzan los eventos endocrinolgicos, biolgicos y clnicos de aproximacin a la menopausia, y el primer ao despus de la menopausia (OMS).

Postmenopausia: Es el periodo que se extiende desde la ltima menstruacin en adelante, independiente si la menopausia fue inducido o espontneo. 2.1.1.3 Factores que influyen en la edad de llegada de la menopausia Como factor principal, hoy en da, cabe destacar que las mujeres con un adecuado estilo de vida tienen la menopausia ms tarde. Independientemente de este factor existen otros que s parecen generar un adelanto de la menopausia como los siguientes:

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Tabaco: El tabaquismo est asociado a efectos antiestrognicos con diversas

repercusiones. Est constatado que en las fumadoras es significativamente mayor la incidencia de la menopausia precoz; las mujeres que son fumadoras suelen tener la menopausia tres aos antes de lo normal. El cigarrillo agrava el riesgo de adquirir enfermedades por deficiencia de estrgeno, como osteoporosis fisiolgica, producindose mayor riesgo al exposicin de fracturas seas, tanto vertebrales, como del hueso fmur.

Actividad fsica:

Los adultos que son fsicamente activos reciben muchos

beneficios. Adems de ayudar a mantener un peso corporal deseable, la actividad fsica construye msculos fuertes, fortalece el corazn y los pulmones, disminuye la presin sangunea, protege contra enfermedades cardiacas, la diabetes, el cncer, la osteoporosis y la menopausia temprana. El sedentarismo en una de las 10 causas principales de la muerte e incapacidad en el mundo. (OMG, 2002).

Menopausia Precoz: Se piensa que la mayor parte de las mujeres con una

menarqua precoz pertenecen sobre todo a pases subdesarrollados donde prima la malnutricin, producindose as una menopausia precoz.

2.1.2 Cambios hormonales Los cambios en la funcin endcrina no son abruptos en mujeres que presentan menopausia espontanea. Los valores circundantes de gonadotropinas inician su incremento varios aos antes que cese la ovulacin (10). Existe una disminucin progresiva de estrgenos y progesterona. El aumento de FSH es mayor que el LH y refleja la carencia de retroalimentacin inhibidora por parte de los estrgenos, e inhibina. Las clulas estrmicas del ovario responden a estimulacin aumentada de LH produciendo ms androstenediona, pero solo pequeas cantidades de estrgenos. 2.1.3 Manifestaciones clnicas primarias:

16

2.1.3.1 Cambios menstruales: El periodo previo a la menopausia con frecuencia se caracteriza por ciclos con acortamiento de la fase folicular, intervalo de ciclos muy irregulares e intervalos de hemorragia anovulatoria. La fertilidad es muy baja en este tiempo. Se presentan sangrados con flujos muy disminuidos al igual que su duracin, aunque en ocasiones las menstruaciones pueden cesar sbitamente. Cualquier hemorragia que se presente despus de ms de una ao del ltimo periodo, es una posible indicacin de enfermedad orgnica. 2.1.3.2 Sntomas Vasomotores: El sntoma ms comn en la menopausia son los bochornos, que se presenta en un 75% de las mujeres que se encuentran en esta etapa, esto se debe a la disminucin en los valores de los estrgenos. Los episodios de bochornos se relacionan con incrementos peridicos en la temperatura central, los cuales provocan vasodilatacin perifrica refleja, aumento 17

leve en la frecuencia del pulso y sudoracin. Estos sntomas son ms frecuentes en la noche, lo que contribuye al insomnio. Los episodios duran entre 10 a 20 minutos, en 20% de las mujeres los bochornos constituyen un fenmeno transitorio que dura menos de un ao, pero de 25 a 50% de las mujeres se presenta por ms de 5 aos. El tratamiento con estrgenos es muy eficaz para controlarlos en ms de 90% de las mujeres. 2.1.3.3 Cambios atrficos en el aparato genitourinario: La declinacin en la produccin de las concentraciones de estrgenos produce una disminucin en la secrecin de moco y atrofia gradual de los epitelios vaginal y uretral. Las rugosidades desaparecen de modo progresivo con adelgazamiento del epitelio; la superficie puede aparecer vascular al principio, pero despus palidece; estos cambios originan prurito, dispareunia y sensacin de quemadura. 2.1.3.4 Cambios en piel y cabello: Existen notables cambios en la piel debido al envejecimiento, con la formacin de arrugas, existe perdida de cabellos y perdida del vello axial y de pubis. Al contrario crece vello a nivel de barbilla y labio superior. 2.1.3.5 Cambios emocionales: A menudo se reporta ansiedad, depresin e irritabilidad. No se tiene conocimiento de que la disminucin de estrgenos causen estos sntomas, pero tal vez el insomnio causado por los bochornos provoque la irritabilidad. Las mujeres tratadas con estrgenos refieren mejora en estos sntomas.

2.1.4 Manifestaciones clnicas posteriores: Adems de los signos y sntomas posteriores al cese de la funcin ovrica normal, hay cambios que con el paso de los aos influye la salud y bienestar de las mujeres posmenopusicas. Estos incluyen aceleracin del desgaste seo, as como cambios en el metabolismo de los lpidos que pueden contribuir a la aceleracin de las enfermedades cardiovasculares. 18

2.1.4.1 Osteoporosis

La osteoporosis es una combinacin de incremento de la resorcin sea y disminucin en la formacin de hueso. Los huesos estn sometidos a un remodelado continuo mediante procesos de formacin y reabsorcin, y tambin sirven como reservorio de calcio del organismo. A partir de los 35 aos se inicia la prdida de pequeas cantidades de hueso. Esta afeccin se produce sobre todo en mujeres, amenorreicas o postmenopasicas debido a la disminucin del nmero de estrgenos y otras carencias hormonales. La deficiencia de calcio y vitamina D por malnutricin, as como el consumo de tabaco, alcohol, cafena y la vida sedentaria incrementan el riesgo de padecer osteoporosis.

La prdida de hueso ocasiona una menor resistencia del mismo, que conduce fcilmente a fracturas de la mueca, columna y la cadera. Una mayor probabilidad de desarrollar osteoporosis se relaciona con: Menopausia precoz, natural o quirrgica Consumo del alcohol o cafena 19

 Tabaquismo Perodos de amenorrea Algunos medicamentos como el uso prolongado de crticoesteroides Procesos como enfermedad tiroidea, artritis reumatoide y problemas que bloquean la absorcin intestinal de calcio. Dieta pobre en calcio por perodos prolongados, especialmente durante la adolescencia y la juventud. Vida sedentaria Medicacin Bisfosfonatos: En osteoporosis confirmadas, esta droga pertenece a la primera lnea de tratamiento en mujeres. Y los ms prescriptos son: alendronato sdico (Fosamax) 10 mg por da o 70 mg en la semana, risedronato (Actonel) 5 mg/da o 35 mg /semana, y/o ibandronato (Bonviva) uno al mes. Teriparatida: Recientemente, la teriparatida (Forsteo, la ADN recombinante parathormona residual 134) ha mostrado ser efectiva en osteoporosis. Acta como la hormona paratiroide estimulando los osteoblastos, e incrementando su actividad. Es usada mayormente en pacientes con osteoporosis establecida (y con fracturas), con particularmente baja baja densidad sea (BDO) o con varios factores de riesgo de fracturas o que no toleran los bisfosfonatos orales. Se les da una inyeccin diaria con el uso de un dispositivo de inyeccin tipo lapicera. La Teriparatida est solo autorizada en tratamiento si los bisfosfonatos han fallado o se contraindican. Ranelato de estroncio: El ranelato de estroncio oral es una alternativa de tratamiento oral, dando comienzo a la clase de drogas llamadas "agentes seos de accin dual" (acrnimo en ingls: DABAs) por su manufacturador. Se ha probado eficaz, especialmente en la prevencin de fractura vertebral. En experimentos de laboratorio, el ranelato de Sr se ha notado que estimula la proliferacin de osteoblastos, as como la inhibicin de la proliferacin de osteoclastos. Reemplazo hormonal: La hormonoterapia de estrgenos sigue siendo una buena medida de tratamiento para prevencin de osteoporosis; 20

 Receptor de estrgeno selectivo modulado (SERM): SERMs son una clase de medicaciones que actan en los receptores de estrgeno a travs del cuerpo de una manera selectiva. Normalmente, la densidad sea mineral (BMD) es regulada por un equilibrio entre actividad de osteoblastos y osteoclastos en el hueso trabecular. El estrgeno tiene importante rol en regular el equilibrio formacin-reabsorcin seo, as como estimula la actividad de osteoblastos. Algunos SERMs como raloxifeno, actan en el hueso por disminuir la reabsorcin sea por los osteoclastos. Los SERMs han probado ser efectivos en ensayos clnicos.12 Nutricin Calcio: El calcio es requerido para soportar el crecimiento seo, la reparacin sea y mantener la fortaleza sea y es un aspecto del tratamiento de la osteoporosis. Las recomendaciones de ingesta de calcio varan dependiendo de la edad y del caso clnico de cada paciente. Vitamina D: Algunos estudios muestran que una gran ingesta de vitamina D reduce fracturas en los mayores, y la "ONG Iniciativa de Salud de Mujeres" hall que aunque el calcio ms la vitamina D incrementase la densidad sea, no afectara las fracturas, e incrementando la formacin de clculos renales.

Ejercicio: Mltiples estudios confirman que los aerbicos, el bajo peso, y los ejercicios de resistencia pueden mantener o incrementar la densidad sea (DO) en mujeres postmenopusicas. Muchos investigadores han evaluado que tipos de ejercicio son los ms efectivos en mejorar la DO y otras mediciones de la calidad sea, sin embargo los resultados varan. Un ao de ejercicios regulares logra incrementar la densidad sea y el momento de inercia de la tibia proximal en mujeres normales postmenopusicas. Caminatas, entrenamiento gimnstico, stepping, jumping, endurance, y ejercicios de fuerza, resultan en un significativo incremento de las densidades seas de L2-L4 en mujeres osteopnicas postmenopusicas. Y los ejercicios de fuerza mejoran especficamente el hueso radio distal y suben las densidades esas. Los ejercicios combinados con otros

12

Meunier PJ, Vignot E, Garnero P, et al. (1999). Treatment of postmenopausal women with osteoporosis or low bone density with raloxifene. Raloxifene Study Group. Osteoporos Int 10 (4): pp. 330336.

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tratamientos farmacolgicos como terapia hormonal sustitutiva (THS) ha mostrado incrementar la densidad sea ms an que con la THS sola.

2.1.4.2 Menopausia y riesgo cardiovascular Cuando cesa la funcin ovulatoria normal y los valores de estrgenos decrecen despus de la menopausia, se produce un incremento acelerado del colesterol y las LDL y declinan sus receptores. La incidencia de la ECV en general en la mujer durante su etapa reproductiva es muy inferior a la del hombre, con una proporcin de 1/3. Luego de la menopausia, las diferencias se reducen en forma progresiva para igualarse a partir de la sexta dcada de la vida. Desde el punto de vista epidemiolgico se considera que en la mujer, la cardiopata isqumica aparece 10 aos despus y el infarto de miocardio lo hace 20 aos ms tarde que en el varn. La manera de aparicin de la cardiopata isqumica difiere de acuerdo al sexo. Datos de estudios epidemiolgicos sealan que la angina de pecho es la forma inicial de presentacin inicial en la mujer, mientras que el infarto de miocardio es el evento inicial en la mayora de los varones13. Como los trastornos cardiovasculares causan la mayor parte de las muertes en este grupo de riesgo, constituye una consideracin importante parad decidir si est o no indicado el tratamiento hormonal.

2.1.5 Tratamiento de la menopausia El tratamiento ptimo requiere la valoracin cuidadosa de los sntomas de la persona, as como la consideracin de su edad, riego de enfermedad cardiovascular, osteoporosis, cncer de mama o endometrial, y el conocimiento de los efectos de las hormonas gonadales en cada uno de estos trastornos. El tratamiento en la menopausia debe ir dirigido principalmente a la prevencin de las complicaciones a largo y medio plazo y al alivio de la sintomatologa a corto plazo. Como prcticamente todos los trastornos asociados a la menopausia son debidos a la falta de produccin de estrgenos por los ovarios, el tratamiento se basar
13

Mijatovic V, Van der Mooren M, Stehouwer A et al. Postmenopausal hormone replacement, risk estimators for coronary artery disease and cardiovascular protection. Ginecol Endocrinol 1999.

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fundamentalmente en suplir este dficit de hormonas mediante la administracin de estrgenos que es el llamado "tratamiento hormonal sustitutivo" (THS); existen tambin nuevos preparados no hormonales pero con accin similar a los estrgenos y que intentan evitar los efectos indeseados de los mismos. Por otra parte, la terapia debe basarse asimismo en la correcta informacin sobre hbitos de vida, dieta, suplementos de calcio y tratamientos como ayuda en la prevencin de la osteoporosis. 2.1.5.1 Terapia de sustitucin hormonal (TSH) La administracin de estrgenos se emplea con eficacia desde hace tiempo para el tratamiento de los sntomas climatricos como los calores y sofocaciones. Sin embargo, en los ltimos aos se ha comprobado la eficacia de este tratamiento para prevenir prcticamente todas las complicaciones asociadas a la menopausia: disminucin de los problemas vaginales mejorando las relaciones sexuales, prevencin de la prdida de colgeno mejorando la textura de la piel, mejora de los sntomas psquicos y prevencin a largo plazo de la prdida de masa sea. Actualmente se considera que el THS deber mantenerse en cada caso de forma individualizada y revisarse cuando las circunstancias personales y los sntomas cambien. Mucho se ha escrito en los ltimos aos a raz de la publicacin del estudio WHI (Womens Health Initiative) desarrollado en 16.608 postmenopasicas. En dicho trabajo se lleg a la conclusin que la THS con estrgenos equinos y medroxiprogesterona (exclusivamente) incrementa el riesgo de cncer de mama, ictus, enfermedad coronaria y tromboembolismo. Todo esto hay que colocarlo en su justo trmino ya que el ligero aumento de estos riesgos (aumenta sobre todo en pacientes mayores de 60 aos y/o con alguna enfermedad asociada como hipertensin, diabetes etc.) puede asumirse dados los beneficios esperados. Segn los ltimos estudios publicados, la THS prcticamente no tiene inconvenientes si se usa en mujeres con menopausia reciente, en dosis bajas y durante un periodo de alrededor de unos 5 (mximo10) aos.

Existen diferentes vas de administracin que podemos resumir de la siguiente manera:

23

 Via oral: Los estrgenos son destruidos en parte al atravesar la mucosa intestinal, y por ello, hay que administrar dosis ms elevadas. Adems tienen el inconveniente de su paso por el hgado. Va transdrmica (Parches): Es un sistema de administracin continua de hormonas que evita el paso por el hgado con el consiguiente buen perfil de tolerancia. Existen parches de estrgenos solos y a diferentes dosis, y parches combinados de estrgenos y progesterona. Son cmodos de usar y poseen todas las ventajas sobre sntomas, aparato genitourinario, piel, hueso y sistema cardiovascular. Su principal inconveniente es la aparicin de sangrados y que deben asociarse a un gestgeno (progesterona) si la mujer no est histerectomizada (si no se le extirp el tero) o utilizar en estos casos parches combinados. Existen diferentes pautas terapeticas para combinar la administracin de estrgenos y progesterona siendo la pauta continua una de las ms usadas debido a que en un alto porcentaje de casos evita el sangrado.

Va vaginal: Geles y cremas de estrgeno cuyo efecto es exclusivamente local.

Los mecanismos por los cuales los estrgenos ejercen un efecto cardioprotector son: Accin indirecta: mejoran el perfil aterognico. Los estrgenos aumentan la HDL y disminuyen la LDL fundamentalmente cuando se administran por va oral. Adems mejoran la tolerancia a la glucosa. Accin directa: actan directamente en la pared vascular produciendo vasodilatacin. En especial promueven una accin vasodilatadora mediada por 24

el incremento de xido ntrico denominado originalmente factor de relajacin endotelial. Por otro lado existe una accin qumica local, modificando el metabolismo de las prostaglandinas, por incremento de prostaciclinas y disminucin de tromboxano, lo que conduce a un efecto vasodilatador e inhibiendo la endotelina I (sustancia vasoconstrictora). Los Estrgenos ms utilizados en la THS son:

Los estrgenos Naturales que son idnticos a los estrgenos que producen los ovarios, tales como el Valerato de Estradiol, que es un estrgeno natural y se utiliza en dosis de 2mgs. y el 17 alfa Estradiol micronizado, que es la hormona natural por excelencia y que por sus caractersticas moleculares se absorbe fcilmente a nivel gstrico. Estrgenos Conjugados, son una mezcla de 65% de sulfato de estrona (estrgeno natural) y un conjunto de otras sustancias, equilin, equilenin, denominadas estrgenos equinos; se utilizan en dosis de 0.625 y en raras ocasiones se puede utilizar dosis de 1.25 mgs. Los Estrgenos Semi-sintticos, que aunque tienen actividad estrognica, su estructura y su potencia son muy diferentes, es as como son 200 a 1.000 veces ms potentes que los estrgenos naturales con respecto a su actividad en el hgado lo que agrava su efecto en la hipertensin y en las enfermedades tromboemblicas cuando se encuentran en los anticonceptivos orales.

Los Estrgenos Sintticos tampoco se utiliza en la THS Los Estrgenos cuando se administran por va oral se metabolizan del 35 al 60% a nivel gastrointestinal y heptico, sufren una induccin a nivel del OH a = O en el carbono 17, dando origen a estrona principalmente en la forma de 3 alfa glucurnido de estrona, metabolito inerte que antes de llegar a la circulacin sistmica se elimina por la orina, bilis y materias fecales, modificando la farmacodinamia del compuesto. A nivel plasmtico, los estrgenos orales producen un primer pico de absorcin a nivel 25

srico y una cada secundaria relativamente rpida y se contina en concentraciones sostenidas y bajas, la relacin E2 / E1 es menor de 1, a diferencia de la aplicacin transdrmica cuya concentracin es continua y la relacin E2 / E1 es mayor de 1.

Por la va oral se presenta una mayor concentracin de estrgenos a nivel heptico que por la transdrmica, lo que hace que estimulen la mayor concentracin de SHBG, TBG Y CBG o transcortina, factores fibrinolticos y de coagulacin; ste ltimo efecto es mayor con los estrgenos sintticos; con respecto a los lpidos, reducen el colesterol total y el LDL, aumentan la fraccin HDL y principalmente la HDL2. No hay un consenso con respecto al aumento de los triglicridos, es as como en pacientes con LDL y triglicridos bajos (tipo I) se benefician de la THS ms que las que tienen triglicridos elevados (tipo IV)14. Progesterona y Progestgenos La progesterona natural no se utiliza en la THS pues es pobremente absorbida por la va oral, rpidamente se destruye a nivel gastrointestinal, efecto que se mejora cuando se administra en forma micronizada, adems en el hgado se hidroxila y conjuga reduciendo su actividad hormonal, por lo cual son necesarias dosis de 200 mg por da de progesterona micronizada para la proteccin endometrial, dosis que se asocia a mltiples sntomas, principalmente somnolencia. Cuando se administran por va oral 200 mg de progesterona, se obtiene una concentracin srica de 20 ng/ml a las 2 horas y 5 ng a las 8 horas en el suero y cuando se administran 300 mg, se obtienen 40 ng a las 2 horas. Los progestgenos: son compuestos sintticos con actividad progestacional, siendo los ms utilizados, los derivados de la 17 OH progesterona, tales como la Medroxiprogesterona, en dosis de 10 mg y el Acetato de Ciproterona 1mg, y los derivados de la 19 nortestosterona como el Acetato de Noretidrona o NETA. Actualmente no se utilizan compuestos derivados de la 19 Norprogesterona.
14

Ellerington MC, Hillard TC, Whitehead MI et al. Rates of administration for estrogen and progestogen replacement therapy. Menopause. Pg. 345-364.

26

La administracin de Progestgenos en forma cclica por 10 a 14 das, estn indicados para: 1. Regular los ciclos. 2. Disminuir la hiperplasia endometrial y el riesgo de cncer de endometrio Terapia Cclica: durante 21 das y 10 de descanso, semejando la ingesta de los anticonceptivos orales; tienen el riesgo que durante el tiempo de descanso se pueden reactivar los sntomas neurovegetativos (por la deprivacin hormonal). Cclica Continua: en donde se administra el estrgeno en forma indefinida y el progestgeno en forma cclica por 14 das; esquema que asegura una concentracin estrognica mnima durante todo el tiempo de la ingesta y permite a la vez proteger a la paciente de los sntomas neurovegetativos una vez ocurre la privacin hormonal del progestgeno. Ventajas de la administracin cclica Las pacientes continan con el mismo esquema utilizado para los anticonceptivos orales. Tiene un tiempo de descanso en la ingesta de medicamentos. pacientes. Es segura, bien tolerada y se puede administrar durante perodos largos. Se puede suspender o modificar la dosis cuando se desee. Es de fcil administracin. Continan menstruando en forma regular, situacin que desean algunas

La Va actualmente ms utilizada para la THS a nivel mundial es la Oral por su fcil dosificacin, transporte, almacenamiento y bajo costo del medicamento; sin embargo hay pacientes que toleran mal el medicamento y se hace necesario utilizar otras vas.

Preparados comerciales administrativos por el sistema cclico oral MEDICAMENTO DIAS -Valerato de estradiol(2mg) 21 DESCANSO 10 NOMBRE COMERCIAL Climene 27

Acetatode (1mg*10)

ciproterona 10 Cycloprovera

-Valerato de Estradiol(2mg) 21 Norgestrel(0.5mg) -Estrogenos conjugados(0.625)

28

Prempack Cclico 5 y 10

MPA

14 Medroxiprogesterona(10mg) Valerato de estradiol(2mg) 28 Medroxiprogesterona(10mg) 14 Estrgenos 28 conjugados(0.625) 14 Medroxiprogesterona(10mg)

Progynova@ Provera@

Ayerogen@ Provera@

Desventajas Continuar menstruando. Continan con los sntomas neurovegetativos, principalmente en el perodo de descanso con el esquema cclico de 21 das. Se puede olvidar su administracin. Puede ser mal tolerada al provocar dispepsias, flatulencia, nuseas y vmitos PREPARADOS NO ESTEROIDEOS

Tibolona: Es una molcula con accin dbil estrognica, andrognica y progestagnica que resulta eficaz en el tratamiento de la sintomatologa climatrica, reduce el riesgo de enfermedad cardiovascular al mejorar el perfil lipdico y tiene efecto beneficioso sobre el hueso. Una de sus principales ventajas son el no producir prcticamente sangrado uterino.

Raloxifeno: Es un modulador selectivo de los receptores de estrgenos con efecto estrognico (beneficioso) sobre el metabolismo del hueso y los lpidos. Tiene un efecto antiestrognico sobre el endometrio (ausencia de sangrado) y sobre el tejido mamario (protector sobre el cncer de mama). No tiene efecto sobre los calores ni las sudoraciones.

Fitoestrgenos:

Se

comportan

como

estrgenos

dbiles,

actuando

beneficiosamente sobre el esqueleto, sistema cardiovascular y sistema nervioso 28

central. Tambin mejoran las sofocaciones y la sequedad vaginal. Son una opcin a tener en cuenta para mujeres que no deben o no desean utilizar estrgenos. Los fitoestrgenos se encuentran en forma natural en la soja (alubias y brotes) y en general en todos los cereales, legumbres, verduras, frutas y semillas. Existen preparados comerciales que tienen la ventaja de aportar las dosis exactas recomendadas.

Bifosfonatos: Alendronato, Risedronato y Etidronato. Son sustancias que impiden la prdida de hueso al inhibir la resorcin sea siendo muy eficaces exclusivamente en la prevencin de fracturas.

Calcitonin: Es una de las hormonas que regulan el metabolismo del hueso reduciendo su prdida y aumentando la densidad del mismo en osteoporosis establecida. Se utiliza la calcitonina sinttica de salmn administrada generalmente va intranasal.

La TSH disminuye el riesgo de enfermedad isqumica cardaca y cerebrovascular a cualquier edad en mujeres postmenopusicas.

2.2 ESTRGENOS

Los estrgenos son hormonas sexuales esteroideas, que predominantemente se sintetizan en los ovarios, a lo largo de la vida y, en menores cantidades, por las glndulas adrenales. Los estrgenos sintetizados por el organismo humano son tres: 29

estradiol, estrona y estriol, se forman a partir de androstenediona o testosterona como precursores inmediatos. La estrona y el estriol son importantes sobre todo durante el embarazo, cuando la placenta sintetiza grandes cantidades de los tres estrgenos (ANEXO 1). El principal estrgeno secretado por los ovarios es el Beta estradiol. El Estriol es un estrgeno dbil; es un producto oxidativo derivado tanto del estradiol como de la estrona, y la conversin tiene lugar principalmente en el hgado. La potencia estrognica del Beta estradiol es 12 veces ms que la estrona y 80 veces la del estriol. Por esta razn se considera que el estradiol es el principal estrgenos en las mujeres. 2.2.1 Importancia de los estrgenos: Los estrgenos son las hormonas femeninas responsables de las caractersticas sexuales femeninas, la formacin de las mamas y la aparicin del ciclo menstrual. En la pubertad es cuando aumenta el nivel de estrgenos en los ovarios lo que estimula la maduracin de la vagina, el tero y las trompas uterinas; tambin influye en le crecimiento de los conductos mamarios, tiene un efecto importante sobre la piel y sobre la distribucin del pelo en las mujeres.

Efecto metablico de los estrgenos: No est claro en todas las circunstancias si los efectos dependen de manera directa de acciones de las hormonas sobre los tejidos en cuestin, o de manera secundaria a efectos en otros sitios. Sin embargo, en la actualidad est claro que muchos tejidos no reproductores (ej., hueso, endotelio vascular, hgado, sistema nervioso central y corazn) expresan cifras bajas de receptores de estrgenos. De este modo, es posible que muchas acciones metablicas de los estrgenos sean un resultado directo de fenmenos mediados por receptor en los rganos afectados. En tanto los estrgenos producen muchas respuestas metablicas, sus efectos sobre fenmenos particulares del metabolismo de minerales, lpidos, carbohidratos y protenas tienen importancia especial para entender sus acciones farmacolgicas.

Efecto sobre el equilibrio de los electrolitos, los estrgenos como la aldosterona, y otras hormonas de la corteza suprarrenal provocan retencin de sodio y agua por los tbulos renales, esto debido al gran parecido estructural de las hormonas 30

esteroideas con las hormonas corticosuprarrenales. Este efecto tiene importancia sobre todo en la mujer gestante, que produce mayores cantidades de estrgenos y por lo tanto retencin de agua durante el embarazo 15.

Efecto de los estrgenos sobre el hueso: Los estrgenos producen un aumento de la actividad osteoblstica en los huesos. Por tanto den la pubertad, cuando la mujer entra en sus aos reproductores su crecimiento se hace rpido durante varios aos. Sin embargo los estrgenos ejercen otro poderoso efecto sobre el crecimiento del esqueleto, provocan la fusin temprana de las epfisis con las difisis de los huesos largos.

Osteoporosis de los huesos causada por dficit de estrgenos en edades avanzadas: Tras la menopausia, casi no se secretan estrgenos por los ovarios, este dficit determina: 1) disminucin de la actividad osteoblstica de los huesos, 2) Una disminucin de la matriz sea, 3) disminucin del depsito de calcio y fosfato. En algunas mujeres este efecto es muy grave produciendo osteoporosis. Para contrarrestar este efecto se recomienda la terapia de sustitucin hormonal complementada con la ingesta de calcio. Efecto de los estrgenos sobre el metabolismo de las grasas: Los estrgenos

tienen muchas acciones sobre el metabolismo de lpidos. En general, los estrgenos aumentan un poco las concentraciones sricas de triglicridos y reducen escasamente las del colesterol total. No obstante, se cree que las acciones de mayor importancia son un incremento de las cifras de lipoprotena de alta densidad (HDL), y disminucin de las lipoprotenas de baja densidad (LDL). Esta proporcin beneficiosa entre lipoprotenas de alta y de baja densidad es un efecto secundario atractivo del tratamiento con estrgenos en postmenopusicas. La presencia de receptores de estrgenos en hgado sugiere que los efectos beneficiosos de los estrgenos sobre el metabolismo de las lipoprotenas se deben en parte a acciones hepticas directas.
15

GUYTON ARTHUR; Tratado de Fisiologa Humana 10 a. edicin, Mxico: McGraw Hill Interamericana: 2001

31

 Efecto de los estrgenos sobre las Apolipoprotenas: Las apolipoprotenas son parte del complejo de molculas que transportan los lpidos triglicridos y colesterol (HDL, LDL, VLDL). Su utilidad fisiolgica en la sangre es ayudar al transporte de los lpidos y fijacin a receptores celulares para que las clulas tengan capacidad de absorber los lpidos necesarios para su funcionamiento. La apolipoprotena A (Apo A) se encuentra asociadas a las lipoprotenas HDL. Siempre que se encuentre HDL elevado aparecer la Apo A 1 elevada, siendo as ms frecuente en las mujeres que en los hombres. La utilidad de medicin del Apo A es en el contexto de un estudio de una hiperlipemia y para evaluar los factores de riesgo de arterioesclerosis, enfermedades circulatorias, coronarias, etc. Su elevacin disminuye el riesgo de este tipo de enfermedades. Para poder conocer el riesgo cardio vascular es necesario establecer los valores normales siendo estos en hombres desde 75 a 160 mg/dl. y en mujeres desde 80 a 175 mg/dl. La utilidad de medicin del Apo B es en el contexto de un estudio de una hiperlipemia y para evaluar los factores de riesgo de arterioesclerosis, enfermedades circulatorias, coronarias, etc. Su elevacin aumenta el riesgo de este tipo de enfermedades 16. La Apolipoprotena B (ApoB100) es el principal componente polipeptdico de las lipoprotenas LDL, y casi la mitad de las mismas de las VLDL. La ApoB se sintetiza en el hgado y son el mecanismo de transporte de colesterol endgeno ms importante. La Apo B tiene afinidad por el receptor de la LDL situado en la superficie celular, y es la principal causante del depsito de colesterol en las clulas. Sus valores normales son en hombres desde50 a 125 mg/dl, y en mujeres desde 40 a 120 mg/dl. Los efectos de la terapia estrognica en las concentraciones plasmticas lipdicas resultan de la accin estrgeno-receptor sobre la expresin heptica de genes de apoprotenas (ApoA, B, D y E, y Lp(a)). La terapia estrognica incrementa las
16

CHAM PE PAMELA; Bioqumica Mxico: Editorial McGraw Hill, 2006

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lipoprotenas de densidad alta (HDL), lipoprotena antiaterognica, y reduce los niveles de las lipoprotenas de densidad baja (LDL) y de la lipoprotena(a) (Lp(a)), ambas lipoprotenas aterognicas.

Los niveles de estrgenos presentes despus de la pubertad se mantendrn durante los 25 aos siguientes. A partir de ah, estas hormonas irn descendiendo continuamente. El organismo lucha contra este descenso de estrgenos con la produccin en la hipfisis de otras dos hormonas: FSH, que estimula el vulo y la LH. El aumento de estas hormonas son las responsables de la aparicin de los golpes de calor y los sudores nocturnos.

2.2.2 Metabolismo de los estrgenos La reaccin comprende aromatizacin del anillo A de la molcula de testosterona, y sta es catalizada en tres pasos por un complejo de enzima monooxigenasa (aromatasa) que utiliza la forma reducida NADPH y oxgeno molecular como cosustratos. La actividad de la aromatasa reside dentro de una glucoprotena transmembrana tambin es esencial una flavoprotena omnipresente, la NADPH-citocromo P450 reductasa. Ambas protenas se localizan en el retculo endoplsmico de clulas de la granulosa ovrica, clulas de Sertoli y de Leydig testiculares, clulas del estroma de tejido adiposo, sincitiotrofoblastos placentarios, blastocisto previo a la implantacin y diversas regiones del cerebro. Los ovarios constituyen la principal fuente de estrgenos circulantes en premenopusicas. El principal producto secretor es el estradiol, sintetizado por clulas de la granulosa a partir de precursores andrognicos proporcionados por clulas de la teca. La actividad de aromatasa es inducida por gonadotropinas, que actan por medio de receptores de membrana plasmtica para incrementar las concentraciones intracelulares de adenosina 3'-5'-monofosfato cclico (AMP-cclico, AMPc). Las gonadotropinas y el AMPc tambin incrementan la actividad de la enzima de desintegracin de la cadena lateral del colesterol y facilitan el 33

transporte del colesterol (el precursor de todos los esteroides) hacia las mitocondrias de clulas que sintetizan esteroides. El estradiol secretado se oxida de manera reversible hasta generar estrona mediante la 17-hidroxiesteroide deshidrogenasa, y esos dos estrgenos pueden convertirse en estriol. Esas transformaciones ocurren principalmente en hgado. Los tres estrgenos se excretan en la orina junto con glucurnidos y conjugados fosfato. En varones y en postmenopusicas, la principal fuente de estrgenos es el estroma del tejido adiposo, donde se sintetiza estrona a partir de deshidroepiandrosterona, secretada por la corteza suprarrenal. De este modo, la concentracin de estrgenos est regulada en parte por la disponibilidad de precursores andrognicos (Anexo2). En el hgado, el estradiol circulante se convierte con rapidez en estrona mediante la -hidroxiesteroide deshidrogenasa. Un poco de la estrona reingresa a la17 circulacin; sin embargo, la mayor parte de ella se metaboliza en -hidroxiestrona (que entonces se convierte en16 estriol) o 2 o 4-hidroxiestrona (estrgeno catecol). Los estrgenos catecol con actividad biolgica se convierten en los compuestos 2metoxi y 4-metoxi mediante la catecol-0-metiltransferasa. Mucha de la estrona remanente se conjuga para formar sulfato de estrona. El estriol se convierte principalmente en estriol 3-sulfato-16-glucurnido antes de su excrecin por el rin. El hgado tambin combina los estrgenos en forma lbil para formar la denominada estroprotena; es principalmente en esta forma como circulan los estrgenos en los lquidos extracelulares. (ANEXO 2) As pues, el hgado desempea papel clave en el metabolismo de los estrgenos, la disminucin de las funciones hepticas en realidad aumentan actividad de los estrgenos en el cuerpo, ocasionando a veces hiperestrinismo.

2.2.2.1 Modo de accin de los estrgenos a nivel molecular El proceso transcripcional se inicia con la penetracin del estrgeno al citoplasma en donde se une al RE que se encuentra inactivado por la presencia de molculas proteicas que se denominan "chaperones". Este complejo "estrgeno-receptor" (ER) se traslada al ncleo y en la forma de un dmero se acopla a un segmento especfico del gen ("elemento especfico del DNA") y entonces se desencadena la transcripcin, pero este proceso se encuentra modulado por el hecho de que el complejo ER tambin 34

se une de manera colateral a factores nucleares de "coactivacin" y de "corepresin", los cuales finalmente regulan la actividad biolgica en el segmento especfico del gen. Es decir, el efecto genmico del estrgeno est determinado por la estructura de la hormona, el tipo de receptor, el balance entre los coactivadores y corepresores, y las caractersticas del mismo promotor del gen. Los RE son molculas verstiles y muy promiscuas porque son capaces de aceptar cualquier compuesto que tenga una estructura con cierto parecido al estrgeno, aunque no sea un esteroide, y cuando llegan al ncleo debido a su conformacin espacial tienen la capacidad de activar o inhibir el proceso de transcripcin en el gen. Hasta ahora se han identificado dos tipos de RE, conocidos como alfa y beta, mostrando una homologa estructural parcial que confiere algunas caractersticas biolgicas individuales, y se localizan en variadas proporciones de acuerdo con cada tejido del organismo. Los RE alfa predominan en el endometrio y la glndula mamaria; en cambio en el cerebro, la vagina, y el hueso existe una mayor proporcin de RE beta. Los estudios experimentales de biologa molecular en los que se eliminan con toda precisin ciertos genes, han sugerido la existencia de un tercer receptor o RE gamma. Los estrgenos orales actan a nivel de estos receptores.

2.2.3 APLICACIONES TERAPUTICAS Los estrgenos se utilizan ampliamente para trastornos menopusicos, vaginitis atrfica, inhibicin de la lactancia, trastornos menstruales, osteoporosis, y, en algunos tipos de carcinoma prosttico y mamario.

2.3 HORMONA ESTIMULANTE DE FOLICULO (FSH) Y HORMONA LUTEINIZANTE (LH) La FSH y LH Son hormonas gonadotrpicas, producidas por el lbulo anterior de la hipfisis, la LH en el hombre es la protena que regula la secrecin de testosterona, actuando sobre las clulas de Leydig, en los testculos y en la mujer controla la maduracin de los folculos, la ovulacin, la iniciacin del cuerpo lteo y la secrecin de progesterona. La LH estimula la ovulacin femenina y la produccin de testosterona masculina. La FSH que es la encargada de controlar la secrecin de

35

estrgeno por el folculo del ovario y junto con la testosterona la fabricacin de espermatozoides en el varn. En conjunto las dos hormonas son las encargadas de regular el ciclo ovrico en la mujer. A la edad de 9 aos la hipfisis comienza a secretar cada vez ms FSH y LH, lo que culmina con la iniciacin de los ciclos sexuales mensuales normales entre los 11 y quince aos. Este periodo de cambio se denomina pubertad y da inicio con la primera menstruacin o menarqua. En el momento de la menstruacin, la hormona estimulante del folculo (FSH) inicia el crecimiento folicular, que afecta especficamente a las clulas granulosas. Con el aumento de los estrgenos, los receptores de hormona luteinizante se expresan tambin en el folculo que madura, producindose un aumento de estradiol. Finalmente, en el momento de la maduracin del folculo, el aumento de estrgenos (por va hipotalmica) conduce a un efecto de "retroalimentacin positiva", provocando una liberacin de LH durante un perodo de 24 a 48 horas. Este "pico de LH" desencadena la ovulacin, no slo liberando el vulo sino tambin iniciando la conversin de los folculos residuales en un cuerpo lteo que, a su vez, produce progesterona con el fin de preparar al endometrio para una posible implantacin. La coexistencia de tasas elevadas de FSH y LH normales, con secrecin persistente de Estradiol, ejerce un retrocontrol negativo especfico sobre la secrecin hipofisaria de FSH y LH.

36

Este proceso se mantiene normal durante casi 25 aos y despus las concentraciones plasmticas de estrgenos comienzan a disminuir paulatinamente, las ovulaciones se hacen cada vez ms raras antes de desaparecer. Debido a que la concentracin de estrgenos baja a un nivel crtico, no puede evitar la produccin de LH y FSH por lo que se incrementa la produccin de estas hormonas, que son las causantes de los malestares en las mujeres menopusicas. La FSH es producida por su glndula pituitaria y estimula a los ovarios para producir estrgeno. A medida que disminuyen los niveles de estrgeno, la glndula pituitaria 37

produce ms FSH, la cual entra a su sangre en un intento por estimular ms estrgeno. Cuando los niveles sanguneos de FSH se elevan constantemente a ciertos niveles (por lo general >40) se dice que la mujer est en el periodo de la menopausia. La concentracin de FSH se la mide con un examen en sangre en el laboratorio y es el marcador ms especfico del comienzo de la menopausia.

2.4 GRASA CORPORAL El organismo humano requiere cierta cantidad de grasa corporal para mantenerse saludable, pues esta sustancia es importante para regular la temperatura corporal, aportar energa, proteger y aislar a los rganos, as como para producir hormonas (particularmente en la mujer).

38

Para que se puedan cumplir dichas funciones, en el cuerpo se almacenan dos tipos de grasas diferentes; una de ellas es denominada grasa esencial, y se aloja (en pequeas cantidades) en los msculos, sistema nervioso central (conformado por mdula espinal y cerebro), rganos y mdula sea (material blando y esponjoso que se encuentra en el interior de los huesos). Para el hombre, este tipo de lpido abarca entre 3% y 4% de su peso corporal total, en tanto que en la mujer suma aproximadamente 10% 12% del mismo. En las mujeres el porcentaje es mayor debido a que incluye la grasa del tejido mamario y depsitos en caderas, abdomen y pelvis, en donde es necesaria para el funcionamiento del sistema reproductivo. Por otra parte, tambin se tiene la llamada grasa almacenada, que es la que el organismo guarda como reserva energtica en todo el cuerpo. El porcentaje saludable en hombres debe ser del 8% al 19%, y en mujeres del 11% al 21%. En el organismo las grasas se las clasifica como17: Triglicridos Fosfolpidos Colesterol

2.4.1 COLESTEROL El colesterol es un lpido muy importante que se utiliza para renovar la envoltura de las clulas del organismo para producir hormonas - como el cortisol o las hormonas sexuales- para producir la bilis, que facilita la absorcin de las grasas en el intestino. El colesterol que ingerimos con los alimentos no es esencial, porque nuestro cuerpo produce toda la cantidad que necesitamos. El colesterol se encuentra solamente en alimentos de origen animal, como los lcteos, la
17

Guyton, Arthur; Tratado de Fisiologa Humana 10 a. edicin, Mxico: McGraw Hill Interamericana: 2001 Pag. 941-943

39

carne de todos los animales y la yema de huevo; ningn producto vegetal tiene colesterol.

2.4.1.1 Fuentes de colesterol: Los organismos mamferos obtienen colesterol a travs de las siguientes vas:
1.

Va exgena o absorcin de colesterol contenido en los alimentos. El colesterol se encuentra exclusivamente en los alimentos de origen animal, mayoritariamente la yema de huevo, hgado, lcteos, cerebro y msculo esqueltico (carnes rojas).

2.

Va endgena o sntesis de novo, es la sntesis de colesterol en las clulas animales a partir de su precursor, el acetato, en su forma activada acetilcoenzima A.

2.4.1.2 Degradacin del colesterol En el ser humano no se puede metabolizar la estructura del colesterol hasta CO2 y H2O. El ncleo intacto de esterol se elimina del cuerpo convirtindose en cidos y sales biliares las cuales son secretadas en la bilis hacia el intestino para desecharse por heces fecales. Parte de colesterol intacto es secretado en la

40

bilis hacia el intestino el cual es convertido por las bacterias en esteroides neutros como coprostanol y colestanol.18 2.4.1.3 Funciones del colesterol: El colesterol es imprescindible para la vida animal por sus numerosas funciones: 1. Estructural: el colesterol es un componente muy importante de las membranas plasmticas de los animales. Aunque el colesterol se encuentra en pequea cantidad en las membranas celulares, en la membrana citoplasmtica lo hallamos en una proporcin molar 1:1 con relacin a los fosfolpidos, regulando sus propiedades fsico-qumicas, en particular la fluidez. Sin embargo, el colesterol se encuentra en muy baja proporcin o est prcticamente ausente en las membranas subcelulares. 2. 3. 4. 5. Precursor de la vitamina D: esencial en el metabolismo del calcio. Precursor de las hormonas sexuales: progesterona, estrgenos y testosterona. Precursor de las hormonas corticoesteroidales: cortisol y aldosterona. Precursor de las sales biliares: esenciales en la absorcin de algunos nutrientes lipdicos y va principal para la excrecin de colesterol corporal. 6. Precursor de las balsas de lpidos.

2.4.1.4

Transporte del colesterol:

La concentracin actualmente aceptada como normal de colesterol en el plasma sanguneo (colesterolemia) de individuos sanos es de 150 a 200 mg/dL. Sin embargo, debe tenerse presente que la concentracin total de colesterol plasmtico tiene un valor predictivo muy limitado respecto del riesgo

18

Devlin, T. M. 2004. Bioqumica, 4 edicin. Revert, Barcelona.

41

cardiovascular global. Cuando esta concentracin aumenta se habla de hipercolesterolemia. Dado que el colesterol es insoluble en agua, el colesterol plasmtico slo existe en la forma de complejos macromoleculares llamados lipoprotenas, principalmente LDL y VLDL, que tienen la capacidad de fijar y transportar grandes cantidades de colesterol. La mayor parte de dicho colesterol se encuentra en forma de steres de colesterol, en los que algn cido graso, especialmente el cido linoleico (un cido graso de la serie omega-6), esterifica al grupo hidroxilo del colesterol. Actualmente se reconoce ampliamente el papel causal del colesterol presente en las lipoprotenas de baja densidad (LDL) en la patogenia de la arteriosclerosis. De esta manera, la existencia sostenida de niveles elevados de colesterol LDL (popularmente conocido como "colesterol malo") por encima de los valores recomendados, incrementa el riesgo de sufrir eventos cardiovasculares (principalmente infarto de miocardio agudo). De manera interesante, el colesterol presente en las lipoprotenas de alta densidad (HDL) ejercera un rol protector del sistema cardiovascular, que por ello se conoce como "colesterol bueno". As, el colesterol tiene un impacto dual y complejo sobre la fisiopatologa de la arteriosclerosis, por lo que la estimacin del riesgo cardiovascular basado slo en los niveles totales de colesterol plasmtico es claramente insuficiente.

2.5 LIPOPROTEINAS

Las lipoprotenas son complejos macromoleculares compuestos por protenas y lpidos que transportan masivamente las grasas por todo el organismo. Son esfricas, hidrosolubles, formados por un ncleo de lpidos apolares, cubiertos con una capa 42

externa polar de 2 nm formada por apoprotenas, fosfolpidos y colesterol libre. Muchas enzimas, antgenos y toxinas son lipoprotenas. Tienen, entre otras funciones, la estabilizacin de las molculas de lpidos, como triglicridos, fosfolpidos, colesterol, en un entorno acuoso como es la sangre. Actan como una especie de detergente y tambin sirven como indicadores del tipo de lipoprotena de que se trata. Los receptores de lipoprotenas de la clula pueden as identificar a los diferentes tipos de lipoprotenas y dirigir y controlar su metabolismo. (Figura 1) :

2.5.1 Tipos de lipoprotenas Las lipoprotenas se clasifican en diferentes grupos segn su densidad, a mayor densidad menor contenido en lpidos Quilomicrones

43

Lipoprotenas de muy baja densidad (VLDL, siglas en ingls) Lipoprotenas de densidad intermedia (IDL) Lipoprotenas de baja densidad (LDL) (4 subclases) Lipoprotenas de alta densidad (HDL) (4 subclases) (Figura2)

2.5.2 Apolipoproteinas Las apolipoproteinas constituyen el componente proteico de las lipoprotenas, complejos que transportan los lpidos en la sangre. Las apolipoproteinas proporcionan integridad estructural a las lipoprotenas y protegen los lpidos que repelen el agua (hidrofbicos) situados en el centro. 44

 Apo A: se sub. clasifican en A I, A II y A IV. Se encuentran sobre todo en las HDL; pero tambin en los quilomicrones. Desempea un papel clave en el mantenimiento de la integridad de las partculas de HDL, adems activa la enzima de L -CAT que esterifica el colesterol plasmtico libre.

Apo B: existen dos tipos: las apo B -48 y las apo B-100. La apo B-48 constituye la estructura de los quilomicrones y permite su secrecin desde el hgado; se sintetiza en el intestino delgado. La apo B-100 se sintetiza en el hgado, se encuentra en las VLDL, IDL y HDL es esencial para el ensamblaje y secrecin de las VLDL por el hgado y es l ligando para la unin de la lipoproteina con el 45

receptor de LDL, quien las transporta al interior celular. La apo B 48 y la apo B 100 estn codificadas por el mismo gen, solo que la apo B 48 contiene el 48 % de la longitud total de la apo B 100 y se expresan en lugares diferentes.

Apo C: se conocen diferentes clases de apo C la apo CI , la apo CII y la apo CIII, que se encuentran formando parte de todas las lipoprotenas ,la apo CII es activadora de la LPL (lipoprotein lipasa ) y la apo CIII es inhibidora de la LPL y adems inhiben la captacin heptica de quilomicrones y restos de VLDL. Apo E: aparte de ser sintetizada por los hepatocitos, tambin se forma en otras clulas como los macrfagos, las neuronas y las clulas de la glia, Se encuentra en todas las lipoprotenas (los quilomicrones, IDL, VLDL, LDL y su funcin es servir de mediadora de la captacin de estas lipoprotenas por el hgado tanto por el receptor de LDL como por la protena relacionada con el receptor de LDL (LRP, receptor related protein)19.20
1 19

Murray R.K.; Granner D.K.; Mayes P.A.;Rodwwell V.W. Bioqumica de Harper 12 Ed. Pag. 235- 250.Editorial El Manual Moderno. 20 Fauci A.S.;Braunweld E.;Isselbacher K,Wilson J.D.;Martin.b.;KasperD.L.; Hauser S.L.;Lango D.L. Principios de Medicina Interna 14Ed. Pag.1432- 1444.Volumen .Editorial MC.Graw Hill.Interamericana.1998.

46

La medicin de niveles plasmticos de apolipoproteinas indica con fiabilidad el riesgo cardiovascular, inclusive se considera indicador ms fiable de enfermedad cardiovascular que los niveles de colesterol LDL. En diversos estudios se ha confirmado la disminucin, a veces moderada de Apo A-I y el incremento marcado y constante de los niveles de Apo B, en pacientes con infarto del miocardio y que generalmente manifiestan complicaciones vasculares. 2.5.3 Enfermedades cardiovasculares La enfermedad cardiovascular se refiere a las enfermedades del corazn y a las enfermedades del sistema de vasos sanguneos (arterias, capilares, venas) de todo el organismo, tales como el cerebro, las piernas y los pulmones. "Cardio" se refiere al corazn y "vascular" al sistema de vasos sanguneos. El corazn es un msculo fuerte que acta como bomba y es un poco ms grande que el puo. Bombea sangre continuamente a travs del sistema circulatorio, que es la red de tubos elsticos que permiten que la sangre fluya por todo el organismo. El sistema circulatorio comprende dos rganos principales, el corazn y los pulmones, as como los vasos sanguneos (arterias, capilares y venas.) Las arterias y capilares transportan la sangre, rica en oxgeno y nutrientes, del corazn y los pulmones a todas las partes del cuerpo. Las venas regresan la sangre, reducida en oxgeno y nutrientes, al corazn y los pulmones. Los problemas del corazn y los vasos sanguneos no suceden rpidamente. Con el tiempo, las arterias que llevan la sangre al corazn y al cerebro pueden obstruirse, debido a la acumulacin de clulas, grasa y colesterol (aterosclerosis). La disminucin en el flujo de sangre al corazn debido a obstrucciones en las arterias ocasiona ataques cardiacos. La falta de flujo de sangre al cerebro ocasionada por un cogulo de sangre o una hemorragia en el cerebro debido a la rotura de los vasos sanguneos es lo que ocasiona un derrame cerebral. El nmero de mujeres que mueren debido a enfermedades cardiovasculares, es casi el doble en relacin con todas las formas de cncer combinadas. Los hombres sufren de ataques cardiacos y derrames cerebrales con mayor frecuencia que las mujeres. Pero, la tasa de mortandad de mujeres con enfermedades cardiovasculares es mayor. Conforme envejecen las mujeres, especialmente despus de la menopausia, stas se encuentran en mayor riesgo de padecer de una enfermedad cardiovascular. Se cree que los menores 47

niveles de estrgeno durante y despus de la menopausia aumentan este riesgo. La menopausia temprana, natural o quirrgica, puede duplicar el riesgo de que la mujer desarrolle la enfermedad cardiaca coronaria.

2.5.3.1

Tipos de enfermedades cardacas y cardiovasculares Enfermedad cardiaca coronaria: La enfermedad cardiaca coronaria, la forma ms comn de enfermedad cardiaca, afecta los vasos sanguneos (o las arterias coronarias) del corazn. Ocasiona angina de pecho (dolor de pecho) y ataques cardiacos. Las mujeres mayores de 40 aos tienen ms riesgo de sufrir esta enfermedad porque los problemas relacionados con el corazn tienden a incrementarse con la edad. La hipertensin sangunea y el colesterol elevado, fumar, la obesidad y no ser fsicamente activo, le colocan en un riesgo mayor de sufrir una enfermedad cardiaca coronaria. Angina de pecho: Un dolor o molestia en el pecho que ocurre cuando alguna parte del corazn no recibe suficiente sangre. Sensacin de presin o dolor, como si algo lo apretara, a menudo en el pecho, debajo del esternn, pero en algunas ocasiones tambin ocurre en los hombros, brazos, cuello, mandbula o espalda. El factor ms comn que provoca la angina de pecho es el esfuerzo fsico. Otros factores pueden ser el estrs emocional, el fro o calor excesivo, el alcohol y fumar. La angina de pecho raras veces ocasiona daos permanentes en el corazn, tal como lo hace un ataque cardiaco. El ataque cardiaco ocurre cuando el flujo sanguneo que va a alguna parte del corazn se suspende sbita y permanentemente. Derrame cerebral: La falta de flujo de sangre al cerebro ocasionada por un cogulo de sangre o una hemorragia en el cerebro debido a la rotura de los vasos sanguneos es lo que ocasiona un derrame cerebral. Sin un buen suministro de sangre, las clulas cerebrales no pueden obtener suficiente oxgeno y comienzan a morir. Presin sangunea elevada (o hipertensi.): Existen maneras para medir la presin sangunea y medicamentos para tratar la hipertensin (disminuyen esta presin.) La lectura de la presin sangunea mide la fuerza de la sangre bombeada desde el corazn, contra las paredes de los vasos sanguneos. Para leer la presin sangunea se usan dos nmeros: un nmero ms alto, la presin 48

sistlica, o la presin de la sangre en los vasos mientras el corazn late, y un nmero ms bajo, la presin diastlica, o la presin de la sangre entre cada latido del corazn (cuando el corazn est en descanso.) Aunque la lectura promedio de la presin sangunea para los adultos es 120/80, una lectura ligeramente mayor o menor (en cualquiera de los nmeros) podra no ser un problema. Se hace un diagnstico de hipertensin sangunea cuando la lectura excede constantemente 140/90. Con frecuencia se le denomina asesina "silenciosa" porque normalmente no hay seales o sntomas. La hipertensin sangunea puede ocasionar insuficiencia cardiaca en las mujeres, y tambin puede provocar un derrame cerebral, insuficiencia renal y otros problemas de salud. Ms de la mitad de todas las mujeres mayores de 55 aos padecen de esta enfermedad grave. Insuficiencia cardiaca: La insuficiencia cardiaca significa que el corazn no es capaz de bombear sangre al organismo tan bien como debera hacerlo. NO significa que el corazn se detiene literalmente. La insuficiencia cardiaca se desarrolla lentamente, y puede tener un impacto importante en la vida de la persona y en su capacidad para realizar actividades cotidianas como vestirse, baarse y desplazarse. Insuficiencia cardiaca congestiva: es un trmino usado frecuentemente para describir la insuficiencia cardiaca. Pero la congestin, o la acumulacin de lquidos, es solamente un sntoma de insuficiencia cardiaca y no la padecen todas las personas que tienen la insuficiencia cardiaca. Existen dos categoras principales de insuficiencia cardiaca, sistlica y diastlica, y dentro de cada categora, los sntomas pueden ser distintos de persona a persona. La insuficiencia cardiaca sistlica ocurre cuando disminuye la capacidad del corazn para bombear sangre. El corazn no puede enviar suficiente sangre al sistema circulatorio, lo que ocasiona que la sangre que va al corazn desde los pulmones regrese y gotee lquido en los pulmones (llamada congestin pulmonar.) La insuficiencia cardiaca diastlica ocurre cuando el corazn tiene dificultades para relajarse o descansar. El msculo del corazn se entumece y no puede llenarse de sangre, lo que ocasiona que el lquido se acumule (con ms frecuencia en los pies, tobillos y piernas) y tenga lugar la congestin pulmonar.

49

 Aterosclerosis Es una enfermedad de evolucin crnica, caracterizada por la formacin de placas de tejido fibroso y elementos lipodicos con el concurso de la adherencia plaquetaria en el endotelio de las arterias. La placa aterosclerosa va obstruyendo paulatinamente los vasos hasta producir insuficiencia del riego sanguneo en el territorio tributario de dichas arterias. Esta obstruccin puede ser parcial o completa. Se cree que la aterosclerosis comienza cuando la capa ntima de las arterias es daada, ocasionando prdidas de las clulas de la superficie endotelial y exponiendo las clulas del msculo liso subyacente a los lpidos sricos y a las plaquetas, permitiendo el depsito de lpidos, la proliferacin celular del msculo liso y la formacin de estras grasas. Esta proliferacin celular, proceso clave en la aterognesis, es estimulada por las lipoprotenas de baja densidad (LDL) y los factores de crecimiento derivados de las plaquetas. La aterosclerosis es la causa principal de un grupo de enfermedades denominadas enfermedades cardiovasculares - enfermedades del corazn y los vasos sanguneos. Las placas pueden crecer lo suficiente como para reducir de manera significativa el flujo de sangre de una arteria. Sin embargo, la mayor parte del dao ocurre cuando las arterias se vuelven frgiles y se rompen. La ruptura de las placas lleva a la formacin de cogulos que pueden bloquear el flujo de sangre o desprenderse y viajar a otras partes del cuerpo. Si ocurre alguna de estas dos cosas y se obstruye un vaso sanguneo que irriga el corazn, se produce un ataque al corazn. Si se obstruye un vaso sanguneo que irriga el cerebro, se produce un ataque cerebral. 2.5.3.2 Factores de riesgo aterognico: Se consideran factores de riesgo aterognico aquellas condiciones que preceden a la enfermedad, mantienen con lla una significativa correlacin estadstica, poseen gran poder predictivo y se han establecido mecanismos etiopatognicos plausibles, basados en observaciones bsicas y clnicas. El cuadro 1 enlista los ms importantes factores de riesgo coronario avalados por pruebas epidemiolgicas rigurosas. Los factores se dividen en no modificables y modificables (susceptibles de cambiar mediante diversas intervenciones). stos a su vez, se distinguen en independientes o 50

mayores, segn su naturaleza y la fuerza de prediccin estadstica que posean. Un factor mayor es aquel que por s solo se asocia al riesgo de enfermedad aterosclerosa coronaria, en tanto que el factor menor, slo multiplica el riesgo de los factores ms importantes, pero por s mismo no es capaz de iniciar la enfermedad. Con mucho, los factores ms importantes para el desarrollo de las lesiones aterosclerosas y de los sndromes isqumicos son los tres tradicionales: la hipercolesterolemia, la hipertensin arterial sistmica y el tabaquismo21.

Cuadro 1 Factores de riesgo aterognico A. No modificables 1. Edad 2. Herencia 3. Sexo B. Modificables 1. Independientes a. b. c. d. Hipercolesterolemia ldl Hipertensin arterial sistmica Tabaquismo Diabetes mellitus 2. Dependientes a. b. c. d. e. f. g. Hipertrigliceridemia Obesidad Sedentarismo Menopausia LP (a) elevada Factores trombognicos Hiperhomocistinemia

e. Hipocolesterolemia hdl
21

Stamler J, Dyer AR, Shekelle RB et al. Relationship of baseline major risk factors to coronary and all causes mortality, and to longevity: Findings from long-term followup of Chicago cohorts. Cardiology 1993;82:191-222.

51

h. Infecciones (Chlamydia, citomegalovirus, etc.) i. Factores psicosociales

TRIGLICERIDOS

52

Los triglicridos son el tipo ms comn de grasas o lpidos transportados en nuestra sangre, depositados en nuestras clulas o presentes en los alimentos. El 90% de las grasas contenidas en los alimentos y de las grasas depositadas en nuestro cuerpo se encuentran en forma de triglicridos. Las caloras que consumimos y no son utilizadas por nuestro organismo se depositan en nuestro cuerpo en forma de triglicridos. Los triglicridos presentes en plasma derivan de dos fuentes diferentes: de los alimentos grasos ingeridos, o de la sntesis en nuestro hgado a partir de otros nutrientes. El hgado transforma el exceso de caloras, grasas o hidratos de carbono consumidos en triglicridos. Una vez en sangre, los triglicridos pueden ser depositados en las clulas o utilizados como 2.6.1 Biosntesis de triglicridos La sntesis de triglicridos tiene lugar en el retculo endoplsmico de casi todas las clulas del organismo, pero es en el hgado, en particular en sus clulas parenquimatosas, los hepatocitos y en el tejido adiposo (adipocitos) donde este proceso es ms activo y de mayor relevancia metablica. En el hgado, la sntesis de triglicridos est normalmente conectada a la secrecin de lipoprotenas de muy baja densidad (VLDL) y no se considera un sitio de almacenamiento fisiolgico de lpidos. Por tanto, toda acumulacin de triglicridos en este rgano es patolgica, y se denomina indistintamente esteatosis heptica o hgado graso. Por el contrario, el tejido adiposo tiene por principal funcin la acumulacin de energa en forma de triglicridos. Sin embargo, la acumulacin patolgica de triglicridos en el tejido adiposo (obesidad) se asocia, aparentemente de forma causal, con una serie de anormalidades endocrinometablicas, cuyas causas son actualmente motivo de intensa investigacin, dado el impacto de ellas en la mortalidad global de la poblacin contempornea. Una mnima cantidad de triglicridos son normalmente almacenados en el msculo esqueltico y cardaco, aunque solamente para consumo local. La biosntesis de triglicridos comprende varias reacciones:

fuente

energtica.

Activacin de los cidos grasos. Los cidos grasos son "activados" (convertidos en acil-CoA grasos) por conversin en sus steres con el coenzima A segn la reaccin: 53

RCOOH + CoASH + ATP acil-CoA sintetasa RCOSCoA + AMP + PPi + H2O

Ensamblaje de triglicridos. La sntesis de triglicridos propiamente tal, consiste en la acilacin sucesiva del esqueleto de glicerol-3-fosfato en sus tres tomos de carbono. La primera acilacin, en el carbono 1 (sn1), es catalizada por la enzima glicerol-fosfato-acil-transferasa (GPAT) y resulta en la formacin de cido lisofosfatdico. La segunda acilacin (sn2) es catalizada por la enzima acil-glicerol-fosfato-acil transferasa (AGPAT), generndose cido fosfatdico. Una etapa previa a la formacin de diacilglicerol, el precursor directo de los triglicridos, es la defosforilacin del cido fosfatdico. Esta reaccin es catalizada por una familia de enzimas parcialmente caracterizadas, las fosfatasas del cido fosfatdico (PPAPs), de las cuales las ms estudiadas es la familia de las lipinas. Finalmente, la acilacin en posicin sn3 del diacilglicerol es catalizada por la enzima diacilglicerol-acil-transferasa (DGAT). Tanto el cido fosfatdico como el diacilglicerol son, adems, precursores de otros importantes glicerolpidos: fosfatdilinositol, fosfatidilglicerol y cardiolipina, en el caso del cido fosfatdico; y fosfatidilcolina, fosfatidilserina y fosfatidiletanolamina, en el caso del diacilglicerol.

De manera muy relevante, mutaciones en el gen codificante para la enzima AGPAT isoforma 2 (AGPAT2), la principal isoforma de AGPAT expresada en el tejido adiposo e hgado, causan formas congnitas de lipodistrofia (ausencia de tejido adiposo) generalizada en seres humanos. Esto, ms evidencia derivada de cultivos celulares y

54

animales de experimentacin, indica que existe una relacin estrecha entre la biognesis del tejido adiposo y la sntesis de triglicridos.

2.6.2 Transporte de los triglicridos: Las grasas se hidrolizan en el intestino delgado en sus cidos grasos y glicerina para atravesar la pared intestinal, aislados o en forma de jabones al combinarse con los jugos pancreticos e intestinales. Luego son reconstruidos de nuevo al otro lado de la pared intestinal; pero dado que los lpidos son insolubles en agua, deben combinarse con protenas, sintetizadas por el intestino, para ser transportadas y distribuidas a travs de la sangre a todo el organismo; el transporte de triglcridos est estrechamente integrado con el transporte de otros lpidos, como el colesterol. El cuerpo humano utiliza tres tipos de vehculos transportadores de lpidos: 1. Lipoprotenas, como los quilomicrones, que los transportan al hgado tras su absorcin por el intestino, desde donde se distribuyen al resto de clulas del cuerpo, sobre todo las adiposas y musculares en forma de lipoprotenas VLDL, IDL, LDL y HDL. Las clulas del tejido adiposo son las principales clulas de reserva de grasas. 2. Albmina srica. Transporta cidos grasos libres. 3. Cuerpos cetnicos. Pequeas molculas hidrosolubles (acetoacetato y hidroxibutirato) producidas en el hgado por oxidacin de los cidos grasos. Dado que son solubles en agua (y por tanto en la sangre), pueden viajar en ella sin problemas. 2.6.3 Funcin biolgica de los triglicridos:

Constituyen la principal reserva energtica del organismo animal (como grasas) y en los vegetales (aceites). El exceso de lpidos se almacena en grandes depsitos en los animales, en tejidos adiposos.

Son buenos aislantes trmicos que se almacenan en los tejidos adiposos subcutneos de los animales de climas fros.

55

Son productores de calor metablico, durante su degradacin. Un gramo de grasa produce 9,4 kilocaloras. En las reacciones metablicas de oxidacin, los prtidos y glcidos producen 4.1 Kcal.

Dan proteccin mecnica, como los constituyentes de los tejidos adiposos que estn situados en la planta del pie, en la palma de la mano y rodeando el rin (acolchndolo y evitando su desprendimiento).

2.7 FUNDAMENTO LEGAL Esta investigacin realizar sus estudios muestrales y tcnicas de dosificacin de apolipoprotenas y perfil lipdico por espectrofotometra, en el Laboratorio Clnico del Centro Integral de Osteoporosis, con autorizacin de las autoridades competentes, respetando las Normas Bioticas para el manejo de muestras biolgicas

CAPITULO III METODOLOGIA

DISEO EXPERIMENTAL
Efecto cardioprotector de la terapia de sustitucin hormonal en mujeres menopusicas es una investigacin que segn el tiempo ser retrospectivo y analtico. 3.1 DISEO RETROSPECTIVO Y ANALITICO (EXPLICATIVO)

Se considera retrospectivo porque pretende conocer cmo est funcionando el efecto cardioprotector que brinda la terapia de sustitucin hormonal en mujeres menopusicas tratadas en el Centro Integral de Osteoporosis en el ao 2009, periodos

56

de enero a mayo. Y analtico porque estn dirigidos a contestar por qu sucede determinado fenmeno, cul es la causa o factor de proteccin.

POBLACION Y MUESTRA
La poblacin de estudio est constituido por pacientes mujeres menopusicas que asisten a consulta de ginecologa en el Centro Integral de Osteoporosis y que reciben como tratamiento terapia de sustitucin hormonal. Considerando que al servicio ginecologa asistieron 200 pacientes, durante el periodo Enero 2009 - Junio 2009. 3.1.1 Criterio de Inclusin: En el estudio se incluirn todas aquellas pacientes menopusicas sanas que estn en tratamiento con terapia de sustitucin hormonal con y sin tero. 3.3.2 Criterios de exclusin: Se excluir del estudio aquellas mujeres menopusicas que: Posean enfermedades cardiacas Hipertensas Diabticas Consumidoras de alcohol y tabaco.

CALCULO DEL TAMAO DE MUESTRA

N = 200 (pacientes mujeres que reciben terapia de sustitucin hormonal en el Centro Integral de Osteoporosis) que sigue esta frmula22: N PQ 2 ( N 1) E 2 + PQ K

n=

Donde: n =
22

Tamao de la muestra =?

Jimnez, Carlos, et al. 1999. Diseo Metodolgico de la Investigacin, (Op.cit.).

57

N = PQ = E = K =

Poblacin o Universo = 200 Varianza media de la Poblacin (constante) = 0.25 Error admisible = 5% = 0.05 Coeficiente de correccin del error (constante) = 2

n=

N PQ E2 ( N 1) 2 + PQ K n=

n=

200 0.25 0.05 2 ( 200 1) 2 + 0.25 2

50 (199 ) 0.0025 + 0.25 4

25 199 0.000625 + 0.25

n=

n=

50 = 135 0.37

TAMAO DE MUESTRA: 135

TECNICAS, REACTIVOS E INSTRUMENTOS ANALITICOS

REACTIVOS EQUIPOS Centrfuga 58 Agua destilada Solucin Salina Reactivo Apo A Reactivo Apo B Reactivo de colesterol Reactivo de Triglicridos Reactivo de HDL-Colestrol

INSUMOS

Espectrofotmetro UV- Visible. Termobloque Gradilla

3.1.2 3.1.3 TNICAS -

Tubos de polipropileno Guantes quirrgicos. Micropipetas Puntas plsticas Agujas Vacutainer Tubos Vacutainer tapa roja de 10 ml Capsula para vacutainer Suero Humano Espectrofotometra Turbidimetra

MATERIAL BIOLGICO

TECNICAS 3.5.5.1 ESPECTROFOTOMETRIA

1.- COLESTEROL Mtodo enzimtico colorimtrico. Punto final FUNDAMENTO Este mtodo para la determinacin de colesterol total en suero se basa en el uso de tres enzimas: colesterol esterasa (CE), colesterol oxidasa (CO) y peroxidasa (POD). En presencia de este ltimo la mezcla de fenol y 4-aminoantipirina (4-AA) se condensan por accin del perxido de hidrgeno, formando una quinonaimina coloreada proporcional a la concentracin de colesterol en la muestra. 59

Muestras : Suero libre de hemlisis o plasma heparinizado u obtenido con EDTA. El colesterol en suero o plasma es estable unos 5 das a 2-8C y unos 6 meses a 20C. Equipo Adicional: Espectrofotometro para mediciones de 500 10 nm. Unidad termostatizada ajustable a 37 C. Pipetas de volumen variable para reactivos y muestras

Calculos A Muestra x C Patrn = mg/dL colesterol total A Patrn Muestras con concentraciones superiores a 600 mg/dL deben diluirse 1:2 con solucin salina y repetir el ensayo. Multiplicar los resultados por 2.

60

Valores de referencia23 Valores clnicos actualizados de colesterol total empleados para clasificar los grupos de riesgo. Colesterol Total < 200 mg/dL (< 5,18 mmol/L) 200-239 mg/dL (5,18-6,2 mmol/L) > 240 mg/dL (> 6,2 mmol/L) Clasificacin

Deseable Normal alto Alto

Caracteristicas analticas - Limite deteccin: 1,20 mg/dL - Linealidad. Hasta 600 mg/dL 2.- TRIGLICERIDOS Mtodo enzimtico colorimtrico

FUNDAMENTO El mtodo est basado en la hidrlisis enzimtica de los triglicridos sricos a glicerol y cidos grasos libres (FFA) por accin de la lipoprotein lipasa (LPL). El glicerol es fosforilado por el adenosin trifosfato (ATP) en presencia de glicerolquinasa (GK) para formar glicerol-3-fosfato (G-3-P) y adenosin difosfato (ADP). El G-3-P es oxidado por la glicerofosfato oxidasa (GPO) en dihidroxiacetona fosfato (DHAP) y perxido de hidrgeno. En presencia de peroxidasa (POD) el fenol y la 4-aminoantipirina (4-AA) se condensan por accin del perxido de hidrgeno (H2O2) formndose un cromgeno rojo proporcional a la concentracin de triglicridos presentes en la muestra.

23

SPECIAL REPORT. Executive Summary of the Third Report ofthe National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III). JAMA. 285 : 2486 (2001).

61

Muestras Suero, plasma heparinizado u obtenido con EDTA libre de hemlisis. Separar las clulas dentro de las 2 horas siguientes a la venipuntura. Analizar las muestras de inmediato o refrigerarlas. Estables 1 semana a 4-8C. Equipo Adicional: Espectrofotometro para mediciones de 500 20 nm. Unidad termostatizada ajustable a 37 C. Pipetas de volumen variable para reactivos y muestras

Clculos A Muestra x C Patrn = mg/dL triglicridos 62

A Patrn Muestras con concentraciones superiores a 800 mg/dL deben diluirse 1:2 con solucin salina y repetir el ensayo. Multiplicar los resultados por 2. Valores de referencia Valores clnicos actualizados de triglicridos empleados para clasificar los grupos de riesgo. Triglicridos < 150 mg/dL (< 1,70 mmol/L) 150-199 mg/dL (1,70-2,25 mmol/L) 200-499 mg/dL (2,26-5,63 mmol/L) 500 mg/dL ( 5,65 mmol/L) Caractersticas analticas: - Limite deteccin : 0,74 mg/dL - Linealidad : Hasta 800 mg/dL 3.- HDL-COLESTEROL Precipitacin diferencial. Mtodo enzimtico colorimtrico. Punto final FUNDAMENTO Esta tcnica emplea un mtodo de separacin basada en la precipitacin selectiva de las lipoprotenas conteniendo apoproteinas B (VLCL, LDL, y Lpa) por accin del cido fosfotngstico/Cl2Mg, sedimentacin de precipitado por centrifugacin y subsiguiente anlisis enzimtico como colesterol residual de las lipoprotenas de alta densidad (HDL) contenidas en el sobrenadante claro. Muestras Suero o plasma recogido con EDTA o heparina , libre de hemlisis. El paciente estar en ayunas desde la noche anterior a la extraccin. Separar las clulas dentro de las 3 horas siguientes a la venipuntura. Las muestras pueden conservarse 2 semanas a 4-8C 3 meses a 20C sin que se altere la tasa de colesterol-HDL. Clasificacin

Normal Medio/Alto Alto Muy alto

63

El sobrenadante conteniendo la fraccin HDL es convenientemente preparado el dia de la extraccin pudiendo analizarse tras 2 semanas a 4-8C 3 meses a 20C en un congelador desprovisto de auto-descongelacin. Equipo adicional: 1. Precipitacin Diluidor y pipetas Tubos de centrifuga Mezclador vortex Centrifuga

2. Colorimetra Kit para medicin de colesterol Unidad termosttica ajustable a 37C Espectrofotmetro para mediciones de 500 10 nm.

64

Clculos

Valores de referencia: Valores clnicos de HDL- Colesterol empleados para clasificar el grupo de riesgo:

Caractersticas analticas: - Limite de deteccin: 0,3 mg/dL 65

- Linealidad: Hasta 275 mg/dL

3.5.5.2

TURBIDIMETRIA
1. APOLIPOPROTEINA B FUNDAMENTO La apolipoprotena B presente en la muestra precipita en presencia de anticuerpos antiapolipoprotena B humana. La dispersin de luz generada por los complejos antgenoanticuerpo es proporcional a la concentracin de apolipoprotena B y puede ser cuantificada por turbidimetra. Composicin - Reactivo A: Tampn glicina 100 mmol/L, sodio azida 0,95 g/L, pH 8,5. - Reactivo B : Anticuerpos de cabra anti apo B humana, sodio azida 0,95 g/L. Muestras Suero o plasma recogidos mediante procedimientos estndar. Utilizar heparina o EDTA como anticoagulantes. No congelar las muestras. La apolipoprotena B en suero o plasma es estable 7 das a 2-8C. 66

Equipo Adicional Bao de agua a 37C. Analizador, espectrofotmetro o fotmetro con cubeta termostatizable a 37C para lecturas a 340 20 nm.

Valores de referencia 2. Suero, adultos: 63-133 mg/dL APOLIPOPROTEINA A-1 FUNDAMENTO La apolipoprotena A-I presente en la muestra precipita en presencia de anticuerpos anti-apolipoprotena A-I humana. La dispersin de luz generada por los complejos antgenoanticuerpo es proporcional a la concentracin de apolipoprotena A-I y puede ser cuantificada por turbidimetra. Composicin Reactivo A: Tampn imidazol 50 mmol/L, sodio azida 0,95 g/L, pH 7,0. Reactivo B: Anticuerpos de cabra anti apo A-I humana, sodio azida 0,95 g/L. Muestras Suero o plasma recogidos mediante procedimientos estndar. Utilizar heparina o EDTA como anticoagulantes. No congelar las muestras. La apolipoprotena A-I en suero o plasma es estable 7 das a 2-8C. Equipo adicional 67

- Bao de agua a 37C. - Analizador, espectrofotmetro o fotmetro con cubeta termostatizable a 37C para lecturas a 340 20 nm.

Valores de referencia: Suero, adultos3: 94-178 mg/dL

CAPITULO IV MARCO ADMINISTRATIVO

4.1 RECURSOS
4.1.1 Recursos humanos El presente proyecto se realizar mediante la colaboracin del Centro Integral de Osteoporosis, bajo la tutora del Dr. Milton Burbano designado por la Facultad de Ciencias Qumicas. 4.1.2 Recursos Materiales y Econmicos Se utilizar los recursos fsicos y tcnicos del Centro Integral de Osteoporosis. La investigacin ser financiada por medio de recursos personales.

68

69

CAPITULO V ANLISIS Y DISCUSIN DE RESULTADOS

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16

COLESTEROL ANTE DESPUE S S 102,78 100,00 217,21 154,10 195,00 135,00 73,00 110,10 162,00 155,00 194,00 178,00 232,72 200,00 213,68 198,00 198,00 187,70 178,69 196,25 230,00 209,84 198,80 187,54 228,69 199,00 161,00 143,44 116,39 120,53 182,19 179,56

TRIGLICERIDOS ANTE DESPUE S S 264,86 165,85 153,70 255,41 291,00 100,00 229,00 165,86 165,00 154,63 170,00 148,98 198,36 146,89 101,65 120,56 84,00 102,16 94,46 145,36 138,00 163,64 178,96 149,89 156,90 138,93 200,00 98,70 100,00 115,36 80,43 100,56

HDLCOLESTEROL ANTE DESPUE S S 65,00 52,36 33,00 40,80 60,00 68,00 43,00 54,00 50,00 60,00 34,70 45,63 30,33 44,00 39,00 56,20 75,00 60,80 58,96 55,50 40,00 40,40 48,37 40,00 38,60 55,00 40,30 59,20 57,54 55,00 69,41 60,00

LDLCOLESTEROL DESPUE ANTES S 15,19 14,47 153,47 62,22 76,80 47,00 15,80 22,93 79,00 64,07 125,30 102,57 162,72 126,62 154,35 117,69 106,20 106,47 100,84 111,68 162,40 136,71 114,64 117,56 158,71 116,21 80,70 64,50 38,85 42,46 96,69 99,45

APO A APO B 112,00 80,00 125,00 130,00 135,00 111,00 85,00 97,00 115,00 110,00 80,00 95,00 92,00 115,00 162,00 130,00 87,00 165,00 100,00 97,00 112 140,00 150,00 130,00 118,00 120,00 180,00 110,00 112,00 102,00 95,00 100,00

70

17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44

188,00 214,00 219,67 200,00 145,00 211,48 290,00 168,03 179,56 149,58 253,28 245,25 186,89 316,00 185,00 250,00 152,00 167,38 193,44 187,70 213,00 245,08 188,56 262,00 177,00 251,00 185,62 215,57

146,72 198,36 205,00 198,36 143,25 200,00 230,25 150,00 165,89 149,67 220,25 221,56 169,53 235,89 178,36 220,00 162,36 146,36 178,36 206,56 197,89 211,32 200,36 218,36 160,00 210,25 150,89 175,41

82,00 134,00 118,47 120,89 170,86 121,73 193,00 183,31 150,00 147,52 126,68 132,20 114,89 120,00 79,00 148,68 195,00 259,36 121,00 108,87 268,00 122,48 154,25 152,00 96,00 203,00 148,96 149,69

83,00 91,77 115,89 130,85 150,96 115,46 162,35 190,00 138,96 140,00 111,20 148,74 110,00 124,85 110,00 150,00 145,36 140,36 110,58 180,95 189,36 150,00 150,29 125,25 112,36 156,96 114,75 146,32

73,68 54,00 74,39 42,00 30,80 59,65 61,00 54,74 39,00 49,90 68,08 52,20 59,65 75,00 56,80 35,00 38,00 58,30 77,00 87,72 70,00 77.54 47,20 36,00 47,00 49,00 38,00 89,80

50,80 52,40 49,00 44,00 39,00 63,00 54,00 40,20 42,00 61,00 70,20 58,18 60,00 62,00 73,28 43,18 47,62 49,30 51,93 64,40 62,20 60,80 58,22 42,00 69,34 61,24 45,00 64,40

97,92 133,20 121,59 133,82 80,03 127,48 190,40 76,63 110,56 70,18 159,86 166,61 104,26 217,00 112,40 185,26 75,00 57,21 92,24 78,21 89,40 143,04 110,51 195,60 110,80 161,40 117,83 95,83

79,32 127,61 132,82 128,19 74,06 113,91 143,78 71,80 96,10 60,67 127,81 133,63 87,53 148,92 83,08 146,82 85,67 68,99 104,31 105,97 97,82 120,52 112,08 151,31 68,19 117,62 82,94 81,75

125,00 110,00 87,00 94,00 134,00 97,00 83,00 94,00 99,00 136,00 83,00 97,00 138,00 74,00 110,00 96,00 112,00 120,00 101,00 142,00 90,00 97,00 94,00 80,00 112,00 140,00 150,00 135,00

90,00 135,00 142,00 129,00 109,00 114,00 140,00 120,00 125,00 74,00 135,00 140,00 91,00 158,00 121,00 138,00 118,00 111,00 121,00 158,00 174,00 130,00 142,00 150,00 94,00 150,00 88,00 173,00

71

45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72

295,90 150,00 198,65 167,00 255,00 267,56 216,39 234,00 188,56 250,00 130,52 293,00 184,00 187,00 158,46 196,72 200,00 214,75 200,00 193,44 236,00 171,31 179,51 213,11 230,33 156,82 193,44 268,85

210,00 145,36 187,70 154,23 200,00 237,70 189,99 228,69 178,65 230,58 128,58 250,51 164,75 154,56 170,49 193,44 178,54 110,66 185,34 178,36 199,00 184,25 151,64 204,25 190,56 168,45 178,96 245,63

120,07 211,00 125,63 133,00 107,00 150,00 155,26 109,00 146,35 168,00 89,23 187,00 98,00 71,00 180,25 164,90 109,00 224,94 71,00 142,00 143,00 94,46 83,25 63,16 151,29 100,43 132,08 283,38

216,45 182,36 86,58 139,58 199,13 132,47 125,96 120,35 150,52 152,56 90,25 190,00 115,15 100,00 167,10 142,52 115,25 115,15 100,58 135,36 150,00 110,25 232,90 90,85 149,00 115,89 145,65 188,63

80,00 32,00 55,60 62,00 54,00 47,92 50,00 54,00 53,20 56,00 65,00 38,10 57,00 72,21 40,00 68,03 63,00 47,72 83,00 62,10 74,00 43,16 53,51 43,16 56,84 44,32 72,28 73,20

44,80 51,21 62,00 70,00 58,80 48,00 53,20 40,80 62,40 59,80 67,40 44,40 60,80 84,04 32,80 70,00 54,20 40,00 71,20 70,10 64,10 58,00 63,20 52,00 62,70 50,20 60,30 69,15

191,89 75,80 117,92 78,40 179,60 189,64 135,34 158,20 106,09 160,40 47,67 217,50 107,40 100,59 82,41 95,71 115,20 122,04 102,80 102,94 133,40 109,26 109,35 157,32 143,23 92,41 94,74 138,97

121,91 57,68 108,38 56,31 101,37 163,21 111,60 163,82 86,15 140,27 43,13 168,11 80,92 50,52 104,27 94,94 101,29 47,63 94,02 81,19 104,90 104,20 41,86 134,08 98,06 95,07 89,53 138,75

90,00 125,00 135,00 155,00 95,00 110,00 82,00 85,00 134,00 90,00 137,00 82,00 128,00 142,00 79,00 137,00 85,00 85,00 120,00 140,00 97,00 96,00 94,00 82,00 101,00 93,00 127,00 80,00

145,00 97,00 120,00 81,00 150,00 160,00 140,00 160,00 170,00 162,00 98,00 173,00 120,00 110,00 158,00 87,00 135,00 88,00 128,00 110,00 130,00 128,00 130,00 152,00 140,00 130,00 98,00 150,00

72

73 74 75 76 77 78 79 80 81 82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 100

220,00 175,41 183,61 150,00 181,00 169,75 199,18 205,74 199,18 155,74 131,97 125,41 215,23 187,96 112,56 232,12 130,52 200,00 156,00 187,00 184,00 196,72 200,00 214,75 236,00 193,44 215,48 197,99

210,00 179,80 209,02 100,82 165,85 156,85 175,00 198,63 182,79 178,96 151,85 136,96 198,52 186,36 120,00 200,00 128,58 210,36 164,70 154,56 170,49 193,44 178,54 198,79 185,34 178,36 199,00 184,25

70,00 125,65 116,07 200,36 159,00 105,00 106,49 129,68 122,94 106,49 90,00 161,04 168,96 115,70 90,00 160,98 110,00 132,20 126,98 123,12 148,96 132,20 148,68 195,00 147,52 150,00 148,56 132,58

112,25 132,00 152,38 229,49 140,23 95,00 118,96 134,89 158,44 114,56 110,25 145,63 150,36 120,96 98,63 148,32 112,02 140,00 132,55 136,02 178,54 135,00 132,85 150,24 120,89 148,00 150,00 140,56

68,00 49,00 69,47 34,40 63,00 67,30 44,40 54,74 28,79 39,60 41,00 40,00 60,00 48,17 32,60 54,24 40,10 52,17 44,28 50,00 51,80 64,20 40,10 70,00 80,80 49,70 53,24 65,00

65,00 53,11 64,80 30,80 60,00 62,14 74,39 48,20 40,00 41,04 43,14 54,12 52,20 50,00 47,15 60,12 44,08 61,00 52,11 46,46 57,20 58,02 54,20 56,80 59,70 50,00 62,00 60,10

138,00 101,28 90,93 75,53 86,20 81,45 133,48 125,06 145,80 94,84 72,97 53,20 121,44 116,65 61,96 145,68 68,42 121,39 86,32 112,38 102,41 106,08 130,16 105,75 125,70 113,74 132,53 106,47

122,55 100,29 113,74 24,12 77,80 75,71 76,82 123,45 111,10 115,01 86,66 53,71 116,25 112,17 53,12 110,22 62,10 121,36 86,08 80,90 77,58 108,42 97,77 111,94 101,46 98,76 107,00 96,04

89,00 92,00 148,00 104,00 132,00 115,00 120,00 89,00 91,00 95,00 102,00 118,00 90,00 97,00 140,00 80,00 132,00 97,00 121,00 132,00 108,00 100,00 97,00 100,00 123,00 93,00 94,00 101,00

135,00 130,00 108,00 135,00 100,00 118,00 103,00 133,00 149,00 139,00 110,00 122,00 144,00 130,00 102,00 141,00 91,00 143,00 104,00 121,00 130,00 140,00 118,00 124,00 115,00 138,00 130,00 128,00

73

101 102 103 104 105 106 107 108 109 110 111 112 113 114 115 116 117 118 119 120 121 122 123 124 125 126 127 128

179,51 171,31 230,33 213,11 158,46 293,00 200,00 210,00 187,96 145,56 285,00 139,85 215,6 111,25 187,56 211,50 115,86 189,58 251,00 114,56 105,63 175,41 289,45 145,89 112,36 246,36 186,98 125,00

151,64 204,25 190,56 206,36 110,66 250,25 196,25 205,00 188,32 130,96 215,00 158,97 200,30 125,65 198,25 220,36 111,25 159,97 225,00 130,52 108,10 171,31 187,60 136,78 110,56 235,96 179,52 115,38

215,00 198,56 175,69 156,36 144,00 150,00 129,21 126,68 203,00 114,89 120,00 79,00 148,96 108,87 259,36 121,00 122,48 154,25 152,00 149,69 120,07 136,25 165,62 120,03 96,00 146,06 126,56 112,30

170,20 179,63 140,36 165,00 130,08 145,85 110,00 130,52 163,32 120,89 100,05 115,96 132,00 135,00 190,56 120,00 98,30 135,36 160,00 180,36 110,89 133,96 142,63 111,32 115,00 138,00 120,58 110,85

38,50 42,13 64,00 52,00 39,80 33,00 39,70 54,15 32,20 50,40 80,10 54,00 62,00 37,34 51,00 62,00 38,87 48,00 64,20 30,20 35,42 47,11 62,15 44,45 30,20 54,18 60,00 33,11

47,15 55,00 68,90 48,90 42,00 39,20 42,40 62,18 64,00 70,10 70,70 58,00 61,70 49,00 63,40 62,65 41,52 49,8 58,70 40,00 41,20 51,23 56,84 50,00 38,70 62,15 54,16 53,00

98,01 89,47 131,19 129,84 89,86 230,00 134,46 130,51 115,16 72,18 180,90 70,05 123,81 52,14 84,69 125,30 52,49 110,73 156,40 54,42 46,20 101,05 194,18 77,43 62,96 162,97 101,67 69,43

70,45 113,32 93,59 124,46 42,64 181,88 131,85 116,72 91,66 36,68 124,29 77,78 112,20 49,65 96,74 133,71 50,07 83,10 134,30 54,45 44,72 93,29 102,23 64,52 48,86 146,21 101,24 40,21

80,00 82,00 112,00 78,00 124,00 72,00 89,00 98,00 100,00 140,00 110,00 118,00 100,00 150,00 118,00 100,00 150,00 98,00 80,00 98,00 120,00 108,00 94,00 115,00 105,00 88,00 102,00 100,00

140,00 175,00 126,00 162,00 92,00 150,00 147,00 139,00 114,00 92,00 140,00 111,00 142,00 82,00 115,00 138,00 100,00 121,00 154,00 112,00 90,00 110,00 130,00 120,00 110,00 135,00 118,00 130,00

74

129 130 131 132 133 134 135

128,68 210,00 175,65 198,36 114,85 156,98 198,00

113,65 201,36 158,98 200,00 110,99 169,00 178,85

98,98 112,56 154,96 145,00 82,21 145,36 133,00

130,00 124,63 132,52 121,36 100,00 136,36 140,25

42,08 50,00 46,15 58,14 38,49 41,18 47,24

50,00 62,34 49,12 70,20 45,15 52,80 50,00

66,80 137,49 98,51 111,22 59,92 86,73 124,16

37,65 114,09 83,36 105,53 45,84 88,93 100,80

98,00 125,00 132,00 115,00 97,00 102,00 100,00

117,00 115,00 110,00 118,00 108,00 104,00 111,00

RESULTADOS TABLA 1 COLESTROL ANTES DESPUES 195,27 179,27 45,15 34,59 TRIGLICERIDOS ANTES DESPUES 143,93 138,87 44,59 30,14 HDL-COLESTEROL ANTES DESPUES 53,11 55 13,88 9,85 LDL-COLESTEROL ANTES DESPUES 113,17 96,49 41,6 32,84 APO A 107,66 20,59 APO B 126,12 22,89

Promedio Desviacin Estndar

75

GRAFICOS APOLIPOPROPROTEINAS Tabla 2 CON PROTECCION CV TOTAL % 79 58,09 SIN PROTECCION CV TOTAL % 57 41,48

Grafico 1

76

PERFIL LIPIDICO Tabla 3 PERFIL AUMENTO DISMINUCION LIPIDICO % % COLESTEROL 29,41 70,59 TRIGLICERIDOS 46,32 53,68 HDL COLESTEROL 64,71 35,29 LDL COLESTEROL 23,53 76,47

Grafico2

77

COMPARACION DEL PERFIL LIPIDICO Tabla 4 TOTAL PORCENTAJE Colesterol < 200 99 66,66% Triglicridos < 150 103 76,29% HDL-Colesterol > 50 88 65,18% LDL-Colesterol < 130 117 88,66%

Grafico 3

78

VALOR PROMEDIO DEL PERFIL LIPDICO ANTES Y DESPUES DE LA TERAPIA DE SUSTITUCION HORMONAL. Tabla 5 COLESTROL ANTES DESPUES 195,27 179,27 45,15 34,59 TRIGLICERIDOS ANTES DESPUES 143,93 138,87 44,59 30,14 HDL-COLESTEROL ANTES DESPUES 53,11 55 13,88 9,85 LDL-COLESTEROL ANTES DESPUES 113,17 96,49 41,6 32,84

Promedio Desviacin Estndar

Grafico 4

79

ANALISIS DE RESULTADOS 1. Como primer punto, encontramos que el valor promedio en el caso del

colesterol es de 195.27 antes de la terapia hormonal y despus de la terapia es de 179.27 observando una disminucin del 8.2% en los valores, en el caso de los triglicridos la concentracin antes de la terapia es de 143.93 y despus de la terapia es de 138.87 observando una disminucin del 3.5% en los valores , el HDL-Colesterol antes de la terapia es de 53.11 de despus de la terapia 55.0 en este caso se observa un incremento del 3.6% en las concentraciones del colesterol bueno y el LDL- Colesterol antes de la terapia fue de 113.17 y despus de la terapia 96.49 observndose una disminucin del 14.8% en los valores. (Tabla 5)(Grafico 5. Valores promedio del perfil lipdico antes y despus de la terapia de sustitucin hormonal). Estos resultados nos indican que en el caso de Colesterol, Triglicridos y LDLColesterol los valores promedios disminuyeron, en cambio en el caso del HDLColesterol el valor promedio se incremento. 2. La desviacin estndar en el caso de todos los parmetros analizados a

disminuido con respecto a los datos obtenidos antes de la terapia hormonal, demostrndonos que hay menos dispersin, y por tanto resultados no tan alejados de la media.

3.

En el caso de las lipoprotenas concluimos que de los 135 pacientes en

estudio el 58.09% presenta una proteccin cardiovascular es decir se encuentran dentro de los valores normales de las apolipoproteina A-I (VN: 94-178 mg/dL) y apolipoproteina B (VN: 63 133 mg/dL), el 41.48% no presenta esta proteccin es decir sobrepasa los valores normales sobre todo de la Apolipoproteina B. Tomando en cuenta esto se determina que ms de la mitad de la poblacin presenta un efecto cardiprotector (Grafico1. Efecto Cardioprotector).

80

4.

En el grafico 2 en donde se observa la valoracin del perfil lipdico antes

y despus de la terapia de sustitucin hormonal observamos que hay un importante porcentaje de pacientes que disminuyo las concentraciones de colesterol, triglicridos y LDL- Colesterol y de igual forma un porcentaje muy considerable de pacientes que aumento la concentracin de HDL- Colesterol despus de la terapia de sustitucin hormonal.

5.

En el grafico 3 podemos observar la comparacin del perfil lipdico

donde los porcentajes de los pacientes despus de un ao de terapia de sustitucin hormonal estn dentro de los niveles normales del perfil lipdico, es decir colesterol < 200, Trigliceridos < 150, HDL-Colesteol > 50 y LDLColesterol <130 y dichos porcentajes son superiores al 50%, es decir ms del 50% de las 135 pacientes del estudio poseen un perfil lipdico normal.

6.

La presin arterial de todas las pacientes en estudio estuvieron dentro de

la normalidad sin alteraciones.

81

CONCLUSIONES 1. Gracias al estudio concluimos que la terapia de sustitucin hormonal si brinda un efecto cardioprotector a las mujeres menopusicas que siguen el tratamiento por ms de una ao. 2. Con el estudio realizado concluimos que la terapia de sustitucin hormonal si tiene efecto positivo en las concentraciones del perfil lipdico disminuyendo muy considerable el colesterol malo (LDL-Colesterol) en un porcentaje de 14.8% y aumentando la concentracin de colesterol bueno (HDL-Colesterol) en 3.6%, esta caracterstica nos ayuda a brindar la proteccin vascular y cardiaca a las pacientes. 3. Se observo sobre todo efecto a nivel de colesterol observndose una disminucin del 8.2% en las concentraciones de las pacientes, en el caso de los triglicridos la accin de la terapia no fue tan marcada pero si hubo una disminucin del 3.5% en las concentraciones de las pacientes despus de iniciada la terapia de sustitucin hormonal. 4. El estudio realizado demostr que la terapia de sustitucin hormonal afecta de forma positiva a las Apolipoproteinas que son las encargadas de brindar el efecto cardioprotector en las pacientes, incrementando la concentracin de apolipoproteina A-I y disminuyendo la concentracin de apolipoproteina B, el 58.09% de pacientes presentaron este comportamiento; este anlisis es el que nos permite concluir que ms de la mitad de las pacientes si presentaron en su mayora efecto cardio protector. 5. En su mayora las pacientes que fueron parte del estudio presentaron niveles nrmales en la presin arterial, con respecto a este punto se puede decir que mantener el perfil lipdico dentro de la normalidad es un factor que contribuye a que la presin arterial se mantenga normal junto a otros parmetros. 6. La terapia de sustitucin hormonal a parte de brindar mejora a nivel lipdico y arterial, tambin influy en la mejora anmica de las pacientes evitando los molestosos episodios de bochornos y colaborando con el tratamiento contra la osteoporosis que varias pacientes presentaban. 82

7. En conclusin se demostr que la terapia de sustitucin hormonal es muy beneficiosa para las mujeres menopusicas, siempre y cuando tengan vigilancia mdica y dependiendo en cada caso la situacin clnica. RECOMENDACIONES 1. Como primer punto es recomendable que el estudio realizado se ampli a una zona ms extensa para obtener resultados ms precisos de la poblacin ecuatoriana ya que no existen estudios al respecto. 2. Se debera seguir con el control de las pacientes por algn tiempo para determinar si la terapia sigue brindando el efecto cardioprotector. 3. La utilizacin de la terapia de sustitucin hormonal debe ser bajo vigilancia mdica ya que cada caso es nico, la medicacin no es la misma y no todas las mujeres pueden recibirla de igual forma y en la misma dosis, es necesario examinar cada caso. 4. Una de las desventajas de la terapia es la utilizacin de hormonas ya sea natural o sinttica que segn la bibliografa puede desencadenar algn tipo de cncer ya sea de mama o de tero. De ah la importancia de la vigilancia y prescripcin mdica.

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