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ESTRATEGIAS EN LA BSQUEDA DE NUEVOS ANTIBACTERIANOS

Por qu crear nuevos antibiticos?


En los ltimos tiempos , el uso indiscriminado e inadecuado de antibiticos ha producido un incremento significativo en las tasas de resistencia antimicrobiana con la consecuente necesidad de buscar nuevas opciones o blancos farmacolgicos.

Proceso de investigacin y desarrollo de un agente antibacteriano

Algo de historia
A mediados de los 90s se desarrollo una nueva estrategia para la identificacin de blancos especficos, esenciales y adecuados en las bacterias. Por la euforia de promesas de la genmica. Anlisis de informacin de la secuenciacin del genoma de bacterias patgenas principalmente, para atacar los productos de los genes de virulencia.

Condujo a algunos hits.

Algo de historia
MOTIVOS DE FALLO: Bacterias fcilmente eludieron cualquier intento de inhibir el destino seleccionado. Poco tiempo dedicado para el estudio de cada potencial blanco. Confianza excesiva en la bibliotecas qumicas olvidando a las fuentes naturales.

Algo de historia
La tendencia actual siguen siendo los blancos biolgicos esenciales (Traduccin). Se esperan principalmente AMPLIO ESPECTRO.
Dos elementos de gran impacto en la bsqueda de nuevos antibacterianos son: LA FUENTE y MTODO DE SCREENING (seleccin) de molculas.

1. Bsqueda en libreras de compuestos:


Grandes libreras de compuestos de origen natural y libreras generadas por HTS (High-Throughput screening ). Hallazgos importantes: ^ Furanonas con potente actividad antibacteriana`. ^ Quinolinas activas frente a MRSA

2. Modificacin de antibiticos conocidos:


SEGN EL GRUPO TERAPUTICO ESTA ESTRATEGIA SE ENFONCA EN EL MEJORAMIENTO DE CIERTAS CARACTERSTICAS -SNTESIS EN FASE SLIDA -SNTESIS EN FASE LQUIDA

INHIBIDORES DE CIDO NUCLEICOS Fluoroquinolonas: mejorar su espectro de accin para su uso en enfermedades del tracto respiratorio debidas a cepas de P.neumoniae penicilino-resistentes, y disminuir su interferencia en el metabolismo de teofilina. Rifamicinas: se busca un aumento de la actividad contra M.tuberculosis y mejorar propiedades farmacocinticas.

INHIBIDORES DE LA SINTESIS DE PROTEINAS Ketolidos: nueva generacin de macrlidos 14C; se busca evitar los efectos GI incomodos asociados frecuentemente con la administracin oral de macrlidos (1ra generacin-eritromicina), se busca tambin aportar una opcin contra las bacterias macrlido-resistentes (2da generacin claritromicina y azitromicina). Estreptograminas: (prototipo estreptomicina) se busca mejorar solubilidad en agua para preparaciones parenterales y su efectividad contra bacterias Gram positivas resistentes a estreptomicina.

INHIBIDORES DE PEPTIDOGLICANOS

LA

SINTESIS

DE

Beta lactamicos: buscar efectividad en sepas penicilino-resistentes de S. neumoniae, mejorar estabilidad ante dehidropeptidasas y disminuir reacciones alrgicas. Glicopeptidos : (vancomicina) aportar actividad frente a bacterias resistentes a vancomicina (enterococos)

AGENTES QUE INTERFIEREN CON LA FUNCION DE MEMBRANA Hacer que estos frmacos sean mas selectivos por clulas bacterianas (pptidos) En desarrollo Cytolex, Neuprex pptidos catinicos

3. INHIBIDORES DE MECANISMOS DE RESISTENCIA


Principales mecanismos de resistencia sobre los cuales actuar: 1. Inactivacin del frmaco (ej. Beta-lactamasas) 2. Modificacin del blanco y alteracin de la accesibilidad al blanco por expulsin del frmaco (ej. Mutaciones en enzimas, bombas de expulsin) 3. Disminucin de la captacin del frmaco (modificacin en las protenas de membrana)

Carbapemens (imipenem y meropenem) son resistentes a la mayora de lactamasas, son desactivados por Metalo-lactamasas generadas por Gram(-)

4. NUEVOS BLANCOS ANTIBACTERIANOS


Basados en: Requerimientos bacterianos Datos de susceptibilidad obtenidos por pruebas in vitro. Enfoque en la PDF (polipptido deformilasa): metaloenzima esencial en el proceso post-traduccional de pptidos.(bacterias patogenas, no en eucariotas)

Estrategias de screening
TRADICIONAL:
Pruebas de screening microbiolgico Muestras con actividad ANTIMICROBIANA Caracterizacin de hits y posible seleccin de compuestos lead. OBSOLETO Redescubrir antibacterianos conocidos.

Estrategias de screening. 2
SCREENING INTELIGENTE Usando SUPERBACTERIAS multi-resistentes lo que permite medir la inhibicin de un blanco seleccionado con respecto a clulas nativas y modificadas genticamente que producen respuestas especficas a la inhibicin de una funcin seleccionada.

Estrategias de screening. 3
Cuando se realiza un screening de las clulas, se deben considerar las grandes diferencias que pueden existir en la sensibilidad de las bacterias. Gram (-) menos susceptibles a los antibiticos que los Gram (+) Porque su membrana externa es ms difcil de penetrar y muchos antibacterianos son fcilmente expulsados por bombas de eflujo.

Estrategias de screening. 4
Como complemento al screening celular se pueden llevar a cabo pruebas in vitro con los blancos seleccionados independientemente de si fracasa o no en penetrar a la clula (cuando es requerido).

Si vale la pena se realizaran modificaciones adecuadas para corregir los problemas de permeabilidad ( hidrofobicidad; vinculacin a molculas de fcil permeabilidad celular como poliamina, azcares, etc.

Estrategias de screening. 5
Aunque no siempre estas modificaciones son efectivas brindan una mayor confianza que otros mtodos. Por ejemplo el caso de GE81112 (Inhibidor del Sitio P). Al realizar modificaciones qumicas se redujo la CMI de 500 a 8 g/mL, sin alterar ni la naturaleza del blanco o el mecanismo de accin en cepas aisladas P. aeruginosa.

Estrategias de screening. 6
Si el blanco seleccionado es uno no explotado o subexplotado, este enfoque permitir minimizar el REDESCUBRIMIENTO de antibacterianos conocidos y en cambio si se identificarn nuevos antibacterianos, posiblemente nuevas clases de molculas para los cuales no se hayan desarrollado resistencia bacteriana.

Exploracin genmica.
Con la determinacin de la secuencia de genomas, protenas y la capacidad de codificacin de ARN se abren nuevas posibilidades en la creacin de potenciales frmacos que acten sobre estos. Dejar atrs Frmacos tradicionales enfocados a dianas usuales.

CRITERIOS PARA LA SELECCIN DE LAS SECUENCIAS


1. El objetivo debe estar presente en el espectro como parte

fundamental de los organismos 2. La secuencia escogida no puede estar presente en humanos y si lo esta debe tener ciertas diferencias. 3 Debe ser esencial para el crecimiento bacteriano y tener viabilidad en el marco de las condiciones de la infeccin. 4 Debe ser expresado y especifico en el proceso de la infeccin. 5 Se debe entender su funcionabilidad para poder realizar ensayos y visualizarlos en las pantallas de alto rendimiento (HTS) para llegar a desarrollarlos a cabalidad.

BIBLIOGRAFIA
Ian Chopra. Research and development of antibacterial agents. Current Opinion in Microbiology,1998. Pags. 1:495-501 Wijkmans, P. Beckett. Combinatorial chemistry in anti-infectives research. Reviews-Combinatorial Chemistry. Vol.7. No.2. January 2002. Pags. 126-132

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