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COURS DE METABOLISME
Chapitre 6 Pr C. ZINSOU

METABOLISME DU GLYCOGENE

1 INTRODUCTION GENERALE 2 DEGRADATION DU GLYCOGENE 2.1 - ETAPES ENZYMATIQUES 2.1.1 Phosphorolyse du glycogne 2.1.2 - Phosphorolyse du glycogne 2.1.3 -Conversion du glucose-1-phosphate en glucose-6-phosphate 2.2 DEGRADATION LYSOSOMALE DU GLYCOGENE 2.3 - REGULATION DE LA DEGRADATION DU GLYCOGENE 3 - SYNTHESE DU GLYCOGENE OU GLYCOGENOGENESE 3.1 - SEQUENCE DES REACTIONS 3.1.1 - Isomrisation du glucose 6- P en glucose 1- P 3.1.2 - Transfert du rsidu glucosyle sur UTP (formation de l'UDP glucose). 3.1.3 Synthse dun primer pour initier la synthse du glycogne 3.1.4 Elongation de la chane par la glycogne synthase 3.1.5 Formation des chanes latrales 3.2 - REGULATION DE LA GLYCOGENOGENESE 4 REGULATION RECIPROQUE DE LA DEGRADATION ET DE LA SYNTHESE DU GLYCOGENE 5 - PATHOLOGIES LIEES AU METABOLISME DU GLYCOGENE. 5.1 DEFICIENCE EN GLYCOGENE PHOSPHORYLASE DANS LES MUSCLES SQUELETTIQUES 5.2 DEFICIENCE EN GLUCOSE 6-PHOSPHATASE DU FOIE 5.3 DEFICIENCE EN GLUCOSIDASE LYSOSOMALE

NB : Voir illustrations et figures sur le document de travail

1 INTRODUCTION Une source constante de glucose sanguin est absolument indispensable la vie humaine. Le glucose est le substrat nergtique prfrentiel du cerveau, ou une source dnergie fondamentale pour certaines cellules sans mitochondries comme les globules rouges. Les muscles squelettiques, en contraction rapide, ont besoin dun approvisionnement important en glucose, qui seul, par lintermdiaire de la glycolyse, fournit lnergie requise. Le glucose sanguin provient de 3 origines : glucose alimentaire ingr au moment de la prise des repas, la noglucogense, voir le chapitre correspondant, le glycogne (polymre du glucose) du foie

La source du glucose alimentaire (disaccharide, amidon et glycogne) est sporadique et nest pas fiable. La noglucogense est souvent trop lente pour rpondre une demande immdiate. En revanche lorganisme des animaux a dvelopp dans le foie et dans les muscles stris un processus de mobilisation rapide en rponse une demande immdiate en labsence du glucose alimentaire. Ce processus est la glycognolyse ou dgradation du glycogne. Alors que le glycogne hpatique est mobilis pour maintenir le taux du glucose sanguin et pour alimenter les tissus priphriques, le glycogne stock dans les muscles est mobilis et consomm sur place pour leur fonctionnement. Les rserves en glycogne du foie augmentent quand les animaux sont bien nourris et peuvent diminuer pendant le jene prolong jusqu puisement. Les rserves en glycogne des muscles sont peu affectes par un jene prolong, et elles peuvent tre reconstitues aprs une activit qui en a consomm une partie. Que ce soit dans le foie ou dans les muscles, le glycogne est synthtis partir de glucose 6- comme prcurseur. La synthse du glycogne est la glycognogense.

2 - DEGRADATION DU GLYCOGENE OU GLYCOGENOLYSE Lenzyme principale de la dgradation du glycogne endogne (hpatique et musculaire) est la glycogne phosphorylase qui libre des glucose1- et une dextrine limite. Deux autres enzymes, une glycosyltransfrase et une (1-6) glucosidase interviennent dans la conversion complte du glycogne en glucose 6-. Seul le foie peut transformer le glucose-6- en glucose, excrt dans le sang. 2.1 SEQUENCE DES REACTIONS ENZYMATIQUES 2.1.1 - Phosphorolyse du glycogne La phosphorolyse proprement dite est catalyse par la glycogne phosphorylase. Cette enzyme coupe la liaison (1-4) partir de l'extrmit non rductrice et fixe, sur le carbone 1 du glucose libr, un groupement phosphate, apport par l'ATP, en donnant du glucose 1-. La phosphorolyse est rpte de faon squentielle sur le glycogne jusqu' 4 rsidus glycolyses sur chaque chane avant la liaison (1-6). La structure rsiduelle est appele dextrine limite, rsistant laction plus pousse de la phosphorylase (voir figure 25). 2.1.2 - Glycosyl-4,4-transfrase La glucosyl-4,4-transfrase intervient sur la dextrine limite en enlevant sur chaque chane de la dextrine limite un oligosyle form de 3 rsidus glucose pour aller allonger une autre chane de la dextrine limite permettant ainsi la reprise de la phosphorolyse sur cette

chane. Aprs laction de cette enzyme il demeure la place de la chane latrale un glucose li par la liaison (1-6). 2.1.3 (1- 6) Glucosidase) Enfin une -glucosidase hydrolyse les rsidus glucose relis par la liaison (1-6) et libre les glucose. Aprs laction de ces trois enzymes le glycogne libre essentiellement du glucose 1 (par phosphorolyse) et une faible quantit de glucose (hydrolyse). Le glucose1- est isomris en glucose-6- par la phosphoglucomutase. Le glucose 6- peut entrer dans la glycolyse dans le foie et dans le muscle. Mais lobjectif de la dgradation du glycogne hpatique est avant tout le maintien de la glycmie. Pour ce faire seul le foie, aprs dgradation du glycogne, dispose de la glucose 6-phosphatase, permettant lhydrolyse du glucose 6- en glucose et lexcrtion de ce dernier dans le sang. Les deux ractions catalyses sont les suivantes : Glucose 1- Glucose 6- Glucose 6- + H2O Glucose + Pi (Phosphoglucomutase) (Glucose 6-phosphatase)

Lensemble de la squence des ractions de dgradation du glycogne est rsum sur la figure 25. 2.2 Dgradation lysosomale du glycogne Une faible quantit du glycogne est dgrade par une (1-4)glucosidase lysosomale. Le rle de cette dgradation est inconnu. Mais une dficience en cette enzyme provoque une accumulation du glycogne dans les vacuoles, et constitue une vritable maladie du stockage du glycogne du type II (Maladie de POMPE). 2.3 - REGULATION DE LA DEGRADATION DU GLYCOGENE Le mtabolisme du glycogne fait partie intgrante du mtabolisme nergtique. Il est sous contrle hormonal. Ladrnaline et le glucagon dirigent le catabolisme et la production de lnergie ; linsuline contrle lanabolisme orient vers le stockage de lnergie. Les effets de ces 2 groupes dhormones sont antagonistes, ce qui ncessite une rgulation coordonne que nous verrons plus loin. En ce qui concerne la dgradation du glycogne nous distinguerons la rgulation hormonale et la rgulation par les ions Calcium 2.3.1 - Rgulation hormonale Le glucagon et ladrnaline (pinphrine) sont les deux principales hormones qui contrlent la dgradation ou la mobilisation du glycogne. Pour bien comprendre le mcanisme mis en jeu, il est indispensable de connatre dabord les lments qui y participent. Il existe deux glycogne phosphorylases, l'une musculaire et l'autre hpatique. Chacune existe sous deux formes, forme a (active) et forme b (pratiquement inactive). La phosphorylase musculaire est forme de 4 sous-units, groupes en dimres (forme inactive), possdant chacune un groupement sryle. Lorsque les OH des srines sont phosphoryls, les dimres s'assemblent en ttramre (forme active). La phosphorylase hpatique est dimrique. La forme dimrique (b) inactive peut passer la forme dimrique (a) active par phosphorylation. Les deux formes, que ce soit dans le muscle ou dans le foie, s'interconvertissent l'une dans l'autre grce l'action de deux enzymes : la phosphorylase kinase (passage de la forme

inactive la forme active par phosphorylation) et la phosphorylase phosphatase (hydrolyse du groupement phosphate). Voir figure 26. La phosphorylase kinase qui phosphoryle la phosphorylase hpatique ou musculaire existe aussi sous deux formes : l'une active (phosphoryle) et l'autre inactive (dphosphoryle). L'interconversion entre la forme inactive et la forme active est assure par une protine kinase. La protine kinase est forme de deux sous-units dont l'une est catalytique (active) et l'autre rgulatrice. La forme inactive est lassemblage des deux sousunits, la sous unit rgulatrice masquant le site catalytique de la sous-unit active. L'activation de la protine kinase est assure par l'AMPc (AMP cyclique) qui en se combinant la partie rgulatrice libre le site catalytique de la sous-unit active. L'AMPc est form dans le cytosol partir de l'ATP par ladnylate cyclase membranaire, qui est active par deux hormones principales : adrnaline (pinphrine) ou le glucagon.

La rgulation hormonale est en fait le rsultat de la transduction dun signal chimique conduisant des effets intracellulaires qui correspondent ici la mobilisation du glycogne. Les mcanismes daction de ladrnaline et du glucagon sont similaires, une fois que chacune de ces hormones est fixe sur son rcepteur membranaire spcifique. La formation du complexe rcepteur-ligand dclenche une cascade de ractions que nous pouvons rsumer ainsi (Voir figure 26) : La fixation de chacune des hormones sur son rcepteur membranaire spcifique entrane lactivation dune adnylate cyclase (adnylcyclase) membranaire. Ladnylate cyclase active catalyse, par hydrolyse de lATP, la formation de lAMP cyclique (AMPc), considr comme un second messager. LAMPc se fixe sur une protine kinase A (AMPc dpendante) et se combine la sousunit rgulatrice pour librer la sous-unit catalytique (Protine kinase A active). La protine kinase A (active) phosphoryle, en prsence de lATP, la glycogne phosphorylase kinase qui devient active sous forme phosphoryle. Enfin cette dernire phosphoryle la glycogne phosphorylase en la faisant passer de la forme b la forme a qui catalyse la phosphorolyse du glycogne. 2.3.2 REGULATION PAR LE CALCIUM La glycogne phosphorylase kinase active par phosphorylation est lenzyme dterminante qui initie le processus de la mobilisation du glycogne. Nous avons vu plus haut le mcanisme de contrle hormonal. Un autre processus, de moindre importance mais actif dans les muscles stris, est dclench par le relargage de grandes quantits dions Ca2+ par le rticulum endoplasmique. Le mcanisme fait intervenir une petite protine, la calmoduline, qui fixe 4 ions Ca2+ pour former un complexe calmoduline-Ca2+ actif. Ce dernier se comporte ensuite comme une sous-unit activatrice dune protine kinase calmoduline dpendante (figure 75). La protine kinase active, en prsence dATP, phosphoryle la glycogne phosphorylase kinase. Ainsi la rgulation par le calcium peut venir renforcer la rgulation hormonale et amliorer la dgradation du glycogne surtout dans les cas o il faut anticiper les besoins en glucose.

3 SYNTHESE DU GLYCOGENE La synthse du glycogne a pour but la mise en rserve, dans le foie, dune partie du glucose excdentaire lissue dune alimentation riche en glucides et en protines, et dans les muscles la rgnration du stock glycognique dont une fraction a t consomme par une activit physique. La synthse du glycogne se droule essentiellement dans le foie et dans le muscle. Lenzyme principale est la glycogne synthase. Le prcurseur est le glucose 6-. 3.1 - SEQUENCES DES REACTIONS ENZYMATIQUES 3.1.1 - Isomrisation du glucose 6 en glucose 1- L'enzyme qui catalyse cette raction est la phosphoglucomutase Glucose 6- glucose 1- 3.1.2 - Transfert du rsidu glucosyle sur UTP (formation de l'UDPglucose). Le donneur du rsidu glucose dans la raction de polymrisation des glucoses en glycogne est UDP-glucose. Sa formation est assure par lUDP-glucose pyrophosphorylase qui transfre le radical glucosyle sur lUDP avec libration du pyrophosphate (PPi). Lhydrolyse de ce dernier par une pyrophosphatase favorise la raction. UTP + glucose 1- UDP-glucose + PPi 3.1.3 Synthse dun primer pour initier la synthse du glycogne La glycogne synthase qui assure la formation de la liaison (1-4) est une enzyme dlongation et ne peut initier de novo la synthse du glycogne partir du glucose. Il faut un primer (ou une amorce) qui peut tre obtenu de diffrentes faons : utilisation dun fragment de glycogne sous forme de dextrine En labsence de ce fragment, intervention dune protine spcifique : la glycognine. Elle possde une chane latrale de tyrosine qui sert daccepteur, grce sa fonction -OH, au premier rsidu glucosyle provenant de lUDPglucose. La formation de la premire liaison osidique est catalyse par une glycogne synthase initiatrice. La glycognine, elle-mme, peut rajouter quelques units glucose lies par des liaisons (1-4) pour terminer le primer (8 units de glucose). Voir figure 27. 3.1.4 Elongation de la chane par la glycogne synthase Llongation de la chane est assure par la glycogne synthase qui transfre le rsidu glucosyle de lUDP-glucose lextrmit non rductrice de la chane du primer ou du glycogne en longation et ralise de faon squentielle la liaison (1-4) suivant la raction Glycogne (n glucose) + UDP-glucose glycogne[(n+1)]glucose + UDP LUDP est reconverti ensuite en UTP par une nucloside diphosphate kinase en prsence de lATP. ATP + UDP UTP + ADP

3.1.5 Formation des chanes latrales A tous les 8 rsidus glucose sur la chane linaire synthtise par la glycogne synthase, se forme une branche donnant au glycogne une structure fortement ramifie, ce qui accrot le nombre dextrmits non rductrices, favorables lactivit de la glycogne phosphorylase au moment de la mobilisation des rserves glycogniques. Cette ramification lui assure aussi une solubilit trs grande par rapport lamylose qui possde une structure uniquement linaire. Les ramifications sont assures par une enzyme branchante : amylo(-1,4 -1,6) transglycosylase ou glycosyl(4,6)transfrase. Elle prlve un oligoside de 5 8 rsidus glucose de lextrmit non rductrice de la chane en longation et lattache sur un rsidu glucosyle de la chane principale par une liaison (1-6) (Voir figure 27).

3.2 - REGULATION DE LA GLYCOGENOGENESE La rgulation de la synthse du glycogne est assure par la possibilit pour la glycogne synthase dexister sous deux formes : forme active (dphosphoryle) et forme inactive (phosphoryle). Linterconversion entre les deux formes est sous le contrle dune protine phosphatase insulino-dpendante et de la protine kinase A. Lactivation de la glycogne synthase est le rsultat dune srie de ractions en cascade provoques par linsuline, qui est une hormone polypeptidique scrte par les cellules des lots de Langerhans du pancras. Les molcules indispensables dans le mcanisme sont les suivantes : Une protine phosphatase : elle devient active par phosphorylation catalyse par une protine kinase insulino-dpendante. La phosphatase kinase mentionne ci-dessus : elle est lavant-dernire tape dune srie de ractions de phosphorylations inities par la tyrosine kinase du rcepteur catalytique de linsuline. Le rcepteur catalytique de linsuline, constitu de 4 sous units protiques enchsses dans la membrane de la cellule-cible. Le dimre 2 forme le domaine de fixation de lhormone. Le dimre 2 possde sur chaque sous-unit, sur la face interne de la membrane, une tyrosine kinase. Le mcanisme de lactivation de la glycogne synthase se rsume ainsi : Linsuline se fixe sur son rcepteur et forme un complexe rcepteur-iinsuline. La tyrosine kinase du rcepteur phosphoryle une tyrosine spcifique de chaque sousunit (autophosphorylation). La tyrosine kinase phosphoryle ensuite la tyrosine dun premier substrat protique appel IRS-1 (Insulin receptor substrate 1). IRS-1- va initier une srie de ractions de phosphorylations en cascade dont la dernire tape est lactivation, par phosphorylation, dune protine phosphatase (dite insulino-dpendante). Cette dernire dphosphoryle la glycogne synthase (rendue inactive par phosphorylation par la protine kinase A) et lui restitue son activit. La synthse du glycogne est ainsi initie ou relance. La figure suivante montre le mcanisme de lactivation de la protine phosphatase par linsuline. Il faut ajouter que linsuline favorise lactivit de lestrase qui hydrolyse AMPc en AMP, ce qui rduit la teneur de la protine kinase A active et, par voie de consquence, favorise la synthse du glycogne

Insuline

EXTERIEUR Membrane plasmique

EXTERIEUR Membrane plasmique

Cytosol

+n nATP ATP

Cytosol

Tyr Tyr
IRS-1 IRS-1-P

Tyr-P Tyr-P

Phosphatase Phosphatase phosphoryle

Phosphatase dphosphoryle

Figure : Mcanisme dactivation de la protine phosphatase par linsuline.

4 REGULATION RECIPROQUE DE LA DEGRADATION ET DE LA SYNTHESE DU GLYCOGENE La rgulation de la dgradation et celle de la synthse du glycogne sont rciproquement coordonnes par les hormones. Elles sont sous le contrle de deux enzymes : une protine kinase A (AMPc dpendante) active par le glucagon ou par ladrnaline, et une protine phosphatase active par linsuline. Lorsque la protine kinase A est active elle phosphoryle la glycogne phosphorylase kinase et initie la squence de ractions conduisant la dgradation du glycogne. En mme temps, elle phosphoryle la glycogne synthase qui devient inactive, ce qui occasionne larrt de la synthse du glycogne. En revanche lorsque la protine phosphatase insulino-dpendante est active elle dphosphoryle, dune part, la glycogne synthase phosphoryle en lui restituant son activit et, dautre part, la glycogne phosphorylase kinase et la glycogne phosphorylase. La dphosphorylation de ces deux dernires enzymes inhibe la dgradation du glycogne.

Ainsi lorsque la synthse du glycogne est initie, sa dgradation est arrte. Nous voyons comment par lintermdiaire de deux enzymes, la protine kinase A et la protine phosphatase insulino-dpendante sexercent, dune part, la rgulation rciproque de la dgradation et de la synthse du glycogne, dautre part, les effets antagonistes de linsuline (hormone effet anabolique) et du glucagon et de ladrnaline (hormones effet catabolique). Le mcanisme est rsum sur la figure ci-dessous.

Figure : Rsum du mcanisme de la rgulation rciproque de la dgradation et de la synthse du glycogne.

5 PATHOLOGIES LIEES AU METABOLISME DU GLYCOGENE Il y a un grand nombre de maladies gntiques lies au mtabolisme du glycogne, qui peuvent affecter sa dgradation, sa synthse, sa structure ou son stockage. Les enzymes concernes doivent tre recherches dans les tissus spcifiques. Certaines peuvent tre trs graves et conduire une mort prmature pendant lenfance ou avoir peu de consquences ne menaant pas la vie. Quelques-unes de ces maladies sont rsumes ci-dessous.

5.1 DEFICIENCE EN GLYCOGENE PHOSPHORYLASE DANS LES MUSCLES SQUELETTIQUES: SYNDROME DE Mc ARDLE Dans le syndrome de Mc ARDLE les muscles sont dficients en glycogne phosphorylase. Cette dficience naffecte pas la glycogne phosphorylase hpatique. La structure du glycogne dans les muscles stris est normale. Alors que le dveloppement mental du patient nest pas affect on relve les symptmes suivants : Faiblesse et crampes musculaires aprs exercice Absence dlvation de lactate dans les muscles aprs exercice extnuant Myoglobinurie lge avanc Teneur leve en glycogne musculaire

5.2 DEFICIENCE EN GLUCOSE 6- DU FOIE : MALADIE DE VON GIERKE Dans cette maladie la structure du glycogne est normale. La maladie affecte le foie, les reins et lintestin. Le glucose 6-, issu de la dgradation du glycogne, nest plus hydrolys en glucose, raction fondamentale, indispensable au maintien de la glycmie. Les principaux symptmes rencontrs sont : Hypoglycmie svre pendant le jene Hyperlactacidmie (hyperacidose lactique) et hyperuricmie Accroissement des rserves glycogniques hpatiques 5.3 DEFICIENCE EN -GLUCOSIDASE LYSOSOMALE : MALADIE DE POMPE Cette dficience affecte le foie, le cur et les muscles. La structure du glycogne et la glycmie sont normales. Le dfaut en -glucosidase lysosomale est hrite. Bien que le pourcentage du glycogne dgrad dans les lysosomes soit faible et sans quon sache vraiment son utilit mtabolique, cette maladie est trs grave avec les traits suivants : Concentrations leves en glycogne dans les vacuoles, donnant un aspect anormal au cytosol. Cardiomgalie svre Mort habituellement prcoce

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