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23-05-2011

3. Metabolismo Bioenergtico
AULA 16 BIOQUMICA

C O N C EI TO S B S I C O S DE B I O EN ER G TI C A A VI A DA G L I C L I S E

Biodiversidade dos organismos vivos, uniformidade bioqumica

Enzimas (catalizadores)

Metabolismo
Conjunto das reaces qumicas dos seres vivos

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A sntese de (bio)molculas requer energia

Calor

Acoplar quebra de ligaes

A molcula de ATP
ATP

ADP + Pi

Ligao altamente

energtica

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Acoplamento da hidrlise de ATP a uma reaco endergnica

A molcula de ATP, a unidade de energia das clulas

Reaco anablica

Reaco catablica

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Metabolismo da clula est dividido em dois


catabolismo anabolismo

Vias de degradao de biomolculas

Vias de sntese de biomolculas

Metabolismo da clula est dividido em dois


Vias de degradao de biomolculas

Reservatrios de energia

Equivalentes redutores NADH NADPH FADH2

Vias de sntese de biomolculas

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Equivalentes Redutores (NADH, NADPH e FADH2)


Coenzimas de nicotinamida (derivados do cido nicotinico) Flavina dinucleotido de adenina (derivados da riboflavina)

Transportam 2 electres Transferem io hidreto (H-)

O metabolismo feito de vias metablicas


Conjunto de reaces para ir do primeiro substrato ao produto final Via metablica linear Via metablica ramificada

Ciclo metablico (via cclica)

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Metabolismo energtico das clulas

Gliclise

Beta-oxidao

Ciclo dos cidos tricarboxlicos

Cadeia respiratria e fosforilao oxidativa ATP

Metabolismo Energtico
A GLICLISE

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A gliclise ou via glicoltica


A glucose a principal fonte de energia para a maioria dos organismos. A glucose armazenada na forma de grandes polmeros (amido, glicognio) e da pode ser libertada quando a clula tem necessidades energticas. Esta viso simplista esconde cerca de 10 enzimas catalizam multiplos passos metablicos/reaces. A gliclise a via metablica em que ocorre a degradao de 1 glucose (C6) em dois piruvatos (C3), acompanhada da formao de 2 ATP e 2 equivalentes redutores (NADH) A gliclise ocorre no citoplasma

A gliclise ou via glicoltica


A glicolise uma via linear, que se divide em duas fases: Preparatria (em que h gasto de ATP) Retorno energtico (em que se forma ATP e NADH) H 5 reaces em cada
Isomerizao do fosfato de dihidroxiacetona a 3-fosfato de gliceraldedo Oxidao e fosforilao do 3fosfato de gliceraldedo

1 ATP

1 ATP

1 ATP

1 NADH

1 ATP

2x

A gliclise energeticamente rentvel porque a fase de retorno feita em duplicado, a partir do 3-fosfato de gliceraldedo, directamente, e a partir do fosfato de dihidroxiacetona que isomerisado a 3-fosfato de gliceraldedo, e ento metabolizado

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A gliclise passo a passo


Nos mamferos as enzimas secretadas pelo pncreas e glndulas intestinais ajudam na digesto/hidrlise dos glcidos ingeridos (polisidos, disidos), para se obterem as subunidades bsicas (ex, glucose, frutose, galatactose)

A glucose muito rpidamente fosforilada assim que entra nas clulas, pois isso permite no s encaminhar a glucose para a gliclise, como tambm facilita a entrada na clula de mais glucose, j que a glucose fosforilada (6-fosfato de glucose), no transportada atravs da membrana. circulao tecidos

Gliclise Fase Preparatria Reaco 1: fosforilao da glucose


A fosforilao da glucose catalizada pelo enzima Hexocinase.

Transferase ATP:D-hexose 6-fosfotransferase (EC 2.7.1.1) A reaco extremamente endergnica, mas ao associar a clivagem de ATP a ADP +Pi torna-se termodinmicamente viavel G0=-16.7kJ/mol

Este passo no s permite o incio da via, mas tambm facilita a entrada de glucose na clula A Hexocinase tambm fosforila outras hexoses, mas com menor afinidade.

O que significa menor afinidade?

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Gliclise Fase Preparatria Reaco 2: isomerisao do 6-fosfato de glucose


Ocorre a converso de uma aldose numa cetose, catalizada pela fosfohexose isomerase. Isomerase 6-fosfato de D-glucose cetoisomerase (EC 5.3.1.9) A reaco tem uma variao de energia de Gibbs baixa, que reflecte reversibilidade deste passo G0= 1,7 kJ/mol A isomerizao inicia-se com a ruptura da ligao hemiacetal do 6-P-glucose e envolve um intermedirio enediol

A libertao do grupo hidroximetil do anel facilita o passo seguinte da via 2 fosforilao

Gliclise Fase Preparatria Reaco 3: fosforilao do 6-fosfato de frutose


A fosforilao da glucose catalizada pelo enzima Fosfofrutocinase.

Transferase ATP:6-fosfato de D-frutose 1-fosfotransferase (EC 2.7.1.11) A reaco novamente muito endergnica, mas associada clivagem de ATP a ADP +Pi torna-se termodinmicamente viavel G0=-14.2kJ/mol A dupla fosforilao essencial para que no passo seguinte (clivagem da hexose em trioses) ambos os produtos estejam fosforilados

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Gliclise Fase Preparatria Reaco 4: clivagem do 1,6-bifosfato de frutose


Neste passo, ocorre uma clivagem aldlica resultando uma aldose e uma cetose. catalizado por aldolase. Liase 1,6-bifosfato de D-frutose 3-fosfato de Dgliceraldedo liase cetolisomerase (EC 4.1.2.13) A reaco reversvel (est em equilbrio) G0,= 23,8 kJ/mol (mas dentro da clula o G0,= -1,3 kJ/mol) Devido a haver muito substrato vs. produtos

Fosfato de di-hidroxiacetona

Requer converso

S este segue directamente a via glicoltica

Gliclise Fase Preparatria Reaco 5: converso de fosfato de di-hidroxiacetona em 3-fostato de gliceraldedo


Neste passo, ocorre uma isomerizao catalizada por fosfato de triose isomerase.

Isomerase 3-fosfato de D-gliceraldedo cetoisomerase (EC 5.3.1.1) A reaco reversvel (est em equilbrio) G0,= 7,5 kJ/mol (mas dentro da clula o G0,= 2,5kJ/mol)

O fosfato de di-hidroxiacetona pode ser convertido em glicerol, para a sntese de glicerolpidos

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Gliclise Fase de Retorno


Reaco 6: Fosforilao oxidativa do 3-fosfato de gliceraldedo
Neste passo, ocorre a fosforilao do 3-P-gliceraldedos sem consumo de ATP, e com produo de um equivalente redutor o NADH e catalizada por uma desidrogenase. Oxidoreductase 3-fosfato de D-gliceraldedo:NAD+ ooxidoredutase (EC 1.2.1.12) A reaco reversvel com um G0,= 6,3 kJ/mol (mas dentro da clula o G,= 1,7 kJ/mol) O grupo aldedo oxidado a carboxilato fosforilado

Gliclise Fase de Retorno


Reaco 6: Fosforilao oxidativa do 3-fosfato de gliceraldedo
A reaco inicia-se com a condensao de um grupo tiol (-SH) com o carbonilo do grupo aldedo do 3-P-gliceraldeido. Forma-se um tiohemiacetal Passo de oxidao O NAD+ recebe um par de e-s, e um proto convertendo o tiohemiacetal em tioster O ataque dum O do fosfato permite a quebra da ligao tioster protena, libertando-se o produto final

Cys -SH

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Gliclise Fase de Retorno


Reaco 7: Desfosforilao dp 1,3-bifosfoglicerato
Neste passo, ocorre a desfosforilao do 1,3-P-glicerato associada transferncia do fosfato para ADP e portanto formao de ATP.O enzima a Fosfoglicerato Cinase Transferase ATP: 3-fosfo D-glicerato 1 fosfotransferase (EC 2.7.2.3) A reaco exergnica G0,= -18,5 kJ/mol (mas dentro da clula o G,= 1,3 kJ/mol, ligeiramente positivo por acumulao do 3-P-glicerato) A hidrlise do grupo fosfato (1) do 1,3bifosfoglicerato energeticamente mais rentvel que a hidrlise do ATP Assim a reaco de sntese de ATP (muito endergnica) acoplada outra reaco que muito muito exergnica

Gliclise Fase de Retorno


Reaco 8: Isomerizao do 3-fosfoglicerato a 2-fosfoglicerato
Neste passo, ocorre a troca de posio do grupo fosfato catalisada pela enzima Fosfoglicerato Mutase Isomerase D-fosfoglicerato 2,3-fosfomutase (EC 5.4.2.1) A reaco um pouco endergnica G0,= 4,4 kJ/mol (mas dentro da clula menos G,= 0,8 kJ/mol) A transferncia de um C para outro d-se por 2 passos com um intermedirio bifosforilado

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Gliclise Fase de Retorno


Reaco 9: desidratao do 2-fosfoglicerato
Este passo tem como objectivo produzir um novo composto de alta energia, que gere ATP. O 2fosfoglicerato desidratado a fosfoenolpiruvato, com sada de H2O , catalisado pela Enolase Isomerase D-fosfoglicerato 2,3-fosfomutase (EC 5.4.2.1) Sai uma molcula de gua do 2fosfoglicerato, originando fosfoenolpiruvato A reaco reversvel G0,= 7,5 kJ/mol (mas dentro da clula G,= -3,3 kJ/mol)

Gliclise Fase de Retorno


Reaco 10 e ltima: desfosforilao do fosfoenolpiruvato
O ltimo passo da gliclise envolve a transferncia do grupo fosfato do fosfoenolpiruvato para o ADP, e catalisado pela Piruvato Cinase

Transferase ATP:piruvato 2-o-fosfo transferase (EC 2.7.1.40) Aps a hidrlise da ligao ao grupo fosfato, o enolpiruvato sofre uma tautomerizao espontnea para a forma ceto, i.e., piruvato.

A reaco muito favorvel G0,= -31,4 kJ/mol (dentro da clula G,= -16,7 kJ/mol)

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Balano energtico da gliclise

As molculas de NADH, ao entrarem na mitocondria, podem levar produo de 3 a 5 molculas de ATP, atravs da cadeia respiratria

Destinos metablicos do piruvato


Condies aerbias
O piruvato e o NADH so transportados para a mitocondria. O piruvato entra no ciclo dos cidos tricarboxlicos/ do citrato sendo totalmente oxidado a CO2 e H2O (com concomitante produo de NADH, FADH2) O NADH (e o FADH2) entram na cadeia respiratoria/ transportadoras de electres, onde se sintetiza ATP. O NADH j no ser oxidado pela cadeia transportadora de electres (esta depende do O2 como aceitador final de e-)

Condies anaerbias

O piruvato pode ser reduzido a diferentes compostos, com produo de NADH

Fermentao lctica
Mg2+, TPP

Fermentao alcolica
CO2

Piruvato descarboxilase

Alcool desidrogenase

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Regulao da via glicoltica


Na gliclise, quase todas as reaces so reversveis, (em equilbrio) dependo o fluxo desses passos do balano de massa de substratos e produtos (ou seja dos intermedirios da via). A gliclise regulada em funo das necessidades energticas da clula, i.e., nveis de ATP e AMP.
ATP + AMP

Adenilato cinase

ADP + ADP

3 enzimas catalizam reaces irreversveis, e so os pontos de regulao da via : 1. Hexocinase 2. Fosfofrutocinase-1 3. Piruvato cinase

Regulao da via glicoltica


3 enzimas catalizam reaces irreversveis, e so os pontos de regulao da via : Hexocinase 1 passo da via, que direcciona a glucose para gliclise. Regulao por inibio por produto (6-P-glucose).
Pode ser inibido se a via parar, por acumulao do 6-Pglucose, o que leva a acumulao de glucose e portanto, diminui a entrada de glucose na clula.

Exterior da clula

Transp. glucose

Citoplasma

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Regulao da via glicoltica


3 enzimas catalizam reaces irreversveis, e so os pontos de regulao da via : Fosfo frutocinase-1 efectivamente o 1ponto de regulao da gliclise Regulao alostria por diversos moduladores.
O ATP inibe a reaco, mas este efeito modulado por: Citrato amplifica o efeito 6-P-frutose minimiza o efeito 2,6-bifosfato de frutose minimiza o efeito pH cido amplifica o efeito Ciclo ftil do 2,6 P2 frutose

+
Citrato

Ciclo do TCA

ATP

Regulao da via glicoltica


3 enzimas catalizam reaces irreversveis, e so os pontos de regulao da via : Piruvato cinase ultimo passo da via. Regulao positiva por 1,6-P-glucose Feed forward positivo.
(Induz tetramerizao do enzima (forma activa) inibido por feed back negativo pelo acetil-CoA e ATP.

Inibio alostrea que baixa a velocidade de catlise

1,6-P-glucose
preparar a via, quando ela foi iniciada

Beta-oxidao de c gordos

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Adaptao da gliclise para outras fontes de carbono (outros polioses e outras hexoses)
Amido e glicognio
Glicognio (amido) da extremidade reductora do polmero, com fosforilase

catalizam a remoo sucessiva de 1 glucose insero de fosfato inognico.

1-P-glucose
fosfoglucomutase

6-P-glucose

Quando encontra uma ramificao a 16 glucosidase hidrolisa a ligao, desramificando, e o ciclo proseegue

gliclise

Adaptao da gliclise para outras fontes de carbono (outros polioses e outras hexoses)
As hexoses mais comuns so a frutose e galactose (sacarose e lactose)
UDP-galactose
UDP-glucose 4-epimerase

Intolerncia lactose

UDP-glucose

Sntese de glicerolpidos

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bibliografia
Captulo 23

Questes
1. Defina metabolismo, anabolismo e catabolismo. 2. Localize a sequncia de reaces da via glicoltica nas clulas eucariotas? 3. A molcula de glucose tem de entrar na clula para se iniciar a via glicoltica. Explique a razo para a molcula de glucose ser fosforilada imediatamente ao entrar nas clulas eucariotas. 4. A gliclise uma via anablica ou catablica? uma via linear, um cclica ou uma ramificada? 5. A via glicoltica divide-se em duas fases, a fase preparatria e de retorno. a) Indique quantos passos existem em cada via. b) Indique o balano energtico de cada fase c) Explique porque a gliclise s por si pode ser usada para sintetizar ATP. 6. Diga quantos e quais os pontos de regulao da gliclise.

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Questes
7. Diga se verdadeiro ou falso. Justifique se falso. a) Existem 3 pontos de regulao na via glicoltica, os passos catalizados por cinases. b) O enzima piruvato cinase, que cataliza o ltimo passo da via, modulado por aco feed forward positivo. A entrada de glucose na clula activa-o directamente. c) A hexocinase regulada pelos nveis de ATP d) Elevados nveis de ATP na clula activam a gliclise e) O piruvato resultante da gliclise s pode ser metabolizado em condies aerbias. f) A inibio da fosfofrutocinase-1 pelo ATP pode ser amplificada por outros factores tais como o citrato, o pH acdico e alta concentrao de 6-P-glucose. g) O 2,6-bifosfato de frutose um intermedirio da via glicoltica. h) Se o ciclo dos cidos tricarboxlicos for interrompido, a gliclise prossegue sem alteraes. i) Se a clula estiver a degradar cidos gordos pela beta-oxidao, o fluxo da gliclise aumenta.

1 2 3 4 6 7 8 9 10 5

8. Tendo em conta o esquema apresentado, indique: a) A que via corresponde. b) Indique quais os pontos de regulao. c) Indique quais os destinos possveis do piruvato em humanos. d) Indique todas as oses presentes na via e diga se so aldoses ou cetoses e) Faa corresponder os enzimas abaixo listados A. Piruvato cinase B. Hexocinase C. Aldolase D. Fosfo-hexocinase isomerase E. 3-P gliceraldedo desidrogenase F. Fosfofrutocinase-1 G. Fosfato de triose isomerase H. Fosfogliceratos mutase I. Enolase J. Fosfoglicerato cinase

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