Drogas Antiepilpticas

Dr. Javier De La Hera Dra. Ana Graciela Siso de Serrano

Epilepsia

Trastorno crnico de la funcin cerebral caracterizado por convulsiones recurrentes Segundo trastorno neurolgico de mayor frecuencia 1% de la poblacin mundial afectada

Convulsiones

Alteraciones transitorias de la conducta (Motora, sensitiva,

sensorial, psquica, autonmica)

debidas a descargas anormales de grupos de neuronas cerebrales.

Epilepsia

Parcial: Descarga se inicia en un foco o grupo de neuronas corticales

Generalizada: Se inicia en forma dispersa e involucra ambos hemisferios desde el principio

Epilepsia parcial

Parcial simple: Paciente consciente. Manifestaciones acordes al sitio de inicio 30-60 segundos Parcial compleja: Prdida de la conciencia Movimientos estereotipados 30 segundos a 2 minutos

Epilepsia parcial

Parcial secundariamente generalizada Contracciones Tnico-clnicas 1-2 minutos

Epilepsia generalizada

Crisis de ausencia (Pequeo mal) Sbita prdida de conciencia, mirada fija, cese de actividades durante 30 segundos Convulsin mioclnica: Breve contraccin muscular Convulsiones tnico-clnicas generalizadas (Gran mal)

Antiepilpticos Clsicos

De primera generacin: Fenitona Fenobarbital Primidona Etosuximida De segunda generacin: Carbamazepina cido Valproico Benzodiacepinas

Antiepilpticos

Nuevos antiepilpticos: Gabapentin Topiramato Lamotrigina Fosfenitona Oxcarbazepina Levetiracetam.

Antiepilpticos

Otros: Acetazolamida ACTH Corticosteroides

Mecanismo de accin general de los antiepilpticos

En general los frmacos antiepilpticos actan poco sobre el foco epilptico, sino mas bien impidiendo la propagacin de la descarga a estructuras normales vecinas.

Mecanismos generales de accin de los antiepilpticos tiles en Epilepsia parcial y Tnico-clnica generalizada

Prolongar el estado inactivado de los canales de sodio (Na+) voltaje dependientes Fenitona, Carbamazepina Valproato Lamotrigina Topiramato, Zonisamida Incrementar la inhibicin sinptica mediada por GABA Fenobarbital Inhibicin de la transmisin glutamatrgica Fenobarbital

Incremento de la inhibicin sinptica mediada por GABA

Potenciacin de las acciones de GABA sobre el receptor GABA A (Benzodiacepinas, Fenobarbital) Inhibicin de la enzima que metaboliza GABA GABA transaminasa o GABA-T (Vigabatrina) Inhibicin de la recaptacin de GABA (Tiagabina Topiramato) Promover la liberacin de GABA (Gabapentin)

Incremento de la inhibicin sinptica mediada por GABA

Tiagabina

Gabapentin

Inhibicin de la transmisin glutamatrgica

Inhibir la liberacin de glutamato (Benzodiacepinas, Lamotrigina y Fenitona) Bloqueo del receptor AMPA (Fenobarbital y Topiramato) Bloqueo del receptor NMDA (Remacemida) Bloqueo del sitio de la Fenciclidina en el receptor NMDA (Dizolcipina) Bloqueo del sitio de Glicina en receptor NMDA (Felbamato)

Mecanismos generales de accin de los antiepilpticos tiles en las crisis de ausencia

Inhiben las denominadas corrientes de calcio en las neuronas talmicas, o corrientes T Etosuximida, Trimetadiona, Valproato

Drogas antiepilpticas

Amplio espectro, tiles en el tratamiento de las epilepsias parciales y generalizadas, inclusive las ausencias cido Valproico Lamotrigina Levetiracetam Topiramato

Fenitona (Epamin)
Mecanismo de accin: Prolongar el estado inactivado de los canales de Na+ voltaje dependientes Principales usos teraputicos: Tnico-clnicas generalizadas Epilepsias parciales.

Fenitona

La absorcin por va oral es casi completa aunque lenta. Tmax: 3-12 horas Calcio y anticidos reducen su absorcin Alimentos la favorecen

Fenitona

Los diferentes preparados comerciales no son bioequivalentes

Epamin Capsulas 100mg

Dantoinal Tabletas 100mg

Fenitona
Luego de administracin intramuscular precipita (Necrosis tisular) Por va endovenosa: Irritacin paredes de los vasos

Formulada con Popilenglicol y etanol Ajustada a PH 12

No debe diluirse en soluciones glucosadas

Fenitona Caractersticas cinticas importantes

Escasa hidrosolubilidad Se une en elevada proporcin (90-95%) a las protenas plasmticas Metabolismo heptico saturable Cintica no lineal

Fenitona

Fenitona

Fenitona

Cintica de cero orden a dosis elevadas Se prolonga la vida media de eliminacin de la droga. (De 12-36 horas aumenta a >72h) Toma ms tiempo alcanzar el estado de equilibrio o estado estacionario (2-3 hasta 4 semanas) Pequeos incrementos de la dosis provocan grandes aumentos de la concentraciones plasmticas

Fenitona Efectos adversos

Administracin rpida EV: Arritmias cardacas, hipotensin, depresin central Extravasacin: Necrosis piel y subcutneo Sobredosis aguda por va oral: Signos y sntomas de disfuncin cerebelosa y vestibular (Nistagmo, diplopa, ataxia, etc.)

Fenitona Efectos adversos crnicos

Cerebeloso-vestibulares relacionados con la dosis. Nistagmo (20g/l), ataxia (30g/ml) y letargo (40g/ml) Alteraciones del tejido conjuntivo: Hiperplasia gingival (20% de los pacientes) Trastornos del tejido conjuntivo Rasgos faciales toscos Hirsutismo Osteomalacia o raquitismo Anemia megaloblstica Incremento del metabolismo de la vitamina k.

Fenitona Efectos adversos crnicos

Reacciones de hipersensibilidad en Piel, Mdula sea e Hgado Erupcin morbiliforme (2-5% pacientes) Sndrome de Stevens-Jhonson Lupus Eritematoso Sistmico Necrosis heptica Reacciones hematolgicas: Neutropenia, trombocitopenia y aplasia de clulas rojas Linfadenopatas y esplenomegalia Hiponatremia Hiperglucemia

Fenitona Sndrome de Stevens Jhonson

Fenitona Interacciones medicamentosas

Inductor del Sistema Microsomal Heptico Reduce concentraciones sricas de: Antiepilpticos (Carbamazepina, Etosuximida, Valproato, Felbamato, Lamotrigina, Tiagabina Topiramato) Anticonceptivos orales Corticoesteroides Anticoagulantes orales (Warfarina), Ciclosporina

Fenitona Interacciones medicamentosas

Salicilatos, sulfonamidas y cido Valproico pueden desplazar a Fenitona de su sitio de unin a la albmina plasmtica Altera las pruebas de funcin tiroidea

Fenitona Otros usos teraputicos

Arritmias cardacas Migraa Neuralgia del trigmino Mioclonas.

Fosfenitona (Cerebyx)

Pro-droga soluble en agua T1/2 de conversin: 8-15 minutos Administracin ms fcil Acta ms rpido y con menos efectos adversos cardiovasculares o tisulares

Fenobarbital

Barbitrico selectivamente antiepilptico Principales usos teraputicos: Epilepsia generalizada tnico-clnica Crisis parciales y algunas mioclonas. (Especialmente en nios)

Fenobarbital Mecanismo de accin

Modulador alostrico positivo de GABA Incremento del tiempo de apertura de los canales de cloro Apertura directa de ionforo de cloro Bloquea la liberacin de Glutamato Bloquea receptores AMPA

Fenobarbital Aspectos cinticos

Lenta absorcin a partir de su administracin por va oral, endovenosa, intramuscular o rectal

An despus de su administracin endovenosa, demora entre 20-90 minutos alcanzar actividad antiepilptica
Se elimina por excrecin renal (PH dependiente) hasta un 25% de la dosis administrada

Fenobarbital Efectos adversos

Sedacin Irritabilidad e hiperactividad en nios Confusin en ancianos Alteraciones cognitivas y retraso psicomotor Efectos adversos severos son raros: Dermatitis exfoliativa Hipoprotrombinemia

Fenobarbital Interacciones medicamentosas

Inductor del SMH Disminucin de las concentraciones plasmticas de anticonceptivos orales y otros anticonvulsivantes. Valproato puede elevar hasta en un 40% las concentraciones plasmticas de Fenobarbital

Carbamazepina (Tegretol)
Mecanismo de accin propuesto: Prolongacin del estado inactivado de los canales de Na+ voltaje dependientes Recuperacin lenta de la despolarizacin Bloqueo receptor NMDA Principales usos teraputicos: Epilepsias parciales Tnico-clnicas generalizadas Neuralgia del trigmino Dolor neuroptico Trastorno bipolar

Carbamazepina
Aspectos cinticos

Limitada hidrosolubilidad Concentraciones pico 4-8 horas luego de su administracin oral Metabolito activo: 10,11- epxido de Carbamazepina Induce su propio metabolismo Luego de 2-4 semanas T1/2: 10-20 horas Estado estacionario en 3 das

Carbamazepina Efectos adversos

Toxicidad hematolgica: Leucopenia transitoria moderada en un 10% de los pacientes Trombocitopenia transitoria en un 2% de los pacientes durante el inicio del tratamiento Leucopenia persistente, en un 2% de los pacientes. requiere retiro del frmaco. Agranulocitosis y anemia aplsica en uno de cada 200.000. pacientes

Carbamazepina Interacciones medicamentosas

Potente inductor del SMH Anticonceptivos orales Ciclosporina Corticosteroides Haloperidol Antiepilpticos: Felbamato, Lamotrigina, Tiagabina, Topiramato, Valproato.

Carbamazepina

Inhiben su metabolismo: Valproato Propoxifeno Macrlidos (Eritromicina) Antagonistas de los canales de calcio Fluoxetina Izoniacida

Oxcarbazepina (Trileptal)

Menos potente y con un mejor perfil de toxicidad que Carbamazepina Menor induccin enzimas hepticas Eficaz en pacientes que no responden a Carbamazepina Uso en monoterapia como tratamiento inicial de epilepsia parcial y como coadyuvante en epilepsia refractaria Indicada en epilepsia parcial en adultos y nios (4-16 aos)

Oxcarbazepina (Trileptal)
Buena absorcin oral, no afectada por alimentos Metabolito activo: 10-monohidroxilado (MMH) MMH excretado por orina T1/2: 8-10h Efectos adversos serios: Hiponatremia Convulsiones Rash

Valproato sdico cido Valproico (Valpron Valcote)

Antiepilptico de amplio espectro: Epilepsias parciales y tnico-clnicas generalizadas, ausencias y mioclonas Droga de segunda lnea en el tratamiento del estado epilptico Mecanismo de accin: Prolongacin del estado inactivado de los canales de Na+ Reduccin de las corrientes T Estimula la cido glutmico descarboxilasa (GAD) Inhibe GABA transaminasa (Gaba-T)

cido Valproico
Efectos adversos

Los ms frecuentes son de tipo gastrointestinal Aumento de apetito y de peso corporal Cada del cabello Toxicidad idiosincrsica: Hepatotxicidad Primeros cuatro meses Nios < 2 aos + susceptibles Trombocitopenia

Espina bfida, anomalas cardiovasculares, orofaciales y de los dedos

Valproato Interacciones medicamentosas

Inhibe el metabolismo de Fenobarbital, Fenitona y Carbamazepina, ocasionando aumento de sus concentraciones plasmticas Desplaza e Fenitona de su unin a la albmina plasmtica

Etosuximida (Zarontin)

Principal uso teraputico: Crisis de ausencias Mecanismo de accin: Reduce las corrientes de Ca2+ de bajo umbral (corrientes T) en las neuronas talmicas Efectos colaterales: Ms frecuentes: Gastrointestinales y somnolencia Raramente: Reacciones de hipersensibilidad en piel, toxicidad hematolgica y reacciones tipo Parkinson Desencadena convulsiones tnico-clnicas en algunos pacientes

Benzodiacepinas

Su eficacia como antiepilpticos, se ve limitada por el desarrollo de tolerancia Principal efecto colateral: Sedacin

Benzodiacepinas

Clonazepam (Rivotril) : Crisis de ausencia, mioclonas y espasmos infantiles Cloracepato di potsico (Tranxen): Coadyuvante en el tratamiento de las convulsiones parciales complejas Nitracepam (Onirema): Espasmos infantiles y convulsiones mioclnicas Clobazam (Frisium)

Benzodiacepinas
Tratamiento inicial del Estado Epilptico

Diazepam Efectividad clnica durante 20-30 minutos Debe administrarse una segunda droga (EV) Lorazepam Mayor efectividad, duracin de accin (12h) y un mejor perfil de seguridad (EV o IM) Midazolam Rpido comienzo, pero muy corta duracin de accin (EV o IM)

Nuevos antiepilpticos Gabapentin (Neurontin)

Principales usos teraputicos: Espectro reducido: Epilepsias parciales Parciales secundariamente generalizadas (Como coadyuvante, en adultos y nios mayores de 12 aos) Migraa Dolor crnico Desorden bipolar.

Gabapentin (Neurontin)

Mecanismo de accin propuesto: Desconocido Inhibe canales de Na+ Incrementa liberacin de GABA Reduce liberacin de glutamato
Cintica lineal No se une a las protenas plasmticas No se metaboliza No induce enzimas hepticas Se excreta sin cambios por va renal Vida media de 5-8 horas.

Gabapentin (Neurontin)

Efectos adversos Somnolencia, vrtigo, ataxia, cefalea y temblor.

Pregabalina (Lyrica)

Anlogo del Gabapentin 5 > potente Efectos adversos: Cefalea vrtigo somnolencia Epilepsia parcial Dolor neuroptico

Nuevos antiepilpticos Lamotrigina (Lamictal)

Antiepilptico de amplio espectro Principales usos teraputicos: Epilepsia parcial Tnico-clnica generalizada Ausencias Sndrome de Lennox-Gastaut Enfermedad bipolar

Lamotrigina

Mecanismo de accin: Prolongacin del estado inactivado de los canales de Na+ Inhibicin de la liberacin de Glutamato actuando sobre los canales de N de calcio

Lamotrigina

Caractersticas cinticas importantes: Completa absorcin a partir de la va oral Metabolismo heptico por conjugacin con cido glucuronido. Sin metabolitos activos Cintica no lineal, con eliminacin dependiente de la dosis. Vida media de aproximadamente 24-35 horas.

Lamotrigina

Lamotrigina Efectos adversos

Erupciones cutneas Riesgo de erupciones no serias: 5% Alteraciones cutneas severas: 1x 3.000. hasta 1x 5.000. pacientes (primeras 8 semanas) Vrtigo, ataxia, visin doble o borrosa, nuseas y vmitos No provoca trastornos cognitivos y hasta mejora el estado de alerta y el estado de nimo de pacientes deprimidos.

Lamotrigina Interacciones medicamentosas

Valproato incrementa su vida media de eliminacin (60h) y concentraciones plasmticas al inhibir su metabolismo Fenitona, Carbamazepina, Fenobarbital y Primidona reducen la T1/2 de Lamotrigina (24-36 horas) a aproximadamente 15 horas

Reduce las concentraciones plasmticas de Valproato en un 25%

Nuevos antiepilpticos Topiramato (Topamax):

Antiepilptico de amplio espectro Principales usos teraputicos: Convulsiones parciales y Tnico-clnicas generalizadas en adultos y nios de 2-16 aos Tambin es de utilidad en el tratamiento del Sndrome de Lennox-Gastaud, Sndrome de West y hasta en las ausencias Tratamiento profilctico de la migraa

Topiramato

Mecanismo de accin: Acta sobre los canales de Na+ dependientes de voltaje Incrementa las corrientes gabargicas postsinpticas (Inhibe recaptacin de GABA) Limita la activacin de los receptores AMPA y Kainato por glutamato

Topiramato

Caractersticas farmacocinticas de mayor importancia: Rpidamente absorbido luego de su administracin oral. Excretado principalmente (66%) por la orina sin cambios. Vida media 20-30h.

Topiramato Efectos adversos

En general es bien tolerado. Los efectos colaterales se observan sobre todo a las dosis ms elevadas. Dificultades en el habla, trastornos cognitivos (Dosis elevadas) Miopa y glaucoma agudos (doloroso, pero reversible) Somnolencia, fatiga, prdida de peso y nerviosismo. Nefrolitiasis en un 1-2% de los pacientes, probablemente por su efecto de inhibicin de la anhidrasa carbnica.

Topiramato Interacciones medicamentosas

En monoterapia, los efectos adversos disminuyen dramticamente al compararlos con los observados en polifarmacia Reduce las concentraciones plasmticas de estradiol

Nuevos antiepilpticos no comercializados

Zonisamida

Antiepilptico de amplio espectro Usos teraputicos: Coadyuvante en el tratamiento de convulsiones parciales refractarias en el adulto Mecanismo de accin: Prolonga la inactivacin de los canales de Na+ e inhibe las corrientes de Ca2+, tipo T.

Zonisamida

Caractersticas cinticas: Buena absorcin oral Vida media prolongada de cerca de 63 horas. Excrecin renal del frmaco inalterado de un 30%. Interacciones medicamentosas: Fenobarbital, Fenitona y Carbamazepina disminuyen la proporcin concentracin plasmtica / dosis de Zonisamida, mientras que Lamotrigina lo incrementa.

Tratamiento Epilepsias parciales

Primera eleccin: Carbamazepina Oxcarbazepina Fenitona Valproato

Alternativas: Primidona Fenobarbital Lamotrigina + Gabapentn + Topiramato . Levetiracetam . Zonisamida

Tratamiento de epilepsias Tnico-clnicas generalizadas

Primera lnea: Valproato Fenitona Carbamazepina

Alternativas: Lamotrigina Fenobarbital Primidona

Tratamiento de las ausencias

Primera eleccin: Etosuximida Valproato

Alternativas: Lamotrigina Clonazepam Topiramato

Tratamiento epilepsia Mioclnica y atnica

Primera eleccin: Valproato

Alternativas: Clonazepam Felbamato