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Onco-hmatologie

Lhmophilie A est une maladie congnitale de la coagulation dorigine hrditaire, cause par un dficit en facteur VIII. Sa prvalence est de 1 2/10 000 naissances de garons. Lhmophilie B ou maladie de Christmas, bien plus rare (15 % des cas s, dhmophilie), est due, elle, un dficit en facteur IX. Les gnes codant pour ces facteurs ont t clons, ce qui permet de disposer de facteurs VIII ou IX recombinants pour le traitement.

HEMOPHILIE PHILIE
Octobre 2003

Plan dtude
Introduction Manifestations cliniques Diagnostic biologique Gntique Traitement I - Principes gnraux II - Facteurs anti hmophiliques III - Complications du traitement transfusionnel Les anticoagulants circulants Les complications infectieuses Modalits thrapeutiques particulires s Traitement prophylactique Tolrance immune

Introduction
Lhmophilie est une coagulopathie qui relve dune triple dfinition : Clinique : elle sexprime par un syndrome hmorragique caractristique associant des Hmarthroses et des hmatomes profonds dans sa forme majeure. Gntique : lanomalie se situe sur le chromosome X et son apparition est lie au sexe. Biologique : elle est due labsence ou au dfaut qualitatif soit du facteur VIII (hmophilie A) soit du facteur IX (hmophilie B). La svrit clinique est parallle la svrit du dficit biologique. La thrapeutique substitutive a modifi trs favorablement lvolution de la maladie tant au plan de la dure de vie des hmophiles quau plan du dficit orthopdique et au plan socioprofessionnel.

Signes cliniques
Tableau clinique identique pour hmophile A ou B car dpend de la svrit du dficit biologique :hmorragies provoques par des traumatismes

1 Dans la forme majeure A - Nouveau n, nourrisson avant 6 mois


Accouchement dun enfant suspect dhmophilie : prcaution pour viter traumatisme obsttrical. Risque dHIC. Nourrisson : pas de manifestations sauf en cas de traumatisme.

B - Les hmorragies caractristiques de lhmophile 1 Les hmarthroses


Apparaissent lapprentissage de la marche et touchent genoux, chevilles, coudes Gonflement douloureux : chaleur articulaire, flexum antalgique, augmentation du volume : rsorption en quelques jours. Graves car rcidivent aux mmes articulations prenant lallure darthropathies par destruction progressive de larticulation.

2 - Les hmatomes
Superficiels saccompagnant decchymoses Profonds : gravit +++ - psoas (diag diffrentiel : hmarthrose de la hanche, appendicite : urgence chirurgicale) - plancher de la bouche, pri ou rtroorbitaire : compression de tronc nerveux

3 - Les hmaturies
Moins frquentes coliques nphrtiques

C - Les hmorragies moins caractristiques


cutano-muqueuses viscrales

2 Dans les formes modrs et mineures : Atypique Tableau clinique en fonction de la svrit de lhmophilie

Les facteurs dficitaires


Les deux facteurs anti-hmophiliques : facteur VIII (A) et facteur IX (B) interviennent dans lactivation du facteur X (IX : srine protase, VIII : coenzyme)

Facteur VIII
Gne sur le chromosome X clon 186 Kb

Une chane monocatenaire de 2351 AA Synthse : foie (reins, ganglions, rate) VIII circulant : 20 50 ng/l li au facteur Willebrand : 1 molcule de Facteur VIII pour 100 molcules de Facteur Willebrand. vie : 10 15 heures

Facteur IX
Gne sur le chromosome X clon 34 Kb

Une chane de 416 AA Synthse de la vitamine K dpendante au niveau du foie vie de 20 heures.

Caractristiques pharmacocintiques des facteurs VIII et IX

* La demi-vie biologique correspond au temps o il ne persiste que 50 % du pic du taux du facteur inject. ** La rcupration des facteurs est dfinie comme laugmentation du taux plasmatique du facteur inject (en %) au pic, divis par la dose injecte (en Ul/kg).

Diagnostic biologique

Bilan dorientation
NFS normale Temps de saignement : normal Temps de Quick : normal TCA allong Temps de thrombine : normal

Dosage des facteurs VIII et IX


Hmophilie majeure : < 1 %

: test fonctionnel

Hmophilie modre : entre 1 et 5 % Hmophilie mineure : entre 5 et 25 %

forme identique chez tous les individus dune mme famille

Dosage Ag : test immunologique.


Le plus souvent corrlation activitantigne. Parfois dissociation activit-antigne.

Variant molculaire (ex. hm BM Facteur IX)


Diagnostic diffrentiel.

Maladie de Willebrand
Type I mais TS allong, facteur Willebrand diminu Type II N mais TS allong (surtout quand hmophilie mineure)

Anticoagulant auto-immuns
LED PAR lymphome noplasie post partum

: anti VIII surtout plus rarement anti IX

traitement en particulier par antibiotiques mais : - absence dantcdents familiaux - non correction dans le test du mlange - plasma malade / plasma tmoin

Dficit en facteur XI
Mais diminution du facteur XI lors du dosage diffrentiel des facteurs de la voie endogne (le dficit en Facteur XII nentrane pas de consquence hmorragique).

gntique
Maladie rare : 5000 hmophiles en France ; A : 1/5000 naissances males B : 1/30000 naissances males Maladie hrditaire rcessive lie au sexe : Seuls les garons sont atteints Les femmes sont conductrices mais non malades ;1/3 des cas nont pas dantcdents familiaux : sporadiques (mutation sur le chromosome X de la mre ou du fils).

Cas possibles

Gntique

Enqute familiale systmatique Diagnostic des conductrices : 2 types de conductrices :


Conductrices obligatoires (portant un X anormal)
Fille dhmophile Femme ayant au moins deux enfants hmophiles Femme ayant un enfant hmophile avec hmophiles dans la parent maternelle

Conductrice potentielle
Sur dhmophile probabilit 50 % Fille de conductrice obligatoire probabilit 50% cousine germaine dhmophilie probabilit 12,5 % Mre dun seul enfant hmophile

Etude du phnotype : jamais diagnostic de certitude


FVIII c

hmophile A : dtermination du rapport ---------- < 0,6 vWF Ag

En faveur dune conductrice


FIX c hmophilie B : dtermination du rapport----------< 0,6 FIX Ag

En faveur dune conductrice

Etude du gnotype (ADN) : Permet le diagnostic de certitude. Analyse directe : mise en vidence de lanomalie molculaire :
Hmophilie B : possible car la plupart des anomalies ont t identifies

Hmophilie A : anomalie mal connue, sauf inversion intron 22 (50 % des cas)

Analyse indirecte
On recherche la liaison en gne morbide et marqueur polymorphe intragnique de prfrence ou extra gnique situ le plus prs possible du gne du facteur VIII ou du facteur IX.

Traitement I Principes gnraux 1 Mesures non spcifiques


Etablissement dune carte dhmophile et affiliation lassociation franaise des hmophiles.

Suivi par un mdecin dans un Centre de Rfrence du Traitement de lHmophilie (CRTH).


Rgles importants : interdiction des injections intramusculaires

contre indication daspirine, dantiinflammatoires, + autres (voir tableau) compression des points de ponction veineuses prvention dentaire vaccinations Utilisation dacide tranexamique (Exacyl) par voie orale ou parentrale en cas dhmatmse, de melna, de rectorragie, dpistaxis, plaie intra buccale, chute de dent de lait.

Contre indication absolue : hmaturie


localement : plaie intra buccale, chute de dent.

2 - Traitement de lhmophilie A mineure


Desmopressine (DD AVP)
Minirin Octim

IV

: 0,3 g / kg en perfusion

intraveineuse renouvelable ventuellement 3 4 fois.

Spray : 150 g en administration intranasale dans 1 ou 2 narines selon le poids Contre indication : enfant < 2 ans, insuffisance cardiaque, hmorragies crbrales.

3 Chirurgies rparatrices

synoviorthse, synovectomie, arthrodse, ostotomie, arthroplastie (genou-hanche)


Rgles importantes Aprs toute ponction veineuse :
Compression digitale continue au moins 10 15 min. Suivie dun pansement compressif durant 24heures.

Prvention dentaire
Hygine dentaire stricte, brossage des dents, soins des caries mme minimes, consultation tous les 6 mois.

Vaccinations
Toutes les vaccinations possibles dans le calendrier habituel La vaccination hpatite B est vivement recommande Injection en sous cutane stricte avec une aiguille intradermique dans la rgion deltodienne permettant une compression efficace.

II Les facteurs antihmophiliques


1 Caractristiques pharmacodynamiques des Facteur VIII et Facteur IX
Tableau des caractristiques. La dose et la frquence dadministration sont adaptes chaque individu en fonction de lefficacit clinique et du taux de facteur observ dans la circulation. Tableau des posologies.

2 Les diffrents types de facteurs VIII et IX


Deux grandes catgories : les produits plasmatiques les produits recombinants

Tableaux descriptifs des produits. NB : Classification des facteurs recombinants 1re gnration : prsence dalbumine humaine pour stabiliser le produit 2me gnration : absence dalbumine humaine pour stabiliser le produit 3me gnration : absence de protines humaines et animales dans le processus de fabrication

Liste des mdicaments utiliss dans lhmophilie A sans inhibiteur (disponibles en France en 2002)

* Le degr de puret est dfini par lactivit spcifique, cest--dire le nombre par mg de protines ; laddition dalbumine la rduit fortement.

Liste des mdicaments utiliss dans lhmophilie B sans inhibiteur (disponibles en France en 2002)

* Le degr de puret est dfini par lactivit spcifique, cest--dire le nombre dunits par mg de protines ; laddition dalbumine la rduit fortement. ** S/D : Solvant / Dtergent

Posologies recommandes dans le traitement des hmorragies dans les hmophilies A et B sans inhibiteur

III Les complications lies au traitement transfusionnel


1 Les anticoagulants circulants : ACC anti VIII : alloanticorps
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Limmunisation apparat habituellement prcocement au cours des 50 premiers jours de traitement (J.C.P.A : Journes cumules de Prsence avec lantigne). Cependant la recherche dinhibiteurs doit tre pratique rgulirement toute la vie. Aprs apparition, lACC va dcrotre rgulirement en labsence dune nouvelle injection de facteur. Aprs une nouvelle injection, le taux dACC remonte pour culminer vers le 10me - 15me jour. LACC peut apparatre chez : 5 15 % des hmophiles A majeurs 3 4 % des hmophiles B majeurs exceptionnellement quand hmophilie modre En fonction du titre de lACC on dfinit : les hmophiles faibles rpondeurs : taux < 5 units Bethesda qui naugmente que faiblement aprs injection de facteurs. les hmophiles forts rpondeurs : taux > 5 units Bethesda avec augmentation rapide du titre aprs injection de facteurs. (1 unit Bethesda est la quantit dACC contenue dans 1 ml de plasma inhibant 50 % du taux de facteur antihmophilique contenu dans 1 ml de plasma tmoin).

Les possibilits thrapeutiques (voir tableau) Liste des mdicaments utiliss dans lhmophilie avec inhibiteur (disponibles en France en 2002)

* S/D : solvant / dtergent

2 - Les complications infectieuses


le VIH

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lhpatite B lhpatite C Autres : ATNC Mesures prises dans la prparation des facteurs plasmatiques

IV Les modalits thrapeutiques particulires


1 Traitement prophylactique
Objectif : Prvenir les hmorragies Dfinition : Prophylaxie primaire : traitement substitutif dbut ds la 1 re ou la 2me hmarthrose avant lge de 3 ans et poursuivi au moins jusqu la fin de ladolescence. Prophylaxie secondaire : traitement substitutif dbut aprs au moins 3 saignements aprs lge de 3 ans peut tre soit long terme soit priodique.

Modalits
Lobjectif peut tre davoir en permanence un taux rsiduel de Facteur VIII ou Facteur IX compris entre 1 et 5 % ou de ne plus constater datteintes articulaires. Rythme des injections : tous les 2 ou 3 jours pour le facteur VIII, 2 fois par semaine pour le facteur IX.

2 La tolrance immune
Envisager chez les patients hmophiles A avec inhibiteur. Diffrents protocoles peuvent tre envisags : faibles doses : 50 UI/kg 3 fois par semaine fortes doses : 100 300 UI / kg / jour Tant que les injections de facteur VIII ne permettent pas dobtenir du facteur VIII en circulation, tout accident hmorragique doit tre trait par des concentrs de facteurs activs. Sauf exception un protocole de tolrance immune ne doit tre ni modifi, ni interrompu (risque de relance de linhibiteur).

3 Traitement des patients avec inhibiteurs Voir tableau

Posologies recommandes dans le traitement des hmorragies dans lhmophilie avec inhibiteur

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Produits antihmophiliques disponibles en France en 2008.

a Lignes cellulaires partir desquelles sont fabriqus les recombinants ; CHO : chinese hamster ovary ;BHK : baby hamster kidney. b Procds dinactivation virale. Sont cites ici les principales tapes concourant la scurit virale, lexclusion des chromatographies changeuses dions, utilises dans la plupart des procds de fabrication ; SD : solvant-dtergent ; UF : ultrafiltration ; chromato IA : chromatographie dimmunoaffinit

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Physiopathologie de larthropathie hmophilique. La rptition des saignements articulaires induit un dpt de fer, responsable dune synovite hypervascularise. Le fer pourrait aussi favoriser lactivation doncognes (c-myc et mdm2) qui, par prolifration et/ou blocage de lapoptose des synoviocytes, participeraient au processus pathologique. La consquence de ces hmarthroses rptes est le dveloppement dun pannus synovial hypervascularis, source de rcidive de saignements intra-articulaires et daltration de la structure osseuse. En parallle, les saignements intra-articulaires ont une toxicit propre sur les chondrocytes, qui aboutit la destruction du cartilage. VEGF : vascular endothelial growth factor.
Taux de facteur antihmophilique atteindre en fonction des hmorragies ou circonstances hmorragipares. Doses moyennes ncessaires pour les concentrs de facteur VIII et facteur IX.

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Score de Pettersson utilis pour apprcier latteinte articulaire

hemarthrose

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