HORMONAS DE MDULA SUPRARRENAL

Las catecolaminas circulantes proceden en su mayora de la mdula adrenal, ensanchamiento y especializacin de un ganglio simptico, cuyas neuronas postganglionares han perdido su axn y secretan su contenido directamente al torrente circulatorio, tras el estmulo nervioso simptico adecuado. Su origen es por tanto, neuroectodrmico y a las siete semanas de gestacin, las clulas ce la cresta neural invaden el cortex adrenal fetal, dando lugar a la mdula adrenal, que en el nacimiento es totalmente funcional. Sobre las clulas mdulares adrenales, las cuales estn en estrecha relacin con el sistema arteriovenoso del rgano, dejan sus terminaciones las fibras preganglionares simpticas colinrgicas. Dentro de estas clulas, llamadas cromafines, se pueden distinguir numerosos grnulos de 100 a 300 nm de dimetro, los cuales contienen catecolaminas (20%), ATP (15%), protenas (35%), lpidos (20%) y encefalinas. El 85% de las catecolaminas es adrenalina (A) y el resto noradrenalina (NA). La mdula adrenal est compuesta por agrupaciones de clulas cromafines dispuestas alrededor de los capilares. Su estrecha relacin con la actividad del sistema simptico hace que funcionalmente se le denomine al conjunto sistema simpaticomedular. Dado el diseo vascular de este rgano, la mdula adrenal tambin puede estar bajo el influjo de las hormonas sintetizadas en el cortex suprarrenal. La sangre que atraviesa la corteza irriga la mdula y los corticosteroides regulan la sntesis de las catecolaminas medulares. La secrecin de catecolaminas aumenta en respuesta a una situacin de emergencia y actan rpidamente para mantener la homeostasis, esta reaccin se complementa con la activacin de la corteza. Las clulas cromafines son clulas postganglionares del sistema nervioso simptico, que reciben la inervacin de clulas preganglionares. Como las sinapsis entre fibras pre y postganglionares ocurren en losganglios nerviosos autonmicos, la mdula suprarrenal puede considerarse como un ganglio nervioso del sistema nervioso simptico. BIOSNTESIS Las catecolaminas producidas en la mdula adrenal son la adrenalina o epinefrina (sustituto sinttico), la noradrenalina onorepinefrina (sustituto sinttico) y la dopamina, siendo la primera la que tiene principal accin hormonal. La sntesis de las catecolaminas comienza con la captacin a partir del torrente circulatorio de la tirosina, la cual por accin de la tirosina hidroxilasa (ms O2 y y el cofactor tetrahidrobiopterina) se transforma en 3,4 dihidrofenilalanina (DOPA). El control de esta primera enzima determina el paso limitante de esta reaccin . El siguiente paso es la conversin de la DOPA en dopamina por intermedio de una descarboxilasa la cual requiere como cofactor al piridoxal fosfato. Toda esta secuencia biosinttica se realiza en el citoplasma, de aqu la dopamina pasa al grnulo de secrecin (grnulo cromafin), donde la dopamina -hidroxilasa cataliza su conversin a noradrenalina en presencia de O2 y un donador de hidrgeno como el cido ascrbico. En el 15% de los grnulos la secuencia biosinttica acaba aqu. En los restantes la NA pasa al citoplasma nuevamente y ah por intermedio de lafeniletanolamina-N-metiltransferasa y el S-adenosilmetionina como donador del grupo metilo, se obtiene la adrenalina la cual vuelve al grnulo de secrecin donde se almacena.

Biosntesis de otros compuestos de inters biolgico en la mdula adrenal: Junto a las catecolaminas se encuentran otros compuestos, los cuales tienen papeles biolgicos reconocidos, aunque de algunos de ellos no se sabe su funcin en la mdula adrenal. Entre estos destacan las encefalinas, la serotonina, sustancia P, neurotensina, somatostatina, GABA y dopamina. Las encefalinas, metaencefalina (Tyr-Gly-Gly-Phe-Met) y la leu-encefalina (Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu) se encuentran en alta concentracin en las clulas cromafines de la mdula y parecen proceder de una proencefalina que contiene ambas secuencias. Estas encefalinas son almacenadas dentro de las vesculas cromafines y son cosecretadas junto con las catecolaminas y otros compuestos solubles. La serotonina tambin se encuentra en las clulas cromafines de la mdula aunque la fuente de la misma no se ha establecido an, no obstante se encuentra tanto la serotonina como su precursor el 5'-hidroxitriptfano.

ALMACENAMIENTO, LIBERACIN Y TRANSPORTE SANGUNEO DE LOS COMPUESTOS CROMAFINES Las vesculas cromafines contienen altas concentraciones de catecolaminas y ATP a razn molar de 4:1. En humanos el 85% de las catecolaminas son adrenalina. Adems se encuentran asociadas a una familia de protenas denominadas cromograninas, que evitan la oxidacin de las catecolaminas por las enzimas citoslicas, as como dopamina -hidroxilasa. La liberacin de estos compuestos se realiza por accin de la acetilcolina procedente de la inervacin simptica preganglionar, la cual despolariza la clula abrindose los canales de calcio voltaje-dependientes, liberndose por exocitosis el contenido vesicular. Junto a esta liberacin se produce tambin la de las encefalinas. Las catecolaminas circulantes varan en su nivel sanguneo dependiendo del estado fisiolgico del sujeto. Los niveles basales son de 300 pg/ml para la NA , 30 pg/ml para la A y unos 35 pg/ml para la dopamina. Estos valores basales varan mucho cuando se presentan estados fisiolgicos diversos. Los altos niveles de NA circulante deben proceder de las terminales simpticas, ya que la mdula produce poca NA. La mitad de la dopamina circulante proviene de la mdula, el resto de los ganglios simpticos.

METABOLISMO La vida media de estas hormonas, que viajan libres, es de 2 minutos y su metabolizacin se realiza tanto en la propia mdula, con objeto de eliminar los excesos de produccin, como en la mayora de los tejidos diana. No obstante la mayor proporcin de esta metabolizacin se realiza en el hgado y el rin. Son dos las enzimas implicadas en la metabolizacin inicial de estas catecolaminas: la monoamina oxidasa (MAO) y la catecol O-metiltransferasa (COMT) . La MAO se localiza en la mitocondria y la COMT en el citoplasma. El 50% se excreta como metaadrenalina y metanoradrenalina conjugada con el sulfato o el glucurnido, el 35% como cido vanillilmandlico (AVM)(700 ug/da). Y el resto se hace en forma de 3-metoxi -4-hidroxifenilglicol (MOPG). Pequeas cantidades de noradrenalina (30 ug/da)) y adrenalina (6 ug/da). MECANISMO DE ACCIN El principal efector medulo-adrenal es la adrenalina, ya que la noradrenalina requiere incrementar 10 veces su valor plasmtico para evidenciar efectos fisiolgicos. La mayora de la noradrenalina plasmtica procede por difusin de las terminales postganglionares simpticas, mientras que toda la adrenalina procede de la mdula adrenal, ya que no puede pasar la barrera hemato-enceflica. La mayora de los tejidos presentan receptores para las catecolaminas medulo adrenales, las cuales actan a travs de los receptores a y , los cuales muestran distinta capacidad de reaccin a estas catecolaminas. El mecanismo de accin depende del tipo de receptor activado. As los beta y alfa 2 actan sobre el AMPc, los primeros incrementando su concentracin y el segundo disminuyndola. Los beta actan sobre la subunidad Ns y los alfa 2 sobre la subunidad Ni. Por otra parte los receptores alfa 1 actan incrementando la entrada de calcio a travs de la activacin de canales de calcio, y a su vez activando a la fosfolipasa C con el consiguiente incremento de IP 3 y la actividad de la PKC.

REGULACIN La secrecin medulo-adrenal es parte integral de la reaccin provocada por la estimulacin del sistema nervioso simptico. As factores como la percepcin, la anticipacin a un dao (ansiedad), un trauma, el dolor, la hipovolemia por hemorragia o prdida de lquido, la hipotensin, la anoxia, las temperaturas extremas, la hipoglucemia y el ejercicio intenso, entre otros, causan secrecin medulo-adrenal. La reaccin simptica organizada en el hipotlamo llega a la mdula a travs de las terminaciones colinrgicas preganglionares. Esta acetilcolina despolariza a la clula cromafin induciendo la entrada de calcio, disparando la contraccin de los microfilamentos y permitiendo por tanto, la liberacin del contenido vesicular mediante exocitosis. Por otra parte, la ACTH estimula a la tirosn-hidroxilasa y a la dopamina hidroxilasa, activando as la sntesis de las catecolaminas. El cortisol tambin estimula a la metiltransferasa, favoreciendo por tanto la sntesis de adrenalina. En consecuencia la estimulacin neuroendocrina de la glndula suprarrenal determina la liberacin de todas sus hormonas, las cuales estn implicadas en la reaccin al estrs. Al parecer la secrecin de noradrenalina o adrenalina depende de la situacin de estrs del sujeto. As la primera se secreta en situaciones de estrs emocional familiares para el sujeto. Mientras que la adrenalina se secreta en situaciones donde el sujeto no sabe lo que viene. En tumores cromafnicos, la histamina y el glucagn tambin estimulan la secrecin de catecolaminas.

ACCIONES DE LAS CATECOLAMINAS Estas hormonas estn diseadas para preparar al individuo ante situaciones de emergencia (estrs), lo cual supone modificaciones de la glucemia (incremento de la glucosa en sangre), modificaciones cardiocirculatorias, respiratorias y modificaciones en la secrecin hormonal de otros ejes endocrinos. En realidad son responsables de los ajustes homeostticos rpidos y de corto plazo. Las acciones que vamos a ver corresponden tanto a la adrenalina como a la noradrenalina, aunque esta ltima requiere niveles en plasma muy altos para realizar dichas funciones. Las modificaciones en la glucemia suponen modificaciones en el metabolismo que afectan a: la captacin de glucosa por los tejidos, la movilizacin de sustratos energticos, la produccin de glucosa por el hgado, la movilizacin de hormonas que afectan a la glucemia. - Se produce una disminucin en la captacin de glucosa por parte de los tejidos que la utilizan, excepto el cerebro. Disminuyendo la liberacin de insulina y la accin de sta sobre sus tejidos diana. - En el msculo esqueltico estimula la glucogenlisis va un mecanismo dependiente del AMPc que activa a la fosforilasa. Pero como el msculo no tiene glucosa 6P posiblemente la glucosa no pase a la circulacin y sea metabolizada formndose lactato e hiperlactemia caracterstica. La liberacin de este cido lctico es utilizada por el hgado para producir ms glucosa. - En el tejido adiposo blanco acta como agente lipoltico, por un proceso dependiente de AMPc que activa a la lipasa, dando lugar a la produccin de cidos grasos libres y glicerol que pasan a la circulacin. - En el hgado activa la glicogenlisis y la gluconeognesis e inhibe la glicogenosntesis. Esta accin la realiza a travs de fosforilaciones dependientes del AMPc en su mayor parte, y por otros mecanismos no dependientes del AMPc (posiblemente el calcio inico libre). - En el pncreas endocrino, inhibiendo la liberacin de insulina y estimulando la del glucagn. - En el tejido adiposo pardo, incrementa la produccin de calor con el consecuente incremento de la temperatura corporal. - Regula la [K + ] plasmtico por cuanto ste disminuye al principio por su entrada en msculo esqueltico, pero despus se incrementa en plasma por su liberacin heptica. Las acciones cardiovasculares las realiza incrementando el gasto cardiaco . Esta accin est mediada por receptores 1 , y a travs de ellos se consigue: estimular la tasa de descarga del nodo sino atrial; la velocidad de conduccin y la fuerza de contraccin en el msculo atrial y ventricular. La noradrenalina produce vasoconstriccin en prcticamente todos los sitios, mientras que la adrenalina produce vasodilatacin en msculo esqueltico e hgado (2). El resultado final es una disminucin de la resistencia total perifrica. La noradrenalina aumenta la presin sistlica y la diastlica y por tanto la presin media. La adrenalina aumenta la sistlica y disminuye la diastlica dejando prcticamente igual la presin media o ligeramente aumentada. Ambas reducen el flujo sanguneo en la piel. En el rin se produce reduccin de flujo sanguneo por ambas, las cuales incrementan el flujo sanguneo coronario. El efecto final de estas acciones es incrementar el flujo sanguneo y derivarlo hacia los msculos, hgado, corazn y cerebro. Las acciones de ambas catecolaminas sobre el msculo liso visceral son variables y dependen del tipo de receptor que stos presenten. As la relajacin de este msculo se consigue mediante la activacin de receptores 2 , mientras que la contraccin se realiza por receptores a1.

El msculo liso gastrointestinal se relaja con la adrenalina reduciendo sta el tono y la amplitud de las contracciones espontneas. El msculo liso de los esfnteres generalmente se contrae. La retencin de la orina se incrementa con las catecolaminas. El msculo uterino en mujeres no preadas se contrae en respuesta a la adrenalina, mientras que durante el embarazo se inhibe el tono y las contracciones de este msculo. El msculo liso bronquiolar se relaja por accin de la adrenalina. Respecto al msculo liso multiunitario, los msculos pilomotores se contraen por accin de la adrenalina, determinando la ereccin del pelo. En el ojo, la adrenalina causa contraccin del msculo radial del iris generando dilatacin de la pupila, mientras que causa relajacin del msculo ciliar produciendo un aplanamiento de las lentes, permitiendo que el ojo enfoque a objetos distantes. Respecto a su accin en los ejes endocrinos se sabe que regulan el eje hipotlamo-hipfisis. No obstante las acciones sobre las hormonas implicadas en la respuesta al estrs son las siguientes: - La disminucin del flujo sanguneo renal determina la liberacin de renina por parte de las clulas yuxtaglomerulares. Esta renina determina el estmulo para la formacin de angiotensina II y en consecuencia de aldosterona, evitndose as la prdida de sodio, de lquido y la acumulacin de potasio. - En el pncreas endocrino decrece la liberacin de insulina por parte de las clulas B, estimuladas por el incremento de glucosa en sangre; e incrementa la liberacin de glucagn por parte de las clulas A. - Estimula la liberacin de PTH, aunque en situacin de hipercalcemia no afecta a dicha liberacin. - En la glndula tiroides donde hay una abundante inervacin simptica, se estimula la sntesis y liberacin de hormonas tiroideas, causa por la cual tambin se puede explicar el efecto termognico de las catecolaminas. En los otros ejes hay evidencias de las acciones reguladoras de las catecolaminas aunque no se sabe an su significado funcional. Ante cualquiera de las situaciones fisiolgicas que determinan una respuesta simptica, los eventos que se producen pueden resumirse de la siguiente manera: 1) Hiperglucemia 2) Incremento del Gasto Cardaco 3) Incremento de la presin arterial media 4) Redistribucin del flujo sanguneo 5) Incremento de la temperatura por incremento del metabolismo en el tejido adiposo marrn e incremento en la liberacin de hormonas tiroideas 6) Incremento del volumen lquido extracelular 7) Hiperlacticidemia 8) Disminucin de la actividad motora gastrointestinal y genitourinaria 9) Incremento de la agudeza visual 10) Broncodilatacin 11) Incremento en el consumo de oxgeno

La dopamina produce vasodilatacin renal y en el mesenterio. Tiene efecto inotrpico positivo en el corazn (R-1). En dosis moderadas tiene un efecto neto de incremento de la presin sistlica sin cambios en la diastlica. Tambin se ha visto que se sintetiza en la corteza renal y causa natriuresis.