Patologias Da Coagulação

arTigO de reVisO
Distrbios da hemostasia: doenas hemorrgicas

Disorders of homeostasis: bleeding disorders
Suely Meireles Rezende1
resUmO
1
Mdica hematologista. Professora Adjunta da Faculdade de Medicina da Universidade Federal de Minas Gerais UFMG. Belo Horizonte, MG Brasil.
As doenas hemorrgicas abrangem diversas condies clnicas, sendo caracterizadas por hemorragias de gravidade varivel em diferentes locais do corpo. Podem ser de causa hereditria ou adquirida, relacionadas a doenas hematolgicas ou a outras condies sistmicas. Para o diagnstico e tratamento adequados dessas doenas fundamental a realizao de anamnese detalhada e de testes laboratoriais, que podem ser complexos. Neste artigo sero abordadas as principais condies hemorrgicas, classificadas em doenas vasculares/doenas plaquetrias, coagulopatias e doenas hemorrgicas secundrias a doenas sistmicas e uso de anticoagulantes. Palavras-chave: Transtornos Hemorrgicos; Transtornos Hemostticos; Hemostasia; Coagulao Sangunea; Hemorragia. aBsTracT The bleeding disorders include several clinical conditions, being characterized by bleeding of varying severity in different body sites. They can be either inherited or acquired disease - related to hematological diseases or other systemic conditions. For the diagnosis and treatment of these diseases, it is essential to conduct a detailed clinical history and laboratory tests, which may be complex. This article deals with the major hemorrhagic conditions, classified as vascular diseases/platelet diseases, coagulopathy and bleeding disorders secondary to systemic diseases and use of anticoagulants. Key words: Hemorrhagic Disorders; Hemostatic Disorders; Hemostasis; Blood Coagulation; Hemorrhage.
inTrOdUO
Recebido em: 20/07/2010 Aprovado em: 20/08/2010 Instituio: Faculdade de Medicina da Universidade Federal de Minas Gerais UFMG Belo Horizonte, MG Brasil Endereo para correspondncia: Departamento de Clnica Mdica Faculdade de Medicina da UFMG Universidade Federal de Minas Gerais Avenida Alfredo Balena, 190 - 2o andar - sala 243 Belo Horizonte, MG Brasil CEP: 30130-110 E-mail: srezende@medicina.ufmg.br
A hemostasia um processo fisiolgico que tem como objetivo manter o sangue em estado fluido dentro dos vasos sanguneos, sem que haja hemorragia ou trombose. Em condies fisiolgicas, as clulas endoteliais, que revestem os vasos sanguneos, expressam substncias com propriedades anticoagulantes. Quando ocorre dano vascular, o fator tissular (protena transmembrana presente nas clulas do subendotlio) exposto, liga-se ao fator (F) VII e F VIIa, iniciando o processo de coagulao.1 O complexo fator tissular (FT) F VIIa F Xa engatilha uma srie de reaes bioqumicas de ativao e inativao da qual participam protenas plasmticas (zimognios de serinoproteases e cofatores), clulas (plaquetas e clulas
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endoteliais) e ons (principalmente o clcio). Este processo resulta na formao de cogulo constitudo por plaquetas e fibrina.2 Para que se verifique a coagulao, fundamental que haja ativao plaquetria (fase celular da coagulao), que acontece como resposta ao dano vascular e/ou estmulo qumico (pela trombina, ADP, tromboxane A2 ou epinefrina). A adeso plaquetria resulta da ligao do complexo de superfcie glicoprotena (Gp) Ib/Gp IX (GpIb/IX) (presente nas plaquetas) ao fator von Willebrand (FVW), presente no subendotlio vascular. O passo seguinte, a agregao plaquetria, resultante da liberao de grnulos pelas plaquetas, tais como ADP e tromboxane A2, que ativam e recrutam outras plaquetas para o stio de leso. As plaquetas ativadas expressam, em sua superfcie, o complexo plaquetrio IIb/IIIa (GPIIb/IIIa), que se liga ao fibrinognio circulante, mediando a formao do tampo plaquetrio.3 A fase plasmtica da coagulao culmina com a gerao de trombina e a formao da fibrina, protena que ancora o tampo plaquetrio. A formao da trombina se d a partir de reaes bioqumicas de ativao de protenas inativas (zimognios) circulantes no plasma, que so convertidas para suas formas ativas (proteases) por protelise parcial. Essas reaes de converso podem ser aceleradas centenas a milhares de vezes a partir da existncia de cofatores, tais como os fatores Va e VIIIa, essenciais para a formao dos complexos tenase e protrombinase (Figura 1). Esses complexos protease-cofator so formados nas superfcies celulares (em geral, nas plaquetas e endotlio) que, na presena de ons clcio, desencadeiam uma cascata de reaes, culminando na gerao de trombina e formao de fibrina (Figura 1). Esta formada a partir do fibrinognio pela ao da trombina (Figura 1). Quando formado, o cogulo de fibrina frgil e frivel, devendo, ento, ser estabilizado pela ao do F XIII (fator estabilizante da fibrina). importante ressaltar que a ativao plaquetria (fase celular da coagulao) e a formao de fibrina (fase plasmtica da coagulao) acontecem simultaneamente e de forma interdependente.3 Uma vez formado, o cogulo de fibrina rapidamente digerido pela plasmina, protena ativa do sistema fibrinoltico endgeno. A ao da plasmina sobre o fibrinognio e a fibrina origina os produtos de degradao da fibrina (PDF) e os dmeros D. Embora a diviso das vias da coagulao em intrnseca, extrnseca e comum seja incorreta do ponto
de vista fisiolgico, essa separao conveniente do ponto de vista didtico e para efeitos de interpretao de testes laboratoriais de coagulao (Figura 1). Evidncias recentes demonstram que o processo de coagulao in vivo se inicia pela via extrnseca.4,5 A iniciao da coagulao pela via intrnseca (ou alternativa) representa um mecanismo pelo qual a coagulao pode ser iniciada in vitro, embora o seu papel fisiolgico ainda no seja compreendido. Ao contrrio do processo da coagulao, conhecido h bastante tempo, os mecanismos de controle da coagulao so de entendimento mais recente4,5. A regulao da coagulao ocorre em diferentes etapas e envolvem basicamente quatro vias: a) a via do inibidor do FT (da sigla em ingls, TFPI), que inibe o F Xa e F VIIa nos estgios iniciais do processo da coagulao (Figura 1); b) a via da antitrombina (AT), que o inibidor primrio da trombina, assim como de outras proteases ativadas (fatores Xa, IXa, XIa, XIIa e calicrena). A AT fraco inibidor da maioria das proteases, mas sua ao acelerada em mais de 1.000 vezes pela heparina ou substncias similares, presentes na superfcie das clulas endoteliais; c) a via da protena C (PC), que regula a inativao dos cofatores Va e VIIIa. A PC um zimognio dependente da vitamina K, que tem como receptor uma protena transmembrana, a trombomodulina (TM), que tambm interage com a trombina. O complexo trombina-TM ativa a PC, transformando-a em PC ativada (PCA) que, ao ser liberada do complexo, inativa os cofatores Va e VIIIa, regulando a coagulao. A protena S (PS), protena dependente da vitamina K, age como cofator dessa reao, acelerando a inativao desses cofatores6; d) a via dependente da protena Z (PZ). A PZ, cuja funo foi recentemente descoberta, atua como um cofator para o inibidor de protease dependente da PZ (IPZ), sendo um inibidor especfico do F Xa (Figura 1). A inibio do F Xa pela IPZ incrementada em cerca de 1.000 vezes pela PZ.
aValiaO dO PacienTe cOm dOena HemOrrgica Avaliao clnica

Uma histria clnica bem documentada essencial na abordagem ao paciente com suspeita de doena hemorrgica. Na anamnese, deve-se investigar fenmenos hemorrgicos espontneos ou induzidos por
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trauma, como, por exemplo, acidentes, cirurgia, procedimentos dentrios, vacinao, injeo e escovao dentria. Em mulheres, de fundamental importncia investigar hemorragia ps-parto, assim como menstruaes de volume exagerado, frequentemente de difcil mensurao. A histria de uso de medicamentos tambm importante, uma vez que medicamentos de
uso rotineiro, tais como derivados do cido acetilsaliclico (AAS) e anti-inflamatrios no esteroides (AINES), podem se associar a hemorragias. A pesquisa de comorbidades e a histria familiar devem receber ateno especial, uma vez que vrias doenas hemorrgicas podem associar-se a outras manifestaes sistmicas ou podem ter herana gentica.
precalicrena FXII FXIIa calicrena
FXIa
FT - FVIIa
TFPI
antitrombina Protena Z
FIX FIXa FL Ca2+ FVIIIa
FIX ZPI FXIIIi FT - FVIIa
FVIII
FX
FXa FL Ca2+ FVa
FX
FV
FVi
PS
Protrombina
Trombina
APC
PC
trombomodulina TAFI Fibrinognio Fibrina
EPCR Trombomodulina
TAFla
FXIII
antitrombina
FXIIIa tPA plasminognio plasmina Cogulo estvel
Figura 1 - Ilustrao esquemtica das vias da coagulao, anticoagulao e fibrinlise. As grandes setas azuis correspondem principal via da coagulao, incluindo os complexos tenase e protrombinase (crculos em vermelho). Linhas contnuas e descontnuas representam vias de ativao e inativao, respectivamente. As setas vermelhas correspondem s diversas funes da trombina, as verdes s do TFPI, as azuis s da antitrombina, alaranjado s da protena Z e roxo s da protena C. PC: protena C; APC: protena C ativada; PS: protena S; FL: fosfolipdios; tPA: plasminognio tissular; Ca+2: clcio; FT: fator tissular; i: inativo; EPCR: endothelial protein C receptor; ZPI: protease dependente da protena Z; TAFI: thrombin-activatable fibrinolysis inhibitor. Adaptado de Rezende SM, PhD thesis.
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Na vigncia de histria hemorrgica, importante esclarecer se o sangramento de origem sistmica ou local ou se devido a problema anatmico ou mecnico, tal como se verifica em pacientes com sangramento ps-operatrio. A ausncia de histria hemorrgica prvia no invalida a possibilidade de doena hemorrgica, uma vez que, no raramente, o diagnstico de algumas deficincias realizado na vigncia de sangramento no per ou ps-operatrio. Sangramento oriundo de mais de um local sugere, em geral, doena sistmica. O exame clnico pode sugerir o diagnstico, uma vez que diferentes padres de sangramento podem ser caractersticos de algumas doenas. Em geral, pacientes com doena plaquetria quantitativa (plaquetopenia) ou qualitativa (plaquetopatia), assim como aqueles com doenas que acometem a parede dos vasos (vasculite, prpura alrgica), apresentam sangramento em pele e mucosas. Na pele, esses sangramentos se apresentam sob forma de mculas avermelhadas ou arroxeadas, conhecidas como petquias, prpuras ou equimoses, conforme o tamanho da leso, isto , de at 1 mm, de 1 mm a 1 cm e maior que 1 cm, respectivamente. Em mucosas, os sangramentos podem se apresentar como epistaxes, hemoptise, sangramento gastrointestinal, urinrio ou menometrorragia. Por outro lado, pacientes com deficincia de fatores da coagulao de origem hereditria ou adquirida, assim como aqueles sob terapia anticoagulante, tendem a apresentar sangramento interno, tais como hematomas musculares, hemartroses (sangramento intra-articular), hemorragias intra-abdominais, hemorragia intracraniana, entre outras.
Avaliao laboratorial
Pelo menos cinco testes laboratoriais devem ser inicialmente realizados em pacientes com suspeita de doenas hemorrgicas: tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPA), tempo de protrombina (TP), tempo de sangria (TS), tempo de trombina (TT) e contagem de plaquetas. Os dois primeiros testes avaliam a fase plasmtica da coagulao e os dois ltimos a fase celular (plaquetria).7 O TTPA mede o tempo de ocorrncia da coagulao aps a adio de fosfolipdios e clcio ao plasma, sendo seu valor de referncia de cerca de 30 segundos (ou relao inferior a 1.2). O TTPA presta-se a avaliar a integridade das vias intrnseca e comum
da coagulao, isto , dos fatores V, VIII, IX, X, XI, XII, protrombina, fibrinognio, pr-calicrena e cininognio de alto peso molecular.8 O TP mede o tempo de ocorrncia da coagulao, aps a adio de tromboplastina tecidual e clcio ao plasma. Seu valor de referncia pode ser expresso em tempo (em torno de 14 segundos) ou em percentual (70-100%). Devido ampla variabilidade na potncia das tromboplastinas utilizadas, o TP deve ser expresso em RNI (da sigla em ingls, international normalized ratio), quando utilizado para o controle de anticoagulao oral. O TP presta-se a avaliar a integridade das vias extrnseca e comum, isto , dos fatores V, VII, X, protrombina e fibrinognio. O prolongamento do TTPA ou TP indica: a) deficincia de um ou mais fatores da coagulao; b) anticorpo circulante (inibidor), que pode ser direcionado a um dos fatores da coagulao; c) lpus anticoagulante. Um teste fcil e rpido, denominado teste de mistura, capaz de diferenciar entre essas duas condies. Neste caso, o TP e TTPA so realizados com 50% do plasma do paciente e 50% do plasma normal. A normalizao do teste sugere deficincia e no normalizao de inibidor. Esse teste deve ser realizado pelo laboratrio sempre que houver prolongamento do TTPA ou TP. Mediante a suspeita de inibidor, o teste deve tambm ser realizado aps incubao a 37C por duas horas, uma vez que alguns inibidores (em especial os inibidores direcionados contra o F VIII) so tempo e temperatura dependentes.8 O TS mede a integridade da funo plaquetria e da parede vascular. A tcnica recomendada a de Ivy (valor de referncia entre 1-9 minutos), que mede o tempo de cessao do sangramento aps pequena inciso realizada na face anterior do antebrao. Para tal, deve-se empregar um dispositivo prprio, descartvel, que produz uma inciso de comprimento, largura e profundidade padronizados. O TS pela tcnica de Duke, que mede o tempo de sangramento aps puno da ponta do dedo ou lbulo de orelha por agulha, no de valor clnico e no deve ser utilizado. O TS encontra-se prolongado em doenas plaquetrias qualitativas, quantitativas (plaquetopenias), doenas vasculares primrias (p. ex., vasculites) e doenas resultantes de defeitos de interao entre plaquetas e a parede dos vasos que alteram a adeso plaquetria (p. ex. doena von Willebrand, DVW). O TS pode prolongar-se aps o uso de AAS e AINES, devendo-se adiar a realizao do exame por pelo menos duas semanas aps o uso desses medicamenRev Med Minas Gerais 2010; 20(4): 534-553
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tos. O TS no se encontra prolongado em pacientes com deficincias dos fatores da coagulao. Recentemente, o TS pela tcnica de Ivy vem sendo substitudo pelo equipamento PFA (da sigla em ingls, platelet function analyser). Esse equipamento vem sendo cada dia mais utilizado para auxiliar os diagnsticos de doenas plaquetrias e DVW.8 O TT avalia o tempo de coagulao do plasma citratado na presena de trombina, permitindo testar a converso de fibrinognio a fibrina. Esse teste avalia diretamente o fibrinognio funcional, sendo utilizado para investigar defeitos na molcula do fibrinognio. Est prolongado na existncia de heparina, em altas concentraes de imunoglobulinas (por exemplo, na macroglobulinemia de Waldenstrom), nas disfibrinogenemias, na hipofibrinogenemia, sendo incoagulvel na afibrinogenemia. O TT um bom teste para triagem de PDF, presente na CIVD e na fibrinlise. Nesse caso, um teste da mistura para TT sem correo possivelmente decorre da presena de PDF. H vrios anos a contagem de plaquetas vem sendo realizada rotineiramente por equipamento de contagem eletrnica de clulas. Porm, na vigncia de plaquetopenia (plaquetas < 150.000/ mm3), deve-se sempre proceder contagem manual de plaquetas, preferencialmente pela contagem na cmara de Newbauer. Adicionalmente, a realizao de hematoscopia importante, uma vez que permite a visibilizao do esfregao de sangue por intermdio do microscpio, auxiliando o diagnstico de vrias condies, tais como pseudoplaquetopenia, doenas plaquetrias qualitativas, prpura trombocitopnica trombtica (PTT), entre outras. Algumas doenas da hemostasia, tais como deficincia de F XIII, DVW, deficincias leves de fatores da coagulao e deficincias de fatores da via da fibrinlise, podem no apresentar qualquer anormalidade dos quatro testes de triagem descritos. Nesses casos, o paciente deve ser submetido a outros tipos de exames e/ou ser encaminhado para avaliao especializada. Outras vezes, pode haver alterao importante dos testes de coagulao, sem haver, contudo, histria hemorrgica. Este o caso das deficincias de pr-calicrena, F XII e cininognio de alto peso molecular, que podem cursar com prolongamento significativo do TTPA sem, contudo, manifestao clnica de sangramento. Pacientes com lpus anticoagulante, apesar de terem TTPA prolongado, no exibem hemorragias, mas tendncia trombose venosa e/ou arterial. Pacientes com deficincia de F VII e F XI podem possuir TP prolongado, somente re-
velado em exame pr-operatrio ou peridico, sem histria prvia de hemorragia.
dOenas HemOrrgicas POr deficincia de faTOres da cOagUlaO

As doenas hemorrgicas por deficincia de fatores da coagulao (coagulopatias) caracterizam-se pela deficincia de um ou mais desses fatores. Clinicamente, as coagulopatias manifestam-se pela ocorrncia de eventos hemorrgicos espontneos ou precipitados por trauma. As coagulopatias podem ser de etiologia hereditria ou adquirida. As coagulopatias hereditrias so doenas hemorrgicas resultantes da deficincia de um ou mais dos fatores da coagulao, devido (s) mutao(es) nos genes que codificam esses fatores. As coagulopatias adquiridas decorrem, em geral, de processos autoimunes primrios, ou seja, sem associao com outras doenas; ou secundrios, isto , associados a outras condies, tais como doenas do tecido conjuntivo, cncer, gravidez, entre outras. Os pacientes com coagulopatias adquiridas podem desenvolver autoanticorpos (inibidores) contra qualquer um dos fatores da coagulao. Ao contrrio das coagulopatias hereditrias, cuja manifestao clnica, em geral, acontece ao longo da vida, as coagulopatias adquiridas acometem indivduos previamente assintomticos, sem histria familiar de doena hemorrgica e tendem a ser de mais gravidade.9
Coagulopatias hereditrias
Pacientes acometidos por coagulopatias hereditrias podem apresentar sangramento de gravidade varivel, espontneos ou ps-traumticos, presentes ao nascimento ou diagnosticados ocasionalmente (em pr-operatrio ou exame peridico). As coagulopatias hereditrias apresentam herana gentica, quadro clnico e laboratorial distintos entre si, sendo classificadas de acordo com o fator deficiente (Tabela 1). Entre as coagulopatias hereditrias, a DVW a mais comum, seguida pelas hemofilias. So consideradas coagulopatias raras as deficincias de fatores I, II, V, VII, X, XI e XIII. O diagnstico preciso das coagulopatias a partir da histria clnica e testes laboratoriais indispensvel para o tratamento correto da doena.10
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Tabela 1 - Lista das coagulopatias hereditrias, diagnstico, tratamento e meia-vida dos fatores da coagulao
fator deficiente/ diagnstico
Fibrinognio (fator I) Protrombina (fator II) Fator V Fator VII Fator VIII/Hemofilia A
exames alterados
TTPA e TP TTPA e TP TTPA e TP TP TTPA
Tratamento* dose inicial

CP 1,5 U para cada 10 kg ou concentrado de fibrinognioA PFC 15 ml/kg ou CCP 20 UI/kg PFC 20 ml/kg CCP 10 UI/kg ou FVIIar 20 mcg/kg DesmopressinaB 0.3 mcg/kg EV ou CFVIII 15 a 50 UI/kg conforme gravidade CFIX 30 a 100 UI/kg conforme gravidade PFC 15 ml/kg ou CCP 15 UI/kg PFC 10-15 ml/kg ou CFXI A CP 1U/cada 10 Kg ou CFXIII, 20 UI/kg DesmopressinaB 0.3 mcg/kg EV ou CFVIII com FVW 20 a 50 UI/kg conforme gravidade
dose de manuteno
Varivel PFC 10 ml/kg 1x/dia ou CCP 10 UI/kg 1x/dia PFC 10 ml/kg a cada 12 horas CCP 10 UI/kg 1 x/dia FVIIar a cada 3-8 horas Desmopressina, 1 x/dia, 3-5 dias CFVIII a cada 12 a 24 horas A cada 12 a 24 horas PFC 10 ml/kg 1 x/dia ou CCP 10 UI/kg 1 x/dia PFC 5 ml/kg 1 x/dia CP, a cada 2-3 semanas CFXIII, a cada 4 semanas DDAVP 1 x ao dia, 3-5 dias CFVIII com FVW a cada 12-24 horas
meia-vida do fator infundido

4-6 dias 2-3 dias 12 horas 2-6 horas 8-12 horas
Fator IX/Hemofilia B Fator X Fator XI Fator estabilizador da fibrina (fator XIII) FVW/DVW**
TTPA TTPA e TP TTPA TTPA e TP normais; teste de retrao do cogulo e ureia 5M anormais. TTPA e TS podem estar prolongados, TP normal; FVW:RCo e/ou VWF:Ag alterados
18-24 horas 2 dias 3 dias 6-10 dias
8-12 horas
* de acordo com produtos disponibilizados pelo ministrio da sade em 2010. **Outros testes diagnsticos para a doena von Willebrand incluem a agregao plaquetria com ristocetina (riPa), o teste da ligao ao colgeno e a anlise multimrica para fVW. a concentrados de fator i e Xi derivados do plasma ainda no disponibilizados pelo ministrio da sade. Bindicado para pacientes responsivos desmopressina e para tratamento de hemorragias de leve a moderada intensidade (vide texto). cP: crioprecipitado; U: unidades; TTPa: tempo de tromboplastina parcial ativado; TP: tempo de protrombina; Ts: tempo de sangramento pelo mtodo de ivy; fVW:rco: cofator ristocetina; VWf: ag: fator (antgeno) de von Willebrand; fVW: fator von Willebrand; dVW: doena de von Willebrand; cfViii: concentrado de fator Viii; cfiX: concentrado de fator iX; mcg; microgramas.
Hemofilias
As hemofilias so doenas hemorrgicas resultantes da deficincia do fator VIII (hemofilia A) ou IX (hemofilia B) da coagulao, doenas genticas de herana recessiva ligada ao cromossomo X, decorrente de mutaes nos genes que codificam os fatores VIII e IX da coagulao. Sua transmisso ocorre quase que exclusivamente a indivduos do sexo masculino por me portadora (cerca de 70% dos casos). Porm, em cerca de 30% dos casos, a doena origina-se a partir de mutao nova, evento que pode acometer a me ou o feto. Apesar de muito raro, a hemofilia pode acontecer em mulher, decorrente da unio de homem com hemofilia e mulher portadora. Mais comumente, mulheres portadoras podem apresentar baixos nveis de F VIII, evento relacionado inativao do cromossomo X (lionizao) normal, isto , daquele que no carreia a mutao associada hemofilia. Neste caso, a expresso de F VIII (varivel conforme a mutao) se d como produto do gene mutante. Filhas de homem com hemofilia sero portadoras obrigatrias da doena.10
A hemofilia A verificada em torno de 1:10.000 homens, sendo a hemofilia B aproximadamente quatro vezes menos frequente. No Brasil, existem cerca de 10.000 pacientes com hemofilia A e B. Aqueles acometidos por hemofilia podem ter sangramentos de gravidade varivel dependendo do nvel de atividade do fator presente no plasma. O nvel normal de atividade coagulante dos fatores VIII e IX definido como 100% e a hemofilia classificada como grave, moderada ou leve quando a atividade do fator <1%, entre 1%-5% e >5%-<40% do normal, respectivamente. As hemorragias podem ser espontneas ou ps-traumticas, presentes ao nascimento ou somente diagnosticados ocasionalmente. Na hemofilia grave, os sangramentos aparecem, em geral, antes do segundo ano de vida. As manifestaes clnicas mais caractersticas da doena so as hemartroses e hematomas, podendo ainda se constatar hematria, epistaxe, melena/hematmese, sangramentos retroperitoniais e intracraniano. As hemartroses so as manifestaes hemorrgicas mais caractersticas das formas graves da doena, atingindo mais frequentemente as articulaes do joelho, tornozelo, cotovelo, ombro e coxoRev Med Minas Gerais 2010; 20(4): 534-553
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-femoral (Figura 2). As hemartroses de repetio na mesma articulao leva a sinovite crnica, anquilose, deformidade articular e alto ndice de invalidez permanente nesses pacientes. (Figura 3)
sam a manifestar sangramentos mais frequentes, em geral, com resposta diminuda ou ausente infuso do concentrado do fator deficiente (Figura 3). Isto requer o uso de outros produtos, em geral mais onerosos e nem sempre com resultados satisfatrios. A erradicao do inibidor possvel em at 80% dos casos por meio da imunotolerncia, tratamento que requer a infuso frequente do fator deficiente com objetivo de tolerizao.12
Figura 3 - Hematoma extenso de panturrilha em paciente com hemofilia A grave e inibidor. Notar acentuado edema de panturrilha. Cortesia da Dra. Sylvia Thomas, Hemocentro do Mato Grosso, Cuiab, Brasil.
Figura 2 - Artropatia hemoflica secundria a hematrose de repetio em joelhos pacientes em paciente com hemofilia A grave. Notar hipotrofia importante da musculatura de coxas e pernas. Cortesia de Tnia Pietrobelli, presidente da Federao Brasileira de Hemofilia.
O diagnstico de hemofilia deve ser suspeitado mediante TTPA prolongado, sendo facilmente diagnosticado, em suas formas moderada e grave, com base na dosagem dos fatores VIII e IX no plasma.11 Entretanto, o diagnstico correto da condio de portadora de hemofilia (presente em cerca de 70% das mes de pacientes) mais difcil, uma vez que envolve o emprego de tcnicas de biologia molecular, metodologia esta mais complexa e de alto custo. Uma das complicaes mais temidas da hemofilia refere-se ao desenvolvimento de inibidores, que so anticorpos produzidos pelo paciente contra o fator deficiente infundido (aloanticorpo). Cerca de 10-30% e 1%-3% dos pacientes com hemofilia A e B, respectivamente, desenvolvem inibidores. Estes pacientes pas-
A hemofilia ainda no tem cura e seu tratamento baseado na reposio do fator deficiente de forma profiltica ou sob demanda, isto , aps as hemorragias. A reposio realizada com infuso venosa de concentrados de fator VIII ou IX de origem plasmtica (Tabela 1) ou recombinante por tempo varivel, conforme gravidade e local da hemorragia. Alguns sangramentos em pacientes com hemofilia A leve (e mais raramente moderada) podem responder infuso de desmopressina (0,3 microgramas/kg, diludo em 50 mL de soluo salina, endovenoso por 20 minutos) a cada 24 horas por, no mximo, 3-5 dias. Esse medicamento, anlogo do hormnio antidiurtico, aumenta a liberao de fator VIII/FVW dos seus reservatrios. O uso de antifibrinolticos, tal como o cido tranexmico (25 mg/kg, via oral, a cada oito horas) ou cido psilon aminocaproico (EACA, 200 mg/kg, via oral a cada seis horas) por 3-7 dias, recomendado como adjuvante no tratamento de sangramentos principalmente mucosos, exceto nos casos de hematria.13 A adoo de medidas locais, como compressas de gelo e presso no local do sangramento, assim como repouso e fisioterapia, tambm recomendada conforme o caso.
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doena de von Willebrand

A DVW uma doena hemorrgica resultante de defeito quantitativo e/ou qualitativo do FVW. Das doenas hemorrgicas hereditrias, a DVW a mais comum, com prevalncia de at 1% da populao de acordo com estatsticas internacionais14. No Brasil, no se conhece a prevalncia dessa doena, embora ela parea ser subdiagnosticada, uma vez que o nmero de casos de DVW registrados bastante inferior ao de pacientes com hemofilia. Na maioria dos casos, a DVW herdada como carter autossmico dominante, resultante de mutaes no gene que codifica o FVW, localizado no cromossomo 12.14 A classificao da DVW consiste em sete subtipos da doena: 1, 2A, 2B, 2M, 2N, 3 e tipo plaquetrio.15 Os subtipos 1 e 3 so defeitos quantitativos e o subtipo 2 (2A, 2B, 2M e 2N) qualitativo.15 Os pacientes com DVW de leve intensidade so, em geral, assintomticos, sendo, no raro, diagnosticados aps trauma ou cirurgia. Indivduos sintomticos apresentam frequentemente sangramentos cutneo-mucosos, tais como equimoses, epistaxe, menorragia, hemorragia gengival e digestiva.16 O uso de derivados do AAS e AINES pode precipitar eventos hemorrgicos. Em mulheres, histria de sangramento no ps-parto e menorragia sem causa aparente, em especial desde a menarca, deve levantar suspeita de DVW. Sangramentos profundos, como hemartroses, hematomas e hemorragia intracraniana, so raros, podendo ocorrer no subtipo 3. O diagnstico da DVW pode ser difcil, sendo, muitas vezes, necessrias vrias repeties dos testes16. Os principais testes diagnsticos so o cofator ristocetina e a dosagem do FVW, sendo que o TPPA normal no exclui o diagnstico da doena (Tabela 1).16,17 A plaquetopenia pode estar presente no subtipo 2B. Como o F VIII e FVW so protenas de fase aguda, eles se elevam em processos inflamatrios, gravidez, uso de anticoncepcionais orais, exerccio fsico, estresse e doena heptica.17 Assim, sua dosagem, nessas situaes, pode mascarar o diagnstico. Ao contrrio, essas dosagens encontram-se reduzidas no hipotireoidismo e em indivduos do grupo sanguneo O. O tratamento da DVW consiste na correo do FVW para alm de 50% de atividade coagulante na vigncia de hemorragia.18,19 Essa medida pode ser atingida com o uso de desmopressina (para pacientes responsivos e com hemorragias de leve a moderada intensidade) ou infuso de concentrado de fator VIII
contendo FVW para os pacientes com DVW tipos 1 e 2A no responsivos desmopressina, para aqueles que apresentam tipos 2B, 2N e 3 ou qualquer subtipo mediante hemorragias graves.18,19 (Tabela 2.1) Antifibrinolticos podem ser utilizados, conforme descrito no prximo subitem.
coagulopatias raras
A deficincia de fator XI, anteriormente denominada hemofilia C, doena de herana autossmica recessiva, prevalente em indivduos de origem judaica. Apresenta quadro clnico heterogneo, com sangramento de gravidade moderada, frequentemente aps trauma ou procedimentos cirrgicos. Apesar de incomuns, pode haver sangramentos espontneos. Pacientes homozigotos e heterozigotos compostos tm deficincia mais grave e quadro clnico mais exuberante do que os heterozigotos.20 As alteraes hereditrias do fibrinognio so devidas a afibrinogenemia, hipofibrinogenemia ou disfibrinogenemia. A afibrinogenemia herdada como carter autossmico recessivo. Sua sintomatologia clnica varia e as hemorragias podem ser de intensidade leve a grave. Os episdios hemorrgicos, embora precoces, so geralmente ps-traumticos, podendo os indivduos acometidos permanecer assintomticos por longos perodos. As hemorragias mais frequentes so menorragia, sangramentos gengivais e epistaxes. O sangramento de cordo umbilical pode ser uma das primeiras manifestaes e deve chamar a ateno para o diagnstico da doena.21 Neste caso, o diagnstico diferencial deve incluir a deficincia de F XIII, na qual o sangramento de cordo umbilical tambm sinal altamente sugestivo da doena. As hipofibrinogenemias (fibrinognio < 100 mg/dl) geralmente apresentam manifestao clnica quando associadas a trauma ou quando a concentrao de fibrinognio inferior a 50 mg/dl. As disfibrinogenemias so caracterizadas pela sntese de molculas com estrutura anmala com funo alterada (defeito qualitativo). A maioria dos pacientes assintomtica, podendo, entretanto, haver histria de hemorragia ou trombose. A deficincia de protrombina (Fator II) herdada como carter autossmico recessivo. Possui quadro clnico heterogneo, com sangramentos de leve a moderada intensidade, dependendo do nvel funcional do fator. Em geral, os sangramentos ocorRev Med Minas Gerais 2010; 20(4): 534-553
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rem aps trauma, mas nveis funcionais inferiores a 1% associam-se a sangramento espontneo.20 A deficincia de fator V herdada como carter autossmico recessivo, podendo acontecer por deficincia de sntese (defeito quantitativo) ou por alterao funcional (defeito qualitativo) da molcula. As manifestaes hemorrgicas so, em geral, moderadas e incluem equimoses, menorragia e epistaxes. Hematomas musculares extensos e hemartroses so raros.20,21 A deficincia de fator VII exibe quadro clnico varivel e nem sempre tem relao com os nveis de fator VII circulante. Quadro clnico com apresentao exuberante, caracterizado por menorragia, epistaxes e, raramente, hematomas, hemartroses e hemorragia intracraniana pode ser visto quando os nveis de fator VII so inferiores a 1.0 U/dl.10 A deficincia de fator X doena de herana autossmica recessiva, caracterizada por hemorragias de intensidade moderada a grave, de acordo com o nvel funcional do fator circulante. As manifestaes hemorrgicas tendem a ser graves nos pacientes que apresentam fator X inferior a 1,0 U/dl e leve naqueles com fator X acima de 1,0 U/dl. As hemorragias mais comuns so nas articulaes e mucosas e incluem menorragia, sangramento mucoso e, mais raramente, hemartroses. A deficincia do fator XII (molstia de Hageman), da pr-calicrena e do cininognio de alto peso molecular so herdadas como carter autossmico recessivo. Em geral, evoluem sem sintomas, sendo seu diagnstico, na maioria das vezes, um achado de laboratrio devido ao prolongamento do TTPA. Tem sido relatada a associao da deficincia de fator XII com trombose, cujo mecanismo ainda permanece obscuro. A deficincia de fator XIII herdada como carter autossmico recessivo. Tipicamente, os cogulos formados so friveis e mais susceptveis degradao pela plasmina. caracterstico o sangramento em cordo umbilical que acontece nos primeiros dias de vida. Os pacientes com deficincia de fator XIII apresentam hemorragia intracraniana com mais frequncia que aqueles com outras coagulopatias. A hemorragia pode ser recidivante, estando indicado o tratamento de reposio profiltico com crioprecipitado ou concentrado de FXIII para todos os indivduos com deficincia moderada a grave (Tabela 1). Abortos de repetio e dificuldade de cicatrizao de feridas podem se associar doena.10,20,21
Apesar de raras, as deficincias combinadas so de herana autossmica recessiva, tendo sido descritas associaes tais como: FV e FVIII, FVII e FIX, FVII e FVIII, entre outras. O quadro clnico depende da magnitude da deficincia de cada um dos fatores.
coagulopatias adquiridas
As coagulopatias adquiridas resultam de autoanticorpos (inibidores) que podem ser dirigidos contra quaisquer fatores da coagulao. Em cerca de 50% dos casos, essa condio est associada a doenas autoimunes, doenas linfoproliferativas, gravidez e uso de medicamentos. Embora mais raras do que as coagulopatias hereditrias, o quadro de sangramento grave, podendo ter evoluo dramtica. O tratamento das hemorragias deve ser feito com infuso do fator deficiente. Para supresso do inibidor devem ser usados corticosteroides e agentes citotxicos, tais como ciclofosfamida. Recentemente, casos de sucesso tm sido relatados aps tratamento com a droga rituximab, que um anticorpo monoclonal contra linfcitos B CD20 positivo.
dOenas HemOrrgicas deVidO a defeiTOs PlaQUeTriOs e VascUlares

Os defeitos plaquetrios que levam a doenas hemorrgicas podem ser classificados em quantitativos (plaquetopenias), qualitativos (plaquetopatias) ou ambos. Podem ser classificados tambm conforme a origem, se hereditria ou adquirida. Os defeitos vasculares decorrem de anormalidades nos vasos (artrias, veias ou capilares), em geral no relacionados a anormalidades da coagulao ou plaquetas.
Defeitos plaquetrios: plaquetopenias

As plaquetopenias decorrem de diferentes processos fisiopatolgicos, relacionados produo, destruio ou distribuio de plaquetas. Desde que a funo plaquetria esteja normal, pacientes com contagem plaquetria acima de 100.000/mm3 no manifestam hemorragias, nem mesmo se submetidos a grandes cirurgias. Com contagem plaquetria entre 50.000 e 100.000/ mm3 pode haver sangramento mais prolongado aps trauma. Com contagem entre 20.000 e 50.000/mm3, os sangramentos se verificam aps pequenos traumas, porm sangramentos espontneos so raros. Estes passam
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a acontecer quando a contagem de plaquetas menor que 20.000/mm3, havendo risco de sangramento grave quando as plaquetas esto abaixo de 10.000/mm3. A plaquetopenia a causa mais comum de sangramento anormal. Aproximadamente 15% das plaquetopenias so devidos a pseudoplaquetopenia ou plaquetopenia factcia. Esta decorre da formao de grumos de plaquetas induzido pelo anticoagulante EDTA. Devido alta frequencia dessa condio, diante de qualquer plaquetopenia deve-se repetir o teste utilizando heparina ou citrato como anticoagulante ou sangue recentemente coletado em EDTA. A investigao de plaquetopenia verdadeira deve incluir realizao de hemograma, contagem de reticulcitos e hematoscopia. Frequentemente, a causa da plaquetopenia pode ser sugerida com esses exames, como no caso das mielodisplasias, leucemias, anemia megaloblstica, anemia aplstica, entre outras. O mielograma essencial para avaliar a existncia ou no de diminuio da produo plaquetria, alm de subsidiar outros diagnsticos. A Tabela 2 lista as principais doenas associadas s plaquetopenias de acordo com sua fisiopatologia.
Prpura trombocitopnica idioptica

A prpura trombocitopnica idioptica (PTI) uma das causas mais comuns de plaquetopenia. A PTI
uma doena hemorrgica autoimune, caracterizada por anticorpos contra as plaquetas do prprio paciente, que so, ento, destrudas por fagocitose principalmente no bao. Em crianas, a doena aguda e, em geral, acompanha infeco viral. Em adultos, mais comum em mulheres (3 a 4:1), antes dos 40 anos em cerca de 90% dos casos. Em adultos, o quadro mais insidioso, sem doena precedente e tem curso crnico. O quadro clnico caracterizado por epistaxe, petquias, prpuras e equimoses no corpo, alm de menorragia em mulheres. Hemorragia intracraniana pode ocorrer em 1% dos casos, podendo ser fatal.22 Fatores de mau prognstico incluem contagem de plaquetas menor que 15.000/mm3, idade avanada e doena hemorrgica concomitante. O diagnstico da PTI requer excluso de outras causas de plaquetopenia. Em adultos, no h esplenomegalia e o hemograma normal, exceto por plaquetopenia. Pode-se detectar anemia, em caso de perda sangunea, devido hemorragia. O valor da pesquisa de anticorpos antiplaquetrios questionvel devido sua baixa sensibilidade e reprodutibilidade interlaboratorial. O mielograma indicado em pacientes com idade acima de 60 anos (para diagnstico diferencial com mielodisplasia e outras doenas), em pacientes que no apresentam boa resposta ao tratamento e antes da esplenectomia.22 Alguns autores recomendam a realizao de mielograma antes de se iniciar corticosteroides. Recomenda-se realizar testes para infeco pelo
Tabela 2 - Classificao das doenas associadas plaquetopenia de acordo com mecanismo fisiopatolgico
mecanismo
1. Diminuio da produo 1.1. Hipoplasia de clulas precursoras Anemia aplstica, sndrome de Wiskott-Aldrich, anomalia de May-Heglin, sndrome de plaquetopenia com ausncia de rdio, dano medular por drogas (cloranfenicol, cotrimoxazol, fenilbutazona, penicilamina), radiao, lcool, infeco, produtos qumicos (benzeno) Leucemias, mieloma mltiplo, tumores metastticos (prstata, mama, linfoma) Causas primrias: PTI, PTT (alguns casos) Causas secundrias: cncer (leucemia linftica crnica, linfoma, doenas autoimunes), drogas (fenacetina, sais de ouro, rifampicina, derivados da sulfa, penicilina, trimetroprin, diazepan, valproato de sdio, acetazolamida, tiazdicos, furosemida, clorpropramida, tolbutamida, digitoxina, metildopa, heparina, quinina/quinidina), infeces (mononucleose infecciosa, citomegalovirose, infeco pelo HIV) Doenas caracterizadas por anemia hemoltica microangioptica e plaquetopenia (PTT, SHU, malria, CIVD, hemagioma cavernoso), septicemia, hemoglobinria paroxstica noturna Deficincia de folato ou vitamina B12 mielodisplasias Hiperesplenismo Transfuso macia
doenas
1.2. Substituio do tecido mieloide 2. Aumento de destruio 2.1. Doenas imunes
2.2. Doenas no imunes 3. Trombopoiese ineficaz 4. Problema de distribuio

5. Problema dilucional
PTi: prpura trombocitopnica idioptica; PTT: prpura trombocitopnica trombtica; ciVd: coagulao intravascular disseminada; sHU: sndrome hemoltico urmica
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vrus da hepatite C e HIV. Na PTI, a medula normal, podendo haver aumento do nmero de megacaricitos, assim como megacaricitos imaturos em nmero varivel. O tratamento da PTI em adultos depende da gravidade da plaquetopenia e do sangramento. Pacientes assintomticos com contagem plaquetria maior que 30.000-40.000/mm3 podem ser acompanhados clinicamente com contagem peridica de plaquetas (semanal ou quinzenal). Em caso de sangramento e/ou contagem plaquetria menor que 20.000/mm3, deve-se iniciar prednisona, 1 mg/kg/dia por 3-4 semanas at resposta ou aparecimento de efeitos colaterais, devendo a dose ser reduzida lentamente at sua retirada. Cerca de 80% dos pacientes apresentam resposta aps duas a trs semanas de tratamento, embora a maioria dos pacientes apresentem recidiva com reduo da dose.22 O uso de imunoglobulina venosa (IGV, 1 g/kg/dia durante 2-3 dias) indicado nos casos de sangramento ativo ou pr-operatrio, uma vez que a elevao das plaquetas rpida, entre trs e cinco dias. Entretanto, o tratamento com imunoglobulina oneroso e a resposta transitria. A esplenectomia leva a remisso a cerca de 60% dos casos.23 Outros tratamentos podem ser utilizados em caso de no resposta esplenectomia, tais como, danazol, dexametasona, vincristina, azatioprina e ciclofosfamida. Infuso de IGV antiD em altas doses para pacientes Rh positivo com PTI tem sido utilizada, embora estudos recentes tenham demonstrado ocorrncia de CIVD e hemlise aguda como complicaes raras, mas potencialmente graves.
dOenas caracTerizadas POr anemia micrOangiOPTica e PlaQUeTOPenia Prpura trombocitopnica trombtica

A prpura trombocitopnica trombtica (PTT) uma sndrome hemorrgica grave caracterizada por cinco sinais clssicos: anemia hemoltica microangioptica, plaquetopenia, alteraes neurolgicas, febre e disfuno renal. doena rara, mais comum em mulheres (relao de 3:2), porm sem diferena racial. A doena acomete indivduos em todas as idades, sendo, porm, mais frequente na quarta dcada de vida.24 A PTT uma doena microvascular que poupa as vnulas, mas acomete arterolas e capilares. As leses vasculares so caracterizadas por semiocluses por microtrombos constitudos por plaquetas e fibrina. A passagem do sangue pelos vasos par-
cialmente ocludos induz ao dano das hemcias, originando clulas fragmentadas (anemia microangioptica). At muito recentemente, a fisiopatologia dessa doena era desconhecida. Porm, trabalhos recentes demonstram defeito no processamento dos multmeros de alto peso molecular do FVW. Em condies fisiolgicas, esses multmeros so clivados por uma protena conhecida como protease clivadora do FVW ou ADAMTS13.25 As mutaes no gene codificador dessa protease (PTT familiar) ou a presena de anticorpos no plasma direcionados contra a mesma (PTT adquirida) reduzem essa protena no plasma e constituem a base fisiopatolgica dessa doena. Os multmeros do FVW de alto peso molecular no clivados, presentes na superfcie das clulas endoteliais e levam hiperagregao plaquetria, trombose e ocluso vascular.25 Anemia microangioptica e plaquetopenia sem outra causa clnica aparente devem levantar a suspeita de PTT.26 A plaquetopenia o sinal mais comum, sendo, em geral, sua contagem menor que 20.000/ mm3. Apesar de numericamente grave, a plaquetopenia no se associa a sangramento na maioria das vezes. A hematoscopia demonstra hemcias fragmentadas de tamanhos e formas variadas, pontilhado basfilo e eritroblastos. A anemia, em geral, de intensidade leve a moderada. Outros achados laboratoriais caractersticos de anemia hemoltica, tais como aumento de desidrogenase ltica, bilirrubina indireta e contagem de reticulcitos e reduo de haptoglobina, podem ser encontrados, variando de intensidade conforme a gravidade do processo hemoltico. Pode haver leucocitose moderada com desvio para a esquerda. O teste de Coombs negativo, pois a anemia de origem mecnica e no autoimune. Em geral, os testes de hemostasia, tais como TP, TTPA e fibrinognio so normais, ao contrrio da coagulao intravascular disseminada (CIVD), na qual esses testes apresentam-se alterados. Febre comum, assim como sintomas gripais, dores abdominais, articulares e musculares. O quadro neurolgico marcante, podendo se manifestar com confuso mental, cefaleia, alteraes visuais, convulses, sinais focais de origem motora-sensorial e coma. O comprometimento renal ocorre em 80-90% dos casos, manifestando principalmente com hematria macroscpica associada ou no proteinria, podendo chegar insuficincia renal aguda.26 O principal diagnstico diferencial da PTT com a sndrome hemoltico urmica, mas deve incluir tam-
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bm CIVD, septicemia, sndrome HELLP (doena da gravidez caracterizada por hemlise, elevao de enzimas hepticas e plaquetopenia), sndrome antifosfolpide, sndrome de Evans (plaquetopenia e anemia autoimunes), plaquetopenia da gravidez, prpura trombocitopnica idioptica, LES e outras colagenoses.27 A mortalidade relacionada ao TPP teve extraordinrio declnio, de aproximadamente 95 para 20% ou menos com a introduo da plasmafrese.28 Essa terapia deve ser realizada o mais rapidamente possvel aps o diagnstico, uma vez que a demora na instituio do tratamento relaciona-se a um prognstico pior. A plasmafrese deve ser realizada diariamente a partir da troca de 40 ml/kg de plasma at a resoluo da plaquetopenia, complicaes neurolgicas, normalizao da LDH e da hemoglobina. Aps a melhora dos parmetros citados, a plasmafrese deve ser estendida por 1-2 semanas adicionais. As complicaes da plasmafrese podem relacionar-se a toxicidade pelo citrato (parestesia, vmito, cimbras ou tetania) ou a reposio de plasma (febre, hipotenso, broncoespasmo, arritmias, entre outras). Caso o acesso plasmafrese seja restrito ou haja atraso na instituio da mesma, deve-se proceder infuso de plasma fresco congelado, que por si s pode trazer algum benefcio. importante ressaltar que at 1/3 dos pacientes submetidos plasmafrese apresenta recada aps o tratamento inicial.26 Apesar da plaquetopenia, a transfuso de plaquetas contraindicada na PTT, uma vez que leva deteriorao do quadro clnico. Da mesma forma, o uso de desmopressina est tambm contraindicado. O uso de outras medidas teraputicas tais como corticoides, imunoglobulina intravenosa, vincristina, ciclofosfamida, anticorpo monoclonal antiCD20 e esplenectomia reservado para os casos refratrios e/ou no responsivos plasmafrese. O tratamento especfico das complicaes torna-se necessrio, tais como transfuso de hemcias caso haja anemia sintomtica e/ou grave, dilise para tratamento da insuficincia renal aguda e anticonvulsivante para as convulses.27
possam tambm estar relacionadas. Em adultos, a maioria dos casos idioptica, embora a forma hereditria, assim como os casos espordicos, esteja relacionada deficincia de fator H. Em mulheres, a SHU ocorre em associao com o uso de anticoncepcionais orais e no perodo ps-parto. O uso de famotidina, quinina, ticlopidina, mitomicina-C e cisplatina pode levar a quadro semelhante ao de SHU. O principal diagnstico diferencial com a PTT. Nesta, o quadro neurolgico e a plaquetopenia so proeminentes, com menos comprometimento renal e hipertenso, caractersticos da SHU. A plasmafrese indicada para os casos no relacionados infeco, embora a resposta seja pior que para PTT, com recada em 30-80% dos casos.26,27
Coagulao intravascular disseminada

A sndrome de CIVD, tambm conhecida como coagulopatia de consumo, decorre da deposio intravascular disseminada de fibrina com consumo dos fatores da coagulao e plaquetas. consequncia de condies clnicas associadas liberao de material pr-coagulante na circulao e/ou que provoque o dano endotelial ou agregao plaquetria29 (Tabela 3).
Tabela 3 - Condies clnicas associadas coagulao intravascular disseminada
classificao
Infeces
condio clnica
Septicemia por bactrias gram-negativas, gram-positivas (mais raro) ou meningococo Aborto sptico e septicemia por Clostridium welchii Malria grave por Plasmodium falciparum Infeco viral (purpura fulminans) Adenocarcinomas secretores de mucina do trato gastrointestinal Carcinoma pancretico Leucemia promieloctica aguda Anafilaxia Transfuso de sangue incompatvel Eclmpsia Placenta retida Embolia por lquido amnitico Feto morto retido Ps-operatrio Trauma Insuficincia heptica Pancreatite aguda Envenenamento por cobras e outros invertebrados Grandes queimados Hipxia aguda Hipotermia Malformaes vasculares (sndrome de Kasabach-Merritt) Sndrome da angstia respiratria do adulto Embolia gordurosa
Doenas malignas
Reaes de hipersensibilidade Complicaes obsttricas
Dano tissular
Sndrome hemoltico-urmica
A SHU caracterizada por quadro de anemia hemoltica microangioptica, insuficincia renal aguda, hipertenso e plaquetopenia leve a moderada.26,27 mais comum em crianas, sendo rara em adultos. Em crianas, a principal causa relaciona-se infeco por E.coli produtora de toxinas, embora outras bactrias
Outras causas
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A entrada de material pr-coagulante na circulao ativa o processo de coagulao, com gerao de trombina e subsequente deposio disseminada de trombos ricos em plaquetas e fibrina. Na maioria das vezes, o estmulo pr-coagulante o fator tissular, lipoprotena normalmente no exposta ao sangue. Na CIVD, o fator tissular entra em contato com o sangue a partir de sua exposio consequente ao dano endotelial, por produo pelas clulas malignas ou expresso na superfcie dos moncitos e clulas endoteliais por mediadores inflamatrios. Na CIVD aguda, no compensada, os fatores da coagulao e as plaquetas so consumidos em velocidade maior que a capacidade da sua produo. A formao aumentada de fibrina estimula a fibrinlise secundria, que se d pela ao da plasmina. Esta digere a fibrina e o fibrinognio, originando PDF e dmeros D. Os PDFs so anticoagulantes potentes e contribuem, assim, para as manifestaes hemorrgicas da CIVD. A deposio de fibrina intravascular causa fragmentao das hemcias e anemia microangioptica. A trombose microvascular leva vrios tecidos ao comprometimento do aporte sanguneo e mltiplos rgos falncia.29 As apresentaes clnicas variam entre sndrome hemorrgica aguda fulminante e quadro menos grave, subagudo ou crnico. Sangramento o sinal mais comum na CIVD aguda no compensada, podendo estar limitado aos locais de interveno ou ser disseminado (equimoses, sangramento mucoso e por orifcios). Gangrena de extremidades, necrose hemorrgica da pele ou purpura fulminans podem tambm estar presentes. O diagnstico da CIVD aguda grave no difcil. Os testes de TTPA, TP e TT encontram-se prolongados e a contagem de plaquetas reduzida.29 Os nveis de PDF encontram-se elevados. A hematoscopia pode revelar hemcias fragmentadas. Formas crnicas ou compensadas de CIVD so de diagnstico mais difcil. Neste caso, as alteraes no TP e PDF so mais sensveis que o TTPA e a contagem de plaquetas. A compensao da CIVD crnica a partir da produo exagerada de fatores da coagulao pode levar reduo do TP, TTP e/ou trombocitose. O principal diagnstico diferencial da CIVD com a coagulopatia da insuficincia heptica, alm de SHU, PTT e fibrinlise primria. O tratamento da CIVD requer o diagnstico preciso da condio subjacente. Em pacientes assintomticos com doena autolimitada, o tratamento no
indicado. Em pacientes graves, suporte hemodinmico deve ser institudo. Em casos de risco de sangramento ou sangramento ativo, deve-se administrar concentrados de plaquetas (uma unidade para cada 10 kg de peso) e plasma fresco congelado (10 a 15 ml/kg, mximo de seis unidades em 24 horas) para repor os fatores da coagulao.29 Em pacientes com hipofibrinogenemia grave, transfuso de crioprecipitado indicada (uma unidade de crioprecipitado para cada 5 kg de peso aumenta pelo menos 75 mg/ dl de fibrinognio). A heparina indicada quando o quadro clnico da CIVD dominado por fenmenos trombticos e, em casos de cncer, malformaes vasculares e feto morto retido. Agentes antifibrinolticos so contraindicados na CIVD, uma vez que podem precipitar fenmenos trombticos.
Outras causas de plaquetopenia

A plaquetopenia associada a algumas infeces virais e por protozorios mediada por imunocomplexos. O aumento de imunoglobulinas G ligadas s plaquetas nas infeces virais provavelmente reflete a deposio de imunocomplexos na membrana plaquetria. Na infeco pelo vrus HIV, a plaquetopenia comum, podendo anteceder o quadro de SIDA. Neste caso, alm do componente autoimune, a plaquetopenia pode tambm decorrer de deficincia de produo e do uso de medicamentos supressores para tratar a doena ou infeces. O tratamento pode ser complicado em plaquetopenias graves, uma vez que o uso de corticoide e esplenectomia pode reduzir ainda mais a imunidade do paciente. O uso de zidovudina pode resultar em elevao da contagem de plaquetas. Nos casos de sangramento agudo e grave indica-se o uso de imunoglobulina venosa. A plaquetopenia imune por uso de drogas comum e a contagem de plaquetas retorna ao normal aps alguns dias de suspenso da droga, no sendo indicado o uso de corticosteroides. A plaquetopenia induzida pela heparina (PIH) resulta do desenvolvimento de anticorpos contra o complexo heparina-fator plaquetrio 4, sendo este componente dos grnulos com grande afinidade pela heparina. A incidncia de PIH de 0,2-5% dos pacientes expostos heparina por mais de quatro dias. Os pacientes podem apresentar fenmenos trombticos arteriais ou venosos. A contagem de plaquetas reduz-se gradualmente aps os primeiros 5-10 dias de incio da
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heparina e regride alguns dias aps a suspenso da mesma. O tratamento inclui a suspenso imediata da heparina e a substituio da anticoagulao pelos inibidores diretos da trombina, lepirudina e argatroban ou fondaparinux ou danaparoide. A prpura ps-transfusional (PPT) caracterizada pelo desenvolvimento de plaquetopenia entre quatro e 11 dias aps transfuso de sangue. A PPT decorre de aloimunizao a aloantgenos plaquetrios (HPA) presentes nas plaquetas transfundidas e ausentes nas plaquetas do receptor. A prpura pode ser grave e as plaquetas podem atingir nveis to baixos quanto 10.000/mm3. Mais frequentemente, a doena autolimitada e a contagem plaquetria retorna ao normal espontaneamente. As manifestaes mais comuns so sangramentos cutneos, melena e hematria com durao mdia de 4-12 dias. O tratamento envolve uso de corticosteroide, imunoglobulina e plasmafrese. O hipersesplenismo uma causa comum de plaquetopenia, decorrente da sequestrao de plaquetas no bao, que se encontra aumentado. A plaquetopenia, neste caso, resultante de condies clnicas que podem levar a esplenomegalias volumosas, tais como esquistossomose e cirrose heptica com hipertenso portal, doena de Gaucher, linfoma e calazar. Em geral, outros achados laboratoriais, tais como leucopenia, anemia ou pancitopenia podem estar presentes. A plaquetopenia dilucional acontece quando grande quantidade de sangue total e/ou concentrado de hemcias transfundido. Alguns autores recomendam transfuso de plaquetas para cada 10 unidades de sangue total ou concentrado de hemcias transfundido.
Defeitos plaquetrios: plaquetopatias

Doenas hemorrgicas podem advir de plaquetopatias, devido a defeito na sua funo. As plaquetopatias podem ser de origem hereditria ou adquirida, sendo esta bem mais comum. As plaquetopatias podem fazer parte do quadro de diversas entidades clnicas, sendo seu mecanismo fisiopatolgico, em geral, malcompreendido nessas situaes. A Tabela 4 lista as causas mais comuns de plaquetopatia adquirida, mecanismo fisiopatolgico, manifestaes clnicas e tratamento. As plaquetopatias hereditrias so mais raras, podendo ser devidas a defeitos plaquetrios de membrana trombastenia de Glanzmann (TG) e sn-
drome de Bernard-Soulier (SBS) ou a defeito de transduo ou secreo de grnulos. A TG uma doena hemorrgica, em geral grave, de carter autossmico recessivo. Rara em nosso meio, mas comum em populaes com alta taxa de casamentos consanguneos, a TG decorre de mutaes nos genes que codificam as GPIIb ou GPIIIa. A falta da GPIIb/IIIa nas plaquetas impede a sua ligao ao fibrinognio, principal protena responsvel pela agregao plaquetria.30 Os sangramentos so registrados somente em pacientes homozigotos, sendo os heterozigotos assintomticos. As hemorragias mais comuns so cutneo-mucosas, principalmente prpuras, epistaxe, gengivorragia e menorragia, podendo ser de gravidade varivel. Situaes de risco potencial incluem sangramento excessivo na menarca e no parto. Na TG, a adeso plaquetria normal, mas a agregao plaquetria tipicamente ausente em resposta a quase todos os agonistas, incluindo ADP, adrenalina, colgeno e trombina. A resposta ristocetina normal. A prova de retrao do cogulo pode estar reduzida ou ausente e o TS aumentado. A contagem de plaquetas normal. A agregao plaquetria, ausente em resposta a todos os agonistas, patognomnico de TG e a retrao do cogulo reduzida ou ausente raramente observada em outras doenas.8 A citometria de glicoprotenas plaquetrias til para confirmao do diagnstico. Sangramentos locais, tais como epistaxe e gengivorragia, devem ser inicialmente tratados com medidas locais. Menorragia pode ser um problema constante, sendo necessrio uso de contraceptivos por tempo indeterminado. A transfuso de plaquetas deve ser realizada antes de qualquer cirurgia at a cicatrizao completa, independentemente da histria hemorrgica do paciente, assim como durante o parto e por pelo menos uma semana no ps-parto. Recentemente, o concentrado de fator VII ativado recombinante foi licenciado para o tratamento de hemorragias na TG, com resultados satisfatrios.31 A SBS uma doena hemorrgica rara, de carter autossmico recessivo, caracterizada por sangramentos cutneo-mucosos de gravidade varivel. A doena decorre de defeito gentico em qualquer um dos trs genes (GPIb, ou GPIX) que codificam a protena GPIb-IX. Na SBS, a adeso plaquetria reduzida, assim como sua ligao ao FVW. A existncia de plaquetas gigantes achado caracterstico da doena, acompanhado por plaquetopenia de gravidade varivel, entre 20.000/mm3 e contagem prxima do
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normal. O TS prolongado, mas a agregao diante de ADP, colgeno e adrenalina normal. O tratamento semelhante ao da TG.30 Os distrbios de armazenamento plaquetrio so doenas de herana autossmica dominante, oriundas de provvel formao anormal de grnulos nos megacaricitos. Os grnulos - ou densos encontram-se reduzidos em nmero e contedo nas plaquetas. A deficincia de grnulos uma doen-
a rara, tambm conhecida como sndrome da plaqueta cinza, pois a falta desses grnulos confere s plaquetas uma colorao acinzentada.30 Os grnulos armazenam fibrinognio, FVW, -tromboglobulina, fator plaquetrio 4 e outros fatores da coagulao. doena caracterizada por sangramentos durante a infncia, macroplaquetas, baixa resposta trombina e, s vezes, plaquetopenia leve. A deficincia de grnulos densos () doena mais comum que
Tabela 4 - Principais causas de plaquetopatia adquirida, fisiopatologia, manifestaes clnicas e tratamento

condio clnica
Doenas mieloproliferativas*
fisiopatologia
Produo resultante de clone anormal; ativao plaquetria aumentada in vivo
manifestaes clnicas
Trombose (arterial e venosa) e hemorragia, sendo a primeira mais comum; menos comum em LMC. Sangramento mucocutneo Sangramento mucocutneo
Tratamento
Tratar doena de base; plaquetafrese mediante trombose ou hemorragia com risco de morte; AAS se trombose arterial, mas relativamente contraindicada se sangramento prvio ou plaquetas >1.5 milhes/mm3. Doses baixas de estrgeno, desmopressina ou crioprecipitado. Transfuso de plaquetas, em geral, no eficaz. Transfuso de plaquetas
Uremia
Reduo da agregao e ativao plaquetrias Sangramento principalmente devido plaquetopenia; agregao reduzida com ADP, adrenalina e colgeno; displasia de megacaricitos Reduo da agregao plaquetria, hiperviscosidade, deposio de substncia amiloide nos vasos Aumento do TS, reduo do FVIII: C e FVW Autoanticorpo que inibe a funo da GPIIb-IIIa (mieloma mltiplo, sindrome Evans); produo deficiente de GPIIb-IIIa por anormalidade somtica do cromossomo 17 (leucemia promieloctica) Inibe agregao e secreo de ADP, adrenalina e colgeno. Inibio da cicloxigenase (irreversvel) Inibio da cicloxigenase (curta e reversvel) Inibio da ligao ao ADP
Leucemias agudas e mielodisplasias
Hemorragia
Disproteinemias
Hemorragia
Tratar a doena de base, em geral, com quimioterapia. Reduzir os nveis da paraprotena com plasmafrese em eventos hemorrgicos agudos Tratar a doena de base. Desmopressina em caso de sangramento. Imunossupresso Transfuso de plaquetas
Doena de von Willebrand adquirida Trombastenia de Glanzmann adquirida
Hemorragia Hemorragia
Drogas AAS Hemorragia, principalmente do TGI Transfuso de plaquetas; DDAVP. Suspender AAS 7-10 dias antes de cirurgias Transfuso de plaquetas
AINES
Hemorragia, principalmente do TGI (varivel conforme diferentes preparaes) Hemorragia
Antagonistas dos receptores de ADP: Ticlopidina e clopidrogrel Antagonistas dos receptores de GpIIb-IIIa: abciximab, eptifibibatide, tirofiban Antibiticos: betalactmicos, nitrofurantona, cloroquina Outras drogas cardiovasculares: propranolol, heparina, agentes trombolticos, drogas psicotrpicas
Suspender droga 7-10 dias antes de cirurgia
Inibe ligao das plaquetas ao fibrinognio e reduz agregao plaquetria
Hemorragia
Transfuso de plaquetas
Inibio da resposta agregao plaquetria por vrios mecanismos Efeitos diversos
Hemorragia (com doses altas)
Suspender droga
Hemorragia (agentes trombolticos, heparina)
Varivel conforme a droga
*inclui trombocitemia essencial, policitemia vera, metaplasia mieloide agnognica e leucemia mieloide crnica. abreviaes: aas, cido acetilsaliclico; aines, anti-inflamatrio no hormonal; Tgi, trato gastrointestinal.
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pode se apresentar isoladamente ou em associao com outras doenas congnitas, tais como sndrome de Wiskott-Aldrich (sndrome caracterizada por microplaquetopenia, eczema e susceptibilidade para infeces bacterianas), sndrome de plaquetopenia com ausncia de rdio, sndrome da plaqueta cinza e albinismo culo-cutneo.30 Quando associada ltima, denominada sndrome de Hermansky-Pudlak. Os grnulos densos abrigam serotonina e ADP, cuja falta leva reduo da agregao plaquetria com ausncia da segunda onda de agregao. As manifestaes hemorrgicas variam de leve a grave.
Defeitos vasculares
Os defeitos vasculares compreendem um grupo heterogneo de doenas cujas anormalidades se encontram nos vasos ou no tecido conjuntivo perivascular. Os sangramentos so, em sua maioria, de menos gravidade. O sinal mais comum dos defeitos vasculares o sangramento de pele, sob forma de petquias, equimoses ou ambas. As coagulopatias devem ser excludas a partir da realizao de TP, TPPA, TT e dosagem de fibrinognio e as doenas plaquetrias pelo TS ou outro teste para avaliar funo plaquetria. Os testes laboratoriais para diagnstico de DVW devem tambm ser realizados. Na maioria dos casos, em pacientes com doenas vasculares, esses testes so normais. De acordo com sua origem, as doenas vasculares podem ser classificadas em congnitas ou adquiridas.
Doenas vasculares congnitas

Hemangiomas, em geral, no se associam a sangramento, exceto se bastante extensos ou na sndrome de Kassabach-Merritt. Neste caso, hemangioma gigante de evoluo rpida em rgo(s) interno(s) pode levar coagulopatia de consumo (plaquetopenia, baixos nveis de fatores V e VIII e nveis elevados de PDF). A fisiopatologia dessa coagulopatia no conhecida, embora parea estar ligada estase de sangue dentro dos vasos tortuosos do hemangioma. O tratamento do hemangioma pode ser realizado a partir de resseco cirrgica, embolizao dirigida por cateter, radiao local, corticosteroide ou interferon. A telangiectasia hemorrgica hereditria (THH) ou doena de Osler-Weber-Rendu a cau-
sa mais comum de sangramento vascular de origem hereditria, com prevalncia estimada de um caso para cada 5.000-8.000 indivduos. herdada como carter autossmico dominante em decorrncia de mutaes em dois genes, endoglina e ALK-1, designando dois subtipos da doena, THH1 e THH2, respectivamente.32 Os dois genes, endoglina e ALK1, codificam protenas, que so expressas no endotlio vascular. A THH caracteriza-se por mltiplas telangiectasias em pele, trato respiratrio e gastrointestinal, que, friveis, podem levar a epistaxe e hemorragia gastrointestinal. Esta a causa de mortalidade em aproximadamente 15% dos pacientes e de anemia ferropriva na maioria dos acometidos. Malformaes artrio-venosas podem ocorrer nos pulmes e crebro, alm de outros rgos. A funo plaquetria e o TS so normais. No h tratamento especfico, embora, em alguns casos, esteja indicada resseco cirrgica ou embolizao.32 O uso de conjugados de estrgeno/progesterona, assim como de antifibrinolticos, no consenso entre especialistas. O prognstico em geral bom. As doenas do tecido conjuntivo, tais como sndrome de Erlos-Danlos, osteognese imperfeita e pseudoxantoma elstico, podem se apresentar com sangramento devido a anormalidades genticas em glicoprotenas estruturais constituintes da parede vascular, resultando em fragilidade vascular por enfraquecimento da parede dos vasos.33 A intensidade do sangramento pode variar de equimoses a sangramento para rgos internos devido ruptura de vasos e rgos. Os pacientes acometidos por essas doenas apresentam, em geral, outros achados clnicos.33
Doenas vasculares adquiridas

A prpura de Henoch-Schnlein (PHS) um dos componentes de vasculite sistmica causada por deposio de imunoglobulina A e complemento na pele. Rara em adultos, geralmente precedida por infeco, apresentando-se como prpura palpvel simtrica principalmente em ndegas e face extensora de membros inferiores. O paciente pode, ainda, apresentar dor abdominal, melena, hematria e artralgias. Pode haver envolvimento renal (glomerulonefrite) e hipertenso em alguns casos, sendo, em geral, autolimitados. Na maioria dos casos, a PHS apresenta remisso espontnea em 1-2 meses. A corticoterapia
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pode ser utilizada em casos de dor abdominal refratria ou nos casos com acometimento renal. A deficincia de vitamina C ou escorbuto pode levar a sangramento por defeito na formao do colgeno. Sangramentos podem acometer qualquer tecido, mais frequentemente na pele dos membros inferiores, gengiva, subperisteo e msculos. A amiloidose doena sistmica caracterizada pela deposio de substncia amiloide em diversas partes do corpo. Ela pode cursar com sangramento anormal devido deposio de substncia amiloide em pele e tecido subcutneo, resultando em fragilidade vascular. Crioglobulinemia e hiperglobulinemia benigna (prpura de Waldenstrm) podem estar associadas a sangramento devido obstruo do fluxo vascular por crioprecipitados ou vasculite leucocitoclstica associada a imunocomplexos. O uso de corticosteroides e a sndrome de Cushing podem levar a sangramento, mais comumente em pele e extremidades, devido a defeito na estrutura da matriz perivascular. A prpura simples manifesta-se com equimoses em extremidades, mais comumente em crianas e mulheres jovens. Outros sangramentos so ausentes e os testes de hemostasia so normais. A sndrome de Gardner-Diamond, tambm conhecida como sensibilizao autoeritrocitria, caracterizada pela presena de prpura em qualquer local do corpo, precedida por sensao de queimao e dor.34 constatada quase que exclusivamente em mulheres, em geral, com histria de estresse ou problema emocional. O teste diagnstico revela a formao de grandes equimoses dentro de 24-48 horas no local de infuso subcutnea de 0,1 microlitros de sangue ou hemcias da prpria paciente. Os testes de rotina de hemostasia so normais, embora existam relatos de associao com anormalidades da funo plaquetria.34 A prpura fictcia uma prpura mecnica, frequentemente causada por suco induzida pelo prprio paciente. Alguns casos permanecem sem diagnstico por bastante tempo, requerendo extensa propedutica antes de ser diagnosticada.
Insuficincia heptica
A insuficincia heptica pode alterar o processo da coagulao de diversas formas (Tabela 5). O fgado fundamental para a hemostasia, sendo o principal rgo de sntese dos fatores da coagulao (todos, exceto o FVW), das protenas anticoagulantes naturais (protenas C e S) e de protenas relacionadas fibrinlise. As principais complicaes hemorrgicas em pacientes com insuficincia heptica so resultantes de hipertenso portal, tais como sangramento de varizes esofagianas e gastrite hemorrgica por gastropatia congestiva (ambas causa de morte em cerca de 20% dos pacientes). Cerca de 1/3 das mortes relacionadas ao transplante de fgado se relaciona hemorragia perioperatria. Em geral, TP e TTP encontram-se prolongados na doena heptica avanada e as plaquetas em nmero normal ou reduzido. O TP o teste mais sensvel nas fases iniciais da doena. O tratamento do sangramento ativo deve ser realizado por infuso de plasma fresco congelado (1015 ml/kg at de 8/8 horas), que contm todos os fatores da coagulao, inclusive os fatores lbeis, FV e FVIII. A transfuso de plaquetas (1 unidade para cada 10 kg) pode ser realizada, embora seja pouco eficaz quando a plaquetopenia resultante de hiperesplenismo. Nos casos de colestase, pode haver melhora dos parmetros hemostticos aps administrao parenteral de vitamina K (10 mg, endovenosa), apesar de no ser eficaz nos casos de dano hepatocelular significativo. O uso de complexo protrombnico deve ser realizado com cautela devido ao risco aumentado de trombose.
Tabela 5 - Fatores associados hemorragia na insuficincia heptica
Anormalidades da coagulao Reduo da sntese de fatores da coagulao Reduo da gama-carboxilao dos fatores dependentes da vitamina k (II, VII, IX e X) Disfibrinogenemia Coagulao intravascular disseminada Aumento da atividade fibrinoltica Plaquetopenia por hiperesplenismo Deficincia de folato Efeito txico direto do lcool Disfuno plaquetria Varizes de esfago Gastrite hemorrgica (gastropatia congestiva)
Anormalidades das plaquetas
Anormalidades anatmicas
dOenas HemOrrgicas deVidO a dOenas sisTmicas

A maioria das doenas sistmicas com manifestaes hemorrgicas foi descrita nas sesses anteriores.
Uremia
A uremia altera a funo plaquetria provavelmente devido ao acmulo de metablitos no excretados. Tanto a adeso quanto a agregao e ativao pla-
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quetrias tornam-se deficientes. Pode tambm haver plaquetopenia, que tende a ser leve. O TP e TTPA so normais e o TS aumentado. O sangramento caracteristicamente mucocutneo e de leve intensidade. Contudo, hemorragias mais graves em pacientes com uremia devem levantar a possibilidade de outras causas. Quando o sangramento consequente uremia, ele tende a melhorar aps a dilise. Caso no haja melhora e o TS continue aumentado, pode-se tentar doses baixas de estrgeno, cloridrato de desmopressina (0,3 microgramas/kg uma vez ao dia por 2-3 dias) ou crioprecipitado (uma bolsa para cada 5 kg de peso). Transfuso de plaquetas, em geral, no eficaz.
plexos imunes das bactrias s plaquetas, podendo ocasionar plaquetopenia grave.
cOagUlOPaTias deVidO anTicOagUlaO

As coagulopatias devido anticoagulao so atribudas ao uso dos anticoagulantes tais como warfarina e heparina.35 A hemorragia uma das maiores complicaes do uso da warfarina, quase 3% por ano. O risco de sangramento geralmente mais alto em idosos acima de 65 anos, em indivduos que fazem uso concomitante de medicao antiplaquetria ou anti-inflamatria e naqueles que apresentam doenas coexistentes (principalmente cncer, insuficincia renal, diabetes, lcera pptica e doena crebro-vascular). O risco de sangramento inversamente proporcional ao tempo de uso da anticoagulao oral, sendo mais alto quando o RNI ultrapassa 5. importante ressaltar que vrias drogas interagem com a warfarina e que qualquer alterao na dosagem daquelas deve ser acompanhada por determinao laboratorial do RNI. Para listagem completa das diversas drogas que interagem com a warfarina.36 A gravidade do sangramento varivel. Em casos de sangramento agudo grave devido ao uso da warfarina com qualquer nvel de RNI deve-se administrar 10 mg de vitamina K1 por via endovenosa lentamente juntamente com 15 ml/kg de plasma fresco congelado ou 20-50 UI/kg de complexo protrombnico. No caso de sangramento menos grave, devem ser administrados 2 mg de vitamina K1 por via endovenosa lentamente e suspenso da warfarina por um a dois dias. No caso de elevao do RNI < 5 sem sangramento, a warfarina deve ser suspensa por um a dois dias. Caso ocorra elevao do RNI > 5 sem sangramento, a warfarina deve ser suspensa por um a dois dias associado ou no administrao de 2-5 mg de vitamina K por via oral.36 O efeito anticoagulante da heparina no fracionada (HNF) pode ser rapidamente neutralizado pelo uso do sulfato de protamina, estando este indicado para pacientes com sangramento de mais gravidade. A dose adequada de sulfato de protamina depende da dose da HNF, via administrada e o tempo decorrido desde a ltima dose. A dose mxima neutralizante, que de 1 mg de sulfato de protamina para cada 100 U de HNF residual, deve ser administrada caso a injeo de HNF
Deficincia de vitamina K
A vitamina K atua como cofator na reao de gama-carboxilao dos resduos de cido glutmico presentes no domnio GLA dos fatores pr-coagulantes II, VII, IX e X, e anticoagulantes, protenas C e S. O processo de gama-carboxilao fundamental para que essas protenas sejam funcionalmente ativas. As principais fontes de vitamina K so a dieta e sntese da vitamina pela flora bacteriana do intestino. A vitamina K absorvida principalmente no leo e requer sais biliares. A deficincia de vitamina K pode ser devida m-absoro de vitaminas lipossolveis secundria a processo de ictercia obstrutiva ou doenas do intestino, tais como sndrome do intestino curto, doena de Crohn, retocolite ulcerativa e doena celaca. Deficincias nutricionais isoladas raramente causam deficincia de vitamina K, a no ser que haja coexistncia de m-absoro e/ou esterilizao da flora intestinal. Essa situao pode ocorrer em pacientes graves, mantidos em unidades de terapia intensiva em uso de antibiticos de amplo espectro. A deficincia pode ainda ocorrer em pacientes em uso de nutrio parenteral sem suplementao com vitamina K. A correo da deficincia de vitamina K pode ser realizada com reposio oral ou parenteral (2-10 mg, subcutneo ou endovenosa) em caso de m-absoro.
Septicemia
A septicemia, principalmente por bactrias gram-negativas, leva destruio de plaquetas. O mecanismo deve-se, provavelmente, ligao dos com-
551
tenha acontecido h minutos antes. O sulfato de protamina deve ser injetado lentamente para minimizar os efeitos de bradicardia e hipotenso. Dose superior a 50 mg raramente necessria. A superdosagem do sulfato de protamina tambm pode causar hemorragia. A determinao seriada do TTPA necessria para acompanhar a resposta ao tratamento.35 O sangramento resultante do uso de heparina de baixo peso molecular (HBPM) incomum, a no ser que o paciente apresente insuficincia renal. Seus efeitos podem ser revertidos com o sulfato de protamina, embora a resposta seja imprevisvel. A recomendao de doses deve seguir orientao dos fabricantes das diferentes marcas de HBPM.
um nico doador a cada vez a partir de coleta por plaquetafrese, para reduo do risco de aloimunizao.
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TransfUsO de PlaQUeTas
A transfuso de plaquetas pode ser indicada nos casos de plaquetopenias e/ou plaquetopatias. No caso daquelas, a transfuso somente eficaz se a causa for produo diminuda. A transfuso geralmente ineficaz quando a causa for devida destruio perifrica das plaquetas ou sequestrao. Nas plaquetopatias, a transfuso eficaz quando o sangramento advm de doenas funcionais das plaquetas, tais como TG, SBS, etc. Nestes casos, a transfuso deve ser indicada mediante hemorragias graves ou no preparo para cirurgias, uma vez que transfuses de repetio predispem ao desenvolvimento de aloanticorpos. Previamente a cirurgias, a contagem de plaquetas deve ser superior a 50.000/mm3 na maioria dos casos e superior a 100.000/mm3 em caso de neurocirurgia, cirurgia oftalmolgica e cirurgias com alto risco de sangramento como, por exemplo, cirurgia de prstata. A transfuso menos eficaz quando vem de sangramento secundrio a uremia, insuficincia heptica e devido a drogas ainda presentes na circulao. Nos casos de produo diminuda (anemia aplstica, leucemias, etc.), a contagem deve ser mantida acima de 10.000-20.000 plaquetas/mm3. Para o paciente adulto de 70 kg, uma unidade de plaquetas eleva a contagem em cerca de 10.000/mm3. Em geral, transfunde-se 1 unidade de plaqueta para cada 10 kg de peso (ou uma unidade se as plaquetas forem coletadas por afrese). As plaquetas transfundidas sobrevivem 24-48 horas, na dependncia da doena de base. Recomenda-se que se faa a contagem de plaquetas 1-2 horas aps transfuso para verificar resposta. Para pacientes que demandam transfuso crnica, ideal que se transfundam plaquetas de
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Distrbios da hemostasia: doenas hemorrgicas

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aValiaO dO PacienTe cOm dOena HemOrrgica Avaliao clnica

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precalicrena FXII FXIIa calicrena

FIX FIXa FL Ca2+ FVIIIa

FIX ZPI FXIIIi FT - FVIIa

FXa FL Ca2+ FVa

trombomodulina TAFI Fibrinognio Fibrina

FXIIIa tPA plasminognio plasmina Cogulo estvel

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Distrbios da hemostasia: doenas hemorrgicas

velado em exame pr-operatrio ou peridico, sem histria prvia de hemorragia.

dOenas HemOrrgicas POr deficincia de faTOres da cOagUlaO

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Tratamento* dose inicial

meia-vida do fator infundido

18-24 horas 2 dias 3 dias 6-10 dias

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doena de von Willebrand

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dOenas HemOrrgicas deVidO a defeiTOs PlaQUeTriOs e VascUlares

Defeitos plaquetrios: plaquetopenias

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Prpura trombocitopnica idioptica

1.2. Substituio do tecido mieloide 2. Aumento de destruio 2.1. Doenas imunes

2.2. Doenas no imunes 3. Trombopoiese ineficaz 4. Problema de distribuio

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dOenas caracTerizadas POr anemia micrOangiOPTica e PlaQUeTOPenia Prpura trombocitopnica trombtica

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Coagulao intravascular disseminada

Reaes de hipersensibilidade Complicaes obsttricas

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Outras causas de plaquetopenia

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Defeitos plaquetrios: plaquetopatias

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Tabela 4 - Principais causas de plaquetopatia adquirida, fisiopatologia, manifestaes clnicas e tratamento

Leucemias agudas e mielodisplasias

Doena de von Willebrand adquirida Trombastenia de Glanzmann adquirida

Hemorragia, principalmente do TGI (varivel conforme diferentes preparaes) Hemorragia

Suspender droga 7-10 dias antes de cirurgia

Inibe ligao das plaquetas ao fibrinognio e reduz agregao plaquetria

Inibio da resposta agregao plaquetria por vrios mecanismos Efeitos diversos

Hemorragia (com doses altas)

Hemorragia (agentes trombolticos, heparina)

Varivel conforme a droga

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Doenas vasculares congnitas

Doenas vasculares adquiridas

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