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Mohamed EL Hassimi Ciss Master 2 Physiologie

Mcanismes neurobiologiques de lpilepsie

MECANISMES NEUROBIOLOGIQUES DE LEPILEPSIE


PLAN DU COURS I. Gnralits 1. Dfinitions 2. Rappel clinique II. Moyens dtude de la physiopathologie de lpileptogense 1. Explorations morphologiques et fonctionnelles 2. Explorations neurobiologiques a. Prparations in vivo: Modles animaux dpilepsie b. Prparations in vitro: III. Physiopathologie de lpileptogense A. Notion de circuits neuronaux 1. Evolution de lapproche des circuits neuronaux 2. Circuits neuronaux de lpilepsie B. Neurobiologie de lpileptogense 1. Neurobiologie des crises dpilepsie 2. Neurobiologie des pilepsies gnralises 3. Neurobiologie des pilepsies partielles IV. APPLICATIONS THERAPEUTIQUES A. Bases Physiopathologiques du traitement mdicamenteux 1. Traitement antipileptogne 2. Traitement anticonvulsivant B. Bases Physiopathologiques du traitement chirurgical 1. Traitement curatif 2. Traitement palliatif C Cibles thrapeutiques V. Conclusion

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I .Gnralit 1- Dfinition La Physiopathologie est lensemble des mcanismes des symptmes et processus (causes, consquences, volution) impliqus dans une maladie. Les mcanismes neurobiologiques de lpilepsie sont lensemble des phnomnes au niveau des structures molculaires des neurones qui interviennent dans la gense de lpilepsie. Epilepsie : est une affection chronique caractrise par la rptition de crises pileptiques. Une crise dpilepsie : manifestations cliniques paroxystiques motrices, sensitives, sensorielles ou psychiques accompagnes ou non dune perte de connaissance, lies une dcharge massive et synchrone dune population neuronique du cerveau. groupement d'un certain nombre le syndrome pileptique : selon la LICE de symptmes et signes apparaissant ensemble d'une manire constante et non fortuite 2- Rappel clinique : Diagnostic positif des pilepsies : repose sur Linterrogatoire du patient et des tmoins de la crise Lexamen clinique la recherche des signes neurologiques de localisation LEEG qui confirme le diagnostic Classification des crises dpilepsie (Cf. tableau I) Classification des syndromes pileptiques Elle prend en compte : le type de crises (cf. classification des crises) ; le contexte clinique (ge du dbut, antcdents familiaux et personnels, histoire clinique) ; les manifestations neurologiques et extra-neurologiques associes l'pilepsie ; les donnes des lectroencphalogrammes critiques et inter critiques; les donnes de l'imagerie. La classification des syndromes pileptiques est constitue par deux axes : L'axe symptomatologique distingue, comme pour la classification des crises, les pilepsies gnralises et les pilepsies partielles. L'axe tiopathognique distingue : - Les pilepsies idiopathiques, qui surviennent indpendamment de toute lsion crbrale. Le facteur tiologique principal est reprsent par une prdisposition gntique, relle ou prsume. - Les pilepsies symptomatiques, qui rsultent d'une lsion structurelle diffuse ou focale, volutive ou fixe, du systme nerveux central (SFA, TCE, AVC, alcool, infections). - Les pilepsies cryptogniques (dont la cause est cache) sont prsumes symptomatiques d'une cause inconnue qui chappe nos moyens d'investigation.

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II. MOYENS DETUDE DE LA PHYSIOPATHOLOGIE DE LEPILEPTOGENESE 1. Lexploration morphologique et fonctionnelle (pileptologie clinique) Examen clinique : interrogatoire de lentourage, examen physique pendant la crise si possible. Examens paracliniques : EEG, Vido-EEG pendant la phase critique mais surtout pendant la phase intercritique avec activation. Neuro-imagerie (IRM, SPECT, PET, MEG). Pharmacologie : sensibilit ou rsistance des diffrents types de crises aux antipileptiques. Exploration pr, per et post chirurgicale

2. Lexploration neurobiologique (pileptologie fondamentale) Cette pileptologie fondamentale est ralis au niveau cellulaire et molculaire. a. Modles animaux dpilepsie (prparations in vivo) (Cf. Tableau II) Un modle animal se dfinit comme une prparation simplifie qui permet dtudier, dans les conditions du laboratoire, la physiopathologie et le traitement dune maladie. Un bon model animal doit rpondre trois critres : lisomorphisme ou similarit des symptmes, la prdictivit ou efficacit pharmacologique identique, lhomologie ou similitude tiologique. Plusieurs modles animaux ont t dcrits depuis le dbut des annes 1960, essentiellement chez le rongeur et chez certains primates. Parmi ceux-ci, on peut distinguer : les modles de crise dpilepsie qui utilisent des animaux sains chez lesquels une crise, souvent unique, est induite par linjection dun convulsivant (kanate = agoniste du glutamate, pilocarpine) ou par une stimulation lectrique (lectrochoc) ou lumineuse (SLI). les modles chroniques dpilepsie o des crises rcurrentes spontanes sont observes la suite dune manipulation unique (tat de mal) ou rpte (kindling=embrasement). Elles peuvent galement provenir dune ou plusieurs mutations gntiques dcouvertes de faon fortuite, suite une analyse de la cartographie du gnome ou par mutagense dirige (GAERS :genetic absenceepilepsy rats of Strasbourg ).

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b. Prparations in vitro : examen histologique des pices dexrse chirurgicale, des tranches dhippocampe en post mortem, ainsi que la culture cellulaire. Lexamen des pices dexrse provenant de patients atteints dpilepsie du lobe temporal montre une perte cellulaire importante accompagne dune gliose ractionnelle au niveau du hile du gyrus dent et du secteur CA1 de lhippocampe. En effet il se passe un phnomne de bourgeonnement suivi dune nosynaptogense aboutissant des circuits aberrants avec une rorganisation des circuits de lhippocampe. (Fig.9b) III. PHYSIOPATHOLOGIE DE LEPILEPTOGENESE Lpilepsie a toujours t source de discordance entre conception magique et conception scientifique, entre croyances superstitieuses et explications rationnelles. Hippocrate, vers 400 av. J.C., dans un trait intitul Maladie sacre (nom donn l'pilepsie cette poque) propose le premier tmoignage de la mdecine rationnelle s'opposant aux thories mdico-religieuses. Il crit c'est le cerveau qui est responsable de cette affection John Hughlings Jackson (1880) a dtermin que la crise pileptique est un phnomne hyperphysiologique li une hyperexcitabilit et une hypersynchronie dune population de cellules nerveuses. A. NOTION DE CIRCUITS NEURONAUX 1. Evolution de lapproche des circuits pileptiques Depuis plus dun sicle, il est admis que chaque crise partielle prend naissance dans une rgion limite du cerveau, le plus souvent le cortex crbral, dnomme foyer pileptique ou zone pileptogne . En revanche, plusieurs thories se sont affrontes au cours des dernires dcades pour approcher les circuits mis en jeu par les crises gnralises : la thorie sous-corticale centrencphalique propos dans les annes 1950 par lcole de Penfield et Jasper Montral pour rendre compte des symptmes cliniques (perte de connaissance initiale, existence danomalies EEG bilatrales et synchrones demble). Ainsi donc, au cours dune crise gnralise, la dcharge impliquerait demble un territoire englobant lhypothalamus, la partie haute du tronc crbral et le msencphale, avec leurs systmes de connexion vers les deux hmisphres (FRAA). la thorie corticale qui postulait quau cours dune crise gnralise, la dcharge serait issue dun foyer cortical, limit vraisemblablement au lobe frontal, puis se propagerait rapidement lensemble du cortex des deux hmisphres. Cette thorie a t particulirement dfendue par lcole de Bancaud et Talairach Paris dans les annes 1960, sur la base de donnes recueillies au cours denregistrements EEG intracrbraux chez lhomme.

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la thorie corticorticulaire a tent de concilier les deux hypothses prcdentes. Elle a t labore par Gloor Montral partir de rsultats exprimentaux obtenus dans le modle de lpilepsie fline induite par la pnicilline, cette thorie donnait un rle primordial limplication simultane du thalamus et du cortex. Cette approche a permis notamment de mettre en vidence le rle essentiel des interconnexions thalamocorticales dans la survenue des absences. Les donnes rcentes de limagerie mdicale, des techniques de marquage chez lanimal et des enregistrements intracrbraux montrent en fait quaucune des trois thories ne peut expliquer la totalit des crises gnralises. 2. Circuits neuronaux de lpilepsie a. Crises gnralises (Grand mal, Absence, Myoclonie) (Fig. 1) Le circuit neuronal initiateur des crises gnralises est le circuit cortico thalamo cortical ou boucle thalamo-corticale. Ce circuit a t valid grce ltude des modles animaux notamment le modle gntique du GAERS qui a permis dtablir larchitecture du circuit initiateur de la crise dabsence. Lenregistrement avec des lectrodes profondes bipolaires dans diffrentes rgions du systme nerveux central, a montr que les crises de plus forte amplitude sont enregistres au niveau du cortex fronto-parital et des noyaux latraux du thalamus. Les rgions latrales du thalamus contiennent les cellules thalamo-corticales (T-C) possdant des neurones glutamatergiques. Ces neurones se projettent sur les couches III et IV du cortex sensoriel, et reoivent des projections directes glutamatergiques (activatrices) issues des cellules pyramidales des couches V et VI du cortex. Chacune des deux voies thalamo-corticale et cortico-thalamique envoie des collatrales activatrices vers le noyau rticulaire du thalamus. Lactivit de cette boucle thalamocorticale est module par le noyau rticulaire du thalamus grce ses interneurones inhibiteurs (GABAergiques) le reliant aux cellules T-C. b. Circuits neuronaux des crises partielles Il est admis que chaque crise partielle prend naissance dans une rgion limite du cerveau, le plus souvent le cortex crbral, dnomme foyer pileptique ou zone pileptogne. Lorigine est temporale dans 60% des cas, frontal dans 20%, parital et occipital dans 10% des cas chacun. (Fig. 2) Circuit des crises partielles simples La zone pileptogne ne concerne que les aires corticales primaires (aires spcifiques). Ceci permet dexpliquer les manifestations cliniques des crises partielles simples. Ainsi dans les crises partielles sensitives ou sensorielles, les paresthsies et les fourmillements sont dues une dcharge des aires somesthsiques primaire et secondaire ; les illusions visuelles sont dues une dcharge de laire visuelle primaire.

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Circuit des crises partielles complexes (Fig. 3) Les dcharges pileptiques naissent dans les aires corticales associatives et diffusent par propagation partir de rseaux neuronaux propres chaque type de crise partielle complexe. Cette propagation se fait par rseaux intra, trans et inter corticaux abouttissant la perte de connaissance. Les rseaux de propagations en fonction de leur tendue et des structures anatomo fonctionnelle incluses, dterminent les manifestations cliniques de la crise.

B. NEUROBIOLOGIE DE LEPILEPTOGENESE (PROCESSUS CELLULAIRES ET MOLECULAIRES) 1. Neurobiologie des crises dpilepsies Deux mcanismes ont t observs par les enregistrements lectrophysiologiques : lhyperexcitabilit et lhypersyncronie dune population de neurones. a. Donnes lectrophysiologiques (Fig. 4) Ces deux mcanismes se traduisent par des activits EEG paroxystiques type de pointes, pointes-ondes, polypointes, polypointes-ondes. Les activits paroxystiques lmentaires type de pointe traduisent une excitation correspondant une dpolarisation neuronale excessive avec des bouffes de potentiels daction. Lactivit paroxystique lmentaire type dondes lentes traduit une inhibition correspondant une hyperpolarisation. b. Donnes neurochimiques Ces activits paroxystiques sont dues des mouvements ioniques transmembranaires travers des canaux ioniques voltage dpendant ou ligand dpendant. En effet, la dpolarisation excessive lors dune pointe est due au passage transmembranaire (grce aux canaux ioniques) des ions Na+ et Ca2+ vers lintrieur de la cellule. Lhyperpolarisation lors dune onde lente est due au passage transmembranaire des ions K+ vers lextrieur de la cellule et des ions Cl- vers lintrieur de la cellule.

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2. Neurobiologie des pilepsies gnralises a. Facteurs tiopathogniques Facteurs gntiques (Tableau III) Des mutations de gne ont t identifies dans plusieurs syndromes pileptiques idiopathiques (CNFB, CNIB, CF+). A ce jour, tous les gnes responsables identifis codent pour des canaux ioniques : Canaux Voltage Dpendants (Na+, K+, Ca2+), Canaux Ligand Dpendants (Cl-). Facteurs symptomatiques Il sagit des SFA, INFECTIONS, TCE, AVC b. Facteurs membranaires et synaptiques Facteurs membranaires Rle des rcepteurs mtabotropiques GABAB (R GABAB) Lactivation de ces rcepteurs est ncessaire la survenue dactivits rythmiques physiologiques (fuseaux et ondes delta du sommeil). Cependant une prdisposition gntique lpilepsie peut saccompagner dune activit anormale de ces rcepteurs. Lhyperpolarisation lente observe avant lapparition des bouffes de potentiels daction est du une activation anarchique des rcepteurs mtabotropiques GABAB propres aux canaux potassiques. Ce qui explique dailleurs la perte de connaissance initiale des crises gnralises. Rle des canaux calciques bas seuil Les neurones thalamocorticaux, comme ceux du noyau rticulaire, prsentent deux modes dactivit selon ltat de dpolarisation de leur membrane. Lorsque ces neurones sont dpolariss, ils prsentent un mode de dcharge tonique compos de potentiels daction rapides dpendant du sodium et du potassium. Ce mode de dcharge est observ pendant les priodes dveil de lindividu, et permet le transfert des informations sensorielles. Lorsque le potentiel de membrane des neurones thalamocorticaux est hyperpolaris suite lactivation des R GABAB, des bouffes de potentiels daction dclenchs par des entres de calcium apparaissent. Cette entre de Ca2+ se fait travers des canaux calciques bas seuil ouverts malgr lhyperpolarisation. recepteurs NMDA et Kainate (Fig.5) rcepteurs GABAA (Fig.7)

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Facteurs synaptiques Les neurones corticothalamiques et thalamocorticaux sont glutamatergiques donc excitateurs, tandisque les neurones thalamoreticulaires sont GABAergiques donc inhibiteurs et ont un rle de modulateur du circuit. Rle des neurones excitateurs Les bouffes de potentiels daction dclenchs par des entres de Ca2+ se propagent le long des neurones thalamocorticaux glutamatergiques qui vont provoquer une hyperexcitation corticale en activant les recepteurs NMDA et Kainate. (Fig.6) Rle des interneurones inhibiteurs GABA Les interneurones inhibiteurs GABAergiques issus du noyau rticulaire agissent sur les cellules C-T par lintermdiaire des rcepteurs GABAA (spcifiques aux canaux ioniques Cl-) pour inhiber lactivit excitatrice des neurones glutamatergiques. Ils sont responsables de linterruption des crises ou du maintien des phases intercritiques. Les anticonvulsivants de la classe des Benzodiazepines et des Barbituriques qui sont des agonistes du GABA, arrtent les convulsions en se fixant sur les rcepteurs GABA-A. 3. Neurobiologie des pilepsies partielles Lpileptologie fondamentale a dtermin limplication de facteurs plusieurs niveaux : membranaires, synaptiques et environnementaux. Les facteurs membranaires : se rsument la dpolarisation membranaire et son maintien grce aux canaux ioniques voltage dpendant (Na+, Ca++). Les facteurs synaptiques : mettent en jeu les neuromdiateurs et les canaux ioniques ligand dpendant. Dsquilibre entre linhibition par le GABA et lexcitation par le glutamate Le GABA est le neuromdiateur inhibiteur par excellence du systme nerveux. Au cours dun dsquilibre, toute dsinhibition GABA entraine une hyperexcitabilit neuronale avec pour consquence la perte de neurones GABAergiques et une dsensibilisation de rcepteurs. De mme toute hyperinhibition GABA entraine une hypersyncronisation. Le glutamate est le neuromdiateur par excellence du systme nerveux. Au cours dun dsquilibre au dtriment du GABA, le glutamate entraine une hyperexcitabilit dont les effets immdiats sont lpileptogense primaire et les effets long terme lpileptogense secondaire par excitotoxicit (Fig.8) Circuits aberrants : exemple de lpilepsie temporale mesiale Un certain nombre dvnement (SFA, Convulsion fbrile, Infection, TCE) peut entrainer une destruction neuronale localise. Du fait de la neuroplasticit il se passe un phnomne de bourgeonnement suivi dune nosynaptogense aboutissant une rorganisation des circuits neuronaux de lhippocampe. Ces circuits aberrants peuvent tre pileptognes. (Fig. 9a et 9b)

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Les facteurs environnementaux : Ils sont dtermins par lintgrit et le bon fonctionnement des structures anatomiques du SNC : astrocytes, barrire hmato encphalique, les capillaires sanguins. Les astrocytes forment une enveloppe autour des synapses pour rduire la diffusion des neuromdiateurs. Ils captent certains neuromdiateurs et substances qui pourraient empcher le bon fonctionnement des neurones.

IV. APPLICATIONS THERAPEUTIQUES A. BASES PHYSIOPATHOLOGIES DU TRAITEMENT MEDICAMENTEUX 1. TRAITEMENT ANTIEPILEPTOGENE : reste dcouvrir. 2. TRAITEMENT ANTIEPILEPTIQUE (CONVULSIVANT) a. Blocage des canaux Na voltage-dpendants : Barbiturique, Phnytone, Carbamazpine, Valproate, Lamotrigine,Topiramate, Zonisamide b. Renforcement de linhibition GABAergique : (Fig.7) Barbiturique, Benzodiazepine,Valproate,Vigabatrin, Tiagabine, Gabapentin, c. Rduction de lexcitation glutamatergique: Lamotrigine, Felbamate d. Traitement anti Absence / Rduction des courants Ca++T : Ethosuximide, Valproate Mdicaments aggravant les absences : CBZ, Pb ,Pht, Gabaergiques V. CONCLUSION Lpilepsie est une maladie complexe, aux origines multiple. La physiopathologie, notamment la neurobiologie de lpilepsie a permis une meilleure connaissance des causes de lpilepsie. Cette neurobiologie t davantage dterminante dans lidentification des drogues antipileptiques. Cependant malgr ces progrs, nombreux sont encore les dfis relever dans la physiopathologie de lpilepsie.

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Tableau I : Classification des crises dpilepsie CRISES PARTIELLES (crises focales) Crises partielles simples Crises partielles complexes Crises partielles secondairement gnralises 1- avec signes moteurs 1- dbut simple, suivi de 1- crises partielles simples 2- aves signes somato sensitifs ou trouble de la conscience et secondairement gnralises sensoriels ou dautomatisme. 2- crises partielles complexes 3- avec signes vgtatifs 2- avec trouble de la secondairement gnralises 4- avec signes psychiques conscience ds le dbut de la 3- crises partielles simples 5- formes mixtes crise accompagne ou non voluant vers une crise partielle dautomatisme. complexe puis vers une gnralisation secondaire CRISES GENERALISEES (dembles gnralises) 1- Absence typique (petit mal) ou atypique 2- Crises myocloniques 3- Crises cloniques 4- Crises toniques 5- Crises tonico cloniques (grand mal) 6- Crises atoniques CRISES NON CLASSEES Tableau II : Modles animaux dpilepsie CRISES GENERALISEES Crises non convulsives Crises convulsives
Modles de crises induites Pentylnettrazole Agonistes GABA Gamma-hydroxybutyrate Electrochoc Pentylnettrazole Antagonistes GABA Agonistes NMDA Crises audiognes du rongeur pilepsie photosensible du babouin pilepsie rflexe du poulet Fayoumi

Etat de mal Kanate


Pilocarpine Soman

Modles gntiques

pilepsie-absences du rat (GAERS)


pilepsie-absences de la souris Souris lh/lh

CRISES PARTIELLES Sans gnralisation


Modles de crises induites Modles de crises rcurrentes Stimulation lectrique intracrbrale Antagonistes GABA intracortical Syndrome dabstinence au GABA Application corticale dalumine ou de cobalt Kanate intrahippocampique (souris)

Avec gnralisation Embrasement (kindling)


Kanate intrahippocampique (rat) Kanate i.p. (phase rcurrente) Pilocarpine i.p. (phase rcurrente)

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Figure 1 : Circuit cortico-thalamo-cortical

Figure 2 : Circuit neuronal des crises partielles

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Figure 3 : Circuit neuronal des crises partielles complexes

a: pointe diphasique, b: ploypointes, c: pointe-onde, e: polypointes-onde, f: pointe lente Figure 4 : activits EEG paroxystiques des crises dpilepsie

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Tableau III : Gnes concerns par les mutations dans les pilepsies gnralises idiopathiques Syndrome CNFB (convulsion nonatale familiale bnigne) Liaison 20q13 8q24 Gne identifi KCNQ2 (canal potassique) KCNQ3 (canal potassique)

EGCF+ (pilepsie gnralise avec convulsion fbrile +)

19q 2q 2q 5q34

SCN1B (canal sodique) SCN1A (canal sodique) SCN2A (canal sodique) GABRG2 (R GABA A)

Forme AD EMJ (pilepsie myoclonique juvnile)

5q

GABRA1 (R GABA A)

Rcepteurs du glutamate

Figure 5 : Rcepteurs du glutamate

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Figure 6 : Neurotransmission glutamatergique

Rcepteur du GABA et Hyperpolarisation

Figure 7 : Rcepteurs GABAA

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MECANISMES DE LEXCITOTOXICITE Influence du Ca++ intraneuronal

LIBERATION DU GLUTAMATE
Rcepteurs Ka/AMPA
Na+

Rcepteurs NMDA

Rcepteurs Mtabotropiques

Ca++
Mitochondries Proteine kinase Protase Lipase

Gnome Endonuclase NO synthase NO Gnes prcoces

Entre dions Lyse Lyse osmotique Cytosquelette Transmission synaptique Phospholipides membranaires Radicaux libres

MORT NEURONALE

APOPTOSE

Ann Fr Anesth Ramim 2001; 20:97-107. M.Baldy-Moulinier, A. Crespel: Ractions molculaires et cellulaires en cascade partir de lexcitation glutaminergique au cours des crises et EDME.

Figure 8 : Mcanismes de lexcitotoxicit

EXEMPLE DE CRISE PARTIELLE COMPLEXE


ONTOGENESE LEPILEPSIE TEMPORALE MESIALE Evnement Initial
Souffrance nonatale
Convulsions fbriles Trauma Infection Dysgnsie

PERIODE DE LATENCE

EPILEPSIE

ENFANCE

ADOLESCENCE

ADULTE JEUNE

Figure 9 a : Ontogense de lpilepsie temporale mesiale

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EFFETS DE LA LIBERATION DE GLUTAMATE Hyperexcitabilit(1) Bourgeonnement Mort neuronale(2) Nosynaptogense Bourgeonnement (3) Circuits aberrants

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HIPPOCAMPE NORMAL

3 2
SCLEROSE HIPPOCAMPIQUE

Figure 9 b : Circuits aberrants dans lpilepsie temporale mesiale