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Efeitos do Exerccio Fsico no Sistema Renina Angiotensina: Interao GeneExerccio. Exercise training effects on Renin Angiotensin System: Gene-Exercise interaction
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Edilamar Menezes de Oliveira, 2Guilherme Barreto Alves, 1Valrio Garrone Barauna. Laboratrio de Bioqumica da Escola de Educao Fsica e Esportes da USP. Unidade de Reabilitao Cardiovascular e Fisiologia do Exerccio do InCor.

Palavras-chave: Exerccio fsico; Interao gene-exerccio; Sistema Renina Angiotensina. Keywords: Exercise training; Gene-exercise interactions; Renin Angiotensin System.

Correspondncia: Edilamar Menezes de Oliveira Departamento de Biodinmica do Movimento Humano Escola de Educao Fsica e Esportes da USP Av. Prof. Mello Morais, 65. Butant - So Paulo - SP. CEP 05508-900 Telefone: (011) 3091-3136. Fax: (011) 3813-5921 e-mail: edilamar@usp.br.

Resumo Vrios estudos tem demonstrado que o exerccio fsico realizado regularmente, leva a melhoras em aspectos clnicos de doenas crnicas como diabetes mellitus, obesidade, dislipidemias e hipertenso. Porm, as respostas ao exerccio so variveis de indivduo para indivduo, sugerindo que os efeitos do exerccio fsico possam ser mediados, em grande parte por variaes genticas. O estudo de "genes candidatos" uma estratgia que est sendo, amplamente, utilizada para identificar no genoma, genes que possam interagir com o exerccio, a qual est mais focada em genes envolvidos em vias metablicas e sistemas fisiolgicos que esto relacionados com o exerccio. Alguns destes so genes do Sistema Renina Angiotensina [gene da ECA (I/D), do AGT (M235T), dos receptores da angiotensina AT1 (A1166C) e AT2 (G1675A) e do receptor da bradicinina (+9/-9 B2BKR)]. Estudos das interaes gene-exerccio mostram a complexidade dos efeitos do exerccio fsico, quando observamos essas interaes. A aplicao de informaes genticas, para prescrio de exerccios, podem ser um caminho para melhorar a eficcia do exerccio como medida preventiva para doenas crnicas. Portanto, compreendermos as bases bioqumicas, celulares e moleculares das interaes gene-exerccio de fundamental importncia para a melhora da sade humana e um melhor desempenho fsico do atleta. Abstract Several studies have shown that regular physical exercise improve clinical aspects of the chronic diseases such as diabetes mellitus, obesity, lipid abnormalities and hypertension. However, responses to exercise interventions are variable among individuals, suggesting that the exercise effects may be mediated in large part by variation in genes. Candidate genes studies is a strategy used to identify in the genome, genes that may interact with exercise, which focus on genes involved in the metabolic pathways and physiological systems that have relationship with exercise. Same these genes are from Renin Angiotensin System [ACE gene genotype (I/D), AGT (M235T), AT1 receptors angiotensin (A1166C) e AT2 (G1675A) and bradykinin receptor (+9/-9 B2BKR)]. Studies with gene-exercise interaction have shown the complexity of exercise training effects when we observe this interactions. The application of this genetic information to exercise prescription may be one way to improve the efficacy of exercise as a preventive measure for chronic disease. However, understanding the biochemical, cellular and molecular basis of gene-exercise interactions is the fundamental importance to improve human health and physical performance of the athlete.

Vrios estudos tem demonstrado que o exerccio fsico realizado regularmente, leva a melhoras em aspectos clnicos de doenas crnicas como diabetes mellitus, obesidade, dislipidemias e hipertenso, sendo que os melhores resultados so observados em indivduos sedentrios que comeam a fazer exerccios [Hagberg, 2000 #46]. Porm, as respostas ao exerccio so variveis de indivduo para indivduo, sugerindo que os efeitos do exerccio fsico possam ser mediados, em grande parte por variaes genticas. O uso de ferramentas moleculares e genticas, hoje disponveis, tem se tornado importantes para o estudo de doenas complexas como: diabetes, obesidade e doenas cardiovasculares, para uma melhor compreenso das interaes e influncias de fatores ambientais, tais como o exerccio, sobre a expresso e funo de determinados genes. Para compreendermos como genes e exerccio podem interagir para modificar um fentipo ou resultar em sade necessrio considerarmos mltiplos nveis de interao, conforme foi muito bem representado por Bray, MS [Bray, 2000 #1] O autor ilustra muitos caminhos complexos nos quais genes e exerccio, ambos juntos ou separadamente, podem influenciar o estado de sade de um indivduo (Figura 1). Interaes biolgicas, nas quais mltiplos fatores genticos ou ambientais, alm do exerccio, podem estar interligados esto relacionados, principalmente, com doenas crnicas complexas, tais como doenas cardiovasculares. Um estratgia que est sendo amplamente utilizada para identificar no genoma, genes que possam interagir com o exerccio fsico atravs do estudo de "genes candidatos". Esta estratgia, hoje, est mais focada sobre genes envolvidos em vias metablicas e sistemas fisiolgicos que sabidamente interagem com determinadas caractersticas de interesse, que esto relacionadas ao exerccio. Atravs desta estratgia, estudos de associao de variantes de um ou mltiplos genes, foram identificados um limitado nmero de genes que parecem influenciar fentipos relacionados com exerccio, alguns destes genes so genes do Sistema Renina Angiotensina (SRA). Sistema Renina Angiotensina O SRA corresponde a um complexo sistema hormonal, cujo papel fundamental est relacionado com o controle da presso arterial e homeostasia hidroeletroltica do organismo [Menard, 1993 #2]. Classicamente, o SRA entendido como um sistema

endcrino cuja substncia ativa, angiotensina II (Ang II), a responsvel pela maioria dos efeitos fisiolgicos observados. Essa viso clssica do SRA, onde o sistema seria, essencialmente, dependente da existncia do hormnio circulante para produzir seus efeitos fisiolgicos, vem sofrendo profundas modificaes. Hoje, o SRA visto de forma mais ampla, onde a multiplicidade de funes do sistema produto tambm da ao parcrina e autcrina da Ang II e de alguns de seus metablitos localmente produzidos. A utilizao de mtodos bioqumicos aliados a tcnicas modernas de biologia molecular permitiram evidenciar a existncia de muitos componentes do SRA em tecidos perifricos. A deteco de um ou mais mRNAs destes componentes (AGT, renina, ECA e receptores de Ang II) em vrios tecidos como glndulas adrenais, rins, corao, vasos e crebro deram suporte existncia de SRA locais [Griendling, 1993 #6]. Desta forma, a tendncia hoje aceitar que os componentes circulantes possam ser absorvidos pelos tecidos, mas que os compartimentos dentro destes tecidos tm tambm a capacidade de gerar Ang II com concentraes de substrato e cinticas diferentes e ainda pouco conhecidas. partir dos anos 90 comearam a ser identificados alguns polimorfismos do SRA, entre esses esto o da ECA (I/D), do AGT (M235T), dos receptores da angiotensina AT1 (A1166C) e AT2 (G1675A) e do receptor da bradicinina (+9/-9 B2BKR), prometendo novas oportunidades de contribuies genticas nas doenas ou em situaes de adaptao fisiolgica mediada pelo treinamento fsico. Polimorfismos do Gene da ECA: Em 1990, Rigat et al.[Rigat, 1990 #8], descreveram um dos 78 polimorfismos do gene da ECA [Rieder, 1999 #7]. O gene da ECA localiza-se no cromossomo 17 e esse polimorfismo (responsvel por cerca de 50% da ECA circulante) corresponde a Insero (alelo I) ou Deleo (alelo D) de 287 pb no intron 16 do gene (Figura 2A). Os indivduos homozigotos DD apresentam maior concentrao de ECA circulante que os heterozigotos ID e homozigotos II. Aumento nos nveis srico da ECA pode resultar em maior formao de Ang II, que atravs de seus efeitos j comentados acima, pode estar associado a doenas cardiovasculares, e por outro lado, no aumento da degradao da bradicinina [Murphey, 2000 #14][Brown, 1998 #15]

Uma vez que, vrios trabalhos mostram a existncia de SRA local cardaco e sua influncia como um fator trfico ventricular [Lee, 1993 #9][Schunkert, 1990 #10], esse polimorfismo tem sido estudado com o objetivo de analisar a importncia desse gene no desenvolvimento de Hipertrofias do Ventrculo Esquerdo (HVE), tanto em situaes patolgicas como em situaes fisiolgicas. Como o SRA considerado um importante regulador do crescimento miocrdico, ento, indivduos com altas concentraes de ECA (presena do alelo D) podem apresentar maior resposta hipertrfica, especialmente, em situaes de estresse cardiovascular como exerccio e hipertenso. Ainda existem divergncias quanto ao papel desse polimorfismo na hipertenso arterial sistmica (HAS) e na hipertrofia ventricular decorrente da sobrecarga pressrica. Porm, parece melhor definido seu papel na hipertrofia cardaca como uma adaptao ao treinamento fsico[Montgomery, 2002 #16]. Polimorfismo da ECA e Hipertenso: A hipertenso arterial um fator de risco para doenas cardiovasculares e est presente em aproximadamente 2/3 dos indivduos com 65 anos ou mais [Whelton, 1994 #22]. A possibilidade da associao desse gene com a hipertenso em humanos intensificou-se a partir do resultado de Krege et al [Krege, 1997 #17] que observaram diminuio da presso sistlica em animais knockout para o gene da ECA. Alguns estudos envolvendo populaes da Blgica, Dinamarca, Grecia e Emirados rabes Unidos no encontraram correlao entre o alelo D e hipertenso. Porm, outros estudos na Austrlia e com negros no Reino Unido tem encontrado correlao nessa associao (REF). Similarmente, 2 estudos com afro-americanos mostraram maior incidncia da hipertenso em indivduos DD do quem em indivduos homozigotos II. Outros dois estudos menores, envolvendo 103 sujeitos de ambos os sexos em Bangladesh, mostrou que indivduos DD apresentavam maior PAD e PAS [Butler, 2000 #18]. Os resultados mais controversos so provenientes do oriente, onde quatro trabalhos so contrrios a influncia do gene da ECA na hipertenso e outros quatro so favorveis [Butler, 2000 #18]. Entre os resultados, observa-se que essa associao pode estar correlacionada com o sexo, como mostrado por ODonnel et al [O'Donnell, 1998 #20]. Entretanto, recentemente, Tamaki et al. [Tamaki, 2002 #21] mostraram resultados contrrios com 2892 pacientes , que foram analisados de 1991 a 2002, onde

no foram encontradas diferenas na presso arterial entre grupos DD, ID e II, mesmo quando separados pelo sexo. Todos estes resultados mostram que existem fortes divergncias entre a associao do polimorfismo de gene da ECA e a hipertenso. Porm, reforam a possibilidade de fatores ambientais, tnicos [Pereira, 2001 #71] ou interaes com outros genes estarem influenciando na hipertenso essencial. Polimorfismo da ECA e Hipertrofia Ventricular: A HVE ocorre como resultado de sobrecarga de trabalho, de presso ou volume, imposta ao corao em determinadas condies fisiopatolgicas [Niu, 2002 #23]. Uma vez que, a massa cardaca pode ser influenciada pela ao da Ang II, muitos pesquisadores vm tentado encontrar alguma relao entre o polimorfismo do gene da ECA e HVE. Vrios estudos tm encontrado essa relao, porm a grande maioria so realizados em situaes de estresse como exerccio, hipertenso e isquemia miocrdica [Niu, 2002 #23]. Em 1995 foi demonstrada a influncia do polimorfismo do gene da ECA sobre a concentrao de Ang II no corao [Danser, 1995 #11]. O corao pode formar Ang I localmente e convert-la em Ang II, a qual pode atingir concentraes duas a trs vezes superiores s encontradas no plasma [Danser, 1996 #12]. Schunkert et al [Schunkert, 1994 #24] mostraram que o gentipo DD est mais associado com HVE no sexo masculino que no feminino. Porm, o fato interessante de seu estudo foi que apenas 38% do indivduos com HVE eram hipertensos. Contudo, em 1988, Levy et al., [Levy, 1988 #25] haviam publicado um resultado mostrando que 56% dos homens e mulheres participantes do programa Framingham Heart Study apresentavam HVE e PAS inferior a 140 mmHg. Este estudo foi realizado com 268 indivduos e mostrou uma significante relao entre o gentipo DD da ECA e aumento da massa do VE, porm sem estar correlacionado com a PA. Desde de 1996, alguns estudos contestam a relao HVE e polimorfismo da ECA. Lindpartner et al [Lindpaintner, 1996 #26] no encontrou associao entre o alelo D e a massa do VE de 2439 sujeitos. Recentemente, um estudo de meta-anlise com 23 estudos e 5438 participantes tambm no encontrou relao entre o gene da ECA e massa do VE, porm, quando os indivduos foram divididos entre tratados e no tratados com IECA, os maiores valores de hipertrofia foram encontrados nos indivduos homozigotos DD [Kuznetsova, 2000 #27].

Montgomery et al. em 1997, [Montgomery, 1997 #28], publicaram o primeiro trabalho relacionando esse polimorfismo com HVE mediada pelo exerccio fsico. Neste trabalho, os autores estudaram 460 recrutas do exrcito britnico antes e aps 10 semanas de treinamento. Alm do aumento da massa do VE de 42 g no grupo DD contra apenas 2g no grupo II, determinado por ecocardiograma. Aps o perodo de estudo, os autores, tambm, observaram um aumento no peptdeo natriurtrico cerebral no grupo DD, maior que no grupo II. Esse peptdeo considerado um marcador de crescimento de micitos [Harding, 1995 #29]; [Takahashi, 1992 #30]. Mais tarde, Myerson et al.[Myerson, 2001 #32], estudaram mais de 1000 indivduos em um protocolo de treinamento aerbio. Aps 10 semanas, a massa absoluta do VE dos indivduos DD aumentou 10% em relao ao incio do treinamento e nos indivduos II, apenas 2,5%. Paralelamente a esse grupo, os autores estudaram um grupo tratado com Losartan (inibidor de receptores AT1). Igualmente ao grupo sem tratamento, a HVE nos indivduos DD foi de 12% contra 3,5% dos indivduos II. Quando determinada a massa do VE relativa a massa muscular, esse modesto aumento no grupo homozigoto II foi completamente abolido. Esse resultado sugere que nveis aumentados de ECA, consequentemente maior concentrao de Ang II, podem atuar atravs de receptores AT4, uma vez que receptores AT2 so anti-proliferativos [Matsubara, 1998 #33] ou levando a reduo das cininas, as quais so inibidoras de crescimento cardaco ([Linz, 1992 #34], [McDonald, 1995 #35]). Em outro estudo, os autores acrescentaram que esse polimorfismo no tem efeito em sujeitos noestressados, ou seja, os indivduos homozigotos DD somente apresentaram uma maior HVE em relao aos indivduos II se esses forem submetidos a influncia de algum fator hipertrfico (hipertenso, exerccio). Esse um exemplo claro de interao gene-meio ambiente pois s ocorre influncia do gentipo em uma determinada condio ambiental ([Montgomery, 2002 #16]). Outros Polimorfismos do SRA: Estudos do gene do angiotensinognio (AGT) levaram identificao de uma mutao resultante da substituio de uma timina por uma citosina na posio 704 no exon 2 do gene do AGT [Jeunemaitre, 1992 #36]. Essa alterao gnica leva a uma modificao de aminocidos na estrutura da protena, caracterizada pela substituio de uma Metionina (M) por uma Treonina (T) no cdon 235 (Figura 2B). O alelo T est

associado a 20% de aumento na produo do AGT srico (28). O aumento na concentrao plasmtica desse peptdeo, pode levar a maior formao de Ang II. Em 1992, Jeunimaitre et al [Jeunemaitre, 1992 #36] mostraram a relao do gene do AGT (alelo T) com a hipertenso arterial sistmica (HAS) entre parentes de primeiro grau em Salt Lake City e Paris. Um estudo de meta-anlise [Kunz, 1997 #37] com 11 estudos em 14 populaes, mostrou que 5 deles apresentaram associao significativa entre o polimorfismo M235T e HAS. Outros estudos no mostraram a mesma relao [Bennett, 1993 #38][Beige, 1997 #39] incluindo um estudo Europeu com um grande nmero de famlias estudadas [Brand, 1998 #40]. Uma criteriosa anlise deve ser feita, pois a maioria dos trabalhos apresentam deficincias metodolgicas [Kunz, 1997 #37], o que pode justificar a diversidade de achados dos estudos. Alm disso, a variante do M235T causa apenas um efeito modesto de 10 a 30% de aumento no AGT plasmtico, sendo necessrio um grande nmero de indivduos para se demonstrar essa relao. A presena desse polimorfismo parece explicar apenas 6% da variao nos nveis da PA, embora os indivduos apresentem nveis de AGT maiores que os normais. Portanto, ainda no existe um consenso sobre a importncia dessa variante gentica na determinao da PA em humanos. O efeito da variante do M235T tambm poderia ser modulada por uma diversidade de interaes entre mltiplos genes como ocorre com o gene da ECA, receptores da Ang II [Rankinen, 2000 #41], e com o ambiente, fazendo com que o entendimento da HVE torne-se bastante complexa. Um estudo realizado com atletas de ambos os sexos [Karjalainen, 1999 #42], avaliou a relao de vrios gentipos como do AGT, da ECA e receptor AT1 da Ang II e apenas o gene do AGT (M235T) foi relacionado com hipertrofia. Um menor nmero de estudos foram realizados com os receptores da Ang II e bradicinina. Schmieder et al [Schmieder, 2001 #44] encontrou em jovens hipertensos, mudanas na estrutura cardaca relacionado ao polimorfismo do gene do receptor AT2 da Ang II (+1675G/A), sendo responsvel pela maior massa do VE o alelo A. Quanto ao receptor AT1 da Ang II, j foram identificados 5 polimorfismos. Destes, a variante A1166C tem sido associado a HAS, mas seu significado na hipertrofia ventricular permanece incerto [Diet, 2001 #43]. Porm, nesse estudo realizado com 83 atletas caucasianos mostrou aumento de massa, significativo, na associao entre homozigotos DD do gene da ECA e TT do AGT (p=0,003) [Diet, 2001 #43].

Brull et al., estudando o efeito do polimorfismo do receptor B2 da bradicinina (+9/-9), observaram que o alelo 9 apresentava maior concentrao desses receptores que o alelo +9. A hipertrofia miocrdica mediada pelo treinamento fsico no grupo estudado se deu nos homozigotos para +9/+9, interagindo aditivamente com os homozigotos DD do polimorfismo da ECA. Esses resultados podem dar um suporte importante no papel da bradicinina no efeito mediado pela ECA na hipertrofia do ventrculo esquerdo [Brull, 2001 #45]. Efeitos do exerccio fsico sobre a PA e variabilidades genticas A hipertenso arterial um fator de risco para doenas cardiovasculares e o EF tem sido, amplamente, utilizado como terapia no medicamentosa no tratamento da hipertenso, porm os resultados observados so muito variveis. A anlise de vrios estudos realizados com 74 grupos de pacientes hipertensos, consistindo num total de 1284 pacientes, que apresentavam, inicialmente, PAS acima de 140 mmHg e foram submetidos a um programa de exerccio fsico aerbio mostram que, 56 desses grupos (76%) obtiveram queda, significativa, na PAS de 10,6 mmHg. Neste estudo, 73 grupos, num total de 1261 pacientes apresentavam, inicialmente, PAD acima de 90 mmHg, aps o exerccio fsico, 59 grupos (81%) obtiver queda, significativa, na PAD de 8,2 mmHg [Hagberg, 2000 #46]. Resultados semelhantes foram observados pelo mesmo grupo, com 47 estudos com mais de 900 pacientes [Hagberg, 1995 #47]. Vrias estratgias tem sido usadas para identificar genes nos quais seus efeitos podem ser modificados pelo exerccio fsico. Um trabalho recente [Hagberg, 1999 #48], estudou os efeitos do treinamento fsico aerbio, realizado por 9 meses, sobre gene da Apoliprotena E (Apo E). O gene da Apo E apresenta 3 alelos (E2, E3 e E4), os quais resultam da combinao de mudanas de nucleotdeos dos aminocidos 112 e 158. O treinamento fsico resultou em aumento nos nveis de colesterol HDL em todos os indivduos independente do seu gentipo, porm os indivduos que apresentavam o alelo E2 apresentaram aumentos mais pronunciados nos nveis de HDL do que os E3 e E4. Contrariamente, em outro estudo, os mesmos autores, mostraram que em indivduos hipertensos, o alelo E2 mostrou menor resposta queda da presso arterial sistlica (PAS) e presso arterial diastlica (PAD) aps o TF, quando comparados com hipertensos E3 e E4 [Hagberg, 1999 #70]. fisiolgica ao exerccio fsico. Os resultados destes dois estudos demonstram que o mesmo gentipo pode influenciar, diferencialmente, a resposta

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Zhang et al. [Zhang, 2002 #72], mostraram uma associao entre o polimorfismo da ECA e a resposta depressora observada com o exerccio fsico em 64 pacientes japoneses com hipertenso arterial moderada. Os resultados mostraram que os pacientes hipertensos II e DI podem ser os mais beneficiados pelos efeitos do exerccio, que os DD. Uma nica sesso de exerccio dinmico agudo, pode reduzir a PA ambulatorial, medida 24 horas aps a realizao do exerccio. Os resultados deste estudo mostraram que houve queda de 7-11 mmHg na PA de homens que apresentavam o gentipo TT para o AGT, quando comparados aos MT [Taylor-Tolbert, 2000 #67]. Outro estudo interessante, analisou o papel deste mesmo polimorfismo em determinar queda a PA, em homens que realizaram exerccios de intensidade moderada, durante 6 anos. Os resultados mostraram que o exerccio atenua o aumento da PAS e diminui da PAD decorrentes do aumento da idade, nos indivduos MM [Rauramaa, 2002 #66]. Estes trabalhos exemplificam a complexidade dos efeitos do exerccio fsico, quando observamos as interaes gene-exerccio. Portanto, a aplicao destas informaes genticas, para prescrio de exerccios, podem ser um caminho para melhorar a eficcia do exerccio como medida preventiva para doenas crnicas. Polimorfismo da ECA: Primeiro gene relacionado com Desempenho Fsico Montgomery, et al.[Montgomery, 1998 #49], publicaram na Nature em 1998 o primeiro gene descrito para desempenho fsico, o polimorfismo II do gene da ECA. Esta foi a primeira vez que se mostrou na literatura um gene humano para performance fsica. Posteriormente, Williams, et., 2000, demonstraram que o gentipo do gene da ECA est relacionado com a resposta ao exerccio fsico. Estes autores mostraram que indivduos com gentipo II ou DI apresentam maior desempenho ao treinamento fsico aerbio ou endurance. Ainda, a presena do gentipo II confere uma eficincia mecnica aumentada no msculo esqueltico humano [Williams, 2000 #73]. Vrios trabalhos vm estudando a relao entre o polimorfismo do gene da ECA e desempenho atltico, especialmente em esportes de endurance de alto nvel. Correlao positiva foi encontrada envolvendo ciclistas, montanhistas [Montgomery, 1998 #49], remadores olmpicos da Austrlia [Gayagay, 1998 #50], corredores olmpicos da Inglaterra [Myerson, 1999 #51 e jogadores de futebol [Fatini, 2000 #52]. Esses estudos tm mostrado melhor desempenho em atletas homozigotos II que em

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atletas homozigotos DD. Algumas das hipteses sugeridas para essa melhora de desempenho so mostradas a seguir. Estudo com IECA, suposto efeito semelhante aos indivduos homozigotos II, tem mostrado melhora de at 16% no pico de VO2, em pacientes com insuficincia cardaca [Guazzi, 1999 #53][Guazzi, 1999 #53]. Entretanto, o mesmo no tem sido observado em sujeitos sadios [Predel, 1994 #55]. Essa melhora no VO2 atribuda a melhora na difuso dos gases entre capilares e os alvolos. Entretanto, alguns pesquisadores acreditam que essa melhora no desempenho no seja, exclusivamente, no sistema cardio-respiratrio como sugerido por Montgomery et al em 1998 [Montgomery, 1998 #49]. Nesse trabalho, indivduos II resistiram mais a fadiga, quando realizavam repetitivas flexes do bceps, mostrando uma possvel influncia do gentipo na musculatura esqueltica local exercitada. Em um grupo de ciclistas profissionais, aqueles com maior limiar para o lactato e maior resistncia fadiga apresentam maior porcentagem de fibras do tipo I [Coyle, 1988 #56]. Esse fato foi associado a pacientes com insuficincia cardaca que apresentam queda na proporo de fibras do tipo I [Kemp, 1996 #57], contudo essa diminuio na proporo de fibras tipo I/II pode ser evitada pela administrao de IECA [Sabbah, 1996 #58]. A inibio da ECA pode aumentar os estoques de glicognio muscular e promover adaptaes das enzimas responsveis pelo catabolismo da glicose. Portanto, alm da melhora cardio-respiratria, uma adaptao perifrica pode existir, de forma a melhorar a desempenho de indivduos II, em atividades aerbias. Por fim, em 1999, Montgomery et al [Montgomery, 1999 #59]observou em 123 recrutas do exrcito Britnico, que indivduos II apresentam maior catabolismo de gordura corporal e anabolismo de massa magra (melhor eficincia metablica) em relao a indivduos ID ou DD durante um perodo de treinamento de 10 semanas. Fisiologicamente, a influncia do gentipo no desempenho poderia estar relacionado com a menor concentrao de ECA, levando maior concentrao de bradicinina e menor de Ang II. Isso promoveria vasodilatao perifrica e aumento da oferta de substratos, bem como a retirada de metablitos no msculo em trabalho. Alm da vasodilatao, a infuso em doses fisiolgicas de bradicinina aumenta a taxa de liberao de glicose na corrente sangnea e estimula a sntese protica [Wicklmayr, 1983 #60][Schifman, 1980 #61] Pode-se perceber, portanto, que os estudos envolvendo polimorfismos do gene da ECA, ainda, esto em seus passos iniciais para uma explicao mais objetiva de

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sua influncia em indivduos normais ou com alguma patologia. Alm disso, deve-se considerar, tambm, a possibilidade desse gene no estar atuando sozinho, mas em conjunto com outros, como o polimorfismo do angiotensinognio [Kamitani, 1995 #62], receptor para angiotensina [Alvarez, 1998 #64] e outros [Naber, 2000 #63] [van Bockxmeer, 1995 #65]. O meio ambiente, tambm, pode interferir nos resultados observados e, devido diversidade de populaes usadas em todos os estudos, esse pode ser o fator mais relevante para explicar o grande nmero de estudos controversos. Existem muitas evidncias de que o exerccio fsico pode mediar a expresso e a funo de determinados genes. Portanto, compreendermos as bases bioqumicas, celulares e moleculares das interaes gene-exerccio de fundamental importncia para a melhora da sade humana e um melhor desempenho fsico do atleta.