Ao de la Integracin Econmica y del Reconocimiento de Nuestra Diversidad

ALUMNA: BARBARA ROSALY CAARI HUAMN

CURSO: BIOLOGA

DOCENTE: MG. ORIANA RIVERA LOZADA

FACULTAD:

EPEX FARMACIA Y BIOQUMICA

Lince, 12 de diciembre 2012

Diferentes mecanismos de resistencia a los agentes antimicrobianos

Dedicatoria
Dedico este trabajo monogrfico, a mis familiares y amigos, que siempre me brindan su apoyo y ayuda incondicional, que creen en m y me dan fuerzas para convertirme en una profesional de xito en el futuro.

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Diferentes mecanismos de resistencia a los agentes antimicrobianos

INTRODUCCIN
En el presente trabajo monogrfico se desarrollara el tema de los diferentes mecanismos de resistencia que poseen los agentes antimicrobianos, ya que la resistencia a antimicrobianos es un problema de salud pblica y estos mecanismos pueden ser intrnsecos o adaptativos. Los primeros pueden capacitar a la bacteria para que produzca enzimas que destruyan al frmaco antibacteriano, expresar sistemas efflux de excrecin que eviten que el frmaco alcance su blanco intracelular, modificar el sitio blanco del antimicrobiano o generar una va metablica alterna que evite la accin del frmaco. Entre los mecanismos adaptativos, encontramos las adaptaciones fenotpicas, sea por el estado metablico de la bacteria, o por ser secundaria a su capacidad de producir biopelculas.

A continuacin se pasara a detallar como se encuentra estructurado el trabajo monogrfico:

En el Captulo I; se habla en forma general acerca de los mecanismos antimicrobianos, se hablara algunos antecedentes, luego se da una definicin de los mecanismos de resistencia antimicrobianos.

En el Captulo II; luego se darn a conocer los mecanismos de resistencia a los agentes antimicrobianos; donde se estudiara la resistencia intrnseca y la resistencia adquirida, luego vemos los mecanismos bioqumicos de resistencia a antimicrobianos donde se ve la expulsin del antimicrobiano, su inactivacin o modificacin enzimtica, modificacin o hiperproduccion de la diana de accin, el desarrollo de vas metabolicas alternativas.

Para finalmente dar a conocer las conclusiones del tema, asi como las referencias bibliogrficas del tema y el ndice numerado donde vemos donde esta cada tema.

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Captulo I Generalidades 1.1. Antecedentes

Para la dcada de 1950, con la aparicin de una gama importante de antimicrobianos, se pensaba que virtualmente todas las infecciones bacterianas eran tratables con xito. Poco tiempo despus el mundo se vio obligado a abandonar esa idea, debido a la aparicin de resistencias a antibiticos de patgenos tales como Staphylococcus aureus,

Streptococcus pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa y Micobacterium tuberculosis. Muchos han sido los factores que han incremento de cepas multiresistentes inadecuado, migracin nacional e contribuido al

a antibiticos, como su uso internacional que facilita la

diseminacin, aglomeraciones de personas, entre otros. Paradjicamente, al aumentar las bacterias resistentes, tambin lo ha

hecho el conocimiento de los mecanismos moleculares de resistencia antimicrobiana, por lo que se detectan nuevos blancos teraputicos y se generan pocos frmacos nuevos. Las bacterias pueden ser resistentes intrnsecamente a uno o ms agentes antimicrobianos, pueden adquirir la resistencia por mutaciones de novo o por genes de resistencia de otros organismos, as como por adaptaciones metablicas al frmaco.

1.2.

Definicin
La resistencia antimicrobiana es un fenmeno creciente caracterizado por una refractariedad parcial o total de los microorganismos al efecto del antibitico generado principalmente por el uso indiscriminado e irracional de stos y no slo por la presin evolutiva que se ejerce en el uso teraputico.

El fenmeno de resistencia tiene un sustrato gentico intrnseco o adquirido que se expresa fenotpicamente por mecanismos bioqumicos.

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Diferentes mecanismos de resistencia a los agentes antimicrobianos De esta manera puede observarse la resistencia desde el ambiente biolgico y otro el bioqumico. Se conoce como resistencia natural a los mecanismos permanentes determinados genticamente, no correlacionables con el incremento de dosis del antibitico. Un ejemplo de esto es la resistencia de la Pseudomonas aeruginosa. a las bencilpenicilinas y al trimetoprin sulfametoxazol; bacilos gram negativos aerbicos a clindamicina.

La resistencia adquirida aparece por cambios puntuales en el DNA (mutacin) o por la adquisicin de ste (plsmidos, trasposones, integrones).

En el primero se dan casos tales como la transformacin de una Betalactamasa en una Betalactamasa de espectro extendido o como en el caso de mutaciones de los genes que codifican las porinas con el consecuente bloqueo del ingreso del antibitico al interior del

microorganismo.

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Captulo II Mecanismos de Resistencia a Los Agentes Antimicrobianos 2.1. Resistencia intrnseca y resistencia adquirida.
Los antimicrobianos son sustancias naturales, sintticas o semisintticas, que inhiben a concentraciones bajas el crecimiento de bacterias, hongos o virus. Su utilizacin a lo largo de los aos ha reducido la mortalidad debida a las enfermedades infecciosas, pero no la prevalencia de las mismas, ya que tanto su uso como su abuso han hecho que los microorganismos hayan evolucionado desarrollando mecanismos de

resistencia que impiden la actuacin de estos frmacos, y que en consecuencia conducen a fallos teraputicos.

Resistencia Antimicrobiana

Intrinseca

Extrnsica

En efecto, uno de los factores que limita la utilizacin de los antimicrobianos es la presencia de mecanismos de resistencia en el microorganismo. Un microorganismo es sensible a la accin de un antimicrobiano cuando se inhibe su crecimiento o se produce la muerte celular. Por el contrario, la resistencia implica la ausencia del efecto inhibitorio o letal. Los mecanismos de resistencia surgen como un proceso de adaptacin natural de los microorganismos a la accin inhibitoria o letal de los antimicrobianos, y el conocimiento de los mecanismos bioqumicos de resistencia ayuda tanto a la deteccin de los fenotipos de resistencia in vitro, como al diseo de nuevos antimicrobianos.

La resistencia bacteriana puede ser intrnseca o adquirida. Se habla de resistencia intrnseca cuando la concentracin mnima inhibitoria

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Diferentes mecanismos de resistencia a los agentes antimicrobianos de un antibitico frente a esa especie bacteriana es superior a la que inhibe normalmente a otras bacterias de caractersticas similares. Esto puede deberse a las caractersticas del antimicrobiano o de la bacteria que impiden el acceso normal del frmaco al lugar especfico de accin, a modificaciones naturales de la diana de accin o cuando toda una poblacin bacteriana produce de modo natural un

mecanismo de resistencia. La resistencia intrnseca es por tanto especie o gnero especfica y delinea el espectro de actividad del antibitico. Un ejemplo de resistencia intrnseca, es la que presentan las enterobacterias a la vancomicina y a la eritromicina. El gran tamao de estas molculas impide su acceso a travs de la pared celular bacteriana de modo que la vancomicina no puede actuar sobre los residuos D-alanilD-alanina de los pptidos de la membrana y la eritromicina tampoco sobre la subunidad 50S del ribosoma bacteriano. Otro ejemplo sera el de la resistencia de los enterococos a las cefalosporinas, debido a que sus protenas fijadoras de penicilinas (PBPs) tienen baja afinidad por estos beta-lactmicos, y en consecuencia no pueden ejercer su accin. No debe confundirse la resistencia intrnseca con la resistencia natural o resistencia constitucional que implica la insensibilidad de la bacteria por carecer de la estructura sobre la cual ha de actuar el antibitico. Un ejemplo de ello es el de la resistencia de las bacterias grampositivas a la polimixina. Este antibitico acta

sobre la membrana externa de los microorganismos gramnegativos, estructura ausente en las bacterias grampositivas.

En

contraposicin de

al

concepto intrnseca

resistencia el de

est

resistencia adquirida, que implica el desarrollo de o un

adquisicin

mecanismo de resistencia en un microorganismo

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Diferentes mecanismos de resistencia a los agentes antimicrobianos que carece de l, y por tanto, solamente estar presente en ciertas cepas o ciertas especies de un gnero. La resistencia adquirida puede producirse por la mutacin de genes cromosmicos ya existentes, por la adquisicin de material gentico ajeno (plsmidos o transposones) o por la mutacin del material gentico adquirido. Los mecanismos de

resistencia pueden ser especficos de un solo antimicrobiano o afectar a ms de un frmaco, bien de la misma familia o a varios antimicrobianos estructuralmente no relacionados entre s. Los ejemplos del primer caso no son frecuentes, y entre ellos destaca la resistencia a cloranfenicol por la produccin debida del a enzima cloranfenicol-acetil transferasa, o la la fosfotransferasa APH(3) que afecta

resistencia

exclusivamente a la estreptomicina y no a otros aminoglucsidos. Sin embargo, es ms frecuente que la resistencia afecte a varios

antimicrobianos de una misma familia, a lo que se denomina resistencia cruzada. Por ejemplo, la resistencia de E. coli a las aminopenicilinas por la produccin de la beta-lactamasa TEM-1 afecta tambin a las carboxipenicilinas y a las ureidopenicilinas, y la resistencia de Staphylococcus aureus a la meticilina por la produccin de una

protena fijadora de penicilina modificada (PBP2a) afecta a todos los antibiticos beta- lactmicos.

A algunos microorganismos se les denomina multirresistentes o con resistencia mltiple a los antimicrobianos. Este trmino se refiere a aquellos aislados que presentan resistencia a dos o ms antibiticos de diferente familia. Un ejemplo de microorganismos multirresistente es nuevamente S. aureus, ya que la mayora de los aislados resistentes a la meticilina, y por tanto a todos los beta-lactmicos, incluyendo las carbapenemas, lo suelen ser tambin a los aminoglucsidos,

quinolonas y macrlidos. Por ltimo, existen algunos mecanismos de resistencia antimicrobianos. que Este afectan caso a ms de un grupo de se

particular

de multirresistencia

denomina resistencia pleiotrpica. Un ejemplo caracterstico son los mecanismos relacionados con la expulsin de los antibiticos una vez que atraviesan la pared celular y la membrana citoplasmtica y

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Diferentes mecanismos de resistencia a los agentes antimicrobianos antes de que accedan a su diana de accin. Algunos de estos sistemas, como el denominado mexA-mexB-OprM de Pseudomonas aeruginosa, afectan a las tetracicilinas, fluoroquinolonas, cloranfenicol y antibiticos beta-lactmicos. La seleccin de cepas con resistencia pleiotrpica puede tener una gran importancia epidemiolgica, ya que implica a varios tipos de antimicrobianos y supone una reduccin notable de las opciones teraputicas en el tratamiento de las infecciones producidas por estos microorganismos.

2.2. Mecanismos Bioqumicos de Resistencia A Antimicrobianos.

Para que un antimicrobiano pueda ejercer su accin ha de acceder a su lugar especfico de actuacin, interaccionar con las dianas (estructuras esenciales para el desarrollo bacteriano), e inhibir eficazmente su funcin. Las bacterias han desarrollado distintos mecanismos para resistir a la accin de los antimicrobianos de diversas formas:

a) Impidiendo el acceso del antimicrobiano al lugar especfico de accin, b) Eliminando o expulsando el antibitico para evitar que pueda acceder a su diana, c) Inactivando o modificando la estructura qumica del antimicrobiano, d) Alterando o hiperproduciendo la diana de accin, y e) Desarrollando vas metablicas inhibida por el antibitico. alternativas que suplan la

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Diferentes mecanismos de resistencia a los agentes antimicrobianos Los cuatro primeros mecanismos pueden ser debidos a

mutaciones cromosmicas o mediados por plsmidos, mientras que el ltimo se suele producir por la adquisicin de plsmidos o transposones. 2.2.1. Alteracin de la permeabilidad.

La membrana celular bacteriana es la primera barrera que debe superar el antimicrobiano para ejercer su accin. La diferente estructura de la

membrana de las bacterias grampositivas y gramnegativas explica ya las diferencias de actividad de algunos antibiticos microorganismos. Por otra parte, los antibiticos pueden penetrar al interior celular por difusin pasiva, por transporte especfico, por transporte activo frente a estos

dependiente de energa o a travs de canales (porinas) en las bacterias gramnegativas y cualquier alteracin en conducir a resistencia. estos mecanismos puede

El

nivel

de

resistencia

que

confieren

las

alteraciones

de

la

permeabilidad no suele ser elevado, y cuando se produce, afecta a antimicrobianos no relacionados entre s. Aunque la mayora de los problemas de permeabilidad se deben a mutaciones en genes cromosmicos que se pueden producir durante el tratamiento

antimicrobiano, se ha demostrado que en el caso de la resistencia a

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Diferentes mecanismos de resistencia a los agentes antimicrobianos cloranfenicol y a las tetracilinas por modificaciones en el transporte la codificacin gentica est en elementos transferibles. 2.2.2. Expulsin del antimicrobiano. del antimicrobiano

La eliminacin

antes de que pueda acceder a su diana de accin es un mecanismo de resistencia En la dependiente mayora de de las

energa.

ocasiones la energa se obtiene de las diferencias de potencial en la

membrana aunque en otras depende del ATP.

Se han descrito varios sistemas de expulsin o bombeo en los que participan distintas protenas de membrana especializadas. En condiciones normales una y en ausencia fisiolgica de de antibiticos, estas destoxificacin y

protenas tienen eliminacin de

funcin

sustancias metablicas.

Algunos de estos sistemas producen resistencias pleiotrpicas que afectan a distintas clases de antimicrobianos, como beta-lactmicos, quinolonas, tetraciclinas, cloranfenicol e incluso a compuestos de amonio cuaternario como antispticos y desinfectantes.

La coexistencia de alteraciones en las porinas de entrada con un sistema eficaz de expulsin eleva notablemente los niveles de resistencia a los antimicrobianos, ya que es menor la cantidad de antibitico a

expulsar. El modelo de bomba de expulsin ms conocido es el mexAmexB-OprM, descubierto en P. aeruginosa y que confiere resistencia a las tetraciclinas, cloranfenicol, fuoroquinolonas y a algunos beta- lactmicos. Este sistema participa en el transporte al exterior de la pioverdina,

compuesto que acta como siderforo.

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Diferentes mecanismos de resistencia a los agentes antimicrobianos 2.2.3. Estos Inactivacin o modificacin enzimtica. mecanismos suelen ser muy especficos, y afectan a una sola

familia de antibiticos e incluso a un nico antibitico, ya que es necesario un reconocimiento del substrato por parte del enzima, lo que

conduce a una accin hidroltica o modificacin de la estructura qumica del antibitico.

Los enzimas implicados en este mecanismo de resistencia pueden ser hidrolasas, fosfotransferasas, adeniltransferasas y acetilasas.

Las hidrolasas suelen actuar en la superficie de la bacteria, ya sea en el periplasma (bacterias gramnegativas) o en el exterior (bacterias grampositivas), como ocurre con las beta-lactamasas, enzimas que hidrolizan el anillo beta-lactmico, o las esterasas, que abren el anillo lactnico de la eritromicina.

Por el contrario, el resto de las enzimas ejercen

su efecto en el

citoplasma, aunque se suelen situar en la membrana grupos fosfato y adenilo, respectivamente, procedente del ATP.

En el caso de los aminoglucsidos, los grupos transferidos se unen covalentemente a radicales hidroxilo.

Las acetilasas transfieren grupos acetilo del acetil Co-A a grupos amino en los aminoglucsidos o hidroxilo en el cloranfenicol. Asimismo, se han descrito fosfotransferasas que afectan a los macrlidos y a la rifampicina, y adeniltransferasas que actan sobre las lincosamidas.

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Principales mecanismos de resistencia a los antibiticos. 1.- Enzimas modificadoras. 2.- Bombas de salida. 3.- Cierre de porinas. 4.- Protenas unidoras de penicilinas.

2.2.4. La

Modificacin o hiperproduccin de la diana de accin. de los antibiticos ejercen su accin al unirse

mayora

especficamente a diferentes protenas que forman parte de procesos esenciales para la supervivencia de la bacteria. En los mutantes resistentes, la modificacin de estas protenas puede afectar a su afinidad por el antibitico pero sin interferir con su funcionalidad. En la mayora de los mutantes es suficiente un solo cambio de un aminocido en la protena para que se produzca este efecto. Las protenas pueden que se

modificar son las protenas ribosmicas, la alteracin de los

precursores de la pared celular y la modificacin de enzimas esenciales. La modificacin de las protenas ribosmicas confiere resistencia a los aminoglucsidos, tetraciclinas, cloranfenicol, macrlidos y lincosamidas, por lo que se impide la accin de todos estos antimicrobianos como inhibidores de la sntesis de protenas. Ejemplos de este tipo de resistencia son la resistencia a estreptomicina de Mycobacterium tuberculosis, la resistencia a eritromicina de estafilococos,

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Diferentes mecanismos de resistencia a los agentes antimicrobianos estreptococos, enterococos y algunos microorganismos anaerobios y la resistencia a tetraciclina en microorganismos grampositivos,

gramnegativos e incluso Micoplasma y Ureaplasma.

2.2.5.

Desarrollo de vas metablicas alternativas.

Este mecanismo de resistencia se produce en mutantes auxtrofos que dependen del aporte de substratos para la sntesis de productos que normalmente se obtienen a travs de vas metablicas en las que participan las enzimas que inhiben los antibiticos. Por ello, el microorganismo enzimtica es capaz por de el crecer a pesar de la inhibicin

ejercida

antibitico.

Un ejemplo clsico es la

resistencia a trimetoprim en bacterias dependientes de timina. Los microorganismos son capaces de sintetizar timidilato por el aporte externo de timina por una va biosinttica en la que acta una timidina fosforilasa y una timidina quinasa que produce timidina, en vez de acudir a la va habitual, que se encuentra bloqueada por la accin del trimetoprim.

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CONCLUSIONES
La resistencia microbiana es una causa importante de la prolongacin de la estancia hospitalaria, al fracasar la terapia inicial antimicrobiana, lo que eleva el costo de hospitalizacin. El conocimiento de los mecanismos de resistencia

permitir una terapia antimicrobiana racional y dirigida, adems de ayudar al diseo de nuevos frmacos. La resistencia no slo es intrnseca, sino tambin adaptativa, situacin que hay que tomar en cuenta para establecer regmenes adecuados de tratamiento. Las bacterias pueden volverse resistentes a los antimicrobianos, pero, por qu mecanismos? As como el primer mecanismo de accin de un agente infeccioso conocido fue el de las sulfamidas, el primer mecanismo de resistencia conocido tambin fue el de los microorganismos a estas drogas. Si bien son varios los mecanismos de resistencia a las sulfas que actualmente se conocen, podemos decir que la hiperproduccin de PABA fue el primero en determinarse, siendo el ms conocido. Adems de la hiperproduccin metablica, otros mecanismos incluyen: Inactivacin enzimtica de los antibiticos, como es el caso de las enzimas beta lactamasas. En este caso la enzima, elaborada por la bacteria, inactiva a la molcula de la droga volvindola incapaz de actuar. Hay que tener presente que este mecanismo es el nico capaz de inactivar a la molcula de antimicrobiano. Impermeabilidad de la membrana o pared celular. Por ejemplo

modificaciones en las porinas, lo que repercutir en resistencias de bajo nivel a diversos antimicrobianos. Expulsin por mecanismos activos del antibitico. Las resistencias a las tetraciclinas pueden ser debidas a este tipo de mecanismos. Modificacin del sitio blanco del antibitico en la bacteria. El algunos casos hay una reduccin de la afinidad del receptor por la molcula de antimicrobiano. Una mutacin de la girasa de ADN, por ejemplo, puede dar lugar a una menor afinidad de las quinolonas por la citada enzima. Otro ejemplo es el cambio de las enzimas involucradas en la sntesis de cido paraaminobenzoico, lo que da lugar a resistencias a sulfas y trimetoprima, mecanismo que se suma al mencionado en primer lugar.

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REFERENCIAS BIBLIOGRFICAS

Raul Romero Cabello. Microbiologa y parasitologa humana / Microbiology and Human Parasitology: Bases etiolgicas de las enfermedades infecciosas y parasitarias / Etiological Basis of Infectious and Parasitic Diseases. 3ra Ed. Mdica Panamericana, 2007

Nicaragua.

Ministerio

de

Salud.

Cooperacin

Espaola.

Resistencia

Antimicrobiana: un problema en expansin.

MINSA, 1998.

Quintiliani Jr., R, Courvalin P. Mechanisms of resistance to antimicrobial agents. En: Manual of Clinical Microbiology, 6th ed. Murray PR, Baron

EJ, Pfaller MA, Tenover MA, Yolken RH, eds. American Society for Microbiology. Washington DC 1995.

Mayer KH, Opal SM, Medeiros AA. Mechanisms of antibiotic resistance. En: Principles and Practice of Infectious Diseases, 3rd ed. Mandell GL, Douglas RG, Bennett JE, eds. Churchill Livingstone. New York 1990.

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NDICE

Captulo I............................................................................................................ 4 Generalidades .................................................................................................... 4 1.1. 1.2. Antecedentes ......................................................................................... 4 Definicin .............................................................................................. 4

Captulo II .......................................................................................................... 6 Mecanismos de Resistencia a Los Agentes Antimicrobianos ................................ 6 2.1. 2.2. Resistencia intrnseca y resistencia adquirida. ....................................... 6 Mecanismos Bioqumicos de Resistencia A Antimicrobianos. ................. 9 2.2.1. 2.2.2. 2.2.3. 2.2.4. 2.2.5. Alteracin de la permeabilidad. ............................................. 10 Expulsin del antimicrobiano. ............................................... 11 Inactivacin o modificacin enzimtica. ............................... 12 Modificacin o hiperproduccin de la diana de accin. .... 13 Desarrollo de vas metablicas alternativas. ....................... 14

CONCLUSIONES ................................................................................................ 15 REFERENCIAS ................................................................................................... 16

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