c sEs c 4 DATEs

1991 Médecin de formation, Laurent Alexandre reçoit une qualification en chirurgie urologique. 1993 Il décide de rejoindre la haute fonction publique de l’État en intégrant l’École nationale d’administration, dont il sort en 1993. 2000 Il fonde le site francophone Doctissimo, précurseur de l’Internet médical. 2009 Après avoir cédé le titre au groupe Lagardère en 2008, il rachète la société de biologie moléculaire DNAVision en Belgique.
c cDNAVisioN

Spin-off de l’Université libre de Bruxelles, DNAVision a été créée en 2004. La société belge, qui emploie 30 personnes, est l’une des premières à proposer le séquençage intégral en Europe et dispose de séquenceurs très puissants, du groupe Illumina ou Life Technologies. Les deux derniers automates acquis, des HiSeq 2000, peuvent lire chacun 25 milliards de nucléotides par jour. Les données sont stockées de façon sécurisée sur un serveur d’une puissance de 10 téraflops.

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c cLAURENT ALEXANDRE PRÉSIDENT DE DNAVISION

Demain, nous aurons des soins adaptés à notre génome
Trois milliards de dollars, c’est ce qu’a coûté le décryptage du premier génome humain. Avec le progrès technologique, ce qui était jadis un projet de recherche pourrait devenir un test génétique de routine, en descendant au prix symbolique de cent dollars. De quoi motiver les entreprises de biologie comme la société DNAVision à se lancer dans l’aventure. Rencontre avec son dirigeant.
À l’origine, DNAVision commercialisait des tests génétiques pour diagnostiquer les maladies. Vous proposez depuis peu à tout un chacun de connaître son génome. Pourquoi un virage aussi radical ? Laurent Alexandre : Depuis mon arrivée

J.L. BERTINI POUR INDUSTRIE ET TECHNOLOGIES

chez DNAVision, le séquençage intégral, qui consiste à décoder l’intégralité du programme génétique, est devenu la priorité absolue. Ce domaine est en plein bouleversement: jamais une technologie au service du vivant n’a progressé aussi vite en termes de coût et de rapidité d’exécution. C’est aussi la première véritable technologie NBIC (Nanotechnologies, biotechnologies, informatique, sciences cognitives), qui fait converger les sciences les plus cruciales pour l’avenir. Alors que le premier génome complet a mis quinze ans à être décrypté, cela peut être fait aujourd’hui en moins d’une semaine. D’ici la fin de l’année, 50000 êtres humains auront été complètement séquencés et la croissance exponentielle du nombre de génomes se poursuivra jusqu’en 2025. La technologie du séquençage intégral va révolutionner l’acte médical. La démocratisation des technologies de séquençage est spectaculaire. Par ailleurs, des études cliniques sur plusieurs dizaines
Qu’est-ce qui vous rend si sûr de vous?

de milliers de patients recherchent les liens entre les gènes et les pathologies médicales qui nous affectent. Si ce n’est pas encore le cas, toutes ces études s’appuieront bientôt sur le séquençage intégral. La cancérologie s’y met également, car connaître le génome d’une personne cancéreuse et celui de sa tumeur aide à mieux la caractériser, à prédire les évolutions de la maladie ou la réponse à un traitement. Personnellement, je trouve très dommageable de ne pas séquencer les personnes qui contractent un cancer au moment où la pathologie est diagnostiquée. Cela sera à mon avis le cas à l’horizon 2014-2015.
Le séquençage de la totalité de la population n’implique-t-il pas des coûts énormes ?

qui est dangereux pour le futur bébé. Dans le cadre du diagnostic prénatal, le séquençage intégral identifiera les pathologies du futur enfant. Cette technologie va entraîner une réduction drastique du nombre d’enfants naissant avec une maladie génétique. Déjà, 96% des mamans apprenant que leur bébé est porteur d’une trisomie 21 choisissent d’avorter dans notre pays. Bien sûr, le risque eugénique est à nos portes.
Plutôt qu’un séquençage complet, ne peut-on pas se contenter d’examiner seulement certains gènes dont on sait qu’ils sont impliqués dans une maladie ?

Le coût du séquençage intégral est divisé par deux tous les cinq mois. Le génome à 100 dollars imaginé par IBM n’est donc plus si loin. À ce prix, la généralisation du séquençage intégral sera légitime et rapide. Les médecins préféreront s’assurer que leur patient réponde bien à un traitement onéreux, comme les chimiothérapies, au lieu de le lui administrer sans certitude de réussite. Plus spectaculaire encore, l’ADN du fœtus peut être isolé à partir d’une prise de sang maternel sans avoir recours au prélèvement de liquide amniotique – l’amniocentèse –

Non, il faut absolument tout regarder! Le génome complet informe sur l’ADN noncodant, c’est-à-dire l’ensemble des zones qui ne code pas directement pour des protéines mais qui régule leur production, soit 98% de notre patrimoine génétique. Ces zones ont un rôle crucial que les chercheurs découvrent jour après jour. En regardant l’intégralité du génome, nous pouvons beaucoup améliorer notre capacité à prévoir les pathologies qui vont nous toucher. En outre, le séquençage intégral va s’enrichir prochainement de l’analyse de l’épigénome de l’individu, c’est-à-dire l’évolution des marques chimiques que l’environnement dépose sur la molécule d’ADN et qui en modifient l’expression.
Est-ce une technologie ou plusieurs qui permettront l’avènement du séquençage intégral ?

Aujourd’hui, il y a cinq ou six technologies en lice. Une des plus performantes à l’heure actuelle est celle commercialiSEPTEMBRE 2011c N°936 c

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SÉQUENÇAGE D’UNE MOLÉCULE D’ADN EN «ÉPINGLE À CHEVEUX»
La molécule à séquencer est intégrée dans une structure en épingle à cheveux. Une des extrémités est fixée à un support, et l’autre à une bille magnétique.

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Un brin de sept bases (en rouge) est ajouté. La première base, une adénine est complémentaire de celle de l’ADN, soit une thymine. Les deux fragments sont alors collés ensemble par un enzyme appelé ligase.

chimique de la lecture de l’ADN en une série de signaux électriques transcrits en séquence. Le débit de la technologie reste limité mais progresse rapidement : il a déjà été multiplié par dix en un an.
Où se situent les autres défis technologiques pour l’avènement du séquençage intégral ?

Plus long 4 d’une base, l’ADN à séquencer doit être régénéré avant le début d’un nouveau cycle. Cela est assuré par un autre enzyme, appelé kinase, qui ajoute un groupement phosphate (P) à la molécule.

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Un automate «lowcost» pour le décodage de l’ADN
c Pour réduire les coûts, les nouvelles

La molécule est refermée en appliquant une force magnétique sur la bille. Le brin intégré bloque la fermeture, ce qui modifie la longueur de l’ADN. En détectant ce changement de longueur, on sait que l’adénine s’est fixée, et que la séquence de l’ADN commence donc par une thymine. La Rnase, une protéine, coupe le brin au niveau de la base qui suit l’adénine (en vert).

technologies de séquençage se concentrent sur l’analyse d’une molécule unique. Mais elles reposent pour l’instant sur une technique chère, qui est l’utilisation de la fluorescence. Issue d’un laboratoire du CNRS, la start-up PicoSeq vise la commercialisation d’un séquenceur qui décode l’ADN en mesurant son extension. Celle-ci a la forme d’une boucle à cheveux, et est ouverte et refermée à la façon d’une fermeture

éclair. On ajoute des nucléotides, les briques de base de l’ADN, à la solution: si l’un d’eux est complémentaire de la molécule à séquencer, il s’intègre et bloque la fermeture. L’extension mesurée est alors plus faible. La séquence entière peut être connue en répétant les cycles avec différents nucléotides. Outre le coût, cette technique est plus reproductible et a un taux d’erreur inférieur au séquençage par fluorescence.

Je ne crois pas que les questions de puissance de calcul et de stockage informatique constituent des obstacles. Ces doutes ne sont pas sans rappeler les débuts d’Internet, lorsqu’on excluait de pouvoir un jour visionner ou même stocker de la vidéo. La puissance de calcul croît aussi vite que le nombre de génomes, au moins encore pour une bonne décennie. En revanche, l’interprétation des données pour les rendre utiles au médecin et donc au patient constitue un véritable défi. Il faut hiérarchiser les données, en séparant les marqueurs génétiques importants de ceux qui sont secondaires. Cela demande de développer des systèmes sophistiqués pour gérer les nombreuses mutations de l’ADN : on en découvre 30 000 nouvelles chaque jour. Ensuite, il me semble qu’il y aura trois grandes priorités : planifier, accompagner et protéger.
En France, la révision de la loi bioéthique n’a pas apporté de nouveautés sur le séquençage, qui reste toujours limité au cadre médical. Qu’en pensez-vous ?

sée par la société américaine Illumina. Elle repose sur le principe d’un laser qui excite et d’une caméra qui lit les molécules d’ADN marquées par des composés fluorescents. Son automate le plus puissant, le HiSeq 2000, séquence complètement six génomes en une semaine. Elle sera néanmoins bientôt dépassée par des séquenceurs qui travaillent à partir d’une seule molécule d’ADN et n’emploient pas de réactifs chimiques.

Certains industriels, comme IBM ou Roche, misent sur les nanotechnologies. Ils travaillent chacun sur des dispositifs où une molécule d’ADN passe à travers des nanoconduits et où chaque nucléotide est identifié grâce au signal électrique qu’il produit en passant par l’interstice. D’autres, comme Ion Torrent, développent de véritables microprocesseurs qui transforment l’information

Comment cela sera-t-il possible ?

Comme dans le domaine des cellules souches, la législation française est assez restrictive pour ce qui touche à la génomique. Cette situation est périlleuse pour l’économie française et on ne peut que souhaiter que les pouvoirs publics réagissent afin que le pays ne soit pas définitivement distancé par les leaders de ce nouveau marché, qui sont principalement américains et chinois. La France, et d’une façon plus générale l’Europe, n’ont pas pleinement mesuré les enjeux du séquençage intégral. c m
c cPRoPos RECUEiLLis PAR LUDoViC FERY lfery@industrie-technologies.com

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N°936c SEPTEMBRE 2011 c

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