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c sEs c 4 DATEs

1991 Mdecin de formation, Laurent Alexandre reoit une qualication en chirurgie urologique. 1993 Il dcide de rejoindre la haute fonction publique de ltat en intgrant lcole nationale dadministration, dont il sort en 1993. 2000 Il fonde le site francophone Doctissimo, prcurseur de lInternet mdical. 2009 Aprs avoir cd le titre au groupe Lagardre en 2008, il rachte la socit de biologie molculaire DNAVision en Belgique.
c cDNAVisioN

Spin-off de lUniversit libre de Bruxelles, DNAVision a t cre en 2004. La socit belge, qui emploie 30 personnes, est lune des premires proposer le squenage intgral en Europe et dispose de squenceurs trs puissants, du groupe Illumina ou Life Technologies. Les deux derniers automates acquis, des HiSeq 2000, peuvent lire chacun 25 milliards de nuclotides par jour. Les donnes sont stockes de faon scurise sur un serveur dune puissance de 10 traops.

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INTELLIGENCES

c cLAURENT ALEXANDRE PRSIDENT DE DNAVISION

Demain, nous aurons des soins adapts notre gnome


Trois milliards de dollars, cest ce qua cot le dcryptage du premier gnome humain. Avec le progrs technologique, ce qui tait jadis un projet de recherche pourrait devenir un test gntique de routine, en descendant au prix symbolique de cent dollars. De quoi motiver les entreprises de biologie comme la socit DNAVision se lancer dans laventure. Rencontre avec son dirigeant.
lorigine, DNAVision commercialisait des tests gntiques pour diagnostiquer les maladies. Vous proposez depuis peu tout un chacun de connatre son gnome. Pourquoi un virage aussi radical ? Laurent Alexandre : Depuis mon arrive

J.L. BERTINI POUR INDUSTRIE ET TECHNOLOGIES

chez DNAVision, le squenage intgral, qui consiste dcoder lintgralit du programme gntique, est devenu la priorit absolue. Ce domaine est en plein bouleversement: jamais une technologie au service du vivant na progress aussi vite en termes de cot et de rapidit dexcution. Cest aussi la premire vritable technologie NBIC (Nanotechnologies, biotechnologies, informatique, sciences cognitives), qui fait converger les sciences les plus cruciales pour lavenir. Alors que le premier gnome complet a mis quinze ans tre dcrypt, cela peut tre fait aujourdhui en moins dune semaine. Dici la n de lanne, 50000 tres humains auront t compltement squencs et la croissance exponentielle du nombre de gnomes se poursuivra jusquen 2025. La technologie du squenage intgral va rvolutionner lacte mdical. La dmocratisation des technologies de squenage est spectaculaire. Par ailleurs, des tudes cliniques sur plusieurs dizaines
Quest-ce qui vous rend si sr de vous?

de milliers de patients recherchent les liens entre les gnes et les pathologies mdicales qui nous affectent. Si ce nest pas encore le cas, toutes ces tudes sappuieront bientt sur le squenage intgral. La cancrologie sy met galement, car connatre le gnome dune personne cancreuse et celui de sa tumeur aide mieux la caractriser, prdire les volutions de la maladie ou la rponse un traitement. Personnellement, je trouve trs dommageable de ne pas squencer les personnes qui contractent un cancer au moment o la pathologie est diagnostique. Cela sera mon avis le cas lhorizon 2014-2015.
Le squenage de la totalit de la population nimplique-t-il pas des cots normes ?

qui est dangereux pour le futur bb. Dans le cadre du diagnostic prnatal, le squenage intgral identiera les pathologies du futur enfant. Cette technologie va entraner une rduction drastique du nombre denfants naissant avec une maladie gntique. Dj, 96% des mamans apprenant que leur bb est porteur dune trisomie 21 choisissent davorter dans notre pays. Bien sr, le risque eugnique est nos portes.
Plutt quun squenage complet, ne peut-on pas se contenter dexaminer seulement certains gnes dont on sait quils sont impliqus dans une maladie ?

Le cot du squenage intgral est divis par deux tous les cinq mois. Le gnome 100 dollars imagin par IBM nest donc plus si loin. ce prix, la gnralisation du squenage intgral sera lgitime et rapide. Les mdecins prfreront sassurer que leur patient rponde bien un traitement onreux, comme les chimiothrapies, au lieu de le lui administrer sans certitude de russite. Plus spectaculaire encore, lADN du ftus peut tre isol partir dune prise de sang maternel sans avoir recours au prlvement de liquide amniotique lamniocentse

Non, il faut absolument tout regarder! Le gnome complet informe sur lADN noncodant, cest--dire lensemble des zones qui ne code pas directement pour des protines mais qui rgule leur production, soit 98% de notre patrimoine gntique. Ces zones ont un rle crucial que les chercheurs dcouvrent jour aprs jour. En regardant lintgralit du gnome, nous pouvons beaucoup amliorer notre capacit prvoir les pathologies qui vont nous toucher. En outre, le squenage intgral va senrichir prochainement de lanalyse de lpignome de lindividu, cest--dire lvolution des marques chimiques que lenvironnement dpose sur la molcule dADN et qui en modient lexpression.
Est-ce une technologie ou plusieurs qui permettront lavnement du squenage intgral ?

Aujourdhui, il y a cinq ou six technologies en lice. Une des plus performantes lheure actuelle est celle commercialiSEPTEMBRE 2011c N936 c

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SQUENAGE DUNE MOLCULE DADN EN PINGLE CHEVEUX


La molcule squencer est intgre dans une structure en pingle cheveux. Une des extrmits est xe un support, et lautre une bille magntique.

Un brin de sept bases (en rouge) est ajout. La premire base, une adnine est complmentaire de celle de lADN, soit une thymine. Les deux fragments sont alors colls ensemble par un enzyme appel ligase.

chimique de la lecture de lADN en une srie de signaux lectriques transcrits en squence. Le dbit de la technologie reste limit mais progresse rapidement : il a dj t multipli par dix en un an.
O se situent les autres ds technologiques pour lavnement du squenage intgral ?

Plus long 4 dune base, lADN squencer doit tre rgnr avant le dbut dun nouveau cycle. Cela est assur par un autre enzyme, appel kinase, qui ajoute un groupement phosphate (P) la molcule.

Un automate lowcost pour le dcodage de lADN


c Pour rduire les cots, les nouvelles

La molcule est referme en appliquant une force magntique sur la bille. Le brin intgr bloque la fermeture, ce qui modie la longueur de lADN. En dtectant ce changement de longueur, on sait que ladnine sest xe, et que la squence de lADN commence donc par une thymine. La Rnase, une protine, coupe le brin au niveau de la base qui suit ladnine (en vert).

technologies de squenage se concentrent sur lanalyse dune molcule unique. Mais elles reposent pour linstant sur une technique chre, qui est lutilisation de la uorescence. Issue dun laboratoire du CNRS, la start-up PicoSeq vise la commercialisation dun squenceur qui dcode lADN en mesurant son extension. Celle-ci a la forme dune boucle cheveux, et est ouverte et referme la faon dune fermeture

clair. On ajoute des nuclotides, les briques de base de lADN, la solution: si lun deux est complmentaire de la molcule squencer, il sintgre et bloque la fermeture. Lextension mesure est alors plus faible. La squence entire peut tre connue en rptant les cycles avec diffrents nuclotides. Outre le cot, cette technique est plus reproductible et a un taux derreur infrieur au squenage par uorescence.

Je ne crois pas que les questions de puissance de calcul et de stockage informatique constituent des obstacles. Ces doutes ne sont pas sans rappeler les dbuts dInternet, lorsquon excluait de pouvoir un jour visionner ou mme stocker de la vido. La puissance de calcul crot aussi vite que le nombre de gnomes, au moins encore pour une bonne dcennie. En revanche, linterprtation des donnes pour les rendre utiles au mdecin et donc au patient constitue un vritable d. Il faut hirarchiser les donnes, en sparant les marqueurs gntiques importants de ceux qui sont secondaires. Cela demande de dvelopper des systmes sophistiqus pour grer les nombreuses mutations de lADN : on en dcouvre 30 000 nouvelles chaque jour. Ensuite, il me semble quil y aura trois grandes priorits : planifier, accompagner et protger.
En France, la rvision de la loi biothique na pas apport de nouveauts sur le squenage, qui reste toujours limit au cadre mdical. Quen pensez-vous ?

se par la socit amricaine Illumina. Elle repose sur le principe dun laser qui excite et dune camra qui lit les molcules dADN marques par des composs uorescents. Son automate le plus puissant, le HiSeq 2000, squence compltement six gnomes en une semaine. Elle sera nanmoins bientt dpasse par des squenceurs qui travaillent partir dune seule molcule dADN et nemploient pas de ractifs chimiques.

Certains industriels, comme IBM ou Roche, misent sur les nanotechnologies. Ils travaillent chacun sur des dispositifs o une molcule dADN passe travers des nanoconduits et o chaque nuclotide est identi grce au signal lectrique quil produit en passant par linterstice. Dautres, comme Ion Torrent, dveloppent de vritables microprocesseurs qui transforment linformation

Comment cela sera-t-il possible ?

Comme dans le domaine des cellules souches, la lgislation franaise est assez restrictive pour ce qui touche la gnomique. Cette situation est prilleuse pour lconomie franaise et on ne peut que souhaiter que les pouvoirs publics ragissent an que le pays ne soit pas dnitivement distanc par les leaders de ce nouveau march, qui sont principalement amricains et chinois. La France, et dune faon plus gnrale lEurope, nont pas pleinement mesur les enjeux du squenage intgral. c m
c cPRoPos RECUEiLLis PAR LUDoViC FERY lfery@industrie-technologies.com

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N936c SEPTEMBRE 2011 c