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UniversitdeLille2 Anne2011

FacultdesSciencesPharmaceutiquesetBiologiques EcoledoctoraleBiologieetSant

THESEDEDOCTORAT
Spcialit:PharmacotechnieIndustrielle

INFLUENCEDESPROPRIETESPHYSICOCHIMIQUESDU
PRINCIPEACTIFETDUTRANSPORTEURSURLA
PERFORMANCEAERODYNAMIQUEDESMELANGESDEPOUDRE
POURINHALATION

Prsenteetsoutenuepubliquement

Le16Septembre2011Lille

ParLVnNhPhng

Devantlejuryci-dessous:

MonsieurKarimAMIGHI Rapporteur
ProfesseurLUniversitLibredeBruxelles

MadameRitaVANBEVER Rapporteur
ProfesseurLUniversitCatholiquedeLouvain

MadameNouriaFATAH Examinateur
ProfesseurlEcoleNationaleSuprieuredeChimiedeLille

MadameEmmanuelleROBINS Examinateur
SocitAPTAR

MademoiselleMarie-PierreFLAMENT DirecteurdeThse
MaitredeConfrenceslUniversitdeLille2
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REMERCIEMENTS

JesouhaitetoutdabordremercierdetoutmoncurMademoiselleMarie-Pierre
FLAMENT,MatredeConfrencedelUniversitdeLille2,demavoirencadretdavoir
dirig cette thse, ainsi que de mavoir accord sa confiance durant les annes passes
sous sa responsabilit. Elle a toujours su mapporter de prcieux conseils et des
solutions concrtes mes diverses interrogations et questions, mmes les plus
stupides. Ses comptences, sa rigueur scientifique et sa disponibilit permanente
nontcessdememotiverdanslaccomplissementdecetravail.Jeluiexprimetoutema
reconnaissance pour mavoir toujours soutenu et encourag dans toutes mes
dmarches.

Ce travail a t ralis au sein de lUnit INSERMU1008dirigeparMonsieurle


ProfesseurJrgenSiepmann,quijadressemesremerciementspoursonaccueilausein
de son quipe de recherche trs dynamique et pour mavoir permis de profiter
dexcellentesconditionsdetravail.

Je remercie vivement Mademoiselle le Professeur Anne Gayot, Professeur de


lUniversitdeLille2,pourmavoirenseignlatechnologiedelapoudreetlaPharmacie
Galnique Industrielle. Un grand merci pour son accueil chaleureux au sein de son
laboratoire et pour les discussions la fois scientifiques et socitales que nous avons
eues.Quellesoiticiassuredemagratitude.

JadressemesvifsremerciementslAmbassadedeFranceauVietNamainsiqu
lasocitDOMESCOdemavoiraccordlesfinancementsncessairespourralisercette
thse. Je tiens remercier la socit APTAR davoir financ les expriences trs
couteusesdeceprojet.LacollaborationavecAPTARmapermisdapprendrebeaucoup
dlmentstantthoriquesquepratiques.

JetiensexprimermaprofondereconnaissanceMadameEmmanuelleROBINS,
Socit APTAR, qui ma suivi tout au long de ce travail. Son regard critique, sa
comptence scientifique et ses prcieux conseils ont continuellement fait progresser
mon exprience dans le domaine des poudres pour inhalation. Elle me fait lhonneur
daccepterdesigerdanscejurydethse.

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Je tiens manifester ma profonde gratitude Monsieur Karim AMIGHI,


Professeur de lUniversit Libre de Bruxelles de mavoir accueilli dans son laboratoire
pour exploiter les nouvelles techniques de caractrisation des poudres, notamment le
Spraytec,etdemefairelhonneurdtrerapporteurdecetravail.

Madame le Professeur Nouria Fatah, Professeur de Lcole Centrale de Lille ma


permis dutiliser ses quipements pour examiner les proprits rhologiques des
poudres. Je tiens lui exprimer mes sincres remerciements pour mavoir accueilli au
sein son laboratoire et mavoir apport de prcieux conseils dans le domaine de la
technologiedespoudresdanslequelelleestexperte.Ellemefaitlhonneurdaccepterde
fairepartiedecejurydethse.

Je suis trs sensible lintrt que Madame Rita VANBEVER, Professeur de


lUniversit Catholique de Louvain, a port pour mon travail en acceptant dtre
rapporteur.

JesouhaitegalementexprimermareconnaissanceMonsieurPierreLETERME.
Bien quil ne soit plus prsent au Laboratoire, ses mthodes de travail pragmatiques et
son sens de lobservation pratique exercent toujours des influences positives sur mes
travaux.

MonsieurHUYNHTrungChanh,PrsidentdelasocitDOMESCO(VietNam)ma
encouragetmasoutenudanstoutesmesdmarches.
Cettethseabnficidelacontributiondenombreusesquipesderecherche.Ungrand
merci:
- Monsieur le Professeur Hartwig Steckel et Mademoiselle Henrike Bierend,
Department of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, Christian-Albrechts-
UniversittzuKiel(Allemagne)pourlesmesuresdelnergiedesurfacepariGC;
- Monsieur Marc Descamps, Professeur de lUniversit de Lille 1 de mavoir
accord beaucoup de son temps dans lexplication des phnomnes
polymorphiques;
- MadameFlorenceDandepourlaralisationdesessaisdediffractiondesrayons
Xsurpoudre;
- Monsieur Laurent Hliot, responsable de la Plateforme Biophotonique Cellulaire
Fonctionnelle de lInstitut de Recherche Interdisciplinaire, ainsi que
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Mademoiselle Marlne Brulin, de mavoir accueilli et mavoir aid raliser les


imagesdemicroscopieconfocalefluorescente;
- MonsieurChristopheDuret,DoctorantduLaboratoiredePharmacieGalniqueet
Biopharmacie de lUniversit Libre de Bruxelles pour les aides prcieux dans les
mesuresdeSpraytec
- Monsieur Ahmed Addad, de la Plateforme dImagerie de lUniversit de Lille 1,
pourlaralisationdesimagesdeMEB;
- MonsieurPierreMadau,delUniversitLibredeBruxellespourlaralisationdes
mesuresdeporosimtriemercuresurpoudre;
- Madame B. Grosjean, Madame M. Charbaut et Monsieur G. Williams de la socit
APTARPharma,pourleurssuivisetlesdiscussionsintressantesfaitesautourde
cetravail

Je remercie sincrement Madame HOANG Thi Thanh Huong pour son norme aide
danscetravailainsiquedanslaviequotidienneenFrance.Saloyaut,sonsoutiensans
faille et ses apports ont contribu considrablement lavancement de cette thse.
Quellesoiticiassuredemaprofondeamitietgratitude.

Ungrandmerci:
Madame Florence Siepmann pour mavoir soutenu et aid dans les expriences avec le
systmeTaXTPlusetdanslesdmarchesadministratives.
Mesdemoiselles Susanne Muschert (Susi), Stfanie Krenzlin (Stffi), Yvonne Cuppok
pourmavoiraccompagndanstouteslesaventuresscientifiquesetdelaviedtudiant
enFrance.
Mademoiselle Cline Delplace, pour mavoir aid madapter la culture franaise et
pour avoir install une ambiance trs conviviale dans le groupe. Sa rigueur scientifique
etsaqualithumainemontpermisdapprendrenormmentdanslavie.
MadameDoMinhPhuongpoursonsoutiendanscetravailetdanslaviequotidienne.
MonsieurHuguesFlorin,poursonsupporttechnique,MadameMurielDeudonpourses
astucesdenettoyagetrsintressantes,quelesautresignorent.
SV Lille, spcialement Thuy Anh, Thanh Tung, Thanh Van, Hung Nghi, Thuy Linh,
HoangGiang,ChiThanh,ThanhHai,MinhTuan,Luan,DuyQuang,ThanhBinhquiont
rendumaviedtudiantLillemmorable.
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Au CROUS de Lille, spcialement Monsieur Christian Vanheck et Madame Daniele


FabisduServiceInternationalpourtouslessoutiensquilsmontapportspendantmon
sjourenFrance.

Jadresse mes profonds remerciements toute lquipe de recherche INSERM


U1008 du Laboratoire de Pharmacotechnie Industrielle, actuelle ou passe, pour leur
accueil chaleureux, leur soutien sans faille et leurs aides prcieuses dans toutes mes
dmarches scientifiques et administratives. Merci tous davoir contribuer instaurer
uneambiancedetravailtrsconvivialeetproductive.

Jadresse des remerciements sincres mes parents et mes surs qui ont tout
sacrifipourquejepuisseralisermestudes.

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SOMMAIRES

REMERCIEMENTS
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SOMMAIRES
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ListedesFigures
xiii
ListedesTableaux
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INTRODUCTION
1

PARTIEA:ETUDEBIBLIOGRAPHIQUE

I. Aspecthistoriqueetperspectifdelathrapieparinhalation
4
II. Interactionentrelesparticulesetlappareilrespiratoire
11
2.1 Aspectsphysiologiquesetanatomiquesdelarbrerespiratoire
11
2.2 Mcanismededptdesparticulessolidesdanslespoumons
12
III. LesInhalateurs
17
IV. Interactionentrelapoudreetlefluidedair
20
4.1 Structuredepoudreltatderepos:
21
4.2 Entranementdelapoudredanslefluide:
26
4.3 .Sparationdesparticulesfluidises:
27
V. Propritsphysicochimiquesinfluenantlaqualitetla
performancearodynamiquedesmlangesinteractifspour
inhalation
31
5.1 Propritslieslanaturechimiqueetlastructuremolculaire.
32
5.1.1 Diffrentsselsdunprincipeactif
32
5.1.2 Transporteursdediffrentesnatureschimiques
33
5.1.3 Cristallinitetamorphe
34
5.1.4 Phnomnepolymorphiqueetpseudopolymorphique
38
5.1.5 HygroscopicitInteractionsolide/vapeurdeau
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5.1.6 Capacitconductriceisolante
41
5.2 Propritsparticulaires
42
5.2.1 Tailledesparticulesetdistributiongranulomtrique
42
5.2.2 Formedesparticules
46
5.2.3 EtatdelasurfaceRugosit
47
5.2.4 Densit
50
5.2.5 Caractrisationdespropritsparticulairesettudede
linteractioninter-particulaireparlatechniquedemicroscopie
forceatomique(AFM):
51
5.3 Propritsdelensembledesparticules
54
5.3.1 Surfacespcifique
55
5.3.2 nergiedesurface
55
5.3.3 Propritslieslempilementdesparticules
57
5.3.3.1 Anglederepos
58
5.3.3.2 Porositdepoudre
58
5.3.4 Propritsdynamiques
59
5.3.4.1 Chargelectrostatique
59
5.3.4.2 Cohsiondelapoudre-nergiedcoulement
60
VI. Fabricationdespoudrespourinhalation
61
6.1 .Prparationdesmatirespremiresinhalables
61
6.1.1 Fabricationdesparticulesrespirablesdeprincipeactif
61
6.1.1.1 Lesmthodestop-down-BroyagefinMicronisation
62
6.1.1.1.1 Typesdappareildebroyagejetdair.
63
6.1.1.1.2 Influencesduprocddebroyagesurlescaractristiquesdes
particulesfinesobtenues
67
6.1.1.2 Lesmthodesbottom-up
68
6.1.1.2.1.1 Techniquedeschagepardispersionounbulisation(Spray-
drying)
68
6.1.1.2.2 Cristallisationcontrle
70
6.1.1.2.3 SonoCristallisation
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6.1.1.2.4 Mthodesutilisantdesfluidessupercritiques
72
6.1.1.2.4.1 Prcipitationpartirdessolutionssupercritiques
72
6.1.1.2.4.2 Prcipitationutilisantlefluidesupercritiquecommeagentanti-
solvant:
73
6.1.1.2.5 Mthodedelatomisationsuivieparlalyophilisation(spray
freeze-drying):
75
6.1.1.2.6 Nanoparticulespourinhalation
75
6.1.2 Fabricationdesexcipientsdanslespoudrespourinhalation
76
6.2 Miseenformepharmaceutique
82
6.2.1 Mlangeavecuntransporteur
82
6.2.1.1 Thoriedemlange
82
6.2.1.2 Lesmcanismesdemlangesetlesmlangeurs
84
6.2.1.3 chantillonnage
85
6.2.1.4 Transpositiondchelle
86
6.2.1.5 .Lesparamtresdemlangeinfluenantlaqualitdepoudrepour
inhalation:
88
6.2.1.6 .StratgiedeformulationAjoutdelagentternaireoudelactose
fin:
90
6.2.2 Agglomration
91
6.2.3 Leslargesparticulesporeuses
92
6.3 Conditionnementdanslessystmesdedlivrance

6.4 .Aspectrglementaire
95
6.4.1 CaractristiquesdelapoudrepourinhalationLadosedlivreet
ladosedesparticulesfines
95
6.4.1.1 .LadosedlivreetlUniformitdeladosedlivre
95
6.4.1.2 .Ladosedesparticulesfines
96
6.4.2 Lassurancedequalitaucoursdudveloppementetdela
fabricationdespoudrespourinhalation
100
OBJECTIFSDUTRAVAIL
104
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PARTIEB:METHODES

I. Caractrisationphysico-chimiquedesexcipientsetdesprincipes
actifs
121
1.1 Analysegranulomtrique
121
1.1.1 Analysegranulomtriquedulactose:
121
1.1.2 Analysegranulomtriqueduprincipeactif:
121
1.2 Mesuredelamassevolumiqueaupycnomtre:

1.3 Microdosagedeleau
122
1.4 Analysethermiqueparanalysecalorimtriquediffrentielle(DSC)
122
1.5 Mesuredelasurfacespcifiqueparadsorptiongazeuse
123
1.6 Analysedeladistributionporosimtriqueauporosimtremercure
123
1.7 Mesuredelangledereposstatique
124
1.8 EcoulementVolumesapparents
125
1.9 Dveloppementdunemthodepourdterminerlapermabilitdulit
depoudre
126
1.10 Dterminationdelnergiedesurfacedetransporteursparla
mthodedechromatographiegazeuseinverse
127
II. valuationdesmlanges
128
2.1 Prparationdesmlanges
128
2.2 Dterminationdeluniformitdeteneur
128
2.3 Evaluationdescaractristiquesdadhsion
128
2.4 Evaluationarodynamiquedesparticulesfines
129
III. Caractrisationdespropritsdynamiquesdestransporteurset
desmlanges:
130
3.1 CelluledanalyserhologiquedepoudreSystmedanalyseurde
TextureTaXTPlus
130
3.2 RhomtreFreemanFT4
131
3.2.1 Testdynamique
132
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3.2.1.1 Clivage:
133
3.2.1.2 Squencedestabilitdcoulement:
133
3.2.1.3 Influencedelavitesse
134
3.2.2 Mesuredelapermabilit
135
3.2.3 Testdaration:
136
IV. Mesuredeladispersionduprincipeactifparlatechniquedu
Spraytec:
138
REFERENCES
139

PARTIEC:RESULTATSEXPERIMENTAUX

Chapitre1DRYPOWDERINHALERS:STUDYOFTHEPARAMETERS
INFLUENCINGADHESIONANDDISPERSIONOFFLUTICASONE
PROPIONATE
141
Abstract
142
1. Introduction
143
2. MaterialsandMethods
144
3. ResultsandDiscussion
148
4. Conclusion
154
References
156

Chapitre2INVITROEVALUATIONOFPOWDERSFORINHALATION:THE
EFFECTOFDRUGCONCENTRATIONONPARTICLEDETACHMENT
159
Abstract
160
1. Introduction
161
2. MaterialsandMethods
162
3. ResultsandDiscussion
165
4. Conclusion
173
References
174
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Chapitre3INFLUENCEOFTHELACTOSEGRADEWITHINDRYPOWDER
FORMULATIONSOFFLUTICASONEPROPIONATEANDTERBUTALINE
SULPHATE
176
Abstract
177
1. Introduction
178
2. MaterialsandMethods
179
3. ResultsandDiscussion
183
4. Conclusion
193
References
194

Chapitre4AIRPERMEABILITYOFPOWDER:APOTENTIALTOOLFOR
DRYPOWDERINHALERFORMULATIONDEVELOPMENT
196
Abstract
197
Introduction
198
TheoreticalConsiderations
199
MaterialsandMethods
200
ResultsandDiscussion
204
Conclusion
214
References
215

Chapitre5AGGLOMERATEBEHAVIOUROFFLUTICASONEPROPIONATE
WITHINDRYPOWDERINHALERFORMULATIONS.INFLUENCEOF
LACTOSESIZEANDMIXINGCONDITIONS
217
Abstract
218
Introduction
219
MaterialsandMethods
221
ResultsandDiscussion
225
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Conclusion
237
Acknowledgements
237
References
238

TRAVAUXCOMPLEMENTAIRES
241
Chapitre6TUDEDESPOLYMORPHESDELACTOSECOMME
TRANSPORTEURDANSLESFORMULATIONSDEPOUDREPOUR
INHALATION
242
I. Introduction
243
II. MatriauxetMthodes
243
III. RsultatsetDiscussions
247
IV. ConclusionsetPerspectives
257
References
258

Chapitre7CARACTRISATIONDEDIFFRENTSLOTSDEPROPIONATE
DEFLUTICASONE.INFLUENCEDELAGGLOMRATIONSURLA
PERFORMANCEARODYNAMIQUEDUMLANGE
259
I. Etudebibliographique
260
II. Partieexprimentale:
264
2.1.Analysecalorimtriquediffrentielle(DSC)
264
2.1.1Optimisationdesconditionsdemesure-Influencedelavitessede
balayage
264
2.1.2.ComparaisondeslotsdeFluticasone
265
2.1.3.Influencedescyclesdechauffe: 267
2.2.DiffractiondesrayonsXsurpoudre 268
2.3.Caractrisationdespropritsphysicochimiquesdelapopulation 269
III. ConclusionsetPerspectives
274
References
275
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Chapitre8STUDYONRHEOLOGICALPROPERTIESOFCARRIERSAND
MIXTURESFORDRYPOWDERINHALER
276
I. Introduction
277
II. MaterialsandMethods
279
III. ResultsandDiscussion
282
IV. Conclusion
290
References
291
Acknowledgements
292

PARTIED:CONLUSIONSETPERSPECTIVES

CONCLUSIONS
293
PERSPECTIVES
298
REFERENCES
299

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LISTEDESFIGURES

FigureA.1AppareilaircomprimduProfesserSals-Giron 4
FigureA.2.InhalateurpoudrescheinventparNewton(1864) 5
FigureA.3.AerohalordAbotten1948 6
FigureA.4.MedihalerdeRikeren1956 7
FigureA.5.ModledelarbrerespiratoireselonWeibel(1963)
FigureA.6.Troisprincipauxmcanismesdedptdesparticulesdansles
poumonsenfonctiondeleurstailles
13
Figure.A.7Totaletrgionaldptmoyendanslespoumonsbassurunetude
deICRP(InternationalCommissiononRadiologicalProtection)selon
14
FigureA.8:Reprsentationgraphiquedeladestinedesparticulesdansles
voiesrespiratoires
15
FigureA.9.Lesdiffrentestapesdelinteractionentrelapoudreetlefluide
dairlorsduneinhalationtraverslinhalateur
22
FigureA.10.Lepontliquideformparlacondensationdeleauentredeux
particulessphriquesderayond1etd2
23
FigureA.11.Lesinteractionsdueslagomtrieetltatdesurface 24
Figure.A.12Comparaisondelamplitudedesforcesdinteractionmisesenjeu
entrelesdeuxsphresdetaillegaledanslair
25
Figure.A.13Lescaractristiquesdunlitdepoudrefluidis:lapertedecharge
traverslelitdepoudreenfonctiondelavitessedefluidedair
26
Figure.A.14Laformationdagglomratdefinesparticulescohsivesselonle
modledeKendall.
28
FigureA.15.Lespropritsphysicochimiquesdessolidesdivises 31
Figure.A.16Reprsentationschmatiquedeltatcristallinetamorphe 35
FigureA.17:Habitusducristal:lacroissanceinhibedansquelquesdirections
spatialesdonnedesparticulesdediffrentemorphologie
38
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FigureA.18:Influencesdelatailledutransporteurlorsdumlangeetde
larosolisation
46
FigureA.19.Interactionparticulaireenfonctiondelarugositdelasurface 49
FigureA.20.PrincipedefonctionnementdelAFM 51
FigureA.21.Balancecohsiveadhsivedunsystmebinaire 53
FigureA.22.Principedechromatographiegazeuseinverse 56
FigureA.23:Schmadeprincipedunmicroniseurjetdairenspirale 64
FigureA.24.SchmadunmicroniseurdetypeJetOMizer 64
FigureA.25:Schmadeprincipe(A)etdinstallation(B)dunmicroniseurjets
dairopposslitfluidis
65
FigureA.26:Schmadunschoirparnbulisation 69
FigureA.27:Schmaduprocddexpansionrapidedunesolution
supercritique
73
FigureA.28:SchmaduprocddeASES(AerosolSprayExtractionSystem) 74
FigureA.29:Structurechimiquedu-lactose(a)etle-lactose(b) 78
FigureA.30.Schmadesprocdsdefabricationdesformesdelactose 80
FigureA.31.Equilibredanslemlangetotal 83
FigureA.32:volutiondesvaleursdesbornesdunintervalledeconfiance
95%enfonctiondenombredchantillonsobservsselonlaloi2
86
FigureA.33Lappareilpourdterminerluniformitdeladosedlivrepour
lespoudrespourinhalationselonlaPharmacopeEuropenne.
96
FigureA.34.LesimpacteursrecommandsparlesPharmacopespour
dterminerlataillearodynamiquedespoudrespourinhalation
99

FigureB.1.Entonnoirstandardispourlamesuredelcoulementdepoudre 125
FigureB.2.Dispositifdetassementdimensionsenmillimtres 125
FigureB.3:CelluledepermabilitetManomtre 126
FigureB.4.SchmadutamiseurdpressiondairAlpine 129
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FigureB.5.InhalatorIngelheim(Boehringer) 130
FigureB.6.Principedelacelluledanalyserhologiquedepoudre 130
FigureB.7.Principecelluledanalyserhologiquedepoudre 132
FigureB.8.Lacuvedeclivage(160mL)pourletestdynamique 132
FigureB.9.Squencedemesuredestabilitdcoulement 133
FigureB.10.Squencedemesuredelinfluencedelavitesse 134
FigureB.11.Lesmatrielsetleprincipedelamesuredepermabilit 135
FigureB.12.Lescyclesdemesuredelapermabilit 136
FigureB.13.Installationduntestdaration 136
FigureB.14.Squencedemesurepourletestdaration.C:conditionnement,
T:test(mesure)
137
FigureB.15.SchmadungranulomtreLaserutilisantlatechniqueSpraytec 138

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LISTEDESTABLEAUX

TableauA.1Mdicamentsparvoieinhale(MDI=Inhalateurvalvedoseuse
pressuris,DPIInhalateurPoudreSche)
8
TableauA.2.Lesprincipesactifspotentielsdanslavoiepulmonaire 10
TableauA.3.Lesinhalateursconnussurlemarch 18
TableauA.4.Lesmthodespourlanalysequantitativedelamorphe 36
TableauA.5.Dfinitiondesdiamtresutilissdansledomainepharmaceutique 43
TableauA.6Lesexcipientsutilissdanslespoudrespourinhalation. 77
TableauA.7.Etudesrecommandesdanslaphasededveloppementdes
inhalateurspoudrescheselon
100
TableauA.8.Spcificationsdesinhalateurspoudrescheselon 102

TableauB.1.Echelledaptitudelcoulementbasesurlanglederepos 124

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INTRODUCTION

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INTRODUCTION

Depuis linvention des appareils gnrateurs darosol de tailles micromtriques dans
les annes 1940s, larosolthrapie connat un essor considrable. Les mcanismes
dinteraction entre les particules et larbre respiratoire sont galement lucids. Ces
connaissances permettent de dvelopper de nouveaux systmes thrapeutiques plus
transportables comme les inhalateurs valve doseuse pressurise et les inhalateurs
poudre sche. Ces derniers sont plus avantageux grce labsence de gaz effet de serre
et une meilleure stabilit ltat solide, caractristique capitale pour les nouvelles
entits thrapeutiques dorigine biotechnologique
1

La taille des particules de principe actif est un facteur majeur dans les formulations de
poudres pour inhalation avec une taille arodynamique optimale entre 0,5 et 5 m
ncessaire pour viter le dpt dans loropharynx et maximiser le dpt dans le tractus
respiratoire infrieur. cause de la grande cohsivit des particules micronises, la
plupart des formulations de poudres pour inhalation consistent en de fines particules de
principe actif fixes sur un "transporteur", classiquement de lalpha lactose
monohydrate. Le rle du transporteur est de faciliter l'coulement des particules de
principe actif, qui est prsent en faible concentration. Aprs inspiration par le patient,
les particules de principe actif doivent se dtacher du transporteur pour pntrer et se
dposer dans la partie infrieure du tractus respiratoire
2,3
.
Malgr les efforts continus pour crer des inhalateurs ingnieux et des formulations
innovantes, lefficacit thrapeutique des inhalateurs poudre sche reste encore
limite. Seulement 30% environ du principe actif contenu dans la dose nominale de
linhalateur peut arriver aux sites daction dans les poumons
4
. En gnral, lefficacit
thrapeutique des inhalateurs poudre sche dpend de sa conception gomtrique et
hydrodynamique, de la formulation et du patient
5
. De plus, la compliance thrapeutique
pour le traitement chronique exige une utilisation confortable et indpendante de la
capacit respiratoire du patient. Les connaissances sur les aspects de conception de
linhalateur, de la formulation et de son interaction avec linhalateur doivent tre
approfondies afin de produire de nouveaux produits plus performants pour cette voie
thrapeutique.
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Les mlanges interactifs, gnralement un transporteur avec un principe actif micronis,
sont les plus utiliss dans les formulations de poudre pour inhalation. Linteraction
particulaire entre les particules de diffrentes natures chimiques joue donc un rle
critique dans la performance arodynamique du produit. La technologie des poudres et
la science de la formulation ont ralis beaucoup de progrs depuis linvention du
Spinhaler, le premier inhalateur moderne de poudre sche. Les nouveaux outils
informatiques comme CFD (computational fluid dynamics) permettent doptimiser la
conception des inhalateurs afin davoir une meilleur performance arodynamique lors
de linteraction formulation fluide dair inhalateur
6
. Les nouvelles techniques de
caractrisation des matriaux comme la microscopie force atomique (AFM) ou la
chromatographie gazeuse en phase inverse (iGC) aident examiner et faire progresser
les connaissances sur linteraction entre le principe actif et le transporteur. Les
proprits physicochimiques du principe actif et des transporteurs doivent tre
parfaitement contrles pour assurer la production cohrente et reproductible de
formulations de qualits souhaites, savoir :
- Une homognit de teneur en principe actif et une rgularit de dose nominale
de mdicament dans les conditionnements livrs au patient
- Une dose dlivre efficace et rptable lors de linhalation par le patient
- Une fraction respirable (fraction de particules fines de principe actif) importante
pour assurer lefficacit thrapeutique et rduire les effets indsirables dus
labsorption dans les sites non thrapeutiques.
linterface de diffrents domaines scientifiques, notamment la physiopathologie pour
mieux cibler larrive du principe actif dans les poumons, la technologie des poudres
pour mieux comprendre linteraction particulaire et linteraction entre la poudre et le
fluide dair et, la science des matriaux pour caractriser les particules, ltude sur les
poudres pour inhalation est un sujet en pleine expansion et attire beaucoup de
recherches au niveau international.

Ce manuscrit sarticule autour de 4 parties. La premire partie est ddie une tude
bibliographique des connaissances actuelles sur linteraction particulaire dans
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linhalateur poudre sche lors de linhalation. Les mthodes actuelles de fabrication de
poudre pour inhalation sont galement tudies.
La deuxime partie consiste dcrire les mthodes dveloppes et utilises pour
caractriser les proprits physicochimiques du principe actif et des transporteurs. La
qualit de mlange est galement value par plusieurs techniques dcrites dans cette
partie.
Les rsultats obtenus dans ce travail sont prsents dans la troisime partie, sous forme
de publications et de rapports de rsultats. Diffrents aspects exprimentaux et
thoriques ont t tudis et prsents, notamment :
- Linfluence des conditions de mlange : temps de mlange, vitesse de mlange,
concentration de principe actif, pause entre les squences de mlange et de conservation
sur la qualit et la performance arodynamique du produit.
- Linfluence des mthodes de fabrication du lactose sur linteraction avec les
principes actifs et les consquences sur la qualit et la performance de leurs mlanges.
- Le dveloppement dune technique de criblage des formules lors du
dveloppement galnique base sur la permabilit lair du lit de poudre.
- Le phnomne dagglomration des particules fines de principe actif dans les
mlanges pour inhalation.
- La possibilit dutilisation de polymorphes du lactose comme transporteur dans
les formulations de poudre pour inhalation
- La caractrisation de diffrents lots dun principe actif cohsif et la comparaison
des mthodes permettant de mieux le contrler avant la formulation.
- Enfin, ltude des proprits rhologiques des transporteurs et de leurs mlanges
avec un principe actif micronis pour mieux comprendre le mcanisme dinteraction de
la poudre avec le fluide dair lors dune inhalation
La dernire partie est consacre discuter les rsultats et les mettre en relation avec
les dernires avances dans le domaine. Une conclusion gnrale sur lensemble du
travail est galement prsente et les perspectives de recherche sont proposes.


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PARTIEA
TUDEBIBLIOGRAPHIQUE

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I. Aspect historique et perspectif de la thrapie par inhalation
Ces dernires annes, larosolthrapie connat un dveloppement important.
Cependant, la voie respiratoire est une des plus anciennes voies dadministration des
mdicaments. Lutilisation de linhalation vise thrapeutique a sans doute une place
dans toutes les mdecines traditionnelles travers le monde.
LEmpereur Jaune de la Chine antique (vers 2600 av JC), qui a crit une des
pharmacopes les plus anciennes du monde, identifia lutilisation de Ma Huang (Ephedra
sinica) pour traiter lasthme. La mdecine Ayurvdique, qui remonte 2000 avant J.-C en
Inde, a prconis lutilisation de fums des mlanges dherbes appartenant au genre
Datura (famille des Solanaces) pour traiter lasthme et autres problmes pulmonaires
7

8
. Lgyptien Ebers papyrus (1554 av JC) a enregistr une inhalation de la vapeur de
jusquiame noire (Hyoscyamus niger, famille des Solanace es), apre s lavoir jete e sur une
brique chauffe pour traiter lapne. Fumigations et inhalations faisaient partie de la
thrapeutique du Pre de la Pharmacie , Pedanius Dioscoride (Ier sicle aprs J.-C) et
aussi du Pre de la Mdecine , Claude Galien (131-201). Le premier prescrivait des
fumigations de soufre dans les toux quinteuses, asthmatiformes, avec expectorations
purulentes et le second recommandait ses malades daller respirer sur les pentes du
Vsuve lair charg de vapeurs sulfureuses qui schappaient du cratre. Dans le mme
temps, les populations dAmrique centrale et du Sud ont dcouvert, il y a environ 2000
ans, lusage thrapeutique et rcrationnel du tabac et autres plantes.

Figure A.1 Appareil air comprim du Professer Sals-Giron (avec laimable permission
du Dr M.Sanders, www.inhalatorium.com)
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Au moyen ge, linhalation conservait une place dans les traitements des maladies
respiratoires (les infections, lasthme).
Les premiers atomiseurs ou nbuliseurs ont t dvelopps en France vers 1850 pour
rpondre la demande engendre par le phnomne de mode dinhalation deau
thermale. Professeur Jean Sals-Girons (1808-1879) inventa un appareil air comprim
produisant un fin brouillard pour les malades des poumons (figure A1). Aprs, il y a eu
plusieurs tentatives pour administrer par la voie pulmonaire non plus seulement des
eaux minrales mais aussi des substances mdicamenteuses mises en solution ou
suspension. Cependant, malgr toutes les innovations de dispositif ingnieux de
lpoque, les exprimentations sur lanimal ont montr une absence de mdicaments
inhals dans les poumons. Le problme de la pntration des substances
mdicamenteuses jusquaux alvoles pulmonaires ntait pas rsolu en raison du
caractre grossier de la pulvrisation et de la dimension des gouttelettes
9
. En mme
temps, lanesthsie par voie inhale a t dcouverte.







Figure A.2. Inhalateur poudre sche invent par Newton en 1864 (avec laimable
permission du Docteur M. Sanders, www.inhalatorium.com)
Le premier inhalateur poudre sche a t invent par Newton en 1864 Londres
(figure A2). Le patient doit mettre la bouche contre louverture dune bote dinhalation.
En tournant les manivelles dans la bote dinhalation, la poudre est arosolise et ensuite
inhale par le patient. Le principe de cet inhalateur est toujours dactualit : la poudre
doit tre finement divise et doit rester sche
10
.
Dans les annes 1940s, plusieurs spcialistes franais ont ralis les essais
dadministration des mdicaments par voie pulmonaire. Avec son appareil gnrateur
darosol de lordre de 0,2 0,3m, Biancani a montr non seulement la preuve de la
pntration des substances mdicamenteuses inhales sous forme darosol mais aussi
la pntration sanguine, trans-alvolaire de ces mmes substances
9
. Linhalation
devenait une forme pharmaceutique intressante pour le traitement des affections des
voies respiratoires : comme ladministration de lpinphrine dans lasthme, la
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pnicilline dans linfection respiratoire, la sulfone de promine dans la tuberculose
pulmonaire Linhalation par larosol connat depuis une expansion considrable
11
.
Les nbuliseurs , gnrateurs darosol broncho-pulmonaire dont la taille des
particules est infrieure 5 m, devenaient des appareils indispensables dans les
hpitaux. Ils sont le mode dadministration privilgi de certains mdicaments destins
au traitement de pathologies broncho-pulmonaires svres : arosols de produits
mucolytiques dans la mucovisidose, de pentamidine pour la prophylaxie de la
pneumonie Pneumocystis carinii
9
. Malheureusement, les nbuliseurs sont encombrants
et plutt utiliss dans le milieu hospitalier.
Le premier inhalateur poudre sche moderne - Aerohalor a t commercialis en 1948
par Abbott (figure A.3). LAerohalor possde une cartouche de mlange de pnicilline
lactose pour le traitement des infections pulmonaires. Il existait galement la cartouche
de sulfate de norisodrine, un bronchodilatateur. Linspiration met en mouvement une
bille de mtal qui casse la cartouche et libre la poudre dans le flux dair inhal. Mais le
produit a t retir de march aprs des rsultats cliniques mdiocres
7,10
.

Figure A.3. Aerohalor dAbott en 1948 (avec laimable permission du Docteur M.
Sanders, www.inhalatorium.com)
Lorigine de linhalateur valve doseuse pressuris est cite comme une histoire
remarquable de la pense latrale
10, 12, 13
. Susi la fille de 13 ans du Prsident du groupe
Riker Laboratoiries - tait asthmatique. Elle avait toujours un problme de manipulation
avec les nbuliseurs fragiles en verre de lpoque et demanda son pre pourquoi ne
pouvait-elle prendre le mdicament inhal par les bombes darosol des laques de
cheveux. Les premiers inhalateurs valve doseuse pressuriss - Medihaler-Iso et
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Mdihaler-Epi - sont ainsi conus et commercialiss en 1956 (figure A.4). Le principe
actif est dissout dans un solvant (thanol, eau etc.) Le mlange de gaz liquide comprim
et de CFC force la solution passer travers une buse de nbulisation qui disperse la
solution en fines gouttelettes. Par contre, lutilisation des inhalateurs valve doseuse
pressuriss demande une coordination poumon main, qui nest possible que chez 50%
de la population. Plusieurs alternatives sont proposes. Lutilisation de chambres
dinhalation amliore le dpt pulmonaire, mme dans les cas de mauvaise technique
dinhalation. Linhalateur poudre sche a t modernis avec lapparition du Spinhaler
qui dlivre le cromoglycate disodique au dbut des annes 1970
14
. Et enfin, le
perfectionnement des nbuliseurs aboutit des dispositifs portables et moins bruyants.

Figure A.4. Medihaler de Riker en 1956 (avec laimable permission du Docteur M.
Sanders, www.inhalatorium.com)
Le tableau ci-dessous cite de faon non exhaustive les mdicaments administrs par
inhalation (selon
15
)




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Tableau A.1 Mdicaments par voie inhale (MDI = Inhalateur valve doseuse pressuris,
DPI Inhalateur Poudre Sche)
Classe
pharmaceutique
Spcialit DCI Dispositif dadministration
Nbulisation MDI DPI
Bronchodilatateurs
2-mimtiques
courte dure
Ventoline,
Ventodisk
Sulfate de
Salbutamol
+ + +
Bricanyl,
BricanylTB
Sulfate de
Terbutaline
+ + +
Maxair
autohaler
Pirbutrol +
Bronchodilatateur
anticholinergique
Atrovent Bromure de
Ipratropium
+ +
Corticodes Bronilide Flunisolide +
Bcotide Bclomtasone +
Spir Dipropionate de
Bclomtasone

Fluxotide,
Fluxotide
Diskus
Propionate de
Fluticasone
+ +
Pulmicort,
pulmicort
turbuhaler
Budsonide + + +
Bronchodilatateurs
2-mimtiques
longue dure
Foradil Fumarate de
Formotrol
+ +
Srvent,
Srvent
Diskus
Xinafoate de
Salmtrol
+ +
Anti - allergique Lomudal,
Lomudal
Spinhaler
Cromoglycate
disodique
+ + +
Tidale Ndocromil
sodique
+
2-mimtiques +
anticholinergique
Combivent Bromure de
Ipratropium +
salbutamol
+ +
Bronchodual
poudre
bromure
dipratropium +
fnotrol
+ +
Fluidifiant Pulmozyme Dornaze alpha +
Antiparasitaire Pentacarinat Pentamidine +
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Classe
pharmaceutique
Spcialit DCI Dispositif dadministration
Nbulisation MDI DPI
isthionate
Antidiabtique Exubera Insuline +
Antiviral Relenza Zanamivir +
Antibiotique Colistine colistimthate +
Tobi Tobramycin +

Face la suppression par le Protocol Montral 1987 des gaz effet nocif sur la couche
dozone dont les CFC, le principal gaz propulseur, lindustrie pharmaceutique accentue le
dveloppement des alternatives : le remplacement des CFC par des HFA (Hydro-Fluoro-
Alcanes) et le dveloppement des inhalateurs poudre sche pour les produits dj
commercialiss sous forme darosol - doseur
5
. Linhalateur valve doseuse liquide
(MDLI pour metered-dose liquid inhaler) Respimat - a galement t invent par
Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Respimat a la mme fonction que
linhalateur valve doseuse pressuris mais sans le gaz propulseur.
167

Tout en continuant dvelopper des produits ayant principalement une action locale,
lattention actuelle des recherches dans la thrapie par inhalation se porte sur
ladministration des mdicaments effet systmique
17
, spcialement des mdicaments
de nature macromolculaire issus de la biotechnologie. Avec une surface de contact
importante (environ 75 m
2
) et une trs mince paisseur de la couche pithliale
alvolaire (0,1-0,5 m), les poumons offrent une voie dadministration trs intressante.
En plus, leffet de premier passage hpatique est vit par voie pulmonaire. Le
mtabolisme et lactivit enzymatique au niveau du poumon sont diffrents de ceux de
la voie gastro-intestinale. Ils permettent ainsi ladministration pulmonaire des peptides
et des protines en vitant la voie injectable douloureuse
18
. Bien que le produit soit
retir du march cause de linhalateur trs volumineux non discret
19
, Exubera
(Insuline) a ouvert une nouvelle perspective de traitement systmique par voie
dinhalation.
Le tableau A.2 montre les derniers principes actifs qui font lobjet de recherche pour
ladministration par voie pulmonaire
17,18
.





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Tableau A.2. Les principes actifs potentiels dans la voie pulmonaire
Principe actif Action thrapeutique recherche
Tobramycine Antibiotique dans la mucoviscidose
Gentamicine Antibiotique dans la mucoviscidose
Amphotricine B Antifongique pulmonaire (Aspergillus fumigatus)
Rifampicine Antituberculeux
Sulfate de Capromycine Antituberculeux
l'hormone de libration de la
lutinostimuline (LHRH)
(leuprolide)
traitement du cancer de la prostate
1-damino-8-D-Arginine
vasopressine
Antidiurtique longue dure daction
Calcitonine Traitement de l'ostoporose post mnopausique.
Hormone Parathyrode (PTH) Traitement d'hypothyrodie ou de thyrodectomie
GCSF (facteur de stimulation
des colonies de granulocytes)
Traitement de neutropnie aprs chimiothrapie.
Interfron - Traitement de cancer du poumon, Antiviral dans le
cas de mucoviscidose
20

Hormone de croissance Traitement des pathologies lies l'hormone de
croissance
-1 antitrypsine Traitement de dficit en alpha-1 antitrypsine
Cyclosporine A prvention du rejet des transplantations pulmonaires

Les diffrentes limites de la thrapie par inhalation sont identifies. On peut citer
21

7
:
- La complexit de lutilisation des systmes de dlivrance, spcialement les
inhalateurs pressuriss valve doseuse et les nbuliseurs.
- Il existe diffrents inhalateurs avec diffrentes techniques dutilisation qui
entranent une confusion chez les patients.
- Une faible et parfois non reproductible quantit de mdicament pntre
effectivement aux poumons.
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- Le dpt des particules se fait prfrentiellement dans les rgions bien ventiles
plutt quaux zones cibles qui sont protges par lobstruction.
- La distribution non uniforme de mdicament dans les poumons pourrait
conduire la concentration insuffisante aux cibles daction.
- Le mtabolisme pulmonaire dans certains cas de mdicament.
La dynamique de recherche et dveloppement dans ce domaine repose dune part sur la
conception de linhalateur et dautre part sur la formulation et lingnierie particulaire.
Ces avances technologiques permettent desprer dintressantes perspectives pour
lamlioration de la qualit de vie du patient.


II. Interaction entre les particules et lappareil respiratoire

2.1 . Aspects physiologiques et anatomiques de larbre respiratoire
Lappareil respiratoire est un organe de lorganisme permettant la communication
directe entre le milieu extrieur ambiant le gaz inspir et le milieu intrieur du corps
les vaisseaux sanguin travers la barrire alvolo-capillaire. Pour cette raison, son
organisation anatomique et physiologique est bien adapte pour se dfendre contre les
invasions possibles des corps trangers.

Lappareil respiratoire se compose de trois parties (figure A.5) :
- rgion extra-thoracique (ET)

- rgion trachobronchique (TB)

- rgion pulmonaire (rgion alvolaire, zone priphrique ou parenchyme) (P)







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Figure A.5. Modle de larbre respiratoire selon Weibel (1963)
22-24


Le gaz inspir est conditionn tout au long de lappareil respiratoire pour atteindre 37C
et presque 100% humidit relative dans les alvoles. Lchange gazeux ne seffectue que
dans la zone alvolo-capillaire tandis que les rgions extra-thoraciques et
trachobronchiques assurent essentiellement la conduction.

2.2 Mcanisme de dpt des particules solides dans les poumons
Lors dune inhalation, les particules trangres ont un cheminement spcifique qui est
conditionn par diffrents facteurs :
- leurs tailles arodynamiques. Ce paramtre tient compte des diffrentes
caractristiques des particules : la taille gomtrique, la forme
25,26
et la densit.
La taille arodynamique est dfinie selon lquation suivante :


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e gomtriqu que arodynami


d d =
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avec : densit de la particule
0 est gale lunit
facteur de forme

- La charge des particules. Les particules charges forte mobilit rsultent dune
faible charge sur de petites particules (<0,1 m) ou de forte charges sur des
grosses particules (> 1 m). Les petites particules non charges se dposent
rarement au niveau du nez ou du pharynx, mais quand les particules sont
charges, mme faiblement, le dpt seffectue aussi au niveau des narines ou du
nez
24
.
- Lhygroscopicit. Les particules hygroscopiques sagrandissent lors de
linhalation. Le changement de taille modifie le modle de dpt des particules
24,27
.
- Lanatomie du tractus respiratoire avec la spcialit du systme de bifurcation
asymtrique et la diminution progressive du calibre des voies ariennes
22
.
- Le rgime de fluide dair qui est la fois dfini par lanatomie respiratoire et le
rgime respiratoire (la vitesse et le volume dinspiration). La vlocit dair et le
nombre de Reynold (Re) sont dpendants aux dbits dair ralis par le sujet
28

Trois mcanismes principaux de dpt des particules sont gnralement accepts. On
peut citer ci dessous (figure A.6)
23, 29, 30
:


Figure A.6. Trois principaux mcanismes de dpt des particules dans les poumons en
fonction de leurs tailles (Selon William III, Robert O. et al, avec la permission dElsevier)

Impaction
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14

- limpaction par inertie qui concerne prfrentiellement les particules de taille
importante (> 7 m) en mouvement. Le changement brutal de langle de voie
respiratoire par la bifurcation cause limpaction des grandes particules dans le
rgime de fluide rgi par la loi de Navier-Stokes (la voie de conduction,
gnration de 1 6). La gomtrie de la voie respiratoire joue un rle important
dans ce mcanisme de dpt
22
et est lorigine de variations importantes entre
diffrents sujets
27
.
- la sdimentation par gravit est un processus temps dpendant dans lequel les
particules se dposent sous linfluence de la densit et de la taille particulaire (de
1 5 m). La sdimentation seffectue essentiellement dans les dernires
divisons bronchiques (gnration de 7 16). Dans cet endroit, le rgime de fluide
est prdominant par la loi de Stockes et la loi de Poiseuille (Re important).
- la diffusion par mouvement brownien a lieu principalement dans les bronchioles
terminales et dans les alvoles o le fluide dair est laminaire et rgi par la loi de
Poiseuille. Les particules concernes sont de taille infrieure 1 m.
Contrairement aux mcanismes de limpaction et de la sdimentation, la
dposition par diffusion est inversement proportionnelle la taille des particules.













Figure.A.7 Total et rgional dpt moyen dans les poumons bas sur une tude de ICRP
(International Commission on Radiological Protection) selon
31

Aprs le dpt, le principe actif contenu dans les particules est ensuite transfr dans
lorganisme partir de leurs points de dpt. Tous les lments sont rsums dans la
figure A.8.
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Figure A.8: Reprsentation graphique de la destine des particules dans les voies respiratoires (adapte et modifie partir de la source
24

Voie de passage Destine de la particule
darosol
Destine du principe actif
Arosol
Arosolisation des particules Pertes dans linhalateur
et dans les
conditionnements
primaires

Inhalation des particules Dpt dans la bouche
Particules en suspension dans le
courant gazeux du tractus
respiratoire suprieur
Dpt par impaction ou
sdimentation
Particules en suspension dans le
courant gazeux du tractus
respiratoire infrieur
Dpt par impaction ou
sdimentation
a) Activit locale

b) Activit gnrale grce
labsorption locale

c) Passage dans le tractus
gastro-intestinal

d) Transformation enzymatique
Particules en suspension dans la
rgion alvolaire
Clairance mucociliaire ou
lymphatique


Particules en solution ou
diffusion dans les liquides
alvolaires
Activit locale dans la
rgion alvolaire
Dgradation enzymatique
Transport travers la membrane
alvolo-capillaire
Action sur la paroi des
capillaires
Principe actif dans les
capillaires du systme sanguin
Dpt dans les alvoles
Action gnrale
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Lefficacit du mdicament par inhalation dpend non seulement du modle de
dposition des particules mais aussi de diffrents mcanismes de transformations
enzymatiques et de linteraction avec leurs rcepteurs.
Diffrentes enzymes responsables du mtabolisme des mdicaments sont dtectes
diffrents niveaux de la voie respiratoire, et constituent un mcanisme de protection de
lorganisme. Presque toutes les enzymes de mtabolisme hpatique, surtout la famille
de CYP P450, sont retrouves dans les poumons avec une concentration moins
importante. Lactivit enzymatique des monoamines oxydases (MAOs), omniprsentes
dans la voie respiratoire inactive les amines endognes comme la noradrnaline, 5-HT
(5- hydroxytryptamine)Les mdicaments structure similaire sont susceptibles dtre
mtaboliss et rendus inactifs par ces enzymes. Les tissus pulmonaires prsentent
galement une forte activit des aminopeptidase and dipeptidyl carboxyl-peptidase. Les
protines et les peptides ayant la chaine daminoacide infrieure 30 acides amins sont
rapidement hydrolyss par les protases pulmonaires tandis que les protines ayant le
poids molculaire compris entre 6 et 50 kDa sont rsistantes aux enzymes
protolytiques et ont une biodisponibilit inhalative importante. Tous ces facteurs
doivent tre pris en compte dans les tudes de formulations des mdicaments par
inhalation
32
.
Linteraction du principe actif et de ses rcepteurs est ncessaire pour exercer laction
thrapeutique. Les rcepteurs -adrnergiques et muscariniques M3 sont prsents dans
tous les tissus pulmonaires, de la voie de conduction aux alvoles. Par contre, seuls les
rcepteurs dans la rgion tapisse par les muscles lisses sont responsables de leffet de
relaxation ou contraction des voies respiratoires. Le rle de ces rcepteurs dans la zone
alvolaire dpourvue de muscle lisse nest pas encore identifi, mais une laction anti-
inflammatoire serait possible. Par consquence, le dpt au niveau trachobronchique
et aux bronchioles est souhaitable pour les agonistes -adrnergiques et les
anticholinergiques. Les rcepteurs des strodes sont galement omniprsents dans les
poumons. Leffet anti-inflammatoire est important tout au long de la voie respiratoire
33
.
En conclusion, la performance thrapeutique des mdicaments par voie dinhalation est
dpendante de diffrents facteurs, savoir
3,17
:
- le patient par ses aspects anatomiques et physiopathologiques qui conditionnent
le dpt slectif des particules inhales
- linhalateur qui fournit les mcanismes darosolisation et de dlivrance
ncessaires.
- une formulation homogne, stable et capable de librer les particules de principe
actif pour entrer dans les rgions daction.
- et rcemment, le rle des professionnels mdicaux est reconnu trs important. En
prsence de la multitude dinhalateurs avec diverses mthodes dutilisation, les
professionnels mdicaux doivent trouver une thrapie mieux adapte aux
patients et les duquer pour avoir une adhrence thrapeutique
34
.
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III. Les Inhalateurs
Les inhalateurs poudre sche sont conus pour fournir lnergie ncessaire au sein de
la formulation de poudre lors de linspiration du patient afin dentraner la poudre dans
lair inspir et dinterrompre les forces cohsives adhsives mises en jeu dans la
formulation. Les particules sont ainsi inhales et dposes dans larbre respiratoire sous
forme des particules primaires
35,36
. La performance de chaque inhalateur dpend de
diffrents facteurs, savoir
37
:
- la formulation de poudre utilise (mlange interactif avec un transporteur,
agglomrats de principe actif seul, les particules poreuses)
- le systme de conditionnement de dose (glules, alvoles ou systme rservoir
avec un mcanisme de dosage avant chaque inhalation)
- les mcanismes mis en jeu pour disperser la poudre en arosol.
Il y a diffrents mcanismes de ds-agglomration de la poudre dans lair inspir,
savoir
36
:
- la turbulence
- le mcanisme dimpaction
6

- lacclration abrupte de vitesse des particules de transporteur pour sparer les
particules de principe actif
- la vibration mcanique
14,38

- la classification de poudre par cyclone
39

Souvent, la conception des inhalateurs emploie soigneusement ces mcanismes de faon
concomitante afin datteindre une dispersion maximale pour un effort inspiratoire
minime. Linteraction entre le fluide dair avec les gomtries dinhalateur et la
formulation de poudre donne chaque inhalateur une efficacit spcifique, donc une
mthode dutilisation unique
40
.
La rsistance spcifique linhalation est une caractristique importante de linhalateur
qui reflte sa conception gomtrique. Elle est dtermine par la mesure de la pression
diffrentielle travers linhalateur dans une plage de dbit dair. La pente de la droite
trace par la pression diffrentielle en fonction du dbit dair permet le calcul de la
rsistance intrinsque de linhalateur
41-43
.
La rsistance de linhalateur peut tre dtermine partir lquation suivante

Donc, R est la rsistance de linhalateur, P est la pression diffrentielle mesure
travers linhalateur au dbit dair Q.
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En gnral, linhalateur ayant une rsistance importante gnre une fraction respirable
suprieure par rapport celui ayant une faible rsistance
42
, grce la turbulence plus
intense. Cependant, un quilibre de rsistance doit tre trouv pour permettre de
gnrer une fraction respirable importante sans trop deffort inspiratoire, spcialement
chez les populations griatrique et pdiatrique
44
.
La diversit des inhalateurs disponibles sur le march rend leur choix difficile. Bien quil
y ait beaucoup deffort pour amliorer la conception, les inhalateurs poudre sche
gnrent encore des faibles fractions pulmonaires de principes actifs, de lordre de 30%
de la dose nominale
4
. Il y a encore beaucoup dopportunit dans ltude de
perfectionnement des inhalateurs poudre sche.
Un inhalateur idal devrait avoir les caractristiques suivantes
28,45-48

49
:
- dosage efficace : mthode de dosage prcise pour dlivrer les doses mises
reproductibles.
- mcanismes efficace de dispersion de la poudre pour
o avoir une ds-agglomration maximale
o un modle de dpt pulmonaire dans les rgions cibles daction locale ou
systmique
o tre indpendant de la capacit inspiratoire de patient
o permettre un dpt pulmonaire reproductible sur toute la plage de dbit
inspiratoire
- perte extra-pulmonaire minimale (faible rtention dans linhalateur, faible
impaction dans la gorge, faible perte par expiration)
- protection de la formulation efficace vis--vis des conditions environnementales
et de lhumidit expire par le patient.
- conception optimise pour les nouveaux systmes de formulation comme les
nanoparticules, les particules poreuses dlicates, les particules de peptides
- efficacit pour diffrents principes actifs et pour diffrents dosages.
- utilisation simple, facile, confortable et discrte pour permettre une adhrence
thrapeutique maximale
- protection contre le surdosage
- possibilit de contrle (auditif, visuel ou gustatif) de la prise mdicamenteuse
50

- prix raisonnable car utilisation long terme
51

Certains inhalateurs commercialiss sont cits dans le tableau A.3 (selon
14,45,48,52-54
):

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Tableau A.3. Les inhalateurs connus sur le march
Inhalateur
Principe actif
Type de
formulation
Fabricant
Mcanisme de
dispersion
Fraction
respirable
Dose unitaire, pr-conditionne (capsule ou alvole)
Inhalator
DSCG lactose
monohydrate
Boehringer
Ingelheim
Passif impaction,
force capillaire
16,4 % (55-70
L/min)
Rotahaler
DSCG lactose
monohydrate
GlaxosmithKine
Passif impaction,
rotor
6,2 % (55-77
L/min)
Spinhaler
DSCG lactose
monohydrate
Aventis
Passif impaction,
vibration
5,5 -13,1%
(60-120
L/min)
Multidose avec les doses pr-conditionnes
Exubera Poudre sche
Nektar
therapeutics
Actif par Air
comprim -
impaction
ND
Diskhaler
Sulfate de
Salbutamol
Lactose
monohydrate
Glaxo
Passif force de
cisaillement,
turbulence
12,4%
Diskus
Propionate de
Fluticasone
lactose
monohydrate
Glaxo Passif turbulence
12,6 %
(respiration
normale)
Spiros
Dipropionate de
bclomtasone
Dura
Pharmacutical
Actif par rotor
lectromcanique
turbulence,
impaction,
40 % (15
L/min)
37,5 %
(30L/min)
30,4 % (60
L/min)
Multidose - reservoir
Clickhaler
Dipropionate de
bclomtasone
Lactose
monohydrate
ML Labs Passif impaction
31% (35-63
L/min)
Easyhaler
Sulfate de
Salbutamol
Lactose
monohydrate
Orion
Passif - force de
cisaillement,
turbulence
28,9 % (58
L/min)
Pluvinal Sulfate de Chiesi Passif - force de 11,7% (28
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Inhalateur
Principe actif
Type de
formulation
Fabricant
Mcanisme de
dispersion
Fraction
respirable
salbutamol
Lactose
monohydrate
cisaillement,
turbulence
L/min)
Turbuhaler
Budsonide
agglomrats
AstraZeneca
Passif force de
cisaillement,
turbulence, force
capillaire
32%
(52L/min)
Novolizer
Budsonide
Lactose
monohydrate
Viatris
Passif
classification de
poudre par cyclone
20%
(54L/min)
32 % (99
L/min)



IV. Interaction entre la poudre et le fluide dair
Pour arriver aux cibles dans les poumons, le fluide dair inspir par le patient doit
interagir avec la poudre pr-mesure ltat statique dans linhalateur, la rendre
fluidise et individualiser les particules. En fonction de la structure de poudre
concerne, ce phnomne complexe peut tre divis en plusieurs tapes
37
:
- entranement (ou re-suspension) de la poudre dans le courant dair
- ds-agglomration des particules de type agglomrats cohsifs ou de type
principe actif - transporteur par les mcanismes mis en jeu dans linhalateur.
- Dpt des particules dans linhalateur et dans les voies respiratoires en fonction
des proprits arodynamiques des particules.
Ces processus peuvent tre rsums dans la figure A.9.
Le processus dentranement de poudre lors dune inhalation dans un inhalateur
poudre sche est complexe mais des phnomnes similaires sont dj bien tudis dans
dautres domaines de recherche : la fluidisation dans un lit dair fluidis et le transfert
pneumatique
55
. Dans le cas de fluidisation normale, le courant gazeux est verticalement
souffl au travers du lit de poudre de bas en haut. Lorsque la force apporte par le fluide
est suffisamment importante pour dpasser la force gravitationnelle due la masse des
particules, la poudre devient fluidise. Par ailleurs, dans le cas de transfert pneumatique,
le courant gazeux est horizontal et le fluide dair guide les particules arosolises dans
une direction forme par la construction de tuyaux dans linhalateur. Dans tous les cas,
la force hydrodynamique doit interagir avec la poudre ltat statique et ainsi perturber
la structure de poudre pour rendre les particules de poudre individualises.

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4.1 Structure de la poudre ltat statique :
A ltat statique, diffrentes forces dinteraction particulaire sont mises en jeu, savoir
la force dattraction de type van der Waals, la force lectrostatique, la force capillaire,
lenchevtrement mcanique et la force de friction la surface
56
.
Pour la poudre cohsive, linteraction entres les particules est principalement gouverne
par la force dattraction de type van der Waals. Cette force est normalement de lordre
de 0,1 eV 10 eV, qui est infrieure la force de liaison chimique
57
. La force de van der
Waals dpend de la distance r entre 2 particules, souvent infrieure 10
-3
m. Elle peut
tre calcule partir de lquation suivante (modle de Hamaker)


O A est la constante de Hamaker
d1 et d2 sont les rayons des particules sphriques du modle.

( )
2 1
2 1
2
12 d d
d d
r
A
F
vdw
+

=
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Fluide dair Fluide dair
(A) Lit de poudre ltat
statique (structure du
mlange total)
(B) Entranement de
poudre dans le courant
dair
C) Mcanismes de dsagglomration et de
dispersion
Particules arosolises
Dpt dans larbre
respiratoire
Fluide dair

Figure A.9. Les diffrentes tapes de linteraction entre la poudre et le fluide dair lors dune inhalation travers linhalateur

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Dans le cas de particules non sphriques et rugueuses, des modifications de cette
quation sont possibles en prenant en compte le diamtre effectif des asprits au point
de contact. En effet, les asprits au niveau de contact des particules rduisent
lamplitude de la force de type van der Waals. Une rduction significative de la force
adhsive est obtenue quand le diamtre des asprits est suprieur 20 nm, selon les
nouveaux modles de calcul et les mesures exprimentales
58
.
Les molcules organiques sont gnralement isolatrices donc ces particules sont
facilement charges aprs contact avec des surfaces, surtout avec les surfaces de nature
diffrente. Le contact conduit au transfert dlectron entre les surfaces et les rend
charges. La force lectrostatique entre les deux particules de charge q1 et q2 est
dfinie selon la loi de Couloumb :
2
2 1
4 r
q q
F
q

=


o est la permittivit lectrique
La force lectrostatique joue un rle important dans les mlanges de poudre micronise
trs isolatrice dans une humidit environnementale faible (HR <65%) et surtout pour
les particules se mouvant et entrant en contact. La surface de contact lors du processus
de mlange, la force de friction, la prsence des agents ternaires antistatiques peuvent
influencer la force lectrostatique.







Figure A.10. Le pont liquide form par la condensation de leau entre deux particules
sphriques de rayon d1 et d2
A lhumidit relative importante (HR> 65%), la condensation de leau peut conduire la
formation de ponts liquides. Ce phnomne dpend de la proprit de surface,
savoir langle de contact entre diffrentes interfaces, la distance entre les particules et la
rugosit. La force capillaire de liquide entre deux particules sphriques de rayon d1 et d2
espace par une distance r est exprime selon lquation suivante
59
:
r


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F
capillaire
= 2
L
R* cos +cos ( ) 1
r
V
R*
+ r
2
|
\




|

|
|
|
|

avec
o et sont respectivement les angles de contact entre le liquide avec la surface des
deux particules de matire diffrente.
L est la tension interfaciale liquide air
V est le volume de liquide condens
La surface des particules solides est rarement lisse due la prsence de cavits et
dasprits. En contact avec les autres particules, les interactions par la gomtrie
sont possibles. La figure A.11 dcrit les embotements du type cl - serrure
60,61
ou
demprisonnement des petites particules dans les cavits de taille similaires sur les
grandes particules
62
. Lamplitude de cette interaction est affecte par la dure et par les
forces mises en jeu lors du mlange. En plus, a lieu la friction entre deux surfaces
rugueuses en contact. Bien que la surface couverte par la zone dinteraction soit
importante, la surface relle de contact est beaucoup plus petite. Avec la force mise en
jeu, la pression sur les points de contact est ainsi renforce do laugmentation des
forces de friction et lembotement des particules.

Figure A.11. Les interactions dues la gomtrie et ltat de surface
En fonction de lhistoire de la poudre, la formation des ponts solides due la
dissolution recristallisation est galement possible, spcialement dans le cas des
particules hygroscopiques. Par consquence, la sparation des particules devient plus
difficile
63
.
Les amplitudes de ces forces dinteraction sont rsumes dans la figure A.12. Les
facteurs influenant linteraction particulaire sont nombreux, savoir les proprits
Emprisonnement
Embotement
mcanique
Particule A
Friction
R* =
d
1
d
2
d
1
+ d
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physico-chimiques des particules, leur histoire de fabrication et les conditions
environnementales. Ils sont dtaills et discuts dans les parties suivantes.
A ltat de repos, cause des forces dinteraction particulaire et de gravit, une structure
de poudre trs complexe est forme, spcialement pour les mlanges binaires
gnralement utiliss pour linhalation. Selon la thorie de mlange ordonn, les fines
particules, normalement celles de principe actif, adhrent sur la surface des grandes
particules de transporteur
64
. Cela forme des agrgats de type substrat absorbant. En
ralit, la situation est beaucoup plus complique. En fonction de la concentration des
fines particules, elles peuvent adhrer sur la surface selon la thorie de mlange
ordonn mais des concentrations plus leves, les fines particules sagglomrent. Les
agglomrats de principe actif seul sont dtects dans les mlanges binaires et rapports
dans la littrature
65-68
. De plus, les fines particules de transporteur peuvent former
galement de lagglomrat avec les fines particules de principe actif. Ces agrgats
transporteur principe actif savrent plus fragiles par rapport ceux des particules de
principe actif seul
69
. Cette situation de mlange peut tre mieux aborde par le concept
de mlange total, introduit par Staniforth
70
. Toutes ces sous-structures de poudre
ltat statique sont prsentes dans la figure A.9.

Figure.A.12 Comparaison de lamplitude des forces dinteraction mises en jeu entre les
deux sphres de taille gale dans lair (les tracs pointills reprsentent le contact entre
les asprits et la surface), selon
63
(selon J. P. K. Seville et al Copyright (2000), avec la
permission dElsevier)
Diamtre des particules (m)
Force de van der Waals
Force capillaire
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Sous linfluence du procd de conditionnement et de la gravit, un empilement des
sous-structures de poudre sest organis. En fonction de la taille, de la forme, de la
rugosit, des points de contact et encore des forces dinteraction de ces sous structures,
cet arrangement est plus ou moins solide
71-73
. Cela conditionne la re-suspension dun lit
de poudre dans le fluide dair lors dune inhalation
74,75
. Ltude de linfluence de la
structure darrangement sur lentranement de la poudre serait utile pour mieux
apprhender le mcanisme darosolisation.

4.2 Entranement de la poudre dans le fluide :

Figure.A.13 Les caractristiques dun lit de poudre fluidis : la perte de charge travers
le lit de poudre en fonction de la vitesse de fluide dair (selon J. Shur et R.Price , 2008,
avec la permission de Springer)
La fluidisation est un sujet bien tudi dans la technologie des poudres. Dans le cas des
particules micronises, une fluidisation totale ltat de particule primaire est
impossible car linteraction particulaire est trs suprieure la force gravitationnelle
76
.
Les mauvaises fluidisations sont rencontres pour ce type de poudre, notamment les
phnomnes dagglomrats, de pistonnage, de renardage Les particules fluidises sont
sous forme : particules primaires, agglomrats naturels et agglomrats forms in situ par
la fluidisation
77
. Les agglomrats (naturels ou in situ) se comportent comme des
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particules non cohsives dans le fluide
78
. La prsence des particules de taille plus
grande (transporteur) facilite la fluidisation de poudre cohsive par leffet de turbulence
79
et ainsi amliore la dose mise de principe actif lors de linhalation
14
. Pour crer un
arosol de poudre cohsive, un apport dnergie est ncessaire pour transformer ltat
statique de poudre en tat ar
80
. Lefficacit dentranement, value par la dose mise
mesure en utilisant un tube dentranement standardis, dpend de lnergie apporte
par la vibration. La dose mise saccrot en augmentant lnergie de vibration tandis que
la reproductibilit samliore en augmentant la frquence de vibration. Ce rsultat
permet dadapter la conception des inhalateurs pour avoir une meilleure dose dlivre
81,82
.
Pour les poudres cohsives, la fluidisation peut tre caractrise par 2 tapes de part et
dautre dune tape de transition
78,83
:
- ltape de fluidisation ltat solide (solid-like fluidization) = la perte de charge
saugmente de faon linaire en fonction de la vitesse dair tandis que le lit reste
encore statique.
- au moment o la vitesse de fluide apporte une nergie gale au poids de lit de
poudre, la vitesse minimale de fluidisation est atteinte. Cette vitesse est dfinie
comme la vitesse minimale de fluidisation non-cohsive (VMF non-cohsive). Par
contre, due la cohsion, le lit de poudre nest pas encore fluidis, la perte de
charge continue saugmenter jusqu une vitesse dair dfinie comme la vitesse
minimale de fluidisation cohsive (VMF cohsive), lnergie apporte dpasse la
cohsion du lit de poudre. Ce dernier se dilate et la fluidisation totale est ainsi
obtenue. t, la diffrence entre lnergie apporte VMF cohsive et le poids de
lit de poudre est dfinie comme la rsistance la traction de la poudre cohsive
vis--vis du fluide dair.
- ltape de fluidisation ltat de fluide (fluide-like fluidization) = la fluidisation
est totale, la perte de charge se stabilise.
Par ailleurs, la permabilit du mlange de poudre cohsive diminue en fonction de la
concentration de fines particules et se mesure par la perte de charge travers le lit de
poudre. Lnergie de fluidisation saccroit en fonction de la cohsitivit, par laddition de
fines particules de transporteur
83,84
. En plus, les auteurs ont montr quun mlange de
poudre moins permable est fluidis en mode de pistonnage (ou mode de paquet) tandis
que celui plus permable est fluidis en mode continu. Ces observations sont possibles
laide de la visualisation de la fluidisation avec un camscope grande vitesse de capture
55
.
4.3. Sparation des particules fluidises:
A ltape de fluidisation, la sparation des particules, exprime par llutriation est
possible. Elle dpend de la force dinteraction entre les particules mises en jeu, la vitesse
dair et la taille des particules
85
. Cependant, la dsintgration totale des agrgats et
agglomrats cohsifs demande beaucoup plus dnergie. Des mcanismes de ds-
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agglomration doivent tre utiliss dans les inhalateurs pour bien sparer les
agglomrats et avoir des particules primaires de taille respirable ( 5m) (figure A.9.C).
Due linteraction particulaire qui dpasse la force gravitationnelle, les fines particules
ont tendance sagglomrer en fonction du rapport entre ces deux forces. Donc, le
facteur le plus important est la taille de particule primaire
71,72
. Laugmentation de
ladhsion peut conduire de faon contre-intuitive, la formation des agglomrats ayant
une porosit plus importante et moins de points de contact. En effet, une adhsion forte
conduit au positionnement des particules ds le premier contact position alatoire. Il
en rsulte des agglomrats ayant une cohsion totale faible mais une cohsion sur les
points de contact plus importante. Do un agglomrat plus fragile. Cependant, en
fonction des conditions de contact des particules, leur porosit peut tre diminu et le
nombre de coordination saccrot et donne un agglomrat plus solide
86,87
.

Figure.A.14 La formation dagglomrat de fines particules cohsives selon le modle de
Kendall.
La fragmentation dun agglomrat fait lobjet de recherche dans plusieurs domaines,
surtout la caractrisation des particules. Un nouveau modle de dfragmentation totale
dun agglomrat est propos
88
. Selon ce modle, la force ncessaire pour la dispersion
totale disp dun agglomrat sphrique de diamtre dagg est fonction de la force de
cohsion interparticulaire. Elle est calcule par lquation :


O est la porosit
dp est le diamtre de particule primaire
k est le nombre de coordination (nombre de points de contact dune particule avec les
particules autour)
f est le ratio de surface non-contact/ surface en contact. f est calcul par

dis
=
F
ad
1 ( )k
2d
Agg
2
d
Agg
3
d
p
3

4 f
b
2
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\


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|
|
f =1
arcos(b)
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avec


o b et f prennent des valeurs 0<b<1 et 0,5<f<1.
Quand la taille dagglomrat est beaucoup plus grande par rapport celle de particule
primaire (dagg >>dp), lquation peut tre rduite en :


On peut constater que la force de dispersion totale dpend principalement de la taille de
particule primaire, et avec une moindre importance du diamtre dagglomrat, de la
porosit, de la force dadhsion et du nombre de coordination. La dispersion
dagglomrat est un phnomne complexe. La diminution progressive par tape de la
taille dagglomrat est possible.
Diffrentes sources dnergie sont gnres par linteraction entre le fluide linhalateur
et les particules. Elles sont employes pour mieux disperser les agrgats et agglomrats
de poudre. On peut citer les forces mises en jeu : la force de rsistance des particules
dans un fluide, la force centrifugeuse gnre par la rotation des particules, la force due
la turbulence, les contraintes de cisaillement, la force lectrostatique et limpaction sur
les surfaces
37,89
.
Limpaction est un mcanisme important de ds-agglomration des particules. Les
particules fluidises dans lair se heurtent les unes contre les autres et contre les parois
par leur inertie. Les chicanes et les obstacles dans les inhalateurs sont les exemples de
lutilisation de ce mcanisme. Lefficacit de limpaction dpend du dbit dair, du
diamtre des agglomrats et de linertie
90
. Par contre, elle est indpendante de langle
dimpaction
6
.
La turbulence est souvent une source de ds-agglomration des particules arosolises.
Le fluide exerce sur la particule des forces de trane dues la friction et au gradient de
pression la surface. Les tourbillonnements sont ainsi ns jusqu ce quun nombre de
Reynold (Re) critique soit atteint. A ce point, les tourbillonnements se transforment en
vortex oscillant frquence qui sapproche de la frquence rsonnante des particules.
Cela permet de sparer les particules de diffrentes caractristiques. La valeur de Re
critique dpend de la vitesse de fluide, lasymtrie des particules, la rugosit et la
prsence des autres particules qui perturbent le rgime de fluide
37
. La performance de
ds-agglomration, value par la fraction respirable prsente une relation linaire avec
la turbulence mise en jeu
36
.
b =
d
p
d
Agg
d
p
( )

dis
=
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La sparation des particules adhrant est galement ralise par le mcanisme de
lacclration brutale de la vitesse. Le venturi et le changement brutal de diamtre de
voie de conduction sont souvent utiliss pour gnrer lacclration des particules dans
le fluide afin de mieux disperser les agglomrats et les agrgats
90
.
Rcemment, Hickey et al a dvelopp une quation de dsagrgation darosol de
poudre (PADE Powder Aerosol Deaggration Equation) pour calculer la fraction
respirable (FPF = Fine Particle Fraction), simulant le phnomne dadsorption de
Langmuir
91-93
. La PADE est exprimentalement prouve en utilisant le tube
dentranement standard sur plusieurs mlanges interactifs pour inhalations. Elle est
exprime de la faon suivante :


La contrainte de cisaillement par turbulence s est calcule selon la thorie de
Kolmogorov :


O est la vitesse moyenne de dissipation de lnergie turbulente
et sont respectivement les viscosits dynamique et cinmatique de lair.
FPFmax est dfinie comme un seuil de FPF, atteint quand la contrainte s sapproche la
rgion stable.
kd est une constante de dsagrgation. Elle est similaire la constante de Langmuir.
Bien que lexprience avec le tube dentranement ntudie que sur le mcanisme de
turbulence ce rsultat prvoit plusieurs implications pratiques. La similitude de
ladhsion de surface des particules avec le phnomne dadsorption molculaire
permet dadapter les quations dadsorption comme BET dans le domaine de
dsagrgation. Les modifications de surface de lactose seraient pralablement conues
laide des paramtres de surface. La PADE fournit enfin les informations pour la
conception et pour loptimisation des formulations et les inhalateurs bass sur la
turbulence
94
.

s
FPF
=

s
FPF
max
+
1
k
d
FPF
max

s
=

|
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V. Proprits physicochimiques influenant la qualit et la performance
arodynamique des mlanges interactifs pour inhalation
La formulation des poudres pour inhalation doit tablir un quilibre dlicat entre deux
critres contradictoires : ladhsion principe actif/ transporteur doit tre leve pour
assurer la stabilit du mlange mais aussi suffisamment faible pour que le principe actif
soit facilement libr du transporteur lors de linhalation. Les chapitres prcdents ont
discut de limportance de linteraction particulaire sur la qualit du mlange et la
performance arodynamique. Cette interaction est fonction de plusieurs facteurs,
savoir la taille, la forme, ltat de surface (rugosit), lhygroscopicit des particules
concernes. Une petite modification de ces proprits peut conduire un changement
dramatique de lhomognit et de la performance du mlange lors dune inhalation. Par
consquent, il est crucial de matriser ces proprits au cours du dveloppement afin
dassurer la qualit de la formulation : dune part luniformit, la consistance et la
maniabilit (lcoulement) du mlange, dautre part lefficacit du produit aprs
inhalation. Toutes les proprits physico-chimiques ayant une influence sur ces qualits
doivent tre connues et leurs contrles sont critiques pour atteindre une qualit
reproductible de produit et pour viter les problmes de qualit lors de la production.

Figure A.15. Les proprits physicochimiques des solides divises
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Les proprits physico-chimiques des solides diviss peuvent tre classes en trois
catgories
95
:
- les proprits lies la structure molculaire
- les proprits particulaires
- les proprits de lensemble des particules.
En ralit, ces proprits sont interdpendantes ce qui fait que ltude de linfluence
dune seule proprit sans prendre les autres en considration est difficile.
Linterprtation des rsultats obtenus doit prendre en compte de cette interfrence afin
dviter toute conclusions dpourvues de pertinence.

5.1 Proprits lies la nature chimique et la structure molculaire.
ltape de conception dune nouvelle entit chimique vise thrapeutique, la relation
entre la structure chimique et les proprits requises est toujours un sujet important.
ct des interactions molculaires avec les rcepteurs, la structure molculaire dune
nouvelle entit chimique dfinit les proprits physicochimiques qui conditionnent sa
mise disposition au site daction physiologique, savoir la solubilit, la balance
hydrophile lipophile, la permabilit membranaire, la structure cristalline,
lhygroscopicit, la capacit conductrice dun matriau
96
. Par exemple, la solubilit et
la vitesse de dissolution ont une grande importante dans les formulations orales. Dans la
voie inhale, elles conservent un rle crucial dans lefficacit thrapeutique. La
dissolution des corticodes dans les scrtions bronchiques est d'autant plus lente que
leur lipophilie est leve. Une dissolution lente contribuerait la rtention pulmonaire
des corticodes
97
. Une plus lente dissolution des agonistes bta adrnergiques est
galement favorable une action bronchodilatatrice plus prolonge
96
. Par consquent,
lorsquune structure thrapeutique de base est choisie, la question restante est de
trouver le sel, le solvate ou le polymorphe le plus favorable pour le dlivrer aux sites
thrapeutiques. En plus, dans lconomie actuellement trs comptitive, cette voie ouvre
la perspective de prolonger le droit exclusif dexploitation dune molcule
thrapeutique.

5.1.1 Diffrents sels dun principe actif
Ltude sur les diffrents sels dun principe actif destin la voie inhale est encore trs
limite. Poczeck et al. a dtermin la force adhsive de diffrents sels de salmtrol
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sexerant sur la surface du lactose alpha monohydrate. Les forces mesures sont certes
diffrentes pour les diffrents sels mais la prdiction partir de la structure chimique
est impossible. En plus, les diffrences de rugosit, de forme particulaire peuvent
influencer ladhsion
98
.
Byron et al a tudi lvolution de la performance arodynamique des diffrents sels de
salbutamol en fonction de lhumidit relative et de la temprature de lair aspir
travers linhalateur. La fraction respirable du salbutamol base et de son sel de sulfate
diminue progressivement lorsque la temprature et lhumidit relative augmentent. En
revanche, la dispersion des sels dadipate dithanolate et de starate, plus hydrophobes,
nest pas influence par les conditions environnementales bien que la dispersion du sel
dadipate dithanolate soit la plus faible
99
.
Dans une tude de Price et al, diffrents sels de salbutamol, notamment 1-hydroxy-2-
naphthoate (xinafoate), tartrate, actate et propionate, sont microniss avec un broyeur
jet dair pour obtenir une taille respirable. La performance arodynamique des
mlanges binaires et ternaires avec lalpha lactose monohydrate (fines particules de
lactose utilises comme agent ternaire) est diffrente. Les produits prsentent une
diffrence dhygroscopicit : le salbutamol base, les sels de xinafoate et de propionate
sont les moins hygroscopiques tandis que les sels de sulfate et tartrate absorbent le plus
lhumidit. La performance arodynamique est meilleure pour les mlanges de
salbutamol base et ses sels de sulfate et xinafoate. Lintensit de dispersion est montre
corrle avec le CAB (Cohesive Adhesive Balance : Profil adhsif cohsif), mesure
par la technique de microscopie force atomique, adapte pour ce but
100
.
Le choix dun sel est un travail minutieux et intressant lors du dveloppement dune
nouvelle entit thrapeutique. Cela permet aux chimistes de faonner une entit de base
active afin dobtenir les proprits physico-chimiques souhaites notamment en ce qui
concerne lhygroscopicit, la solubilit, la stabilit et linteraction avec lexcipient
101
. Les
rsultats ci-dessus montrent limportance du choix de sels adapts pour les formulations
pour inhalation lors du dveloppement dune nouvelle entit thrapeutique. Ils ouvrent
galement des perspectives pour contourner les proprits indsirables des principes
actifs pour inhalation dj commercialiss.

5.1.2 Transporteurs de diffrentes natures chimiques
Bien que lalpha lactose monohydrate soit le transporteur le plus utilis, il prsente
certains inconvnients en particulier la prsence dune petite quantit damorphe qui
peut influencer la qualit du mlange. En outre, le groupement aldhyde rducteur peut
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conduire la raction Maillard avec les groupements damine primaire prsents dans les
peptides
102
. Lhygroscopicit, bien quelle soit modre, est galement un dfaut du
lactose, surtout lorsque lhumidit relative est importante (70%)
103
. Dautres sucres
sont ainsi tudis pour le remplacer comme transporteur notamment le mannitol, le
sorbitol
104,105
, le glucose, le maltitol, le xylitol
106
, le trhalose, le sucrose
107
. Parmi ces
sucres, le mannitol est le transporteur le plus envisageable pour linhalation grce son
hygroscopicit trs faible, labsence de groupement rducteur et une parfaite
cristallinit. Cependant, la toxicit pulmonaire du mannitol reste vrifier. Par ailleurs,
la solution de mannitol en arosol est utilise comme test de provocation de
lhyperractivit bronchique pour dtecter lasthme
108
. Donc, des prcautions doivent
tre prises, spcialement en ce qui concerne la granulomtrie du mannitol. En outre,
comme dans le cas du lactose, il est constat que le mannitol provenant de diffrents
fournisseurs, de diffrents modes de fabrications, conduit diffrentes performances
arodynamiques. Les autres sucres ayant une hygroscopicit suprieure, sont moins
adapts pour les mlanges pour inhalation.
Les supports lipidiques sont galement tudis, par exemple les microparticules solides
lipidiques. Grce leur faible toxicit exprimentale, ces supports pourraient tre
envisags comme transporteurs
109
.

5.1.3 Cristallinit et amorphe
La matire solide peut exister ltat cristallin o les molcules se sont organises de
faon ordonne ou ltat amorphe o les molcules sont rparties de faon alatoire
comme dans les liquides. Ltat amorphe rsulte gnralement dune prcipitation ou
dun schage rapide
110
, dun refroidissement brutal ou dune lyophilisation. De plus, les
procds utilisant une nergie importante comme la micronisation et le mlange haut
cisaillement peuvent induire des dsordres dans la structure cristalline, surtout des
zones amorphes localises la surface
111-113
. Une corrlation linaire entre l'nergie
dactivation mcanique et la quantit de rgion amorphe est dmontre
114
. Bien que la
quantit totale damorphe soit faible, elle est rpartie la surface des particules o il y a
la fragmentation. Par consquent, le produit final prsente les proprits de surface
prdominantes de la rgion amorphe.
cause de lorganisation diffrente des molcules, ltat cristallin ou amorphe dune
matire prsente des proprits physiques trs diffrentes
115
. Grce la structure
ordonne, les cristaux sont anisotropes, le transfert de lumire ou de force travers ces
cristaux suit une direction prfrentielle. Au contraire, il est uniforme dans le cas dune
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substance amorphe (figure A.16). Les proprits lasto-plastiques sont diffrentes, les
substances amorphes sont plus plastiques tandis que les produits cristallins sont plus
fragmentables
116
. Cette diffrence peut conduire une interaction diffrente entre les
particules lors dun mlange o des forces mcaniques sont mises en jeu. La matire
amorphe possde une nergie thermodynamique plus leve que la forme cristalline,
par consquent, les substances amorphes se solubilisent plus vite que les cristallines.
Ainsi, les principes actifs inhalables ltat amorphe de lalprazolam et de la
prochlorperazine ont une dissolution trs rapide dans les alvoles. Leur biodisponibilit
gnrale peut atteindre 80% et la Cmax est obtenue 20s aprs linhalation
117
. Dautre
part, la matire amorphe tend une volution dans un tat nergtique infrieur par
cristallisation. De plus, leur ractivit chimique est plus importante, do une rduction
de la stabilit
118
. Enfin, les amorphes peuvent absorber lhumidit environnementale.
Leau absorbe ragit comme un plastifiant qui acclre le processus de recristallisation
114
. Linstabilit des amorphes nest pas intressante dans la formulation. La
recristallisation conduit des changements importants de proprits de surface, de
morphologie des particules
119
. La diffrence de proprits physiques conduit une
modification incontrlable de linteraction particulaire dans le mlange, do
limportance de contrler la quantit damorphe et de stabiliser les amorphes.


Figure.A.16 Reprsentation schmatique de ltat cristallin et amorphe
Pour dterminer la quantit damorphe, surtout les faibles quantits, plusieurs
techniques sont disponibles. On peut trouver la comparaison de diffrentes mthodes de
dtermination damorphe dans le tableau A.4 suivant (selon
120
,
121
et
122
).

tat amorphe isotrope tat cristallin anisotrope
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Tableau A.4. Les mthodes pour lanalyse quantitative de lamorphe


PXRD DSC IMC SC IR FT Raman DVS NMR
Temps danalyse (min) 6-60 6-40 30-240 60-120 10-60 6-120 300-6000 300-6000
Quantit dchantillon
(mg)
300-400 4-10 20-300 10-70 5-50 2000 < 10 mg 500-700
LOD/LOQ ~10% ~5% 0,5% 1% 1-2% <1% 0,1% - 100% 0,5%
Standard interne Oui/Non Non Non Non Non Non Non Non
Destructive Non Oui Oui Oui Non Non Oui Non
Phase de dtection Cristalline Deux phases Amorphe Deux phases Deux phases Deux phases Amorphe Deux phases
Capacit de diffrencier
lamorphe de surface ou
de lensemble
Non Non Oui Oui Non Non Non Non
Remarques Influence de
la taille des
particules
Changement
thermique
possible lors du
balayage
Manque de
spcificit,
interprtation
dlicate
Difficult de
distinguer les
diffrents
processus
pendant la
dissolution
Quantitative
soustraction de
chevauchement
Mthode
complmentaire
pour IR
Choix attentif
des conditions
pour
recristallisation
Applicable
seulement pour
les molcules
ayant carbone
Notes : PXRD : diffraction de rayons X sur poudre ; DSC : analyse calorimtrique diffrentielle balayage ; IMC : Microcalorimtrie Iso thermique ; SC :
calorimtrie de solution ; IF : spectroscopie infrarouge ; FT Raman : Spectroscopie de Raman avec transformation de Fourrier ; DVS : analyse de
sorption dynamique de vapeur ; NMR : rsonance magntique nuclaire
LOD : limite de dtection ; LOQ : limite de quantification
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Louey et al. (2001) ont montr quil existait la surface du lactose des sites o les
amplitudes de la force dadhsion sont diffrentes, ce qui rsulte probablement de la
prsence de structures amorphes. Or, lamorphe possde une grande nergie de surface
qui renforce ladhsion et donc limite le dtachement du principe actif
123
. En accord
avec cet argument, le mlange de budsonide avec lalpha lactose monohydrate
frachement nbulis ayant 64% damorphe a dlivr une faible fraction respirable par
rapport celui de lalpha lactose monohydrate totalement cristallin. Aprs avoir t
conserv haute humidit relative (70%) pendant un mois, la partie amorphe du lactose
recristallise totalement et la fraction de particules fines de principe actif obtenue partir
de ce mlange est ainsi amliore
124
.
Pour gnrer des particules inhalables de principes actifs, la micronisation et
latomisation sont souvent utilises. Le produit ainsi obtenu possde une quantit plus
ou moins importante damorphe, en fonction de lnergie apporte par le processus.
Lagglomration des particules est observe et attribue la recristallisation de la partie
amorphe. La stabilit du produit est amliore aprs le mrissement
125
. En fonction du
ratio dthanol dans la solution de cromoglycate disodique, le procd de nbulisation
conduit des produits ayant diffrentes quantits damorphe. Le cromoglycate
disodique parfaitement cristallin (obtenu partir de la solubilisation dans 100%
dthanol) prsente une meilleure dispersion dans lair inhal. La fraction de fines
particules diminue lorsque le taux damorphe du produit augmente
126
.
Laugmentation de la force adhsion cause de la zone amorphe sur la surface peut tre
compense par la forme diffrente des particules. Dans une tude de comparaison du
sulfate de terbutaline micronis et du sulfate de terbutaline nbulis partir dune
solution aqueuse, Flament et al ont montr que ce dernier est principalement amorphe
127
. Par contre, son mlange avec un transporteur permet dobtenir une fraction
respirable meilleure que celle obtenue partir du mlange avec le sulfate de terbutaline
micronis. Ceci peut tre expliqu par le fait que les points de contact des particules
atomises avec le transporteur sont beaucoup plus faibles par rapport celles des
particules micronises du fait de la sphricit des particules nbulises. Ces rsultats ont
confirm une autre tude prcdente
128
.
Le changement des proprits du produit fini doit tre vit pour assurer la constance
de qualit. Diffrents mthodes sont employes pour soit produire des particules
respirables parfaitement cristallines
129
, soit acclrer la recristallisation de la partie
amorphe. Une tude rcente a constat que lutilisation de fluide carbonique
supercritique en prsence de menthol permettait une recristallisation totale du sulfate
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de salbutamol micronis en 24h. La performance arodynamique du produit est
amliore alors que la forme et la taille des particules ne sont pas changes
130
.
5.1.4 Phnomne polymorphique et pseudo polymorphique
Un compos molculaire peut exister sous forme de plusieurs varits cristallines
polymorphiques. Diffrents polymorphes possdant diffrentes nergies internes ont
des proprits diffrentes, notamment la forme de particule, la rugosit, la stabilit, la
solubilit, lhygroscopicit, et donc la biodisponibilit. La forme polymorphe est donc
importante et doit tre bien dtermine lors de la formulation. Lhabitus du cristal, en
fonction des conditions de la cristallisation, dcrit la morphologie des particules et
affectera les interactions entre celles-ci (figure A.17). En plus, en dveloppant
prioritairement une facette, les groupements chimiques exposs la surface sont
diffrent do les diffrentes forces dinteraction et la diffrence de balance hydrophile
lipophile.

Figure A.17 : Habitus du cristal : la croissance inhibe dans quelques directions spatiales
donne des particules de diffrente morphologie
En plus, linclusion des molcules de solvant dans le cristal lors de la fabrication peut
produire diffrentes formes de solvates. Ces derniers peuvent tre dfinis comme des
pseudo-polymorphes ou solvatomorphes
131
. Plusieurs techniques sont disponibles pour
dterminer la prsence de polymorphisme et la structure des polymorphes. Les
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diffrentes tempratures de fusion des polymorphes peuvent tre dtectes par les
techniques danalyse thermique (DSC). La mesure de densit vrai par le pycnomtre
hlium permet galement de diffrencier les polymorphes. La structure cristalline est
caractrise par la diffraction de rayon X sur un cristal seul ou sur la poudre. Un simple
dosage de teneur en eau par une mthode approprie, par exemple la mthode de Karl-
Fisher ou par la thermogravimtrie, est un moyen efficace de dterminer les diffrents
hydrates et solvates
132
. Les nouvelles techniques pour dterminer le polymorphisme
sont dtailles dans une publication rcente
133
.
Le lactose, principal transporteur dans les mlanges pour inhalation, est un excellent
exemple du phnomne polymorphique et pseudo-polymorphique. En fonction du mode
de fabrication, le lactose peut se prsenter sous des formes polymorphiques diffrentes :
o Le -lactose monohydrate (L-H2O) ;
o Le -lactose anhydre hygroscopique (LH) ;
o Le -lactose anhydre stable (LS) ;
o Le -lactose (anhydre) (L) ;
o Le(s) compose (s) mole culaire(s) /, de stchiome tries variables (L/).
Les diffrents polymorphes et solvatomorphes ont diffrentes proprits, savoir
laptitude compression, la forme, lhygroscopicit Due lhygroscopicit importante,
lalpha lactose anhydre hygroscopique est rarement utilis dans le domaine
pharmaceutique. La forme anhydre stable a t commercialise pour la compression
directe
134
. Cependant le produit est retir du march faute de stabilit et de
laugmentation de temps de dsintgration
116
. 98% des formulations pour inhalation
utilisent le -lactose monohydrate
135
, tamis ou broy
136
. Les autres polymorphes et
pseudopolymorphes ont t tudis pour la mme utilisation. En gnral, la
performance arodynamique des mlanges de sulfate de salbutamol micronis suit
lordre dcroissant suivant : -lactose monohydrate> -lactose (anhydre)> -lactose
(anhydre) limin d-lactose > -lactose anhydre. Cet ordre de la performance est
inversement corrl avec lnergie totale de surface
137
. Dans une autre tude, les
caractristiques du -lactose (anhydre) sont tudies dans lobjectif de lutiliser dans les
formulations pour inhalation. Les auteurs ont montr que les performances
arodynamiques dsires pouvaient tre obtenues avec les mlanges de -lactose
anhydre et de budsonide, spcialement avec les transporteurs ayant une nergie de
fluidisation importante. Les formulateurs doivent adapter les caractristiques des
transporteurs (taille, forme, rugosit, distribution granulomtrique, etc.) pour avoir une
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qualit optimale
138
. Des prcautions doivent tre prises dans le cas dutilisation de -
lactose anhydre car celui-ci est plus hygroscopique que la forme alpha monohydrate
lorsque lhumidit relative est suprieure 75%
139

Dans les mlanges interactifs, diffrents polymorphes de principe actifs interagissent
diffremment avec lexcipient. Lhomognit des mlanges est ainsi diffrente, en dpit
dun polymorphe prfrentiel ayant une faible affinit vis--vis des particules dexcipient
140
. Pour les principes actifs pour la voie inhale, les diffrents polymorphes peuvent
avoir des proprits de dispersion dans lair totalement diffrentes
141
. Les diffrentes
conditions de cristallisation permettent dobtenir diffrentes formes polymorphiques.
Le broyage fin peut conduire galement la transformation polymorphique, surtout
dans le systme nantiotropique, comme dans le cas de xinafoate de salmtrol
142
. Les
forces dinteraction de diffrents habitus cristallins de budsonide, obtenus par la
cristallisation dans diffrents solvants, avec diffrents transporteurs sont totalement
diffrentes. Elles peuvent conduire un changement de performance arodynamique
inattendu
143
. Le polymorphe alpha dun strode KSR-592 est en forme de plaque. En
changeant le solvant de cristallisation, la forme cristalline daiguille est obtenue. Il sagit
du polymorphe bta. Son mlange avec lalpha lactose monohydrate donne une
meilleure fraction des fines particules par rapport la forme alpha du dpart
144
.
Lanhydre et le monohydrate de bromure de tiotropium sont trs hygroscopiques. Les
produits doivent tre bien protgs de lhumidit environnementale. Les formes
solvates sont plus stables
145
.
Par consquent, les arguments pour le choix dun polymorphe, dun habitus ou dun
solvate doivent tre judicieusement tablis lors du dveloppement chimique dun
produit potentiel pour inhalation.

5.1.5 Hygroscopicit Interaction solide /vapeur deau
Lhygroscopicit dun produit est dfinie par sa nature chimique, la forme cristalline et la
taille des particules. La quantit deau adsorbe dpend galement de la structure
dempilement des particules, do linfluence de la granulomtrie de la poudre
139
. Elle
est dtermine par ltude des isothermes dadsorption et de dsorption de vapeur deau
en exposant la poudre diffrentes humidits relatives jusqu lquilibre
146
. De
nouvelles techniques pour tudier linteraction poudre vapeur deau ont t
rcemment dveloppes comme la sorption dynamique de vapeur
147
.
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La cohsion via la force capillaire se produit en prsence dhumidit adsorbe la
surface des particules
148
. Lhygroscopicit des particules et lhumidit relative de
lenvironnement affectent lamplitude de cette force. Par exemple, la libration du
cromoglycate de disodium, trs hygroscopique, diminue normment lors du stockage
humidit suprieure 40% car son adhsion sur le lactose est renforce. Par contre, la
libration du sulfate de salbutamol, non-hygroscopique, ne diminue que pour des
conditions dhumidit suprieures 60%
149-151
.
Les solides hygroscopiques sont galement moins stables au changement dhumidit
relative et de temprature environnementale. En les exposant une humidit relative
croissante, lpaisseur de la couche de vapeur deau sur la surface des particules
augmente. Lhumidit relative naffecte que la quantit deau la surface, pas leau
emprisonne dans la structure cristalline
152
. Une augmentation de lhumidit et un
changement de temprature lors du stockage entranent un phnomne de dissolution
locale puis recristallisation la surface, mme si le matriau est peu hygroscopique
153
.
Les particules sagglomrent de faon irrversible en formant des ponts solides entre
elles et donc deviennent trs difficiles disperser
154
. Les ponts solides forms entre les
particules de transporteurs et les particules de principe actif dpendent de la capacit de
sorption deau du transporteur
155,156
.
La prsence deau la surface des particules facilite la dcharge lectrostatique. Pour les
particules hygroscopiques, la charge lectrostatique est facilement dissipe en
augmentant lhumidit relative tandis que pour la poudre non-hygroscopique, cette
charge persiste
157
. Cette relation est logarithmique et totalement indpendante de la
nature des substrats hygroscopiques
158
.
Limportance des conditions environnementales du mlange sur la qualit du mlange
est bien reconnue
159
mais ltude sur la performance arodynamique reste limite.
Linfluence de lhumidit relative sur la stabilit du mlange et sur la libration de la
substance active doit tre alors value en vue de dterminer les conditions de stockage
convenables.

5.1.6 Capacit conductrice - isolante
La nature chimique dfinit la structure cristalline et la configuration lectronique des
matriaux. En fonction de la rsistivit, la substance est soit isolante soit conductrice.
Cela conditionne ainsi lacquisition et la stabilit de la charge lectrostatique des
particules lors de leur dplacement les unes contre les autres ou de la friction sur une
surface
160
. Tout matriau, quil soit conducteur ou isolant, peut se charger par friction.
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Par contre, le conducteur peut rpartir la charge sur toute sa surface. Il peut la perdre
trs vite lorsquil est reli la terre. Une charge cre par un isolant ne peut pas se
mouvoir. Elle reste localise en surface et la dcharge se fera trs lentement et de faon
discontinue. La plupart des matires organiques, donc les produits pharmaceutiques, est
isolant, do limportance du phnomne lectrostatique lors de la manipulation des
poudres. En fonction de la structure chimique et cristalline, la charge gnre peut tre
ngative ou positive. La charge ngative est gnre la surface de la particule de
lactose quand cette dernire est en contact avec une surface mtallique ou en verre. Par
contre, une charge positive est obtenue quand il sagit dune surface en plastique. Dans le
cas du sulfate de salbutamol, la charge est toujours positive
161
.
Le phnomne lectrostatique est trs complexe et dpend des autres proprits
particulaires et de la population. Il sera discut en plus dtail dans la partie des
proprits de lensemble de particules.

5.2 Proprits particulaires

5.2.1 Taille des particules et distribution granulomtrique
La taille des particules est le facteur essentiel dun solide. Il dfinit les autres proprits
dun solide comme les proprits de la population de particules et les forces
dinteraction. En diminuant la taille, les forces dinteraction inter-particulaires
augmentent et dpassent les forces de gravit
87,87
.
Lexpression de taille des particules par un paramtre nest pas facile car les particules
solides sont rarement sphriques. Pour faciliter lexpression de taille, le diamtre
quivalent est souvent utilis. Bien entendu, la dnomination du diamtre dpend de
lquivalence physique observe. Les significations physiques des diamtres quivalents
souvent utiliss dans le domaine pharmaceutique sont prsentes dans le tableau A.5
suivant
162-164
:




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Tableau A.5. Dfinition des diamtres utiliss dans le domaine pharmaceutique
Significations physiques Mthode de mesure
Diamtre de Martin
(dMartin)
Longueur moyenne de la scante qui partage
laire de surface analyse
Microscopie optique
Diamtre de Feret
dferet
Longueur moyenne de la distance entre deux
droites parallles tangentes aux extrmits de
la particule
Microscopie optique
Diamtre de tamis
, a1 et a2 sont les ouvertures de
mailles de tamis
Tamisage
Diamtre de
Heywood
Diamtre de la sphre ayant mme aire de
surface projete que la particule place dans
sa position la plus stable, observe
perpendiculairement cette surface
Microscopie optique
Diamtre
quivalent de
surface spcifique
Diamtre de la sphre ayant mme aire de
surface que la particule
Permabilimtrie, la
mesure de surface
selon B.E.T
Diamtre
quivalent de
volume
Diamtre de la sphre ayant mme volume
que la particule
Mthode de mesure de
limpulsion lectrique
(Coulter Counter)
Diamtre de
Stockes
Diamtre de la sphre ayant mme vitesse de
chute due la pesanteur que la particule
(selon la formule de Stockes)
Elutriation,
sdimentation
Diamtre
quivalent
arodynamique
Diamtre de la sphre (densit =1) ayant
mme vitesse de chute dans le fluide que la
particule
Aerosizer (temps de
vol des particules)
Diamtre
quivalent de
diffraction de
lumire
Diamtre de la sphre ayant une mme image
de diffraction que la particule, obtenue par la
diffraction de lumire
Mthode de diffraction
LASER, de lumire

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La poudre est constitue par une population de particules de tailles variables. Le mode
de reprsentation le plus classique et le plus frquent des distributions
granulomtriques est le diagramme semi-log. Les mthodes danalyse granulomtrique
sont nombreuses et cites de faon non exhaustive dans le tableau. La prcaution doit
tre prise lors de linterprtation des rsultats de distribution granulomtrique car ces
diffrentes mthodes mesurent diffrentes grandeurs physiques. En cas de poudre
cohsive, spcialement les particules fines ayant une interaction particulaire leve, la
dispersion totale est ncessaire pour avoir un rsultat fiable. Cette opration est dlicate
car les forces de dispersion doivent tre suffisamment importantes pour individualiser
les particules cohsives mais pas trop leves pour fragmenter les particules et
engendrer ainsi des artefacts
165
.
La taille des particules est un facteur de grande importance qui dtermine le niveau de
dpt pulmonaire et ultrieurement leffet thrapeutique du mdicament. En tudiant
lefficacit thrapeutique de diffrentes tailles de sulfate de terbutaline micronis,
savoir infrieure 5 m, de 5 10 m et de 10 15 m, un effet bronchodilatateur
suprieur est observ par inhalation de particules infrieures 5 m
166
. Un rsultat
similaire est obtenu en tudiant leffet de taille du mme principe actif seul via le
Turbuhaler sur lamlioration de la fonction pulmonaire
167
. Cette gamme de taille est
souhaite pour atteindre les niveaux profonds des poumons. Dans une tude sur
linfluence de taille sur la performance arodynamique du mannitol, des particules
respirables de diffrentes tailles sont produites par diffrentes techniques ( savoir le
broyage fin et la nbulisation). Les auteurs ont ensuite compar la dispersion dans lair
de ces fractions de tailles diffrentes. Un faible changement en taille a des effets majeurs
sur la dispersion des particules
168
.
Les transporteurs sont utiliss dans la formulation afin de faciliter lcoulement et la
fluidisation lors de linhalation. Pour la dcharge de la poudre travers la capsule
perfore dans le Spinhaler, la taille optimale du lactose est de lordre de 70-100 m
14
.
Dans linteraction particulaire, les forces de Van der Waals sexercent significativement
lors du contact des particules et dcroissent avec la distance selon une loi de puissance
57,58
. La taille des particules en interaction est un des facteurs dterminant lintensit de
la force dinteraction. Selon lquation de la force de Van der Waals, la force dinteraction
saccrot en augmentant la taille des particules mises en jeu. Plusieurs tudes ont montr
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linfluence de la taille du transporteur sur la performance arodynamique de leurs
mlanges. Cette dernire est amliore lors de la diminution de taille des particules de
transporteurs
161,169-173
. Cependant, la diminution de la taille du transporteur conduit
un mauvais coulement. Elle prolonge galement la dure de temps ncessaire
lobtention dun mlange dune homognit satisfaisante.
134
.
Linfluence de la polydispersit de taille des transporteurs sur la performance
arodynamique est un sujet de recherche bien tudi
173
. Diffrents grades de lactose
ayant des concentrations croissantes de fines particules (intrinsques ou extrinsques)
sont mlangs avec le principe actif. Laddition de fines particules de lactose (VMD =
7m) amliore la performance arodynamique du dipropionate de bclomtasone
174
. La
taille optimale de lactose fin pour amliorer la dispersion arodynamique est infrieure
10 m
175
. Une augmentation de la fraction respirable du sulfate de salbutamol avec la
concentration en lactose fin a t constate. Cette linarit est applicable quand la
concentration de lactose fin est infrieure 10%. Au-dessus de ce seuil, une linarit
inverse est remarque. En plus, aux concentrations leves de lactose fin, lhomognit
des mlanges est diminue
176

177
.
Leffet de la taille du transporteur dans les processus dynamiques comme le mlange et
la fluidisation est rcemment tudi. Laugmentation de taille particulaire de lexcipient
facilite la destruction des agglomrats de principe actif par un effet broyeur boulets
134
. Les grandes particules de transporteurs apportent une force dappui lors du
mlange qui aide la ds-agglomration des particules cohsives. Cette force dpend
videmment de la taille de particules. Par contre, la force dappui nuit la libration du
principe actif car elle accentue ladhsion la surface des particules de transporteur
178
.
Lors dune tude sur des particules sphriques ayant une faible rugosit, les auteurs ont
propos plusieurs mcanismes pour expliquer linfluence de la taille du transporteur sur
le phnomne dadhsion et de fluidisation, savoir :
- Laugmentation de taille conduit la diminution du nombre de particules par
masse et ainsi la rduction daire de surface pour ladhsion.
- Lors du mlange, la force dappui diminue quand la taille rduit
- Lors de larosolisation, la taille est implique dans deux mcanismes de ds-
agglomration des particules :
o Limpaction dont lintensit est fonction de la taille de transporteur
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o La collision entre les particules dont lintensit est rduite lorsque le
nombre de collision augmente aprs diminution de la taille.
Ces mcanismes sont prsents dans la figure suivante selon
179


Figure A.18 : Influences de la taille du transporteur lors du mlange et de
larosolisation (Selon P.Young, 2011, avec la permission dElsevier Ltd)
La complexit de leffet de taille du transporteur a t largement tudie. Par
consquent, le choix de la taille du transporteur doit tre ralis de faon dlicate pour
trouver un bon quilibre entre lhomognit, lcoulement et la dispersion
arodynamique.

5.2.2 Forme des particules
Les particules solides prennent souvent des formes irrgulires qui sont trs diffrentes
de la sphricit. La forme des particules est exprime par le facteur de forme (),
savoir le ratio dlongation, le ratio daspect, la circularit, la sphricit
56
.
Lcoulement de la poudre est influenc par la forme des particules. Bien que la taille des
particules concernes soit petite, la sphricit facilite lcoulement tandis que les
particules aciculaires nuisent lcoulement de la poudre. Pour avoir une homognit
Diminution de taille de
transporteur
Augmentation de
laire de surface pour
adhsion
Diminution de
moment de
transporteur
Rduction de la force
dappui
Diminution de moment de
transporteur
Diminution de la force
dimpaction
Rduction du transfert de
moment
Augmentation du nombre de collision

Fluidisation et arosolisation de mlange Mlange Processus
Tendance
Augmentation Diminution Augmentation
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acceptable, un temps important de mlange est ncessaire pour des particules en forme
daiguilles. De plus, dans un tel mlange il y a facilement sgrgation des particules
180
.
Lors dune tude sur linfluence de la forme des particules dans le systme dinhalation
des poudres, des particules de taille respirable avec des formes diffrentes sont
produites partir de matriaux inorganiques. Les interactions particulaires sont
importantes pour les particules de forme aciculaire (aiguille) et plate qui forment ainsi
des agglomrats. La dose mise est importante mais la fraction respirable est faible
cause de linterception. Les interactions particulaires sont plus faibles chez les particules
sphriques que chez les particules cubiques. La forme de pollen donne de meilleures
doses mises et fractions respirables car la rugosit et la forme sphrique permettent un
contact minimal entre les particules
181
.
La forme des particules affecte les points de contact entre elles et donc lamplitude des
forces de Van der Waals. La surface de contact et les points de contact sont plus faibles
pour les particules sphriques. Ladhsion sera dautant plus forte entre le principe actif
et le transporteur que les particules seront moins sphriques. Les tudes sur les
particules sphriques obtenues par la nbulisation confirment cette observation
127,128,182
. En plus, la dispersion et lentranement dans lair sont plus faciles quand les
particules sont sphriques
161
.
Par des mthodes de cristallisation spcifiques, des cristaux en forme daiguille de
sulfate de salbutamol sont obtenus. Leur mlange avec un transporteur donne une
meilleure performance arodynamique par rapport celui avec des cristaux ayant un
ratio dlongation infrieur. Cependant, lhomognit du mlange est dtriore
183
.
Loptimisation des conditions de fabrication des particules est ncessaire pour avoir les
formes dsires
26,184,185
.

5.2.3 Etat de la surface Rugosit
Les particules solides sont rarement lisses. Elles ont des pores et des asprits la
surface. La mesure de la rugosit a t ralise par plusieurs techniques. Chaque valeur
mesure a une signification diffrente en fonction du principe physique mis en oeuvre.
La limite de taille de pores mesure dpend galement de chaque mthode. On peut citer
les dfinitions de rugosit suivantes :
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- Ratio de la surface spcifique mesure par la mthode de permabilimtrie avec
la surface spcifique thorique calcule partir du diamtre de sphre
quivalente
186
.
- Ratio de la surface spcifique mesure par la mthode de permabilimtrie avec
la surface spcifique mesure par la mthode dadsorption gazeuse selon BET
187

- Ratio de la surface spcifique mesure par la mthode dadsorption gazeuse selon
BET avec la surface spcifique calcule partir de la distribution
granulomtrique
188

- Paramtre non dimensionnel par le calcul sur limage de microscopie
lectronique balayage
187

- Facteur de surface par le calcul sur limage de microscopie optique
189

- Paramtre de rugosit calcul partir des chelles de gris sur limage de
microscopie optique
190

- Paramtres de rugosit par la mthode de profilomtrie laser
191
.
- Paramtres de rugosit par la mthode de la microscopie sonde locale
(Scanning probe microscopy)
192

- Paramtres de rugosit par la mthode de la microscopie force atomique
(Atomic force microscopy)
193

Linteraction entre deux surfaces solides se produit lorsque les asprits nanoscopiques
et microscopiques se mettent en contact. Linfluence de la taille des pores de surface
devient importante sur la force dinteraction de type Van der Waals lorsque leur taille
dpasse 20 nm
58
. Les pores de surface diminuent laire de surface de contact relle. Ils
rduisent ainsi lamplitude de linteraction particulaire do une rduction de ladhsion
188
. La prsence dasprits ayant la taille micromtrique la surface du transporteur
joue galement le rle de pige des particules de principe actif de plus petite taille et
empche ces dernires de se dtacher du transporteur lors de linhalation
172
. Les
scnarios dinteraction particulaire sont rsums dans la figure A.19 (selon
193
).
A partir des modles de calcul dinteraction particulaire, la cohsion entre les particules
fines ondules est trouve plus faible que celle entre les particules lisses. Des particules
ondules de principe actif sont produites par la mthode de nbulisation. La fraction de
particules fines augmente avec le degr dondulation
194
. La forme de pollen des
particules fines ayant une rugosit nanomtrique permet de rduire considrablement
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linteraction inter-particulaire, do une augmentation de lcoulement et de la
dispersion arodynamique
181
.


Figure A.19. Interaction particulaire en fonction de la rugosit de la surface (selon P.
Young, 2008, avec la permission de Elsevier Ltd)

Dans un mlange interactif avec un principe actif micronis cohsif, des agglomrats et
des particules fines sont trouvs au niveau des asprits et cavits de surface des
grandes particules
66
. Un certain niveau de rugosit empche la sgrgation du mlange,
do une bonne homognit et stabilit du mlange
190
. Cependant, la fraction
respirable des mlanges avec des particules rugueuses micromtriques diminue avec la
rugosit, d lemprisonnement des particules de principe actif dans les cavits et les
asprits
171,186,187,190
. Laddition dune quantit raisonnable dun agent ternaire
(starate de magnsium ou fines particules de lactose) va saturer les sites de haute
nergie et les cavits de surface. Cela laisse le principe actif occuper les sites de plus
faible nergie ce qui rduit ladhsion entre celui-ci et le transporteur., la performance
arodynamique des mlanges est ainsi amliore
25,195-197
. Une autre hypothse suggre
que ces fines particules dagent ternaire forment avec les particules de principe actif des
agglomrats qui se dispersent plus facilement lors de larosolisation
69,198
.
Surface trs lisse : aire de contact importante
Avantage : trs bonne homognit
Surface rugueuse microscopique : aire de contact importante
Avantage : bonne homognit
Inconvnients : inclusion des particules fines, adhsion
Surface rugueuse idale : aire de contact rduite
Avantages : homognit acceptable
Surface rugueuse nanomtrique : aire de contact faible
Avantages : adhsion rduite, libration amliore
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Des modifications de surface du transporteur sont ralises afin dobtenir une rugosit
souhaite. Une procdure de lissage du lactose a t dveloppe partir de la
mthode de granulation humide. Dans cette procdure, une solution hydro-alcoolique,
avec ou sans adjuvant, est utilise comme liquide mouillant. Aprs le traitement, une
surface plus lisse des particules amliore lcoulement des lactoses traits
199
.
Concernant ladjuvant, lisoleucine permet damliorer la fraction respirable du mlange
du lactose trait avec le sulfate de salbutamol tout en conservant la mme dose mise. Le
starate de magnsium double la fraction respirable du mlange du lactose trait avec le
sulfate de salbutamol, et la triple dans le cas du dipropionate de bclomtasone
200
. Une
rugosit contrle des particules de transporteur permet de rduire ladhsion du
principe actif sa surface
201
.

5.2.4 Densit
Le comportement des particules dans le fluide dair est dfini par le diamtre
arodynamique. Ce dernier peut tre dfini par lquation ci-dessous qui tient compte de
la forme et de la densit des particules
17


avec Daerodynamique = diamtre arodynamique de la particule
Dequivalent = diamtre quivalent de la sphre
p = densit particulaire o = densit unitaire
= facteur de forme arodynamique

A partir de cette observation, Edward et al (1997) ont produit des particules poreuses
de trs faible densit. Bien que le diamtre gomtrique de ces particules soit plus grand
(> 7m), le diamtre arodynamique est suffisamment faible pour que les particules
arrivent aux poumons
202-204
.


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5.2.5 Caractrisation des proprits particulaires et tude de linteraction
inter-particulaire par la technique de microscopie force atomique
(AFM) :
lorigine, la microscopie force atomique est une mthode danalyse de surface base
sur linteraction aux forces atomiques dune sonde sphrique avec une surface rugueuse.
Elle permet dobtenir des analyses 3D des rugosits avec une excellente rsolution
verticale. Les mesures dpendent beaucoup de la qualit de la pointe utilise
205
. Les
forces mesures sont de lordre de 10
-6
10
-9
N. Le principe de mesure est prsent dans
la figure suivante
206
:

Figure A.20. Principe de fonctionnement de lAFM

Cette technique est trs utilise pour caractriser la surface de matriaux et pour
tudier linteraction inter-particulaire courte distance. Contrairement aux techniques
de MEB (Microscopie lectronique Balayage) et STM (Microscopie effet tunnel) qui
ont besoin de vide, lAFM permet dtudier linfluence des conditions environnementales
sur linteraction entre les particules.
Louey et al a utilis une pointe sphrique en silicium en mode spectroscopique pour
dterminer la force dadhsion de diffrents grades de lactose. Les forces dadhsion
mesures ne sont pas distribues de faon homogne la surface des particules. La
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diffrence dintensit de force pourrait tre due la prsence de dfauts cristallins, de
diffrents groupements chimiques exposs (alpha et bta lactose), de particules fines et
de rugosit de surface. La distribution de la force dadhsion de surface suit une loi
logarithmique. Cela permet de caractriser les diffrents grades de lactose partir des
paramtres de lquation de distribution
123
. En utilisant la mme technique mais en
mode taping , Young et al ont dtermin la rugosit de surface de particules ondules
de BSA (Bovine Serum Albumin Albumine de srum bovin). La fraction de particules
fines est trouve linairement corrle avec la racine carre de la rugosit
194
. La
technique dAFM permet galement de quantifier lnergie de sparation de particules
cohsives de principe actif. La performance arodynamique des formules utilisant le
principe actif seul diminue quand lnergie de sparation des particules augmente.
Leffet de lhumidit relative sur cette nergie et sur la dispersion a t tudi
207
.
En se basant sur la technique dAFM, dautres auteurs ont utilis des cristaux de principe
actif comme pointe de mesure. Cette approche permet dvaluer linteraction directe
entre une particule de principe actif et la surface du transporteur (alpha lactose
monohydrate), dans diffrentes conditions atmosphriques
151,154
. Lnergie de
sparation principe actif - transporteur et la force dadhsion augmentent avec
lhumidit relative.
Il y a deux types de forces dinteraction inter-particulaire : la force cohsive concernant
linteraction entre les particules de mme nature (principe actif principe actif A-A ou
transporteur transporteur B-B) et la force adhsive mesurant linteraction entre deux
particules de nature diffrente (principe actif transporteur A-B). Linterprtation de
mesures par AFM avec la pointe de principe actif a conduit au dveloppement du
concept Balance Cohsive Adhsive dun systme binaire. Les rsultats mesurs sur
diffrents cristaux dun matriau sont reprsents sur un graphique dont labscisse
dsigne la force adhsive (A-B) et lordonne dsigne la force cohsive (A-A). Le
graphique ainsi obtenu permet de visualiser la balance cohsive adhsive dun systme
principe actif transporteur (Figure A.21)
206
. Dans un mlange interactif pour
inhalation, des agglomrats de principe actif se forment quand la force cohsive (A-A)
dpasse la force adhsive (A-B). Dans le cas contraire o la force adhsive est
prdominante, les particules de principe actif adhrent sur la surface du transporteur
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208
. Lobservation microscopique (MEB) et lanalyse de la performance arodynamique
ont confirm ces arguments.
La balance cohsive adhsive est un outil potentiel permettant de concevoir un
systme principe actif transporteur optimal pour linhalation partir de diffrents
types de transporteurs
209
. De plus, le choix dun sel optimal pour la voie inhale est
galement facilit ds ltape de dveloppement chimique
100
. Cette approche a t
galement utilise pour diffrencier le profil cohsif adhsif de diffrents lots dun
principe actif. La variation de balance cohsive adhsive dun lot lautre a une
rpercussion importante sur la qualit et la performance arodynamique de son
mlange avec un transporteur
210
. partir dun profil cohsifadhsif, des modifications
de surface sont envisageables. La balance cohsive - adhsive permet de quantifier les
effets des modifications sur les interactions particulaires
201,211
. Enfin, le choix dune
mthode de mlange et dun mlangeur est optimis partir des proprits cohsives
adhsives du systme binaire
212
.


Figure A.21. Balance cohsive adhsive dun systme binaire (selon Price, R. et al,
2004, avec la permission de Springer).
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ct de ces avantages incontournables, linterprtation et la corrlation des rsultats
dAFM avec les proprits de lensemble des particules sont sujets plusieurs critiques,
savoir :
- Les mesures sont trs fastidieuses : nombre important de mesures pour avoir
une signification statistique, la manipulation microscopique
- Les rsultats non reprsentatifs. En effet, les mesures ne sont ralises que sur
une surface limite de particule. De plus, dans le cas o les cristaux de principe
actif seraient utiliss, les variations dhabitus et la surface choisie pour la mesure
influencent la qualit de mesure qui dpend considrablement de la qualit de la
pointe
143

151
.
- La zro sparation lors de la mesure est souvent observe en prsence dune
couche dabsorbant la surface
213
.
- La modlisation des proprits dun ensemble de particules partir des mesures
sur des particules spares est actuellement impossible, cause de la complexit
du milieu granulaire. Dans les modles actuels, il manque des caractristiques
importantes comme la forme des particules, la distribution granulomtrique, la
plasticit des particules, linteraction dynamique
214

215
.

5.3 Proprits de lensemble des particules
Les poudres sont un milieu granulaire et peuvent tre dfinies comme tant un
ensemble de petits lments reprsentant un milieu solide dispers dans une phase
fluide continue
76
. ltat sec, cest une phase gazeuse qui remplit lespace interstitiel
entre les particules. Contrairement aux liquides et aux solides dont les proprits et le
comportement sont bien matriss par des expressions mathmatiques, les milieux
granulaires comme les poudres sont un tat hybride de la matire dont la description est
encore phnomnologique. Car une poudre
216
:
- ne peut pas tre tudie comme un solide, mme si elle peut tre dforme ;
- ne peut pas tre tudie comme un liquide, mme si elle peut scouler ;
- ne peut pas tre tudie comme un gaz, mme si elle peut tre compresse.
Gnralement, les proprits lchelle macroscopique du milieu granulaire sont du
type collectif. Leur rsultat est exprim par une moyenne calcule par particule ou par
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unit de masse, surface ou volume du milieu
217
. Dans un milieu granulaire, il existe des
interactions inter-particulaires et des interactions entre les particules et la phase
continue. Elles compliquent la modlisation et la comprhension thorique du problme.
La distribution granulomtrique est la proprit collective la plus importante de la
poudre. Elle dtermine les forces dinteraction prdominantes. Les influences de taille et
de distribution granulomtrique sur la performance arodynamique des poudres pour
inhalation ont t discutes dans le chapitre prcdent. Dans cette partie, les autres
proprits dun assemblage de particules sont traites.

5.3.1 Surface spcifique
Limportance de la surface spcifique (ou aire massique) est accentue par le fait que le
phnomne dinteraction et de transfert a lieu principalement la surface. Elle est
mesure par plusieurs techniques, savoir :
- la mthode par adsorption de gaz (mthode de calcul de B.E.T.)
- la permabilimtrie
- la porosimtrie au mercure
Linterprtation des rsultats et les limites de chaque mthode ont t discutes dans les
documents de rfrence
218-220
.
Bien que la surface spcifique soit souvent contrle lors de la fabrication des
matriaux, ltude de son influence sur la performance arodynamique de poudres pour
inhalation est trs limite. La raison possible serait que la surface relle expose au
contact avec la phase gazeuse est diffrente de laire massique, cause de
lagglomration des particules fines. Une corrlation linaire entre la surface spcifique
du transporteur avec la fraction de particules fines a t reporte. Limplication de
lnergie de surface permet damliorer cette corrlation
221
.

5.3.2 nergie de surface
Lnergie de surface est un paramtre permettant de dcrire la thermodynamique de
surface de la poudre. Elle est compose de deux composantes principales de
caractristique de surface : polaire et dispersive. Les interactions dispersives sont les
forces de London. Il sagit de linteraction entre molcule apolaire molcule apolaire.
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Les forces polaires reprsentent toutes les autres forces non-dispersives
205
. En fonction
de la composition chimique, de ltat de surface des particules mises en contact, la
force prdominante dans linteraction est dispersive ou polaire.
Diffrentes techniques sont disponibles pour dterminer lnergie de surface, savoir :
- la mesure des angles de contact avec des liquides judicieusement choisis qui servent
comme des sondes polaires et apolaires.
- ltude de sorption dynamique du solide avec les sondes (souvent les solvants
organiques) ayant une nergie dinteraction connue.
- la chromatographie gazeuse en phase inverse

La technique de chromatographie gazeuse inverse est rcemment utilise pour
caractriser les modifications de surface
222,223
et pour examiner linteraction inter-
particulaire dans les poudres pour inhalation
221
. Le principe est dtudier llution de
diffrentes sondes dans un courant gazeux inerte, toujours dans le cadre dune
adsorption rversible
224
.

Figure A.22. Principe de chromatographie gazeuse inverse

Il existe deux configurations : la technique dilution infinie et dilution finie.

La technique dite dilution infinie (ID-IGC)
221,225
:
On injecte une trs faible quantit de sondes dans la colonne de solide examin. ces
conditions, seuls les sites les plus ractifs interagissent avec les sondes. La position du
pic dlution (tN) est exploite pour le calcul de la composante dispersive de lnergie de
surface (SD), dans le cas o les sondes seraient apolaires (srie homologue dalcanes).
Linteractivit de la surface dune srie de poudres peut tre value et compare grce
la valeur de SD . Lintroduction de sondes caractre acide ou basique permet
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daccder linteraction non-dispersive due aux caractristiques de lacido-basicit de la
surface tudie.

La technique dite dilution finie (FD-IGC) :
Dans cette technique, on injecte une quantit plus importante de sonde, capable
dinteragir avec tous les sites. Le pic de dsorption est li la distribution des temps de
rsidence des sondes, elle-mme lie une fonction de distribution en nergie des sites.
On parle de lhtrognit dnergie de surface
226
. Un nouveau modle de distribution
dnergie de surface a t propos, bas sur des hypothses thermodynamiques plus
ralistes. Ce modle permet de dcrire lhtrognit dnergie la surface qui est en
accord avec les rsultats exprimentaux des mlanges de lactose avec diffrentes
concentrations en particules fines
227
.
Par lapproche de linteraction thermodynamique, les paramtres dinteraction inter-
particulaire ont t calculs partir de lnergie de surface mesure par la technique
dIGC. La fraction de particules fines de diffrentes formes de xinafoate de salmtrol est
corrle avec la diffrence entre linteraction adhsive et cohsive. Une augmentation de
linteraction adhsive permet damliorer la performance arodynamique. Cette
observation contre-intuitive est explique par le fait que la sparation des particules de
principe actif est amliore par laugmentation de linteraction adhsive
225
.

5.3.3 Proprits lies lempilement des particules
A ltat statique, les particules solides forment un tas grce aux interactions inter-
particulaires. Si ces interactions ne sont plus suffisantes pour maintenir les particules du
tas lquilibre, celui-ci seffondre et forme un tas conique plus ou moins pointu. Grce
au rseau de contact des particules, les contraintes de cisaillement peuvent tre
transfres dune particule lautre. Lempilement des particules est fonction de la
distribution granulomtrique et des interactions possibles entre les particules. Il forme
un rseau de pores interstitiels entre les particules. Ce sont les caractristiques
lchelle macroscopique dune poudre.



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5.3.3.1 Angle de repos
La proprit la plus remarque dune poudre est langle caractristique du tas quil
forme, appel langle de repos, que lon observe en versant la poudre partir dun
entonnoir. Langle de repos est un paramtre souvent utilis pour valuer lcoulement
dune poudre. Bien que ce phnomne savre simple, notre comprhension sur ce
mcanisme physique est encore trs limite
228
.
Les modles physiques sur linfluence dinteractions inter-particulaires et de rugosit de
surface sur langle de repos sont tudis. Une croissance dinteractions et de rugosit
conduit laugmentation de langle de repos de la poudre et ainsi une diminution de
son coulement
229,230
. son tour, lcoulement dun transporteur influence la qualit du
mlange de poudre. Lutilisation des rsultats de mesures par lIGC et par lAFM permet
de calculer les valeurs thoriques de langle de repos. Ces dernires sont montres bien
corrles avec les mesures exprimentales
231
.
Dans une tude sur langle de repos dynamique, des auteurs ont montr une bonne
corrlation entre le descripteur de langle de repos dynamique et la dispersion de la
poudre
232
. Cependant, ltude de linfluence de langle de repos sur les proprits des
poudres pour inhalation est trs limite bien quil soit un excellent indicateur de
linteraction inter-particulaire.

5.3.3.2 Porosit de poudre
Pour un empilement de particules, la porosit interstitielle est une caractristique
importante (quation). Elle est dfinie comme le rapport entre le volume du vide (pores)
entre les particules et le volume total occup par les particules dans un lit de poudre.
poudre
pore
solide pore
pore
V
V
V V
V
=
+
=
Il faut noter que le vide dun milieu granulaire est compos de pores inter-granulaires et
intra-granulaires.
La structure de lempilement des particules dpend de la distribution granulomtrique
et des interactions entres les particules. Des modles mathmatiques sont disponibles
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pour dcrire la relation entre les proprits particulaires et linteraction avec la
structure dempilement de la poudre
233
.
ct de la mthode de tassement, la structure de la porosit de poudre peut tre mieux
accde par la mthode de permabilit
234,235
et lintrusion de liquide non mouillant (i.e,
la porosimtrie au mercure)
236,237
.
Depuis longtemps, la densit tasse et la densit vrac sont largement utilises pour
valuer lcoulement dune poudre
238
. Une structure dense de poudre permet de rduire
la sgrgation du mlange
60
. Cependant, linfluence de la structure de la poudre sur la
dynamique du mlange et la fluidisation est trs peu connue. Une observation
exprimentale a t reporte. Lors du mlange dans un mlangeur Turbula, les poudres
plus cohsives se tassent plus que les poudres non cohsives sous laction des forces
centrifuges. Cette rduction de volume effectif peut avoir des consquences sur la
qualit du mlange, le temps ncessaire pour avoir une homognit acceptable
augmente
134
. Rcemment, la permabilit de mlanges de lactose diffrentes
concentrations de particules fines a t tudie. Une diminution de permabilit pour
des concentrations croissantes de fines est mise en relation avec une augmentation de la
fraction respirable des mlanges
84
.

5.3.4 Proprits dynamiques
5.3.4.1 Charge lectrostatique
La charge lectrostatique des poudres pour inhalation se produit gnralement par
tribo-lectrification, quand les collisions entre les particules et le contact avec
diffrentes surfaces conduisent au transfert dlectrons entre eux. La trs faible
conductivit de ces poudres empche la dcharge. Tous les mouvements de particules
(broyage, mlange, remplissage, transport, nbulisation) conduisent au chargement
lectrostatique. Laccumulation de cette charge lectrique les rend plus adhsives et
cohsives, ce qui compromet donc leur dispersion
160
. La force lectrostatique reste trs
difficile contrler. Les principaux facteurs influenant la charge et la dcharge
lectrostatique sont :
- les proprits physicochimiques des particules : la nature chimique et cristalline du
matriau dterminent la charge lectrostatique et le temps de dcharge lors de
frottement sur une surface
161,239,240
. Les particules de tailles diffrentes se chargent
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diffremment
241
. La charge du mlange de lactose diminue en fonction de la
concentration en fines particules de lactose. Cela montre limportance de la distribution
granulomtrique et le rle possible des fines particules de lactose dans le mlange
242
.
- la construction et le mcanisme de ds-agglomration dinhalateur
240

- les caractristiques de la surface en contact
239243
, do la ncessit doptimiser le
matriau de linhalateur.
- les conditions atmosphriques. En effet, laugmentation de lhumidit est favorable
la rduction de la charge lectrostatique
157,244
. Une augmentation de 0 60% de
lhumidit relative conduit lamlioration de la fraction de particules fines du sulphate
de salbutamol. Cependant, au moment o la force capillaire domine, dans ce cas
lhumidit relative est suprieure 60%, laugmentation subsquente de lhumidit
relative rduit la fraction de particules fines
103
.
Le phnomne lectrostatique est invitable, non reproductible et chaotique. Dans
certains cas, larosolisation de la poudre nest pas influence par llectrostaticit
245
.
En gnral, il est possible de la contrler et de minimiser ses influences sur la qualit de
produit
246
.

5.3.4.2 Cohsion de la poudre Paramtres dcoulement
En considrant la poudre comme un milieu continu, lvaluation de la cohsion de la
poudre par les rhomtres est possible. La rsistance au cisaillement est une technique
largement utilise pour dterminer la cohsion de la poudre et pour concevoir avec
succs les trmies dans les industries des poudres
238
. Rcemment, le dveloppement de
nouveaux rhomtres a permis de mesurer lnergie dcoulement dune poudre avec
une bonne reproductibilit. Le principe de ces rhomtres est de mesurer la force et/ou
le couple de torsion sexerant sur un mobile rotatif tournant dans le lit de poudre. La
cohsion de la poudre est ainsi dtermine, partir de diffrents paramtres drivs :
lindice de cohsion ou lnergie dcoulement. En faisant passer le fluide dair travers
le lit de poudre, il est possible de mesurer lnergie de fluidisation de la poudre. Ces
rsultats ouvrent la possibilit dapprofondir le mcanisme darosolisation des poudres
pour inhalation
84,247
.
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VI. Fabrication des poudres pour inhalation
Les substances mdicamenteuses contenues dans les inhalateurs poudre sche doivent
avoir une granulomtrie fine pour pntrer au niveau broncho-alvolaire. Leurs tailles
sont gnralement comprises entre 1 et 5 micromtres. cette granulomtrie, les
particules solides sont trs cohsives et scoulent difficilement. Diffrentes approches
sont utilises pour rsoudre ce problme afin de raliser la fabrication industrielle de
poudres pour inhalation tout en assurant la performance de la formulation,
lhomognit et la reproductibilit de qualit des produits. Il y a deux stratgies
traditionnelles de fabrication de poudres pour inhalation : le mlange avec un
transporteur et lagglomration (ou sphronisation) des particules de principe actif
seules. Le dveloppement rcent de lingnierie des particules permet de concevoir et
fabriquer des particules de principe actif qui ont des proprits technologiques et
biopharmaceutiques suprieures.
Dans cette partie, les mthodes traditionnelles de fabrication sont dabord dcrites au
point de vue de lchelle industrielle. Lingnierie des particules respirables est ensuite
aborde en citant les techniques disponibles. Enfin, les nouvelles voies de
dveloppement dans ce domaine sont discutes.
Les tapes de fabrication sont les suivantes :
- Prparation des matires inhalables
- Pese
- Mlange ou Agglomration (ou sphronisation)
- Conditionnement dans les systmes de dlivrance : dans les glules, dans les
alvoles ou dans le rservoir de linhalateur.
Malgr la simplicit apparente, la production de poudre pour inhalation est trs
complexe et demande un contrle troit depuis la qualit de matire premire jusquaux
oprations. tant donn que la qualit du produit dpend fortement de la qualit des
matires premires, leur prparation est particulirement discute dans cette partie.

6.1 . Prparation des matires premires inhalables
6.1.1 Fabrication des particules respirables de principe actif
Plusieurs techniques sont disponibles pour produire des particules de taille
suffisamment petite pour pntrer dans les poumons. Deux approches principales
peuvent tre cites:
- Les mthodes top-down : la fragmentation mcanique de grandes particules
en plus petites tailles, cest le broyage fin ou la micronisation.
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- Les mthodes bottom-up : le schage par nbulisation, la prcipitation
contrle, la sono-cristallisation, les procds du fluide
supercritique
248129,182,249,250
.
6.1.1.1 Les mthodes top-down - Broyage fin - Micronisation
Le broyage conduit par la fragmentation mcanique une rduction des dimensions
individuelles de morceaux solides. La division par fragmentation mcanique dun
matriau se produit par propagation spontane de microfissures internes ou
superficielles existantes, et se traduit par la rupture des liaisons interatomiques. Le
comportement la rupture du matriau dpend donc de la prsence initiale de ces
microfissures, mais aussi des conditions de leur amorage et surtout de leur
propagation. Les quatre principaux modes de sollicitations mcaniques qui peuvent tre
lorigine de la fragmentation des particules solides sont :
- par compression ou compression cisaillement
- par cisaillement
- par choc contre une paroi
- par choc mutuel entre deux particules.
Ces mcanismes peuvent tre mis en uvre sparment ou simultanment dans les
appareils de broyage. Leur slection implique
251-253
:
- la connaissance des proprits des matriaux qui influent sur les oprations,
donc la duret, la tnacit, labrasivit, la broyabilit et la teneur en eau.
o La duret est une proprit de surface qui est souvent confondue avec la
tnacit. Un matriau peut tre dur mais cassant, son broyage
fragmentation ne posera pas de difficult. Pour estimer la duret des
corps, une classification arbitraire des minralogistes, dit de MOHS, est
souvent utilise. Cette classification est fonde sur la duret de certains
minraux classs de 1 (graphite) 10 (diamant). La plupart des corps
utiliss en pharmacie sont situs entre le numro 1 et le numro 4 de
lchelle de MOHS.
o La temprature de ramollissement des substances, le plus souvent de
nature organique, utilises en pharmacie, joue un rle important. La
fragmentation est, en effet, gnratrice de chaleur et engendre des
difficults notamment du collage. Certains corps collent naturellement la
temprature ordinaire, mais le plus souvent la suite dune augmentation
de la temprature. Le refroidissement de lappareil permet de rduire les
difficults dues llvation de temprature.
o La tnacit pose souvent plus de problmes que la duret. Les substances
fibreuses et humidit leve sont difficiles fragmenter. Le
refroidissement du matriau facilite lopration.
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o Labrasivit est une proprit des corps durs, numro 6 10 de lchelle
de MOHS, surtout des minraux. Elle provoque lusure des pices de
machines et entraine, par l-mme, une contamination des solides traits
o La broyabilit est dfinie comme la rsistance dune substance la
fragmentation qui a une influence majeure sur la quantit dnergie
consomme. Un test dimpact sur cible en jet dair permet dapprcier la
broyabilit de matriaux pulvrulents dans une large gamme de condition
de lattrition.
o La teneur en eau du produit influence souvent directement certaines
proprits mcaniques. Gnralement, pour conduire une fragmentation
sec convenable, il faut une humidit infrieure 5%, avec la plupart des
appareils.
- Le comportement de cohsion/adhsion qui est du soit lhumidit soit la taille
des particules.
- La granulomtrie des particules broyer et la granulomtrie souhaite du
produit
- Lnergie absorbe par le broyage
- La sensibilit chimique la chaleur
- La quantit traiter
- La facilit de nettoyage qui est spcialement importante dans le domaine
pharmaceutique
- Les autres proprits comme la toxicit, linflammabilit
Dans le cas des particules respirables du principe actif, les techniques industrielles les
plus utilises sont les broyeurs jet dair. La principale raison de ce choix est la moindre
production de chaleur et la rduction importante des contaminants. La fragmentation
rsulte principalement de lattrition entre les grains broyer. Lnergie mettant les
particules en mouvement est fournie par un jet de fluide comprim (air ou vapeur). Un
classificateur est normalement intgr avec les broyeurs jets dair. La mesure en ligne
en temps rel et en continu de la distribution granulomtrique dune poudre permet
doptimiser un procd de fabrication.
254


6.1.1.1.1 Types dappareil de broyage jet dair.
Il y a trois grands types dappareil de broyage jet dair
Dans le cas des microniseurs jet dair en spirale, le matriau traiter est souffl
dans une enceinte de broyage circulaire, plate et horizontale travers un venturi plac
en priphrie. Le fluide comprim pntre dans la chambre travers des injecteurs
tangentiellement cette chambre avec des vitesses trs importantes. Les grains sont
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acclrs par les faisceaux gazeux tournants. La fragmentation rsulte des chocs
successifs avec attribution entre les particules qui sont classes par le fluide. Les grains
surdimensionns restent dans la zone de broyage tandis que les autres et le fluide
dcompress sortent par le centre. Lappareil peut fonctionner en circuit ouvert ou
ferm.
251,255
.

Figure A.23: Schma de principe dun microniseur jet dair en spirale (selon Midoux, N.
et al, Copyright (1999), avec la permission dElsevier)
Leffet de vortex spiral au centre du broyeur dfinit la fragmentation et la transition de
la zone de broyage la sortie du broyeur, donc le rendement de lappareil et la
granulomtrie du produit final. Une nergie spcifique de broyage (rapport de lnergie
cintique de fluide de broyage sur la vitesse dalimentation) importante peut conduire
la granulomtrie plus petite mais galement lagglomration du produit final et au
faible rendement nergtique. Au contraire, le broyage incomplet rsulte dune nergie
spcifique de broyage insuffisant. Les variations de pression doivent tre troitement
contrles au cours du broyage. Une mthode de transposition dchelle est
actuellement disponible pour ce type de broyeur
255,256
. Le broyeur jets dair en spirale
est un choix dans domaine pharmaceutique grce sa simplicit de manipulation et le
nettoyage facile.
257


Figure A.24. Schma dun microniseur de type Jet O Mizer (daprs A. Lehir, 2001)
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Dans le cas du broyeur de type Jet o Mizer, la matire broyer est injecte la base de
lappareil par un gicleur dans une chambre de broyage de section trapzodale. Des
injecteurs tangentiels supplmentaires crent dans la partie infrieure du circuit un
rgime tourbillonnaire intense au sein duquel les grains se percutent.
Une chemine ascendante, de profil de section soigneusement calcule assure
lvacuation du fluide charg de poussires en mme temps que linterception des grains
insuffisamment rduits; ceux-ci freins le long de parois, retombent dans la chambre de
broyage tandis que les poussire fines, captes par le sparateur hlicodal sont
vacues avec le fluide qui les transporte par lorifice. Le fluide, ensuite, revient la
chambre de broyage.
La pression de lalimentation et la pression de broyage doivent tre adquatement
dtermines pour assurer le rendement et la granulomtrie du produit
258
.


(A) (B)
Figure A.25: Schma de principe (A) et dinstallation (B) dun microniseur jets dair
opposs lit fluidis (selon Henri Berthiaux and John Dodds, Copyright (1999), avec la
permission dElsevier)
Dans le cas de broyeurs jets dair opposs lit fluidis (ALPINE AFG srie), la chambre
de broyage est de forme cylindro-conique en acier inox. Trois buses dinjection dair sont
disposes de telle faon que les jets qui en rsultent soient concourants. Les particules,
qui sont introduites en continu grce une vise doseuse, sont projetes les unes contre
les autres et fragmentes par ces impacts mutuels. Il se forme alors un courant
ascendant en forme de fontaine transportant celles-ci vers le classificateur rotor. Ce
dernier, intgr dans lenceinte de broyage est une turbine cylindrique de type cage
dcureuil dont la gamme de vitesse de rotation se situe entre 5000 16000 tr/min.
pression dair et dbit dalimentation constants, cette valeur de vitesse de rotation fixe la
distribution granulomtrique du produit sortant du broyeur. Les particules grossires,
Air
Zone de
broyage
Air
Air
Air
Alimentation
Produit
broy
Broyeur -
slecteur
systme

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Ventilateur
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refuses par la roue du classificateur sont recycles de manire interne dans la zone de
broyage en descendant le long de la paroi.
Le broyage de type jet dair oppos avec lit fluidis permet de conserver la structure des
produits laminaires tels que talc ou graphite et la structure en aiguilles de la
wollastonite.
259

La consommation nergtique de trois types de broyeurs est lgrement diffrente. Pour
un diamtre darrt absolu d97, un broyeur jets dair opposs avec lit fluidis
consomme moins lnergie quun broyeur jets dair en spirale
259
. Pour une nergie
spcifique de broyage similaire, un broyeur jets dair en spirale produit une poudre
plus fine et avec une distribution granulomtrique plus troite quun broyeur de type Jet
O Mizer.
257260
Le nettoyage du broyeur jets dair opposs avec lit fluidis est le plus
difficile cause de sa complexit de construction
260
.
Les broyeurs jets dair ont plusieurs avantages :
- La dcompression du fluide amne un refroidissement qui compense la chaleur
de fragmentation pour les substances thermosensibles.
- La rduction de taille se faisant par attrition inter particulaire, les phnomnes
dusure de lappareil sont rduits, ainsi que les contaminations.
- Il est possible demployer un gaz inerte pour la fragmentation des substances
oxydables ou explosives.
- Le classificateur est incorpor lappareil et permet un classement serr de la
granulomtrie du produit fini.
Par contre, des inconvnients ont t identifis :
- Ces appareils sont couteux et consomment de grandes quantits de fluides et
donc lnergie.
Il existe galement dautres machines pour le broyage fin comme les broyeurs boulet
classiques et le broyeur boulet vibrant. Le premier type de broyeur est bien utile mais
le processus de broyage est long, bruyant et la contamination possible due lusure. Le
dernier est plus avantageux que les broyeurs boulets classiques, tout au moins pour les
broyeurs de petites moyennes tailles, par suite dun broyage dix fois plus rapide et de
lobtention dune distribution granulomtrique plus serre, dune consommation
dnergie moindre, dun encombrement et dun poids plus rduit.
La micronisation intervient galement sur la production des agents ternaires (la leucine
broye) et de fine fraction de transporteur, comme le lactose fin.


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6.1.1.1.2 Influences du procd de broyage sur les caractristiques des
particules fines obtenues
Lnergie importante mise en jeu lors du broyage est absorbe par le solide, gnre la
division des particules et ensuite engendre diffrentes modifications sur la morphologie,
ltat de surface, ltat cristallin des particules et llectrostaticit du produit
261
.
Contrairement la surface naturellement dveloppe par la cristallisation, la surface
cre par lactivation mcanique possde des zones de dislocation molculaire dfinies
comme des zones amorphes. Il y a une corrlation entre lnergie de micronisation et la
teneur en amorphe
125
. Au point de vue thermodynamique, les zones amorphes sont
mtastables et sont un tat nergtique plus important. Elles peuvent donc conduire
la recristallisation au cours du stockage
111
.
De nombreuses tudes rapportent que le broyage peut induire des transformations de
phase cristal - cristal ou des amorphisations. assez forte intensit de broyage et en
dessous de leur temprature de transition vitreuse, il est possible d'amorphiser le
trhalose et le lactose. Par contre, pour des tempratures de broyage plus leves (en
pratique suprieures la temprature de transition vitreuse de l'tat amorphe du
compos), le broyage du cristal peut entraner une transformation polymorphique. Les
formes cristallines et du mannitol voluent vers la forme avec une stabilit
stationnaire. Pour un mme compos, diminuer la temprature de broyage ou
augmenter l'intensit de broyage peut conduire changer la nature de l'tat physique
final gnr par broyage : transformation polymorphique cristalline (haute temprature
ou basse intensit de broyage) ou amorphisation (basse temprature ou haute intensit
de broyage).
262

Dans une tude sur la micronisation du salbutamol base, les auteurs ont montr
quaprs le broyage, les particules deviennent moins allonges avec les bords plus
arrondis et le degr de sphricit plus lev
263
. En tudiant la micronisation du sulfate
de salbutamol par un broyeur jet dair, un effet similaire sur la morphologie des
particules est enregistr. Leffet de lissage des bords pourrait tre attribu la
recristallisation
125
. En plus, les particules submicroniques sont lies aux plus grandes
particules et des ponts particulaires sont forms au cours du stockage, spcialement
40% dhumidit relative et 25C, observs par la microscopie lectronique balayage.
Une petite quantit de zones amorphes dues lactivation mcanique est dtecte grce
aux diffrentes techniques : DSC, microcalorimtrie en solution et la suivie de la sorption
dynamique de la vapeur deau (DVS). La recristallisation de zone amorphe est active
par le stockage lhumidit relative importante
111
. Ltude du comportement
rhologique des lots de sulfate de salbutamol montre quaprs avoir t micronise, la
poudre est plus cohsive. Lnergie de surface, mesure par la chromatographie gazeuse
inverse, est plus importante quavant broyage
223
. La micronisation du propionate de
fluticasone par un broyeur jet dair de type Jet O Mizer conduit une distribution
granulomtrique large et lapparition de zones amorphes. La recristallisation des zones
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amorphes a t induite par lhumidit relative suprieure 50%
264
. La micronisation de
budsonide par un broyeur jet dair gnre environ 5% damorphe. La surface
spcifique du budsonide micronis augmente avec la formation des nouveaux
micropores au fil du temps de stockage, probablement due la relaxation du stress
rsiduel de la micronisation
265
. Tous les changements des caractristiques de surface
altrent ainsi la performance in vitro and in vivo de leurs formulations.
Le broyage par fragmentation mcanique est un procd difficilement contrlable.
266
La
variation dun lot un autre est frquente. Il est possible de minimiser la variation dune
part par le contrle troit du procd de broyage : les conditions opratoires, la taille du
lot et vitesse dalimentation, dautre part par laddition doprations secondaires au
procd de broyage comme le stockage dans des conditions climatiques dfinies. Avec la
grande nergie consomme, la micronisation peut conduire la dcomposition de
certaines substances fragiles, surtout les produits issus de la biotechnologie. La difficult
de contrle de la qualit du produit et la dgradation possible due au procd sont des
contraintes majeures du broyage fin. Elles incitent ainsi les industriels sorienter vers
les mthodes alternatives de production des fines particules : le schage par
nbulisation, la cristallisation contrle, les procds des fluides supercritiques
46


6.1.1.2 Les mthodes bottom-up :
6.1.1.2.1 Technique de schage par dispersion ou nbulisation (Spray-drying)
251,252,267,268

Dans cette technique, un compos de dpart scher est dispers en fines gouttelettes
dans un milieu gazeux gnralement chaud et sec qui les transforme instantanment en
petits grains de poudre. Le compos de dpart peut se prsenter sous forme de solution,
dmulsion ou de suspension.
Ce procd comporte quatre tapes distinctes :
- alimentation et pulvrisation de la matire traiter (A)
- contact de la substance divise et de lair de schage (B)
- schage de la phase pulvrise (C)
- sparation et rcupration du produit sec (D).
Lintrt de la dispersion dun liquide en brouillard est : la multiplication importante de
surface de contact entre la matire et lair de schage ainsi que le diamtre petit des
particules. Ainsi, le temps de schage est considrablement rduit.
Trois types de dispositifs de pulvrisation peuvent tre utiliss :
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- les pulvrisateurs centrifuges : turbines ou disques de pulvrisation qui donnent
une rpartition granulomtrique de gouttelettes tale.
- les buses haute pression : sont principalement utilises pour les liquides faible
viscosit.
- les buses pneumatiques ou deux fluides : utilises dans la production de
substances mulsionnes ou de liquides haute viscosit. La taille de
gouttelettes pulvrises est plus faible et plus homogne.

Figure A.26: Schma dun schoir par nbulisation
Tout en respectant les cintiques de schage, les tempratures de surface des produits
peuvent rester infrieures aux limites maximales fixes pour viter les risques de
dgradation des proprits fonctionnelles et biologiques des principes actifs. En gnral,
cette temprature sera environ 15C plus basse que la temprature de sortie dair.
Cependant, pour certains principes actifs trs sensibles, un gaz inerte pourrait tre
utilis comme fluide de schage.
En modifiant les conditions opratoires, le procd de schage par nbulisation permet
de contrler les caractristiques des particules :
- La taille des particules peut tre contrle en modifiant : la viscosit et la concentration
de la solution de dpart, les paramtres de buse ou de turbine de pulvrisation, la
temprature dentre dair
- La morphologie des particules est galement ajuste en utilisant un solvant appropri
126
.
- Les diffrentes formes polymorphiques peuvent tre produites en utilisant diffrents
solvants et vitesse dalimentation
250
.
Alimentation &
Pulvrisation
Contact entre air et
liquide
vaporation
Cyclone pour
rcupration
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- La prsence de tensioactif et de polymre peut intervenir sur la rugosit,
lhygroscopicit des particules finales
269
.
- La densit apparente de la poudre est dtermine par la temprature dentre dair et
surtout par linjection de gaz neutre tel que lazote ou le gaz carbonique.
- Le fait dintervenir notamment sur le choc thermique peut donner naissance des
produits correspondant des granules creux, sphriques mais vides ou des agglomrats.
Le passage rapide de ltat liquide en tat solide facilite la formation dune partie
amorphe sujette la recristallisation
122
. Le taux damorphe du produit final dpend des
conditions opratoires, spcialement le solvant utilis. Cest donc la stabilit du produit
au cours du temps de stockage qui limite lutilisation de ce procd dans la fabrication
des particules pour inhalation.
De nombreuses tudes ont envisags le schage par nbulisation pour produire des
particules inhalables : le cromoglicate disodique
128
, le sulfate de terbutaline
127
, le
propionate de fluticasone
270
, le budsonide/le fumarate de formotrol
271
,Les
particules produites par le schage par nbulisation sont plus sphriques que les
particules micronises. Due la plus faible densit et moindre cohsivit, leurs
formulations donnent une meilleure performance arodynamique que le produit initial.
Les tudes de stabilit devraient ensuite tre ralises.
Aprs une tape de fabrication de particules primaires nanomtriques ou
micromtriques, le schage par nbulisation est une mthode de choix de restitution des
particules inhalables
272
. Le co-schage par nbulisation du cromoglycate disodique avec
la leucine a t tudi pour amliorer la performance arodynamique de cet
antiasthmatique
273
. Lavantage du schage par nbulisation est dincorporer diffrents
excipients dans le liquide pulvriser ce qui permet de modifier les proprits
arodynamiques, leur stabilit et le profil de libration. Ce procd permet aussi de
concevoir des particules poreuses pour inhalation, de fabriquer des particules inhalables
de protines

6.1.1.2.2 Cristallisation contrle
Le broyage et le schage par nbulisation permettent de produire des particules de taille
suffisamment petite pour inhalation mais ils introduisent dans le produit final une partie
amorphe qui nest pas stable et a des effets nfastes sur larosolisation. Une autre
possibilit de production des particules inhalables est la technique de cristallisation
contrle. Ce procd consiste modifier les paramtres conditionnant la cristallisation
comme la viscosit, la tension de surface, la concentration, afin de faciliter la formation
de particules de taille souhaite.
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En utilisant la mthode danti-solvant avec lHPMC comme agent stabilisant, des auteurs
sont parvenus produire des particules de propionate de fluticasone de taille respirable.
LHPMC permet dinhiber la surcroissance des cristaux de propionate de fluticasone. Les
particules ainsi cristallises sont ensuite disperses dans le milieu avec lHPMC puis sont
rcupres par le schage par nbulisation. Le propionate de fluticasone cristallis
savre moins cohsif, sans prsence damorphe. Utilis seul, ce produit est mieux
arosolis que le propionate de fluticasone micronis tandis quen mlange avec un
transporteur, il est plus adhsif aux particules de transporteur. Lapparition de surfaces
hydrophilises de cristal serait la cause possible de ce phnomne
264
. Une autre tude
sur la cristallisation du sulfate de salbutamol a t ralise pour fabriquer des particules
en forme daiguille. En effet, la forme daiguille serait plus avantageuse au point de vue
arodynamique.
183


6.1.1.2.3 Sono Cristallisation
129,274

La cristallisation qui est assiste par lultrason dans le milieu sappelle la sono-
cristallisation. Lirradiation ultrasonique (de lordre 20-25 kHz) apporte une
modification priodique et localise de temprature et de la pression au sein du milieu.
Ces modifications conduisent linduction rapide de la nuclation primaire, la
rduction de taille de cristaux et linhibition de lagglomration des particules.
Ltude de la sono-cristallisation du sulfate de salbutamol pour inhalation a t ralise
en investiguant plusieurs paramtres du procd. Parmi les paramtres critiques, on
peut citer :
- lamplitude de lultrason : son augmentation diminue la taille et resserre la distribution
de taille des particules.
- plus faible temprature de cristallisation, la taille des cristaux est rduite et la
distribution de taille devient plus troite.
- il y a un temps optimal dirradiation, au-dessous et au-del duquel, la taille des cristaux
est importante et la distribution granulomtrique non-contrle.
Les cristaux de sulfate de salbutamol ainsi obtenus ont une forme daiguille et une taille
respirable. La performance arodynamique de son mlange avec du lactose est
amliore par rapport au mlange avec du sulfate de salbutamol obtenu par le spray-
drying et au mlange avec du sulfate de sabutamol micronis.



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6.1.1.2.4 Mthodes utilisant des fluides supercritiques
250

L'tat supercritique de la matire est atteint lorsqu'elle est soumise des conditions o
la temprature est suprieure sa temprature critique et la pression est au-dessus de
sa pression critique. Dans ces conditions, les proprits physiques d'un fluide
supercritique (densit, viscosit, diffusivit) sont intermdiaires entre celles des
liquides et celles des gaz.
Les fluides supercritiques attirent rcemment beaucoup dattention de lindustrie
pharmaceutique grce leurs multiples avantages :
- ils sont plus cologiques que les solvants organiques traditionnels
- il est possible de contrler la taille des particules selon les normes prtablies.
- leurs caractristiques sont facilement modifies dans une large gamme de valeur en
variant les conditions de travail (pression, temprature).
Le dioxyde de carbone supercritique est principalement utilis en raison de sa facilit
d'obtention (temprature critique : 31,1 C, pression critique : 73,8 bars) et de ses
proprits conomiques et cologiques intressantes (non inflammable, non toxique,
relativement peu cher et sans cot d'limination comparativement aux solvants
organiques). La faible temprature critique permet de manipuler avec les principes
actifs thermolabiles comme des produits biotechnologiques.
Plusieurs mthodes de lingnierie particulaire sont bases sur lutilisation du fluide
supercritique. Ces mthodes sont classes en deux groupes :
- la prcipitation partir des solutions supercritiques : procd RESS (Rapid Expansion
of Supercritical Solution Expansion rapide de solution supercritique)
- la prcipitation utilisant le fluide supercritique comme agent anti-solvant : procd
SEDS
TM
(Solution enhanced dispersion by supercritic fluid), SAS (Supercitical
Antisolvent), GAS (Gas antisolvent)





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6.1.1.2.4.1 Prcipitation partir des solutions supercritiques
275
:

Figure A.27: Schma du procd dexpansion rapide dune solution supercritique
Dans le procd RESS (figure A.27), le principe actif est dissout ou extrait dans le solvant
supercritique. La solution est ensuite pulvrise par une buse pour former les petites
gouttelettes de solution sursature. Une dpressurisation rapide du liquide
supercritique contenant le solut cre une forte supersaturation qui conduit un taux
lev de nuclation avec un grand nombre de petits cristaux. Cette mthode permet de
microniser les particules jusqu la taille nanomtrique. La solubilit du principe actif
dans le fluide supercritique est sa condition primordiale et sa limite. Plusieurs principes
actifs peu solubles sont lobjet de la recherche sur lutilisation de ce procd pour
amliorer les proprits biopharmaceutiques comme : la grisofluvine
250
, le bta-
sistostrol
275
, lacide mfnamique , libuprofne
276
Les conditions de
lexprimentation : la temprature et la pression dextraction, le type de buse et la
dimension de buse de pulvrisation, la temprature dexpansion et la distance de
pulvrisationinfluencent sur la taille et la morphologie des particules.

6.1.1.2.4.2 Prcipitation utilisant le fluide supercritique comme agent
anti-solvant :
Les principes actifs pharmaceutiques sont gnralement peu solubles dans les fluides
supercritiques. Dans ce cas, les mthodes danti-solvant sont rpandues. Le mdicament
est solubilis dans un solvant miscible avec le fluide supercritique la temprature et la
pression de cristallisation. Pour cristalliser le principe actif, il y a plusieurs possibilits :
Dioxyde de
carbone
Extracteur contenant le
principe actif
Pompe
Rgulateur de
temprature
Buse de
pulvrisation
Enceinte
thermostate
Chambre de
formation des
particules
Exhalation de
gaz
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- Par le simple mlange de la solution contenant le principe actif avec le dioxyde de
carbone supercritique. tant donn que le principe actif ne se dissout pas dans le fluide
supercritique, la solution mlange devient supersature et les particules de
mdicament commencent cristalliser en forme de petits cristaux. Ce procd sappelle
GAS (Gas anti-solvent). Il est utilis pour fabriquer le cromoglycate disodique
- Dans la deuxime mthode, 'Aerosol Spray Extraction System' (ASES) ou SAS
(Supercritical AntiSolvent) (figure A.28), la solution de principe actif est pulvrise en
fines gouttelettes dans le fluide supercritique. cause de la faible solubilit dans le
fluide supercritique, la cristallisation samorce et les microparticules sont ainsi formes.
Plusieurs tudes ont employ ce procd pour fabriquer : le sulfate de
salbutamol prcipit de la solution de DMSO
277
, le propionate de fluticasone cristallis
de la solution de dichloromthane avec ou sans surfactant
278
, le 17,21-dipropionate de
beclomethasone, le 17-valerate de betamethasone, budesonide, lactate de
dexamethasone, flunisolide, prednisolone et triamcinolone
279


Figure A.28: Schma du procd de ASES (Aerosol Spray Extraction System)
Dans la troisime mthode, SEDS (Solution Enhanced Dipsersion by Supercritical
Fluids), la solution de principe actif est mlange avec le fluide supercritique juste avant
la pulvrisation dans une chambre de cristallisation laide dune buse co-axiale. Ce
procd permet de fabriquer les microparticules en une seule tape. Compares avec la
mthode de microbroyage haute nergie, les particules issues de la mthode SEDS sont
peu cohsives avec une cristallinit plus importante. Le solvant rsiduel est ngligeable.
On peut citer plusieurs principes actifs pour voie pulmonaire qui sont fabriqus par ce
procd : le budesonide, le sulfate de salbutamol, le xinafoate de salmeterol, le
propionate de fluticasone, chromoglycate disodique
280
...


Buse chauffe
Enceinte
thermostate
Chambre de
formation des
particules
Outlet
Dioxyde de carbone
Pompe
Solution de principe
actif

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6.1.1.2.5 Mthode de latomisation suivie par la lyophilisation (spray freeze-
drying) :
Dans ce procd, la solution de principe actif est pulvrise directement dans un milieu
de conglation. Il sagit souvent de lazote liquide. Les gouttelettes solidifient rapidement
et ensuite elles sont transfres dans un lyophilisateur pour les desscher. Les particules
produites par la mthode de latomisation suivie par la lyophilisation sont plus larges,
plus poreuses et facilement dsintgres au cours dinhalation par rapport aux
particules fabriques par la mthode de schage par pulvrisation. Cependant, le
refroidissement rapide de la solution facilite la cristallisation qui pourrait influencer la
proprit thrapeutique notamment des protines
281
. Cette mthode a t galement
tudie pour fabriquer les particules pour inhalation de liposomes
282
, de vaccins
283
,
denzymes
284
, de plasmides pour la thrapie gnique
285
Elle est particulirement
intressante pour la fabrication des particules inhalables des principes actifs trs labiles
tels que les protines et les peptides : les particules sont trs sches et stabilises. La
contrainte majeure de cette technique est le cot de fabrication lev.

6.1.1.2.6 Nanoparticules pour inhalation
Le dveloppement rcent des nanoparticules attire davantage lattention de lindustrie
pharmaceutique. Les nanoparticules peuvent tre utilises pour amliorer la
biodisponibilit due sa solubilit accrue et pour dlivrer le mdicament aux cibles
spcifiques par les voies orales ou parentrales. Toutefois, ladministration des
nanoparticules au niveau pulmonaire est encore trs limite car
286
:
- les particules infrieures 0,5 m sont gnralement exhales
- les particules nanomtriques sont trs cohsives. Par consquent, il est difficile de les
manipuler.
Les nouvelles approches pour exploiter les nanoparticules pour linhalation sont
rcemment tudies pour certains principes actifs. Les nanoparticules de mdicaments
sont fabriques par diffrentes mthodes :
- soit par la mthode de prcipitation par anti-solvant
272

- soit par la mthode dhomognisation haute pression dune suspension de principe
actif, avec ou sans additive
287

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Les particules inhalables sont rcupres soit par une tape de schage par
pulvrisation, soit par la lyophilisation. Elles se prsentent gnralement sous forme
dagglomrats poreux qui sont susceptibles de se ds-agglomrer lors dune inhalation.
Le mlange avec un transporteur est parfois ncessaire pour amliorer lcoulement.
Lutilisation des nanoparticules pour inhalation permet daugmenter la fraction
respirable in vitro de principe actif, spcialement des hautes doses dadministration en
vitant lutilisation importante des excipients
272

287

288
. Il est galement possible de
prolonger laction thrapeutique in vivo de mdicament au niveau pulmonaire par
rapport aux particules micromtriques. Les mcanismes impliqus ne sont pas
dfinitivement connus : le mouvement inverse des particules de principe actif par le
systme descalator muco-ciliaire qui permet daugmenter la concentration au niveau
tracho-bronchiolaire et la capture par phagocytose. Lexpiration a t value de
lordre de 8%
272
.

6.1.2 Fabrication des excipients dans les poudres pour inhalation
Lexcipient est dfini comme toute substance autre que le principe actif dont la scurit
a t value de faon approprie et qui est inclus dans un systme de dlivrance du
mdicament pour
289
:
- aider la fabrication de la forme considre
- protger et augmenter la stabilit ; la biodisponibilit ou lobservance du patient
- aider lidentification du produit
- fournir tout autre attribut pour la scurit et lefficacit compltes du
mdicament lors de sa conservation et de son utilisation.
Donc, la scurit et la fonctionnalit sont 2 lments importants de lexcipient
290
.
Concernant la fonctionnalit, lexcipient est incorpor dans les poudres pour inhalation
afin de :
- amliorer lhomognit du mlange et la prcision de la dose
- rduire la cohsion intrinsque du principe actif
- aider lcoulement pour remplir dans les systmes de dlivrance (encapsulation
ou mise en plaquette thermoforme), surtout dans les conditions de trs faible
quantit de poudre.
- servir comme indicateur de la prise de mdicament (sensation ddulcorant)
- Amlioration de la performance arodynamique du produit
- Amlioration de la stabilit

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Le tableau A.6 prsente les excipients utilisables dans les poudres pour inhalation.


Tableau A.6. Les excipients utiliss dans les poudres pour inhalation (selon
135
et
291
).
Excipients
utiliss
Rle dans systme de
dlivrance
Statut Exemple de spcialit
Alpha-lactose
monohydrate
Transporteur Mlange
interactif
Approuv SrtideAccuhaler
PluvinalBDP
Lactose anhydre Transporteur Mlange
interactif
Approuv AsmanexTwishaler,
Glucose anhydre Transporteur Mlange
interactif
Approuv Atrovent Aerocap
Starate de
magnsium
Modification de
linteraction, protection
Mlange interactif
Approuv PluvinalBDP
Mannitol Matrice Approuv Exubera
Leucine Amlioration de la
performance
Substance
endogne Pas
de donne de
toxicologie

Lipides
(cholestrol,
DPPC, DSPC,
DMPC)
Enrobage, Agent de
matrice, excipients pour
liposome
Biocompatible -
Pas de donne de
toxicologie

Poloxamre Surfactant pour la
production des particules
poreuses ou rugueuses
Toxicologie en
cours faible
dose

Sels de bile Surfactant pour la
production des particules
poreuses, promoteur
dabsorption
Substances
endognes
possibilit dtre
approuvs
faible dose

PLGA Formulation de libration
prolonge
Effet
immunogne
observ

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Excipients
utiliss
Rle dans systme de
dlivrance
Statut Exemple de spcialit
Chitosan Promoteur dabsorption Effet pro-
inflammatoire
observ


Pour la scurit, les excipients utiliss dans la conception de poudre pour inhalation ne
doivent exercer aucun effet notable sur les fonctions de la muqueuse du tractus
respiratoire et de ses cils. Avec cette limitation, la liste des excipients pour inhalation
nest pas longue (Tableau A.6). Dans les prparations commercialises, le transporteur
le plus utilis est le lactose, surtout lalpha - lactose monohydrate
3
. Avec la trs faible
toxicit, le glucose est galement utilis comme diluant. Rcemment, le mannitol a t
valu comme le transporteur dans les poudres pour inhalation. Il prsente des
avantages par rapport lalpha-lactose monohydrate : la cristallinit importante et
moins dpendante du procd de fabrication, non-hygroscopicit, non ractivit vis--
vis du principe actif, surtout les protines
292,293
. Les autres transporteurs sont
galement tudis tels que le trhalose, le sorbitol, le maltitol et le xylitol. Cependant, ils
ne donnent pas les meilleurs rsultats, du point de vue de la performance
arodynamique, par rapport au lactose. En plus, leur toxicit pulmonaire nest pas
vrifie
292
.

Figure A.29 : Structure chimique du -lactose (a) et le -lactose (b).
Le lactose est un disaccharide, compos d'une molcule de -D-galactose (Gal) et d'une
molcule de /-D-glucose (Glc) relies entre elles par une liaison osidique (14).Le
nom officiel du lactose est le -D-galactopyrannosyl(14)D-glucopyrannose. Le lactose
est couramment utilis comme diluant dans la formulation des comprims, des
capsules La production de lactose est une activit de lindustrie du lait. Le lactose est
un glucide naturellement prsent dans le lait des mammifres une concentration de
lordre de 4,6% soit 39% de la matire sche
294
. Le lactose prsente deux formes
anomriques : le -lactose et le -lactose. Ces deux formes diffe rent lune de lautre par
la configuration de lhydroxy situe sur le carbone C- 1 de lunit terminale du glucose.
Le lactosrum, obtenu aprs sparation des matires grasses et prcipitation de la
casine, en est trs riche, de 70 % 75 % des matires sches qui contient environ 38%
de lactose. Par vaporation et cristallisation du lactosrum on obtient des cristaux durs
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et sablonneux d'hydrate de lactose (formule C12H22O11H2O). Ces cristaux sont ensuite
soumis plusieurs cycles de lavage et de recristallisation pour obtenir le lactose de
grade pharmaceutique.
Une solution aqueuse de lactose, a le quilibre thermodynamique et a tempe rature
ambiante contient les deux anomres et avec les proportions 38 et 62 %
respectivement. Cet quilibre est connu sous le terme de mutarotation. Ce phnomne
explique la complexit de la forme de lactose obtenu par la cristallisation de la solution.
Il y a toujours un petit pourcentage de -lactose dans les cristaux de la forme .
Le lactose est connu a le tat solide sous forme amorphe ou sous lune des cinq formes
cristallines suivantes :
Le -lactose monohydrate (L-H2O) ;
Le -lactose anhydre hygroscopique (LH) ;
Le -lactose anhydre stable (LS) ;
Le -lactose (anhydre) (L) ;
Le(s) compose (s) mole culaire(s) /, de stchiome tries variables (L/).
Les formes solides de lactose dpendent du procd de fabrication partir du
lactosrum. Ce dernier est le rsiduel du lait aprs la sparation des matires grasses et
la prcipitation de casine. Le schma (figure A.30) reprend les conditions dobtention
des formes de lactose partir de la solution de lactose
294
.
La forme la plus utilise dans les prparations pour inhalation est lalpha lactose
monohydrate. Lalpha lactose anhydre a rcemment t introduit dans larsenal
dexcipients pour inhalation comme alternative de la forme monohydrate
295,296
. Pour
atteindre la granulomtrie du type inhalable (de lordre de 63-125 m), lalpha lactose
monohydrate obtenu de la cristallisation est ensuite soumis soit au tamisage vibratoire,
soit au tamisage par dpression dair, soit au broyage
136
. Les conditions de broyage, de
tamisage et les tamis utiliss ont de fortes influences sur la fonctionnalit du lactose par
lintroduction dans le produit de plusieurs caractristiques
295
:
- une partie amorphe due lactivation mcanique
- diffrents pourcentages de fines particules intrinsques de lactose
- une diffrence lgre de granulomtrie qui perturbe fortement les
caractristiques du produit final.

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Figure A.30. Schma des procds de fabrication des formes de lactose
Pour modifier les proprits de surface du lactose afin damliorer la performance du
produit, plusieurs procds brevets ont t dposs. Parmi ceux-ci on peut citer :
- le procd smoothing (de lissage) du lactose par la granulation avec
diffrentes solutions hydro-alcooliques, avec ou sans additive (surtout le starate
de magnsium)
200
.
- Le procd de cristallisation contrle pour avoir des cristaux en forme daiguille
qui prsentent des meilleures proprits arodynamiques
297
.
CRISTALLISATION
Solution de lactose
SPRAY-DRYING
< 93
o
C
+ SUSPENSION
- lactose
monohydrate
> 93
o
C
- lactose
anhydre
- lactose
anhydre stable
dshydratation
/- lactose
crystal compos
Spray
(pulvris)
- lactose anhydre
hydroscopique
lactose
amorphe
> 160
o
C
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- Le procd de mcanofusion : lenrobage ltat solide de la surface du lactose
par laction mcanique avec ou sans additif (le starate de magnsium). Le
lactose de mcanofusion a une texture de surface plus lisse, une bonne aptitude
lcoulement et une faible adhsion aux particules de principe actif. Ces nouvelles
caractristiques de surface du lactose de mcanofusion permettent damliorer la
performance arodynamique de ses mlanges avec diffrents principes actifs.
298,299

Pour fabriquer le grade de lactose fin, gnralement utilis pour amliorer la
performance arodynamique du produit, lalpha lactose monohydrate est micronis soit
par le broyage fin par les broyeurs jet dair, soit par la cristallisation contrle, soit par
le schage par pulvrisation.
Non toxique et bon march, lalpha-lactose monohydrate est lexcipient de choix dans la
formulation de poudre pour inhalation
300
. Par contre, plusieurs proprits lies la
nature chimique et lorigine font lobjet de contrle troit pour assurer la scurit et la
stabilit du produit
102
:
- la possibilit de raction de Maillard qui limite lutilisation pour les composs de
type amine I (formotrol) ou les protines, peptides
- la teneur en endotoxine doit tre infrieure la limite rglementaire bien que
cette limite soit questionnable car linhalation dendotoxine provenant du lactose
est trs infrieure au seuil de toxicit
301
.
- les spcifications microbiologiques : absence des microorganismes spcifiques
comme Pseudomonas aeruginosa et Staphylococcus, infrieure 10
1

dEntrobactrie et le total nombre de microorganismes infrieur 10
2
/g
- labsence de la protine de l'encphalopathie spongiforme bovine (produit
dorigine de lait bovin)
- les impurets de protines et peptides pourraient engendrer les ractions
danaphylaxies dans les terrains allergiques au lait bovin
301
. Le contrle par
labsorption UV de la solution aqueuse ou par la mthode de Kjeldahl est
recommand
135

Les tests de fonctionnalit pour les excipients dans les formulations ne figurent pas
clairement figurs dans les monographies de la pharmacope. Dans la monographie de
lalpha-lactose monohydrate de la Pharmacope Europenne VI, deux tests de
fonctionnalit pertinents lors dune utilisation dans les formes solides (comprims,
poudres) sont proposs mais ne sont pas obligatoires :
- la distribution granulomtrique
- laptitude de tassement et lindice de Hausner
Certes, ce sont des caractristiques importantes pour la fabrication des formes solides
divises mais elles ne sont pas suffisantes pour la fabrication de poudre pour inhalation.
Il manque encore les mthodes et les contrles adquats des proprits
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physicochimiques critiques des excipients pour la forme inhale comme: ltat de
surface, la quantit damorphe, la quantit de fines particules intrinsques
102302
. Les
variations de performance du produit fini sont encore observes bien que les contrles
de fonctionnalit indiquent la similarit des lots dexcipient. Les diffrentes sources
dexcipient et les oprations pralables sur lexcipient peuvent galement conduire
diffrentes performances du produit fini
303
. Il est ncessaire de dvelopper une
mthode rapide, efficace et spcifique pour dtecter les variations de proprits
physicochimiques critiques des excipients afin dassurer la qualit et la reproductibilit
de produit pour inhalation.

6.2 Mise en forme pharmaceutique
6.2.1 Mlange avec un transporteur
tant donn que la taille inhalable de principe actif est souvent infrieure 5 m,
linteraction entre les particules surpasse la gravit do la cohsivit de la poudre. Pour
assurer lcoulement dans la production industrielle, le mlange avec un transporteur
ayant une taille dix fois plus grande que la taille de principe actif est souvent ralis
pour former un mlange dit ordonn
3,304
.
Le mlange est une opration commune et trs importante dans toutes les formes
pharmaceutiques. Il a pour but de raliser un produit homogne partir de plus de deux
constituants, dont un principe actif et de rendre possible la production industrielle de la
forme pharmaceutique. Lhomognit du mlange doit se conserver au cours des
oprations physiques successives.
Dans le cas de poudre pour inhalation, le mlange revt les aspects essentiels la
performance du produit final :
- Aspect technologique : un mlange homogne du transporteur et du principe actif
avec des proprits physiques trs diffrentes.
- Aspect thrapeutique : deux lments importants qui assurent la performance de
la poudre pour inhalation. Ce sont lhomognit de la dose mise partir de
systme de dlivrance et la libration et pntration des particules respirables
aux niveaux de sites daction (aux poumons).
6.2.1.1 Thorie de mlange
En tudiant les paramtres caractrisant le mlange, Hersey a dvelopp la conception
du mlange ordonn
64
. Cette conception est base sur la notion de mlange structur
selon laquelle les fines particules de principe actif adhrent la surface des particules de
transporteur plus volumineuse. Il se forme ainsi les units ordonns qui se diffrent du
mlange randomis qui contient des particules de tailles similaires et distribues entre-
elles de faon alatoire. La formation de mlange ordonn est gnralement ralise
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dans un mlangeur chute libre, les grandes particules dexcipients dispersent
lagglomrat de fines particules de principe actif et servent comme un support pour leur
adhsion. Lenrobage sec des particules solides sur un support est galement considr
comme un mlange structur
305
. Les mlanges ordonns donnent non seulement une
excellente homognit mais sont galement peu sensibles aux phnomnes de
sgrgation particulaire. La sgrgation aurait lieu en effet par la diffrence en taille des
units structures ou la sparation des fines particules partir des units structures
305,306307
. Actuellement, les termes mlange interactif et mlange non-interactif
sont prfrs aux anciens noms mlange ordonn et mlange randomis
308,309
.
Concept de mlange total
62
,
70

Le mlange totalement ordonn ou le mlange totalement randomis idal nexiste pas
dans la ralit. Chaque composant de mlange a une granulomtrie plus ou moins
tendue. Pour chaque particule dun composant, les proprits adhsives - cohsives ne
sont pas les mmes pour toute la population de particules. Cette diversit rend le
phnomne de mlange beaucoup plus complexe. Toutes les simplifications de la
description de mlange conduisent lloignement de la ralit. Une approche
thermodynamique a t dveloppe pour mieux comprendre le procd de mlange :
concept de mlange total . Selon ce concept, un moment donn, il existe un quilibre
entre le mlange interactif et le mlange non-interactif.

Figure A.31. Equilibre dans le mlange total
Dans un mlange avec des conditions prcises, il existe les units structures contenant
les fines particules adhrant aux grandes particules et linverse, les grandes particules
libres, les fines particules libres et les agglomrats de fines particules en cas dexcs de
fines particules.
Particules fines
(principe actif)
+
Particules grandes
(Excipient)
Mlange non-interactif
Adhsion des fines
particules sur les
grandes particules
Mlange interactif
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Plusieurs paramtres influencent ladhsion des particules pour former les units
structures :
- la morphologie des grandes particules, spcialement la prsence des cavits sur
la surface
62,306

- llectrostaticit intrinsque ou acquise cause de frottement au cours du
mlange
310
.
- La prsence de lagent ternaire qui modifie ltat de surface des grandes
particules
311
.
- Lhumidit relative environnementale conditionne la force dattraction capillaire
entre les particules
159
.

6.2.1.2 Les mcanismes de mlanges et les mlangeurs
312,313

Trois mcanismes de mlanges sont gnralement dcrits :
Mlange par diffusion: il sagit dun dplacement individuel de faon alatoire des
particules initi par des chocs et aboutissant une redistribution individuelle des
particules.
Mlange par convection: un groupe de particules est mis en mouvement au sein du
mlangeur. Ce mcanisme fait intervenir le plus souvent une force extrieure telle
quune pale dagitation.
Mlange par cisaillement : sous laction mcanique, des plans de glissement de couches
de particules stablissent au sein de la masse de poudre. Le mouvement relatif de ces
plans implique un brassage des particules avec une efficacit intermdiaire entre les
deux mcanismes prcdents.
Ces trois mcanismes de mlange peuvent intervenir en mme temps pendant un
procd de mlange. Il est cependant possible de dceler le mcanisme prdominant qui
dpend de laction mcanique donc du type de mlangeur et des proprits des
particules solides en mouvement.
Il y a trois groupes de mlangeur frquemment utiliss dans le domaine
pharmaceutique
267
:
- les mlangeurs par retournement: mlangeur tambour rotatif, mlangeur double
cne, mlangeur cubique, mlangeur en V, mlangeur multiaxe de rvolution type
(Turbula)
- les mlangeurs systme dagitation interne : Mlangeur granulateur socs de
charrue (Lodige), mlangeur conique vis (Nautamix), mlangeur rubans,
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- les mlangeurs granulateurs haut cisaillement
6.2.1.3 chantillonnage
314312

Pour estimer la qualit de mlange, en terme dhomognit de teneur en principe actif,
les extrapolations des valeurs vraies partir des valeurs exprimentales sont ralises.
Lchantillonnage est donc une opration trs importante qui doit tre soigneusement
effectue pour assurer une estimation proche de la ralit.
Les deux rgles dor de lchantillonnage des poudres sont :
Rgle 1 : une poudre ne doit tre chantillonne quen mouvement,
Rgle 2 : un chantillon doit tre pris sur lintgralit dune ligne du procd pendant un
certain temps.
Or, en pratique, cest difficile de respecter ces deux rgles cause des limites des
moyens actuels dchantillonnage.
Les facteurs dterminants dun chantillonnage correct sont :
- la mthode de prlvement des chantillons
- la mthode de localisation des prlvements
- le nombre de prlvement
- la taille de lchantillon
La mthode de prlvement des chantillons influence directement la qualit de
lchantillon. Cette mthode ne doit pas provoquer des perturbations au sein du mlange
et de lchantillon et doit tre sensible aux changements dans le mlange. Il y a plusieurs
faons de prlever les chantillons partir dune poudre :
- chantillonnage dun solide en mouvement par les chantillonneurs spcifiques. Cette
mthode sapplique bien sur les poudres libre coulement.
- chantillonnage dun solide ltat statique laide des sondes de prlvement. Les
perturbations engendres par la pntration de la sonde dans le lit de poudre peuvent
fausser les rsultats.
La localisation des chantillons permet de distribuer les prlvements de faon
reprsentative du mlange. Le rcipient est subdivis en zones de prlvement et
lchantillonnage est ainsi effectu suivant un plan prdfini.
Le nombre dchantillon est dtermin selon les lois statistiques. En effet, le coefficient de
variation qui permet destimer lhomognit de mlange est dfini comme lquation
suivante :
s
2
=
1
n 1
x
i
x
m
( )
i=1
n

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Avec : s, lcart - type observ
xi teneur en principe actif de lchantillon i
xm teneur moyenne en principe actif de n chantillons observs.
La fonction discriminante 2 est souvent utilise pour dfinir un intervalle de confiance
sur la variance calcule par cette mthode. Le gain de rduction dun intervalle de
confiance 95% dfini par la loi du 2 devient minime pour n 100. En pratique, le
nombre n est souvent choisi 20 ce qui permet une bonne estimation de variance s.
(figure)
La taille de lchantillon doit reflter la qualit de mlange lie aux proprits dusage
attendues. Lchelle dobservation est ainsi dfinie comme la plus petite quantit de
matire prsente dans le volume du conditionnement lmentaire dun mlange

Figure A.32 : volution des valeurs des bornes dun intervalle de confiance 95% en
fonction de nombre dchantillons observs selon la loi 2

6.2.1.4 Transposition dchelle
La transposition dchelle de lopration de mlange est un sujet trs intressant, mais
peu exploit. Ltude de mlange est gnralement ralise dans les conditions de
laboratoire dans les mlangeurs de modle rduit. Malgr plusieurs tudes sur le
mlange des poudres, lextrapolation industrielle partir des rsultats de laboratoire
fait appel encore beaucoup lexprience sur le terrain. La formulation des problmes
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passe travers des nombres adimensionnels comme : le nombre de Reynolds et le
nombre de Froude
314
.
Le nombre de Reynolds :


Le nombre de Froude


tant la masse volumique (kg/m
3
)
N la vitesse de rotation (tours/s)
D le diamtre efficace (m)
la viscosit dynamique (Pa/s)
g lacclration de la pesanteur (9,81 m/s
2
)
Pour raliser une comparaison entre un modle de laboratoire et sa version en
production, trois conditions pralables doivent tre prises en considration :
- la similitude gomtrique
- la similitude cinmatique (mme systme de poudre)
- la similitude dynamique : le nombre de Reynolds de lappareil pilote est gal au
nombre de Reynolds de lappareil industriel. Le nombre de Froude intervient
dans le cas des mlangeurs o le seul facteur signifiant est le rapport des forces
centrifuges aux forces de gravit (les mlangeurs chute libre).
Cette thorie dimensionnelle permet de passer des rsultats exprimentaux sur un
modle rduit ceux obtenus sur lappareil industriel. Les paramtres en chelle
industrielle doivent remplir les conditions pour que le nombre de Reynolds ou le
nombre de Froude conserve leur valeur dchelle pilote. Les tudes rcentes sur la
transposition dchelle du mlange tudient un paramtre commun de mlange : le
dplacement des particules. Ces calculs sont mathmatiquement compliqus. En
pratique, ils ne donnent pas de meilleurs rsultats par rapport aux nombres
adimensionnels
315
. Dans les grands volumes, les forces de gravit et de convection
prennent des valeurs plus importantes de telle sorte quelles dpassent les forces
cohsives. Le mlange des mlanges cohsifs dans les mlangeurs grande chelle a
donc moins de problme par rapport aux mlangeurs de petite taille
316
. Leffet de
transposition dchelle sur la performance arodynamique du mlange nest pas encore
tudi bien que les modifications de forces mises en jeu soient considrables.
Re =
ND
2

Fr =
ND
2
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La dernire avance dans le domaine de mlange industriel est le contrle en ligne de
lhomognit de mlange. Les mthodes de mesures en ligne effectuent des
chantillonnages directement sur la chane de production. Elles ralisent ensuite des
mesures locales et rapides o le matriau analys passe devant une sonde. Plusieurs
approches sont employes comme : mthode de mesure capacitive, mthode optiques,
mthode de spectroscopie proche infrarouge et mthode danalyse dimage
313
. Parmi
celles-ci, la mthode de la spectroscopie proche infrarouge (NIR) aboutit des
applications industrielles. La spectroscopie proche infrarouge est une technique
danalyse qui permet de dtecter la composition chimique beaucoup plus rapidement
que les dosages chimiques classiques. Lanalyse proche infrarouge rend possible des
analyses multicomposants simultanes avec une grande rapidit, une faible quantit de
produit qui peut tre rcupre si ncessaire, un cot danalyse faible. Cette mthode est
intgre dans les nouvelles versions de mlangeurs qui permettent lvaluation de
lhomognit de mlange en continu et de dterminer le point darrt de mlange.

6.2.1.5 . Les paramtres de mlange influenant la qualit de poudre pour
inhalation :
Le mlange de principe actif cohsif avec un transporteur dans la fabrication de poudre
pour inhalation doit rsoudre deux problmatiques opposes :
- dune part, la cohsion entre les fines particules de principe actif et celles de
transporteur doit tre suffisamment importante pour stabiliser le mlange interactif.
Lhomognit de mlange est ainsi assure tout au long du procd de
conditionnement.
- dautre part, pour tre efficace, les particules de principe actif doivent tre libres au
cours de linhalation de la poudre.
ct des proprits des particules mises en jeu, les conditions de mlange exercent des
influences directes sur linteraction mdicament transporteur qui conditionne la
performance du produit final. Les tudes sur le mlange de poudre pour inhalation
montrent limportance des paramtres suivants :
- le ratio principe actif/transporteur ou la concentration du principe actif.
- le type de mlangeur
- le temps de mlange et lintensit de mlange
- les conditions climatiques au cours du mlange
- lordre de laddition des composants.
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Le ratio de principe actif/transporteur le plus utilis est 1/67,5 (m/m)
3
. Selon la thorie
de sites actifs , il existe un seuil de concentration de principe actif o les sites actifs
haute nergie dadhsion sont totalement couverts par les fines particules de principe
actif. Au-dessus de cette concentration, les particules de principe actif sont plus mobiles
do laugmentation de la fraction respirable en augmentant la concentration de principe
actif libre dans le mlange
317
. Cependant, une concentration leve de principe actif
cohsif, lhomognit du mlange est dtriore
176
.
Laugmentation du temps de mlange amliore gnralement lhomognit et la
stabilit des mlanges interactifs. Linfluence du temps de mlange sur la performance
arodynamique des poudres pour inhalation a t tudie. En gnral, le prolongement
du temps de mlange conduit laugmentation de la fraction respirable, sauf dans le cas
des mlanges faible concentration de principe actif (0,4%). La raison possible est
lefficacit de ds-agglomration des particules de principe actif
67,318
et de la formation
des agglomrats principe actif fines particules de lactose. Cependant, cette relation est
affecte par la concentration de principe actif, la prsence des fines particules de lactose
ou lagent ternaire et lordre de laddition des composants
319
. Laugmentation de temps
de mlange peut favoriser ladhsion des particules de principe actif sur le transporteur.
Ce phnomne est plus remarqu dans les mlanges faible concentration de principe
actif
171
. Cest la raison pour laquelle, la fraction respirable de ces mlanges diminue en
augmentant la dure de mlange pour le mlange faible concentration.
Les tudes sur le mlange de poudre pour inhalation ont principalement utilises le
mlangeur par retournement (Turbula). Ce type de mlangeur est choisi pour les raisons
suivantes :
- la possibilit de la formation de mlange interactif sans mise en jeu de forces
importantes.
- la facilit de nettoyage
Le mlangeur haut cisaillement a t rcemment utilis pour mlanger les
formulations de poudre pour inhalation. Ce type de mlangeur permet de briser les
agglomrats de poudre cohsive, spcialement les principes actifs pour inhalation
159
.
Cela permet damliorer lhomognit des mlanges trs cohsifs ou des
concentrations de fines particules importantes
176
. En plus, sous laction mcanique de la
pale de mlange, une petite quantit de fines particules de lactose est forme in situ. Cela
amliore la performance arodynamique du mlange par rapport la mthode utilisant
le mlangeur Turbula
320
. La matire de construction de cuve de mlange a une
importante inattendue sur la qualit de mlange interactif. Elle peut dstabiliser le
mlange en altrant la charge lectrostatique de surface des diffrents composants du
mlange
311
. Ainsi, dans le cas de mlange de sulfate de salbutamol avec lalpha lactose
monohydrate, la surface de contact en plastique doit tre vite pour assurer la bonne
homognit du mlange
321
.
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Les conditions environnementales lors du mlange influencent directement la qualit du
mlange. Laugmentation de lhumidit relative diminue la charge tribolectrique des
particules de sulfate de salbutamol et de bromure dipratropium monohydrate au cours
du mlange
243
. Cependant, une couche fine deau pourrait tre forme la surface des
particules. Ladhsion et lagglomration des particules sont renforces par la force
capillaire. Dans le cas de dissolution des composants dans leau, la formation de pont
solide entre les particules serait possible.
159

Leffet de lordre daddition de fines particules au cours du procd de mlange est
tudi. Selon la thorie des sites actifs, quand les fines particules de transporteurs sont
mlanges pralablement avec les grandes particules de transporteurs, les premires
occuperaient les sites haute nergie sur la surface des dernires. Ladhsion du
principe actif sur le transporteur est ainsi rduite do lamlioration de la performance
arodynamique du mlange interactif
322
. Une autre tude a montr que laugmentation
de la fraction respirable du mlange est indpendante de lordre daddition des fines
particules. La raison possible serait la redistribution de ladhsion sur la surface de
transporteur due la longue dure de mlange
323
.
La mthode de mlange dans le milieu liquide avec laide de lultrason a t rcemment
utilise. Cette nouvelle mthode permet damliorer lhomognit du mlange et la
stabilit de la performance arodynamique
324
.
Il y a peu dtudes de linfluence des conditions de mlange sur la qualit de poudre pour
inhalation due la complexit des facteurs. Les rsultats obtenus sont encore trs
divers. Linteraction entre les conditions de mlange, les proprits du principe actif
utilis et la formulation tudie (la concentration, lagent ternaire) doivent tre prises en
compte afin de fabriquer une poudre pour inhalation avec la qualit optimale
319
. Les
tudes approfondies sur ce sujet sont ncessaires pour mettre en vidence les
mcanismes responsables de leffet de mlange sur la performance arodynamique des
poudres pour inhalation.

6.2.1.6 . Stratgie de formulation Ajout de lagent ternaire ou de lactose fin:
Laddition de fines particules de lactose est souvent utilise pour amliorer la
performance du mlange de poudre pour inhalation
25,173
. Le mcanisme possible est
multiple
325

198
:
- le recouvrement des sites haute nergie de surface
- la formation dagglomrats peu cohsifs de principe actif lactose fin
326

- le remplissage des cavits sur la surface du transporteur
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- La diminution de la force dimpaction des particules de principe actif sur celles du
transporteur par adsorption du choc des collisions entre les particules pendant le
mlange
178
.
- laugmentation de lnergie darosolisation du mlange au cours dinhalation
83
.
La taille des fines particules de lactose
175
, leur concentration
196
sont les facteurs
dterminant leffet damlioration sur la performance arodynamique du mlange. La
taille optimale des fines particules de lactose est de lordre de 5 m. Les fines particules
de lactose qui ont une taille suprieure 10 m peuvent servir comme des nouveaux
supports pour ladhsion des fines particules de principe actif. Il existe une
concentration optimale de fines particules de lactose dans le mlange pour amliorer la
performance du mlange. Au-del de cette concentration, lhomognit et la
performance diminuent. Le mcanisme impliqu dans cette observation nest pas encore
rsolu.
Pour diminuer linteraction entre les fines particules de principe actif avec celles du
transporteur, une autre approche utilise est dajouter un agent ternaire. Ce dernier va
recouvrir les sites haute nergie de la surface du transporteur et diminuer ladhsion
des particules du principe actif sur la surface du transporteur
211
. Lorigine de cette
approche remonte ltude de Staniforth en 1982
311
sur leffet de lagent ternaire sur la
force dadhsion dans le mlange ordonn. Le starate de magnsium
196
, la leucine, la
lcithine ont t tudis comme des agents ternaires pour les mlanges de poudre
pour inhalation. Linclusion de starate de magnsium dans la formulation permet
daugmenter la fraction respirable et la stabilit lhumidit du mlange de lalpha-
lactose monohydrate avec le fumarate de formotrol
196
. Leffet stabilisant pourrait tre
d lhydrophobicit du starate de magnsium. Laddition de leucine micronise par le
schage par pulvrisation dans la formulation de sulfate de salbutamol augmente la dose
dlivre de principe actif due sa capacit daide lcoulement. Cependant, il ny a pas
deffet sur la dose de fraction de particules fines
327
. Par ailleurs, il y a peu de donnes
sur la toxicit pulmonaire des agents ternaires. Cest la raison pour laquelle lutilisation
des agents ternaires est encore trs limite.

6.2.2 Agglomration
Une autre stratgie de formulation des poudres pour inhalation est lagglomration de
principe actif seul ou avec des fines particules de lactose. Les agglomrats donnent une
meilleure fluidit qui facilite le conditionnement. En plus, lcoulement des agglomrats
est la condition primordiale pour le dosage de poudre dans les inhalateurs systme
rservoir.
Le principe est de rduire la cohsion entre les particules de mme nature par les
procds de fabrication lors de lagglomration du principe actif seul. Le sulfate de
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terbutaline micronis est forc travers un tamis et transform par sphronisation en
agrgats peu cohsifs qui sont assez solides pour tre manipuls et chargs dans
linhalateur mais assez facilement casss pour librer des particules inhalables. Les
agglomrats sont de taille de lordre de 700 m, donc ont un trs bon coulement. Cette
technique permet galement de diminuer l'influence des forces lectrostatiques
196
.
Cependant, pour les principes actifs hygroscopiques, les agglomrats durcissent au
cours de stockage. Pour prvenir ce problme, les inhalateurs sont dots de desschant
54
. Pourtant, dans le cas de linhalateur systme rservoir des agglomrats tel que
Turbuhaler, la dose nominale et la dose dlivre sont encore trs variables par rapport
celles dinhalateur doses prmsures. Cela peut poser des problmes
rglementaires pour certains pays
328
.
Une autre approche pour fabriquer les agglomrats a t tudie par la granulation
humide en turbine du principe actif avec un solvant organique. Les diffrents solvants
organiques qui ne solubilisent pas le principe actif sont tests. Lactone a t trouve le
meilleur solvant pour former des agglomrats peu cohsifs de sulfate disoprnaline
329
.
La granulation avec des fines particules de lactose a t galement utilise pour former
des agglomrats peu cohsifs. Aprs un mlange avec le lactose fin par mlangeur haut
cisaillement pour assurer la dispersion maximale des particules, le mlange est forc
travers un tamis pour former des agglomrats ayant une trs bonne aptitude
lcoulement. Cette mthode amliore la dose dlivre et la fraction respirable du
ncrodomile disodique par rapport lagglomration de principe actif seul. Pour le
sulfate de terbutaline, laddition de fines particules de lactose dans les agglomrats na
pas deffet significatif sur la fraction respirable mais elle permet daugmenter la dose
mise
326
.

6.2.3 Les larges particules poreuses
Bas sur le diamtre arodynamique des particules, Edward et al.
204
a propos une
approche innovante pour fabriquer les poudres pour inhalation. Selon cette approche,
bien que le diamtre gomtrique des larges particules poreuses soit suprieur 5 m,
leur diamtre arodynamique est en effet infrieur cette taille selon la relation
330
:


Avec Cae et Cp sont les facteurs de lissage de Cunningham. Ils sont proches de lunit
lorsque le dv est suprieur 1 m
p et 0 sont respectivement la densit particulaire et la densit unitaire
est le facteur de forme.
C
ae
d
ae
= d
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C
p

0



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La densit et la forme des particules jouent un rle important dans le processus
darosolisation. En rduisant la densit des particules, le diamtre arodynamique
diminue bien que la taille gomtrique soit importante. Les larges particules poreuses
ayant un diamtre gomtrique suprieur 5 m et une densit infrieure 0,4 g/cm
3

offrent des avantages dans ladministration pulmonaire tels que
204
:
- une diminution de la cohsivit et de lagglomration ce qui permet une
amlioration de lcoulement de la poudre. La meilleure fluidit de poudre
augmente la dose dlivre et diminue la variabilit de la dose dlivre
331
.
- une meilleure fraction respirable par rapport aux particules non poreuses qui est
peut-tre due la diminution de la probabilit de dpt des particules dans le
tractus respiratoire suprieur.
- Une augmentation de la biodisponibilit et de lefficacit thrapeutique,
spcialement la prolongation de leffet car les larges particules poreuses
chappent au mcanisme dlimination par phagocytose.
Les larges particules poreuses sont gnralement fabriques par les techniques
suivantes :
- lencapsulation du principe actif par un polymre biodgradable (PLGA) par la
mthode dmulsion ou de double mulsion. Les particules poreuses sont
rcupres par la lyophilisation.
204

- le schage par pulvrisation dune solution organique du principe actif avec un
polymre biodgradable ou biocompatible. Les particules larges et poreuses sont
formes en variant les conditions de schage
203
.
- Le schage par pulvrisation dune mulsion ou suspension compose du
principe actif, du surfactant (le poloxamre ou les drivs de
phosphatidylcholine) et les diluants. Laddition dun propellant dans la phase
lipophile permet de diminuer la densit et dintroduire la structure poreuse
332
.
La technologie Pulmosphre a utilis cette approche pour amliorer la performance
arodynamique et thrapeutique des mdicaments par voie inhale.

6.3 Conditionnement dans les systmes de dlivrance
333

334

335
:
Les formulations de poudres une fois fabriques doivent tre conditionnes dans leur
inhalateur. Les poudres seront mises en glules, en alvoles ou directement dans les
inhalateurs de systme rservoir. Le conditionnement de poudre pour inhalation pose
diffrentes problmatiques importantes telles que :
- la trs faible quantit de poudre pour chaque dose unitaire : jusqu 50 mg pour les
mlanges et de lordre dune centaine de microgrammes pour le principe actif seul.
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- lcoulement mdiocre de la poudre pour inhalation malgr diverses approches pour
saffranchir de cette contrainte.
- la sensibilit vis--vis des conditions climatiques, spcialement lhumidit relative
- la possibilit de sgrgation du mlange au cours du remplissage.
- linfluence du procd de conditionnement sur la performance du produit fini,
spcialement la pression sur le rarrangement du lit de poudre lors de remplissage.
- linteraction entre les articles de conditionnements primaires et la formulation.
Il y a deux techniques rcemment dveloppes et utilises pour le dosage de poudre
pour inhalation: la technique utilisant le systme dair comprim (Omnidose dHarro
Holiger) et la technique utilisant la vibration (Xcelodose de Capsulgel, Quantos
Powder Dispensing System de Mettler Tolledo, Powdernium de Symyx
Technologies)
Dans la technique utilisant le systme dair comprim, un vide appropri est appliqu
sur le lit de poudre pour aspirer une quantit exacte dans une cavit doseuse dun
tambour tournant. En position de remplissage, le vide est coup et la poudre est extraite
dans la glule ou lalvole. Cette technique a t value et a montr son efficacit dans
les tudes de recherche et dveloppement des formulations de poudre pour inhalation
jusqu la dose unitaire de 1 mg
336
. Leffet du vide et de lair comprim sur la poudre est
encore discutable et serait un sujet de recherche intressant.
Xcelodose de Capsulgel utilise la vibration pour le dosage des trs faibles quantits de
poudre. La vibration introduite dans un rcipient de poudre permet de secouer le lit de
poudre, de casser les agglomrats de poudre et damliorer ainsi son coulement.
Cependant, la vibration peut conduire la sgrgation du mlange.
Certes, il ny a pas une mthode universelle pour toutes les formulations. Le choix dune
technique de conditionnement dpend des proprits de chaque produit. Linfluence du
procd de conditionnement sur la qualit de poudre pour inhalation doit tre tudie
pour mieux contrler le procd de fabrication.
Dans les tudes de recherche, le remplissage des doses dans les glules ou dans les
blisters est gnralement manuel. Or, le conditionnement semi-industriel ou industriel
peut exercer des forces totalement diffrentes sur le mlange qui peuvent modifier sa
performance arodynamique. Une lgre compression pralablement applique sur le
mlange peut changer la fraction respirable du mlange de lalpha-lactose monohydrate
avec le budsonide
303
. Il est ncessaire de prvoir le mcanisme de remplissage et de
conditionnement de mlange lors de la phase de dveloppement pour assurer
lextrapolation possible des rsultats aux tapes suivantes.
Les articles de conditionnement primaire peuvent avoir une influence sur la
performance du systme de dlivrance. Pour les glules, les glules de glatine sont
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souvent utilises. Rcemment, les glules de HPMC (hydroxypropylmethyl cellulose)
offrent une nouvelle alternative pour les poudres plus sensibles lhumidit. En effet, la
perforation de la glule de HPMC lors de la prise de mdicament est moins affecte par
lhumidit environnementale que celle de la glule de glatine. Cela assure la qualit du
produit toute au long de sa vie
337
.

6.4 . Aspect rglementaire
La Pharmacope Europenne (VIIme) a class les poudres pour inhalation dans le
groupe des prparations pour inhalation qui sont destines tre administrer dans
la partie infrieure des voies respiratoires en vue dune action locale ou systmique.
Elles sont prsentes sous forme de poudre unidose ou multidose. Elles sont dlivres
avec un inhalateur appropri :
- soit les inhalateurs comportant un rservoir, un systme doseur intgr assure la
libration des doses unitaire partir dune poudre ou mlange de poudres.
- soit les inhalateurs doses pr-conditionnes, qui sont chargs avec des units de prise
telles que des capsules ou des alvoles en complexe daluminium.

6.4.1 Caractristiques de la poudre pour inhalation La dose dlivre et la dose
des particules fines
338-341

Aprs inhalation des poudres pour inhalation, le patient ne reoit quune partie de la
dose nominale qui est la dose affiche sur ltiquette. Cette dose est dfinie comme la
dose dlivre (ou dose mise) partir de linhalateur. Une partie de dose nominale reste
sur linhalateur au cours dinhalation. La dose de principe actif atteignant effectivement
la cible pulmonaire est extrmement variable selon le patient, le dispositif dinhalation
et la formulation. Cette dose qui est gnralement trs infrieure la dose dlivre par
le produit, est dfinie comme la dose des particules fines.
La rsistance interne des inhalateurs poudre sche est trs variable, et le dbit obtenu
par un patient au cours dune inspiration peut aller de 25 L/min dans un inhalateur
100 L/min dans un autre. Or le dbit instaur affecte lentranement et la dsagrgation
de la poudre, et peut donc avoir une influence importante sur la dose dlivre et la
concentration des particules fines respirables. Deux paramtres critiques doivent tre
respects pour simuler le mode dinhalation du patient :
- le volume dinspiration fix 4L qui est la valeur moyenne dun homme de 70 kg.
- La perte de charge due la rsistance de linhalateur.
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Les pharmacopes sont parvenues une harmonisation sur cette question en imposant
une valeur de 4 kPa de pression diffrentielle travers linhalateur. Une fois la pression
diffrentielle tablie, le dbit sortant est mesur par un dbitmtre talonn. La dure
dessai T est dfinie comme le temps, en secondes, correspondant au passage de 4 litres
dair travers lembout de linhalateur au dbit dessai sortant.

6.4.1.1 . La dose dlivre et lUniformit de la dose dlivre

Figure A.33 Lappareil pour dterminer luniformit de la dose dlivre pour les
poudres pour inhalation selon la Pharmacope Europenne.
La Pharmacope Europenne et la Pharmacope amricaine imposent la spcification de
luniformit de la dose dlivre. Ce test est ralis avec un appareillage spcifique (figure
A.32) tout en respectant les conditions opratoires : 4kPa de perte de charge et 4L dair
travers le systme. La prparation satisfait lessai si, sur les 10 rsultats obtenus, 9
sont compris entre 75 % et 125 % et tous entre 65 % et 135 % de la valeur moyenne. Si
2 ou 3 valeurs se situent en dehors des limites de 75 125 %, rptez lessai sur 2 autres
inhalateurs. Au maximum 3 des 30 valeurs obtenues se situent en dehors des limites de
75 125 % et aucune ne se situe en dehors des limites de 65 135 %.

6.4.1.2 . La dose des particules fines
La dose des particules fines est dtermine laide des impacteurs cascade qui
utilisent une brusque variation de direction du fluide pour mesurer le diamtre
arodynamique par impaction. Les appareils proposs par les Pharmacopes sont
similaires sauf certains cas spciaux tel que :
- lappareil A de la pharmacope europenne limpacteur cascade en verre qui
ne figure pas dans la pharmacope amricaine
- lappareil 2 de la pharmacope amricaine impacteur de Marple Miller qui nest
pas recommand par la Pharmacope Europenne.
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Dans les impacteurs, on force les particules passer dans les ajustages de diamtre W
afin dimposer une vitesse U aux particules. En regard de lajustage est positionn un
plateau (rceptacle) imposant lcoulement une dviation de 90. Les particules ayant
une inertie suffisante impactent le plateau, les autres suivent le flux gazeux. Le nombre
de Stockes (St) permet de prdire limpaction ; ce nombre est fonction de la vitesse des
particules U, du diamtre de lajustage W et les proprits arodynamiques de particules
selon lquation suivante
342
:


Avec dae le diamtre arodynamique des particules
ae la densit de particule
la viscosit de lair
Cae le facteur de lissage des particules ayant un diamtre arodynamique dae
Si le nombre de Stockes est suprieur une valeur dfinie par la gomtrie de
limpacteur, la particule sera impacte. Des impacteurs cascade sont construits en
plaant plusieurs tages dimpaction en srie, avec des ajustages de plus en plus petits.
Le diamtre arodynamique des particules recueillies sur chaque tage devient de plus
en plus faible. La proprit spcifique de chaque tage est le diamtre de coupure (d50).
Le d50 est dfini comme le diamtre arodynamique pour lequel, 50% des particules
sont entraines par le fluide et 50% des particules sont impactes sur le rceptacle. La
relation entre le d50 et le nombre de Stock est dfinie par lquation :


St50 est le nombre de Stockes St correspondant au coefficient de collection de particule
de 50%
n est le nombre de lorifice dajustage pour chaque plateau.
Il est dmontr que la valeur de St reste plus ou moins constante, proche de 0,495, si le
nombre de Reynolds du flux travers les ajustages est compris dans la plage 500 3000.
Par consquent, il est possible de calculer le diamtre de coupure partir du dbit
appliqu et du diamtre de coupure vitesse connue.
Les impacteurs sont utiliss depuis longtemps dans les tudes sur larosol dans lair,
sur lhygine et la scurit de travail (figure). Limpacteur cascade Andersen en mtal
(Appareil D dans la Pharmacope Europenne et lappareil 1 de la Pharmacope
amricaine) est lappareil de rfrence. Cependant, les diamtres de coupure des
diffrents tages de cet appareil ne sont pas encore bien tablis pour les dbits autres
St =

ae
C
ae
d
ae
2
U
9 W
C
50
d
50
=
9nW
3
4
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C
ae
Q



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que 28,3 litres/min. En plus, les manipulations avec cet appareil sont fastidieuses et
longues.
Afin de faciliter les contrles quotidiens, limpacteur cascade en verre (lappareil A
Pharmacope Europenne) a t dvelopp en simplifiant les tages de limpacteur
cascade multi-tages (lappareil C Pharmacope Europenne). Ayant seulement deux
tages, lappareil A permet dapprcier rapidement la distribution granulomtrique de
larosol, dont le diamtre de coupure est de 6,4 m pour un dbit de 60 l/min.
343
. La
dose des particules fines est dfinie comme la quantit de principe actif dtecte au
deuxime tage. Bien que la limite de diamtre arodynamique soit suprieure 5 m,
la taille ncessaire pour arriver aux cibles des poumons, cet appareil est trs utile dans
les tudes de dveloppement galnique et le contrle quotidien. Cest pour cette raison
que la Pharmacope Europenne a retenu cet appareil dans la rcente version.
Les appareils C et E (Next Generation Impactor) sont utiliss pour dterminer la
distribution granulomtrique des particules darosol dans toutes les conditions avec
ajustement du dbit daspiration pour respecter la perte de charge de 4 kPa travers de
linhalateur. Les diamtres de coupure des diffrents tages de ces appareils peuvent
tre calculs partir du dbit appliqu travers le systme. Les manipulations avec
lappareil E sont simplifies par rapport limpacteur cascade Andersen. La possibilit
de dterminer prcisment la taille arodynamique des particules arosolises
diffrents dbits est un autre avantage de ces appareils au cours du dveloppement des
poudres pour inhalation
344
.
A la fin de lessai, une dtermination quantitative des diffrentes fractions de poudres,
correspondant pour chacune delles un tage, permet dapprcier la distribution
granulomtrique de la poudre et la dose des particules fines. La masse interpole de la
substance active ayant la granulomtrie infrieure 5 m est dfinie comme la dose des
particules fines. La masse totale de substance active recueillie nest pas infrieure 75
% ni suprieure 125 % de la valeur moyenne obtenue dans lessai duniformit de la
dose dlivre. Cette exigence ne concerne pas les performances de linhalateur, mais
permet de sassurer de la validit des rsultats.
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Figure A.34. Les impacteurs recommands par les Pharmacopes pour dterminer la
taille arodynamique des poudres pour inhalation
Appareil A. Impacteur cascade en verre
Appareil C. Impacteur cascade Multi-tages
Appareil D. Impacteur cascade Multi-tages
Appareil D. Impacteur cascade Multi-tages
Appareil 2 USP. Impacteur cascade de Marple Miller
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Deux paramtres caractrisant la distribution granulomtrique de larosol sont calculs
partir des quantits recueillies aux tages : le diamtre arodynamique de masse
mdian (MMAD pour Mass Median Aerodynamic Diameter) et la dviation gomtrique
standard (GSD pour Geometric Standard Deviation). Le calcul de MMAD est bas sur le
trac de la fraction cumule de substance active en fonction du diamtre de coupure sur
un papier logarithmique. La GSD est calcule par lquation :


Les rsultats de lvaluation de la performance arodynamique sont fortement
perturbs par les conditions climatiques. Dans le cas dune substance active
hygroscopique telle que le salbutamol et le sulfate de salbutamol, la dose des particules
fines est diminue pour les tempratures et les humidits relatives importantes. Par
consquent, il est ncessaire de dfinir les conditions de temprature et dhumidit
relative pour les essais de dtermination de la taille arodynamique des poudres pour
inhalation.
345


6.4.2 Lassurance de qualit au cours du dveloppement et de la fabrication des
poudres pour inhalation
Pour assurer la scurit et lefficacit des mdicaments destins la voie inhale, les
autorits de la sant ont publi des recommandations et des lignes directrices pour le
dveloppement et la fabrication de cette forme. Le FDA a commenc tablir les lignes
directrices partir de 1998 suivi ensuite par les autorits europennes 2006. Les deux
tableaux suivants indiquent les grandes lignes directrices de contrle des inhalateurs
poudre sche la phase de dveloppement et la phase de fabrication.

Tableau A.7. Etudes recommandes dans la phase de dveloppement des inhalateurs
poudre sche selon
346

Numro tude recommande Explications
1 Caractrisations
physico-chimiques
Les caractristiques tudies sont la solubilit, la
taille, la forme, la densit, la rugosit, la
cristallinitdu principe actif et/ou de lexcipient.
Ces proprits peuvent influencer lhomognit
et la reproductibilit du produit fini. Leffet de
prtraitement de matriau comme la
micronisation pourrait tre valu.
GSD =
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84,1
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15,9
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Numro tude recommande Explications
2. Vrification du
remplissage minimal
Cette tude a pour but dassurer que la dose
unitaire finale de lutilisation (mentionne sur
ltiquette) rpond toujours aux spcifications du
produit, spcialement la dose dlivre et la dose
des particules fines.
3 Uniformit de la dose
dlivre et la dose des
particules fines
travers la vie de
linhalateur
Cette tude a pour but dassurer la consistance de
la qualit de produit, spcialement lhomognit
de la dose mise et la dose des particules fines,
tout au long de la vie de linhalateur dans les
conditions dutilisation, de stockage et de
nettoyage mentionnes dans ltiquette. Au moins
deux lots, trois inhalateurs sur chaque lot sont
tudis.
4 Uniformit de la dose
dlivre et la dose des
particules fines sur la
plage de dbit
inspiratoire du patient
Cette tude a pour but dassurer la consistance de
la qualit de produit, spcialement la dose
dlivre minimale et la dose des particules fines,
sur la plage possible de dbit inspiratoire des
patients cibls, volume dinhalation constant.
5 La quantit des
particules fines de la
dose unitaire
Selon les spcifications du produit fini.
6 Distribution de la
taille des particules
Cette tude est ralise en utilisant les impacteurs
cascade pour dterminer le diamtre
arodynamique de masse mdian et la dviation
gomtrique standard.
7 Dpt lembout
dinhalation ou
lactuateur

8 Exigences de
nettoyage
La qualit de produit au cours dutilisation doit
supporter les exigences de nettoyage mentionnes
dans ltiquette. Luniformit de la dose dlivre
et la dose des particules fines (ou la distribution
de taille des particules) sont dtermines suivant
les conditions dutilisations normales.
9 Effets de lhumidit Leffet de lhumidit sur la qualit et la
performance du produit doivent tre tudi
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Numro tude recommande Explications
environnementale pendant la phase de dveloppement.
10 Robustesse La performance du produit doit tre assure dans
les conditions dutilisation normales et extrmes
(vibration, chute de linhalateur,)
11 tude de
dveloppement de
linhalateur
Le dveloppement de linhalateur doit tre dcrit :
les influences de la conception, des matriaux
utiliss, du procd de fabricationsur la
performance du produit doivent tre dmontres.

Tableau A.8. Spcifications des inhalateurs poudre sche selon
346

Numro tude recommande Explications
1 Description
2. Dosage Pour les inhalateurs de type rservoir, la teneur
en principe actif peut tre exprime par lunit
de masse ou de volume. Pour les inhalateurs
doses unitaires, la teneur en principe actif peut
tre exprim par dose. Cette spcification suit
les limites des produits mdicamenteux.
3 Teneur en eau La limite de teneur en eau peut tre tablie
selon ltude de stabilit.
4 Dose dlivre
moyenne
La dose mise moyenne doit tre dans la limite
de +/- 15% de la dose mise mentionne sur
ltiquette.
5 Uniformit de la dose
dlivre
La spcification de luniformit de la dose
dlivre doit respecter les recommandations de
la pharmacope. Cette tude doit tre ralise
sur un inhalateur et sur diffrents inhalateurs
pour dterminer la variation intra et inter -
inhalateur.
6 Dose des particules
fines
La dose des particules fines est dtermine par
les appareillages appropris. Cette dose
correspond la quantit de principe actif
infrieure 5 m. Le diamtre arodynamique
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Numro tude recommande Explications
de masse mdiane (MMAD) et la dviation
gomtrique standard (GSD) peuvent tre
dtermines pour mieux caractriser le
produit.
7 Limites
microbiologiques
Ce test est ralis sous les conditions
recommandes par la pharmacope.
8 Nombre de dcharges
par inhalateur
Le nombre total de doses dlivres nest pas
infrieur la valeur indique sur ltiquette
(cet essai peut tre combin lessai
duniformit de la dose dlivre)

Certaines spcifications diffrentes sont recommandes par les autorits de sant des
diffrents pays. Le FDA insiste sur les tests qui ne figurent pas dans les lignes directrices
europennes tels que :
- la stabilit du produit dans les articles de conditionnements primaires (capsules,
alvoles en aluminium)
- la dtermination des conditions appropries pour le stockage
- la rsistance de linhalateur au flux dair et laccumulation de dose
- leffet de lusage par le patient sur la performance du produit.
- leffet de conditions de stockage sur la distribution granulomtrique de poudre
dans les systmes doses pr-conditionnes.
- la compatibilit chimique avec les composants de linhalateur
- les impurets et les produits de dgradation (Les lignes directrices europennes
ont conseill lutilisation des recommandations de ICH).
- pour les produits diffrents dosages, la proportionnalit des doses in vitro doit
tre tudie.
- lvaluation microscopique et la prsence des particules trangres.
- la photostabilit.
Bien que le processus dharmonisation soit renforc dans les dernires annes, ces
diffrences rendent ltude de dveloppement de poudre pour inhalation complexe pour
le commercialiser dans diffrents pays. Par ailleurs, les mcanismes impliqus dans le
procd de fabrication de poudre pour inhalation ne sont pas bien clarifis. En
consquence, les recommandations rglementaires sont encore volutives.
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OBJECTIFS DU TRAVAIL
Lobjectif gnral de la thse est de caractriser les proprits physicochimiques du
transporteur et du principe actif afin de trouver les proprits critiques qui influencent
la performance arodynamique de leur mlange pour inhalation. Les proprits
examiner sont dordre chimique, particulaire et concernent galement les proprits de
lensemble du lit de poudre. Ladhsion principe actif - transporteur est galement
tudie par une mthode dveloppe au sein de lquipe qui permet de quantifier les
influences de diffrents facteurs sur les interactions particulaires et ainsi sur la qualit
du mlange. Ces tudes aident mieux comprendre les mcanismes dinteraction inter-
particulaire et ceux des interactions entre la poudre et lair lors dune inhalation.
Lobjectif final est de pouvoir concevoir des poudres pour inhalation pour lesquelles la
fraction des particules fines est mieux matrise c'est--dire avec des spcifications plus
leves, plus rptable et plus troites.
Dans un premier temps, les conditions opratoires conditionnant la qualit du mlange
sont tablies pour mieux tudier les proprits de la poudre qui sont souvent
interdpendantes. Ensuite, diffrentes proprits chimiques, particulaires et inter-
particulaires du transporteur et du principe actif sont examines par les mthodes
disponibles : lanalyse de structure cristalline amorphe - polymorphique, lanalyse
granulomtrique, la surface spcifique, lnergie de surface, lanalyse rhologique des
poudresLes proprits de lensemble des particules sont particulirement
intressantes car elles sont plus reprsentatives de linteraction inter-particulaire dans
la totalit du mlange de poudre. Dun point de vue pratique, une technique rapide pour
valuer la qualit et la performance du mlange pour inhalation est ncessaire lors du
dveloppement galnique. Les diffrents tests dvelopps dans ce travail pourraient
tre utiliss. Les caractristiques physicochimiques du principe actif doivent tre
matrises et spcifies pour obtenir une administration efficace et reproductible. Enfin,
linteraction entre le fluide dair et la poudre sera tudie laide de nouveaux outils
comme le rhomtre de poudre avec module daration afin de mieux comprendre le
phnomne darosolisation de la poudre.
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PARTIEB
MATRIELSETMTHODES

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I. Caractrisationphysico-chimiquedesexcipientsetdesprincipesactifs
1.1 Analysegranulomtrique
1,2

1.1.1 Analysegranulomtriquedulactose:
La rpartition granulomtrique du lactose est dtermine au granulomtre laser,
Mastersizer S (Malvern) en voie liquide en utilisant la lentille 300RF et lunit de
dispersion pour petits chantillons. Lchantillon est dispers dans lthanol contenant
0,5% de tensioactif (Tween 80) par agitation magntique pendant 4 minutes puis
dispersion lultrason pendant 1 minute. Chaque excipient est analys 3 fois et les
paramtressuivantssontmesurspourapprcierlarpartitiongranulomtrique:
- D(4,3):diamtremoyenenmasse
- D(v,0.5):diamtremdian
- D(v,0.1):diamtresouslequelsetrouve10%delchantillon
- D(v,0.9):diamtresouslequelsetrouve90%delchantillon
La vrification de lefficacit de dispersion est faite par lobservation microscopique
(Microscope Nikon Eclipse E400). Cette dispersion est dpose sur une lame laide
dune pipette puis laisse scher sous hotte. Lchantillon est ensuite examin
diffrentsgrossissements(x20etx40).Lesphotosdesparticulesquisontbienspares
sont prises une luminosit suffisante pour distinguer les formes et tailles des
particules laide dune camra Sony Hyper HAD. Lultrason pendant 1 minute est
suffisant pour individualiser les particules, spcialement les particules fines adhrant
lasurfacedesgrandesparticules.

1.1.2 Analysegranulomtriqueduprincipeactif:
La rpartition granulomtrique du principe actif est dtermine au granulomtre laser,
Mastersizer S, en voie liquide dans un solvant dispersant appropri, savoir une
solution 0,05% de lcithine dans le cyclohexane. Pour viter le phnomne de
dissolution des particules lors de mesure, la solution de dispersant est sature en
principeactifetfiltreavantlutilisation.Danslecasdupropionatedefluticasone(FP),
le dispersant est un mlange eau/thanol 90:10 satur en FP et contenant 0,5% de
Tween80.Lchantillonestdispersdanslemilieudispersantparagitationmagntique
pendant 4 minutes puis dispersion lultrason pendant 3 minutes. Chaque lot de
principeactifestanalys3foisetlesparamtressuivantssontmesurspourapprcier
larpartitiongranulomtrique:
- D(4,3):diamtremoyenenmasse
- D(v,0.5):diamtremdian
- D(v,0.1):diamtresouslequelsetrouve10%delchantillon
- D(v,0.9):diamtresouslequelsetrouve90%delchantillon
La sparation totale des particules est vrifie par observation microscopique et tude
de linfluence du temps dultrason. 3 minutes dultrason, la distribution
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granulomtrique ne change plus. Cette dure de temps est choisie pour individualiser
leschantillons.

1.2 Mesuredelamassevolumique:
Lamassevolumiquepycnomtriqueestlavaleurexprimentalemesurelaplusproche
delamassevolumiquevraie.Elleestdtermineparmesureduvolumeoccupparune
masse connue de poudre, obtenue de faon prcise laide dune balance, par
quivalenceaveclevolumedegazdplacparlapoudredansunpycnomtrehlium.
Elleexclutlevolumedesporesouvertsmaisinclutceluidesporesfermsquelegazne
peutatteindre.
La masse volumique est dtermine par le pycnomtre Hlium AccuPyc 1330
(Micromeritics).Lersultatestlamoyennededixmesures.

1.3 Microdosagedeleau
3,4

LemicrodosagedeleauestralisparlamthodedeKarl-Fisher.Cedosagemetenjeu
des ractions chimiques couples un coulomtre muni d'une cellule diaphragme.
Cettemthode,trssensible,estadapteaudosagedetrsfaiblesconcentrationseneau
(de l'ordre du mg/L). La mthode est rapide, fiable, prcise et indpendante de ltat
dagrgation,dutypedchantillonetdelaprsencedecompossvolatils.
La prsence de vapeur d'eau atmosphrique devant tre vite, le rcipient du dosage
est isol de l'atmosphre par des tubes de schage, remplis de tamis molculaires. En
outre, le solvant de dilution n'tant que trs rarement anhydre, par suite de son
caractre hygroscopique, il faut dterminer sa teneur en eau, pralablement au dosage.
Leractif,mlangededioxydedesoufre,diodeetdebase,estcaractrisparlenombre
de mg d'eau qui peuvent tre neutraliss par un mL de ractif, ce qu'on appelle la
concentration massique quivalente en eau ou encore le titre T du ractif. Le ractif
utilis est un mlange commercialis sous le nom Hydranal Composite 5 dont le titre
est de 5 mg deau/mL. Ce dernier contient de limidazole comme solvant. Lchantillon
delactoseestdispersdanslemlangemthanoldimthylformamide(USP30).
Chaquechantillonestmesur3fois.

1.4 Analysethermiqueparanalysecalorimtriquediffrentielle(DSC)
1

Cette technique permet de mesurer le flux de chaleur diffrentiel, mis ou absorb par
lchantillon analys comparativement la cellule de rfrence en fonction de la
temprature.
Lappareil utilis est un calorimtre DSC1 Star System (Mettler Toledo). Lchantillon
(environ 5-10 mg) est plac dans une capsule daluminium perfore ce qui permet
leau ou au solvant ventuellement prsent de quitter plus facilement lchantillon. La
rfrence est une capsule daluminium vide. Les chantillons tudis sont chauffs la
vitesse de 10C/min sous un balayage dazote de 40 ml/min. Lappareil est calibr
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lindium.Laplagedetempraturetudieestenfonctiondelchantillon,savoir20
260Cpourleslactoses,20400CpourlepropionatedeFluticasone
1.5 Mesuredelasurfacespcifiqueparadsorptiongazeuse
1,5
:
La mesure de la surface spcifique de la poudre est ralise par la mthode de B.E.T.
Cette mthode est base sur le phnomne dadsorption gazeuse sur un solide. La
procduredeladsorptiondazotelatempraturedeliqufactionatutilise,laide
desystmeASAP2010(Micromeritics).Unequantitdepoudrepourobtenirenviron1
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desurfaceestpese.Ledgazageestralis70Cpendant2havantlamesure.Le
rsultatestcalculpartirdespointslinairesdelquationdeB.E.Tavecuncoefficient
decorrlationsuprieur0,99.

1.6 Analysedeladistributionporosimtriqueauporosimtremercure
6-9

Pour un liquide non mouillant comme le mercure, les forces de mouillage sopposent
sa pntration dans les pores. Il est donc ncessaire dappliquer une pression pour
vaincrecesforces,pressionquidoittredautantpluslevequelesporessonttroits.
Pour un modle de pores cylindriques, la relation entre le diamtre des pores et la
pressiondenfoncementdumercureestdonneparlquationdeWashburn:

OD=diamtredespores
P=pressiondenfoncementdumercure
=tensionsuperficielledumercure
=angledecontactentremercuresolidetudi.
En effet, en fonction de la pression exerce, trois phnomnes distincts peuvent
intervenir successivement: le compactage du lit de poudre, la porosit inter-
particulaireetlaporositintra-particulaire.
En dbut dexprience, le mercure qui na pas encore pntr dans le lit de poudre
exerce une pression anisotrope sur lchantillon. Un compactage qui rsulte du
rarrangementdesparticulesestobserv.Cetterductiondevolumetraduitlexistence
devotesdanslempilementdesparticules.Laformationdecesvotesestfavorisepar
des forces de friction ou de cohsion inter-particulaires. Il sagit ventuellement
dagglomrats de particules qui pourraient tre dforms et crass lors de
laugmentationdepression.
Lempilement des particules solides cre un systme de pores inter-particulaires
(porosit inter-particulaire) dont le remplissage par le mercure se traduit par une
marche sur la courbe exprimentale. Lintensit de cette marche permet dvaluer le
volume poreux emprisonn dans le rseau tridimensionnel form par les particules. Le
diamtremoyendesporesinter-particulairesestcalculpartirdupointdinflexionde
lacourbeexprimentale
10
.
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Pour les pressions les plus leves, le mercure pntre enfin dans les pores intra-
particulaires.Lesinformationsrelativeslaporositouvertedesparticulessolidessont
ainsiobtenues.
Pour dterminer la structure porosimtrique de diffrents lactoses, un gramme de
transporteurestpesettransfrdanslacelluledemesureduporosimtreAutoPoreIV
9500 (Micromeritics). La gamme de pression sexerant sur la poudre est de 0 12,5
MPa. Il a t constat que les cristaux de lalpha lactose monohydrate se sont briss
partir de 50 MPa
11
. Par consquent, la fragmentation est ici vite. Les paramtres
exploitssontlapermabilitselonDarcyetlatailledeporeinter-particulairecalcule
partirdupointdinflexiondelacourbeduvolumedintrusionenfonctiondelapression.

1.7 Mesuredelangledereposstatique
1

Afin de caractriser laptitude rhologique du mlange, langle de repos statique a t


mesur. Il sagit de langle solide constant que forme, par rapport une base
horizontale,untasdepoudredeformeconiqueaprscoulementdelapoudretravers
unentonnoir.Lamesuresefaitparunsystmeentonnoirolahauteurentrelorificede
lentonnoirsanstige(=8mm)etlepapiermillimtr(surbasehorizontalecirculaire
de14cmdediamtre)estfixe6cm.Unequantitde25gdemlangeestverseavec
soin dans lentonnoir. Pour faciliter lcoulement des poudres cohsives, une faible
vibration manuelle se fait au niveau de lentonnoir. Langle de repos est dtermin par
lecalculdelanglepartirdesmesuresducne.Chaquechantillonestmesur3fois.
Les rsultats sont analyss selon le tableau B.1 donn dans la Pharmacope
Europenne:
TableauB.1.Echelledaptitudelcoulementbasesurlanglederepos
(1)

Aptitudelcoulement Anglederepos(degrs)
Excellente 25-30
Bonne 31-35
Assezbonne(facilitationnonncessaire) 36-40
Passable(risquedeblocage) 41-45
Mdiocre (facilitation ncessaire par
agitationouvibration)
46-55
Trsmdiocre 56-65
Extrmementmdiocre >66
(1)CarrRL.Evaluatingflowpropertiesofsolids.Chem.Eng1965;72:163-168.

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1.8 EcoulementVolumesapparents
1

Lcoulement du lactose et les volumes apparents avant et aprs tassement sont


dterminsselonlamthodedcritelaPharmacopeEuropenne.
Lessai consiste mesurer le temps dcoulement dun chantillon (100 g si possible)
traversunentonnoirdontlescaractristiquessontlessuivantes:

(Dimensionenmm)
FigureB.1.Entonnoirstandardispourlamesuredelcoulementdepoudre
Lchantillonestrcuprdansuneprouvettenormalisesoumisedestassements:


FigureB.2.Dispositifdetassementdimensionsenmillimtres
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Nous mesurons le volume vrac (V0), et les volumes aprs 10 et 500 tassements. La
diffrenceV10V500reprsentelaptitudeautassement.
1.9 Dveloppement dune mthode pour dterminer la permabilit du lit de
poudre
12-16

Nousavonsdveloppunemthodepourdterminerlapermabilitdunlitdepoudre.
Lobjectif est dessayer dinterprter la structure dune poudre. Nous utilisons la
permabilimtrie c'est--dire ltude de lcoulement dair travers un lit de poudre.
LappareildeBlaine(Prolabo),dcritlaPharmacopeEuropenneestutilis.

Lappareilsecomposedeslmentssuivants.

(a) Unecelluledepermabilit(figure.1)

(b) UnmanomtreenU(E)(figure.2)

Le manomtre est fix solidement de faon assurer la verticalit des branches. Il est
remplijusquaurepreinfrieurdeparaffineliquidelgre.

FigureB.3.1:CelluledepermabilitFigureB.3.2:Manomtre
(Dimensionsenmillimtres)

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Modeopratoire:
Placezundisquedepapierfiltresurledisquedemtalperfor.Pesezuneprisedessai
de 1,590 (+/- 0,005) gramme de poudre. Transfrez soigneusement la poudre dans la
cellule de permabilit, pralablement nettoye, et tapotez lgrement le tube afin
daplanir la surface du lit de poudre (5 fois), puis couvrez avec un second disque de
papier filtre. laide dun cylindre de poids de 10 g, placer le second disque de papier
filtresurlasurfacedelacolonnedepoudresansexerceraucuneforce.
Raccordez la cellule de permabilit au manomtre de faon assurer une connexion
tancheetsanslaisserpasserlairlinverse(dubasenhautdelacelluledemesure).A
laide dune poire en caoutchouc, vacuez lair contenu dans le manomtre jusqu ce
queleniveauduliquidecoloratteignelerepresuprieur.Fermezlerobinetetvrifiez
ltanchit de lappareil en obturant hermtiquement louverture suprieure de la
cellule de permabilit, par exemple avec un bouchon de caoutchouc. Supprimez
lobturation, puis laide dun chronomtre, mesurez le temps mis par le liquide pour
descendredudeuximeautroisimerepre.
Chaquechantillonestmesur8fois.3chantillonsparmlangesontmesurs.
Ce mode opratoire est modifi partir de la monographie Surface spcifique par
permabilit lair dans la Pharmacope Europenne. Dans notre cas, nous ne
calculonspaslasurfacespcifique.

1.10 Dtermination de lnergie de surface de transporteurs par la


mthodedechromatographiegazeuseinverse
17

LesmesuresdelnergiedesurfacesontralisesauDepartmentofPharmaceuticsand
Biopharmaceutics, Pharmaceutical Institute, University of Kiel, Allemange laide du
systme de chromatographie gazeuse inverse SMS-OGC 2000 System de Surface
MeasurementSystems.
Un gramme de poudre ( 0,02g) est pes et transfr dans une colonne en verre de
dimensions3mmx30cm.Lapoudreesttenuedanslacolonnelaidedelainedeverre
traiteaveclesilane(Supelco,Sigma-Aldrich).Lacolonneestensuitetassependant10
minparletasseurIGCColumnPackerlintensitmoyenne(niveau6).Lchantillonest
quilibr avec lair 0% dhumidit relative et 35C pendant 2h pour enlever les
impuretsetleauphysisorbelasurface.Lamthodedeconcentrationfinie(0,1p/p
pour le mthane et 0,04 p/p pour les autres sondes) est utilise pour la mesure.
Lhlium sert de gaz transporteur. La dtection de sonde est ralise laide dun
dtecteur ionisation de flamme. Deux mesures ont t ralises pour chaque
chantillon.
Les sondes apolaires utilises sont: le dcane, le nonane, loctane, lheptane et lhexane
(>99%,Sigma-Aldrich)
Les sondes acide-basiques utilises sont: lactonitril (basique) lactone (amphotre),
lthanol(acide)etltherdthyle(HPLCgrade,MercketSigma-Aldrich).
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Lemthaneestutilispourdterminerletempsmort.
Lecalculetlexploitationdersultatssontdiscutsdansleschapitresconcerns.

II. valuationdesmlanges
2.1 Prparationdesmlanges
LesmlangessontralissaumlangeurTurbulalatempraturede20C(2C)et
35-45%dhumiditrelative.Lesautresconditions,savoirlaquantit,laconcentration
deprincipeactif,lavitessedemlange,letempsdemlange,levolumedurcipient,sont
enfonctionduprincipeactif.
Le mlange est conserv 20C et 12% dhumidit relative pendant 24 h avant les
prlvementspourledosageetlestestsdeperformance.

2.2 Dterminationdeluniformitdeteneur
La teneur en principe actif est dtermine soit par HPLC (Systme Prostar de Varian,
avec la colonne Gemini 5, C18, 110 A, 150 x 4,6 mm) soit par la spectrophotomtrie
(UV-1650 PC UV-Vis Spectrophotometer, Shimazu) en fonction du principe actif. Les
chantillons ne sont prlevs que 24 h aprs lobtention du mlange. La teneur en
principeactifetlecoefficientdevariationdeteneursontcalculspartirde15(ou20)
chantillonsprlevsdanslemlange.

2.3 Evaluationdescaractristiquesdadhsion
18

Les caractristiques dadhsion principe actif/ transporteur sont values en


soumettant le mlange un tamisage par dpression dair avec un tamiseur jet dair
Alpine.
Pourlensembledestamisagesraliss,latempratureetlhumiditrelativedelairsont
contrls (35 45% HR et 20 22C) du fait de linfluence de ces paramtres sur
ladhsion principe actif/ transporteur. Les essais se font 24h aprs le mlange pour
limiterleseffetslectrostatiques.
Lemlangeestplacsuruntamiscirculairenormalis(7),recouvertduncouverclede
polymthacrylate de mthyle (6) et fix sur le botier tanche de la tamiseuse. Les
particulessontsoumisesdunepartaufluxdairdelabusedarrivedair,etdautrepart
une aspiration travers le tamis. A lintrieur de ce botier, dbouchent deux
canalisations:
- une arrive dair aboutissant une buse fendue longitudinalement (4), dispose
radialementsousletamis,
- lautre sert laspiration (3): lair entrane ainsi les particules les plus fines vers un
orificedesortie.
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FigureB.4.SchmadutamiseurdpressiondairAlpine
Labuseestanimedunmouvementrotatifautourdunaxevertical,balayantainsitoute
lasurfacetamisante.Lecourantdair,dirigdebasenhaut,dcolmatelesouverturesdu
tamisetmaintientlesparticulesensuspension.Lesparticulesdeprincipeactifdefaible
diamtre qui se dtachent du transporteur peuvent passer travers le tamis et tre
aspiresparlabusedaspiration.Ledbitestrgllaidedebaguescoulissantes(8)et
contrl au moyen dun manomtre. Laspiration est rgle de faon obtenir une
dpressiondairde4kPa.
Modeopratoire:
30grammesdemlangesontplacssuruntamisde32m.Troischantillonsde20mg
correspondant la dose unitaire du fluticasone sont prlevs diffrent temps: 5, 30,
60,150et300secondes.Pourchaquechantillon,nousdterminonslepourcentagede
principe actif restant fix au transporteur par rapport la dose initiale. Les rsultats
prsentscorrespondentlamoyennedetroismesures.
Cet essai nous permet dapprcier la facilit avec laquelle le principe actif peut se
dtacherdutransporteurlorsquelemlangeprincipeactif/transporteurestplacdans
uncourantdair.

2.4 Evaluationarodynamiquedesparticulesfines
1

Le dpt in vitro du principe actif partir du mlange de poudre peut tre dtermin
avec un impacteur cascade en verre (Appareil A ou Twin Stage Impinger) par la
mthode dcrite dans la Pharmacope europenne. Des glules de taille 3 ont t
utilises.Leremplissagedesglulesatfaitmanuellement.Ledbitdairquitraverse
lappareil est rgl 60 l/min, ce qui donne un diamtre seuil de 6,4 m. La pompe est
miseenmarche5secondespourchaqueglule.Autotal,cinqglulessontutilisespour
chaqueexprience.Pourchaquemlange,lesessaissontralisstroisfois.
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LedispositifutilispourdisperserlapoudreestlinhalateurIngelheim(Boehringer):

FigureB.5.InhalatorIngelheim(Boehringer)

III. Caractrisation des proprits dynamiques des transporteurs et des


mlanges:
Pour assurer la reproductibilit des mesures de proprits rhologiques dynamiques
des poudres, lchantillonnage nest fait quaprs un lger mlange de lensemble de
lchantillonpourarerlapoudre.Lesappareilssonttoujoursdanslapriodevalidede
ltalonnagepourassurerlavaliditdesmesuresetlacomparabilitdesrsultats.

3.1 Cellule danalyse rhologique de poudre Systme danalyseur de Texture


TaXTPlus
19
:
Principedefonctionnement:

FigureB.6.Principedelacelluledanalyserhologiquedepoudre
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La cellule danalyse rhologique de poudre est un module dmontable du systme


danalyseurdetextureTaXTPlus(StableMicroSystems).Elleestcomposede:
- Un rcipient en verre borosilicat de volume appropri nos expriences
(diamtre25mm).
- LabasedemesuredeforceconnectedirectementausystmeTaXTPlus
- Lhlice rotative commande par un moteur programmable, connecte au
systmeTaXTPlus.
- Desprogrammesdemesuremodifiables
Pour la mesure de cohsion de la poudre, une quantit de poudre quivalente 25 mL
est pese et transfre dans le rcipient. On lance ensuite le programme de mesure de
cohsionquivaraliserlestapesdemesuresuivantes:
- 2 cycles de conditionnement o lhlice descend et monte travers le lit de
poudre avec un angle rotatif permettant de perturber le lit et ainsi dviter
linfluence de lhistorique de la poudre sur le rsultat. Ces cycles de
conditionnementassurentlareproductibilitdemesures.
- 1 cycle de mesure avec une phase de descente et une phase de monte. La force
etladistanceparcourueparlhlicesontenregistres.
- Lindicedecohsiondelapoudreestcalcullaidedelquationsuivante:

O Aire11mm-54mm est laire de la surface sous la courbe force en fonction du


dplacement de lhlice, en phase de monte. Elle correspond lnergie ncessaire
pourdplacerlhlicedanslelitdepoudredelapositionde11mm54mm.

3.2 RhomtreFreemanFT4
20-23
:
Le fonctionnement du rhomtre Freeman FT4 est assez similaire celui de la cellule
danalyse de poudre du TaXTPlus. Il mesure galement lnergie lors du dplacement
dune hlice travers un lit de poudre. Cependant, lhlice du Freeman FT4 peut
mesurer le couple de torsion d linteraction avec le lit de poudre. Cette composante
nest pas prise en compte dans le cas de la cellule danalyse rhologique de poudre du
TaXTPlus. En plus, les modules dmontables du Freeman FT4 permettent de
dterminerplusieurspropritsrhologiquesdelapoudre,notammentlapermabilit
de la poudre ( pression constante ou vitesse dair constante), la compressibilit (la
diminutiondevolumeenfonctiondelapression)etlescomportementsltatfluidis.
Lesrsultatssontcalculsparlelogicieldelappareil(Analysis).
Dans notre tude, nous avons utilis les programmes de mesure suivants: le test
dynamique, la permabilit de poudre vitesse dair constante, le test daration.
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Ltalonnagedelappareilestfaitchaquetrimestrepourassurerlavaliditdesmesures
deforcesetdedistance.
Principedefonctionnement

FigureB.7.Principecelluledanalyserhologiquedepoudre

3.2.1 Testdynamique:
Le test dynamique est ralis en utilisant la cuve de clivage compose de 2 parties
amovibles: la cuve infrieure de volume 160 mL et la cuve suprieure de volume 85
mL,connectesparunanneaudeclivage.Laplede48mmdoittreutiliseaveccette
cuve.

FigureB.8.Lacuvedeclivage(160mL)pourletestdynamique
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Aprs lassemblage de la cuve et linstallation la table de mesure, le test est lanc en


choisissant le programme de test dynamique (crit par Freeman). Le programme
raliselestapesdemesuresuivantes:
3.2.1.1 Clivage:
La pale de lhlice fonctionne en mode de conditionnement. Aprs 1 cycle de
conditionnement, lensemble de la cuve est cliv au niveau de lanneau de clivage pour
avoir un volume prcis de 160 mL de poudre. Le cycle de conditionnement a pour but
dviter linfluence de lhistorique de la poudre (stockage, agglomrations) sur le
rsultat.
Dans cette tape, la densit de poudre vrac conditionne (CBD = Conditionned Bulk
Density)estcalculeselonlquation:

Levolumedecelluleaprsclivageest160mLdanscecas.

3.2.1.2 Squencedestabilitdcoulement:
Dans cette squence de mesure, chaque cycle de mesure comprend dune phase de
conditionnement (C) et dune phase de mesure (T). La force et le couple sont
enregistrsencontinuainsiqueladistancededplacement.Cettesquencecomprend
7cycleslavitessedepointedelapalede100mm/s.

FigureB.9.Squencedemesuredestabilitdcoulement
Danscettetape,nousdterminonslesparamtressuivants:
- lnergie dcoulement (mJ): le travail calcul partir des mesures de toutes les
forcessexerantsurlapaledelhlicelorsdudplacementdelapoudre.Elleest
calculeparlquation:
Energiedcoulement=nergiedueaucouple+nergieduelaforce
- BFE (Basic Flow Energy lnergie dcoulement de base)(mJ): lnergie totale
ncessairepourledplacementdansunlitdepoudreconditionnquandlapale
de lhlice descend dans des conditions de consolidations spcifiques (la vitesse
depointedelapaledelhliceestde100mm/setlanglerotatifdelhliceestde
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-5), Lnergie dcoulement mesure dans lessai 7 est dfinie comme la BFE
(BasicFlowEnergy).
- SE(SpecificEnergy=nergiespcifique)(mJ/g):lnergiepargrammedepoudre
ncessaire pour dplacer un lit de poudre conditionn au cours de la monte de
la pale de lhlice un angle rotatif ngatif de -5 (cycles 6 et 7). Dans ces
conditions,ilnyapasdeconsolidation.Parconsquent,cettenergiereprsente
lacohsiondelapoudre.Lnergiespcifiqueestcalculeselonlquation:

oFE
6
monte,FE
7
montesontlesnergiesdcoulementmesureslaphasedemontedes
cycles6et7etmlepoidsde160mLdepoudre.
- SI (Stability Index) : indice de stabilit dfini comme le rapport de lnergie
dcoulement mesure aprs n rptitions du cycle dessai sur celle mesure au
premier cycle dessai. Dans ce cas, SI est le rapport de la BFE et de lnergie
dcoulementaupremiercycledessai

o FE
7
descente, FE
1
descente sont les nergies dcoulement mesures la phase de descente
descycles7et1.

3.2.1.3 Influencedelavitesse
Danscettesquencedemesure,lavitessedenfoncementdelapaleestprogressivement
diminue.Lnergiedcoulementdechaquecycleestmesure.

FigureB.10.Squencedemesuredelinfluencedelavitesse
Danscettetape,leFRIestdtermin.
- FRI(FlowrateIndex):Indicedevitessedcoulement:cetindicepermetdvaluer
lechangementdelnergiedcoulementlorsquelavitessedepointedelapalede
lhlicediminuedunfacteur10

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3.2.2 Mesuredelapermabilit
La permabilit est mesure une vitesse dair constante savoir 2 mm/s. La cuve de
volume85mLestconnectelabaseventile.Lapalede48mmnestutilisequedans
le cycle de conditionnement. Les mesures sont ralises avec un piston ventil pour
laisserchapperlairdebasenhaut.

FigureB.11.Lesmatrielsetleprincipedelamesuredepermabilit
Modeopratoire
Unassemblagespcialestutilispourletestdepermabilit.Lacuvedeclivagede85
mLestcomposede2cuves:lacuveinfrieurede85mLconnectelabaseventile,
lacuvesuprieurede85mLassembleaveclapartieinfrieureparlanneaudeclivage.
Lensemble est install sur la table de mesure. Une quantit de 85 mL de poudre est
introduitedanslacuve.Dabord,lapaledelhlicede48mmestmontepourraliserle
cycledeconditionnement.Aprscelui-ci,lapaleestremplaceparlepistonventil.La
cuve est clive pour enlever lexcs de poudre. La quantit de poudre est pese
directementpourlescalculsdursultat.Danslesoprationssuivantes,lacuveresteen
position ouverte. Lors du dmarrage du test, le piston est descendu la surface de la
poudre. La valve dair, commande par lunit de contrle daration, est ouverte pour
atteindre une vitesse dair de 2 mm/s. Ensuite, des contraintes croissantes sont
progressivement appliques sur le lit de poudre. Lenregistrement de la pression
diffrentielletraverslelitdepoudrenestfaitquelorsquelastabilitdelacontrainte
estatteinte.
Entredair
P
Contrainte
normale
Piston
ventil
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Lapermabilitdelapoudreestcalculeselonlquationsuivante:

aveck:lapermabilit
q:lavitessedair,ici2mm/s
P:lapressiondiffrentielletraverslelitdepoudre
:viscositdelair
L:lahauteurdelitdepoudre

FigureB.12.Lescyclesdemesuredelapermabilit

3.2.3 2.3Testdaration:

FigureB.13.Installationduntestdaration
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Letestdarationestralisenutilisantlacuvespcialede260mLutiliseaveclapale
dhlice de 48 mm. Lair comprim est introduit dans la cuve de faon contrle par
lunit de contrle daration. Linstallation dun test daration est prsente dans la
figureprcdente.
Pour assurer la rptabilit des rsultats, il est recommand que les tests daration
soient raliss juste aprs le test dynamique. En plus, la quantit de poudre introduite
dans la cuve pour le test daration est gale la quantit de poudre restant dans la
cuveaprsleclivage(pourlescalculsultrieurs).
Modeopratoire:
Aprs lintroduction de la poudre dans la cuve, le test est dmarr par 2 cycles de
conditionnementsuivispar1cycledemesure(phasededescentedelapaledelhlice).
Pourlamesure,lavitessedepointedelapaledhliceestde100mm/setlanglerotatif
dhliceestde-5.
Lairestensuiteintroduitdanslacuvedesvitessescroissantes2,4,6,8et10mm/s.
chaquevitessedairopre,2cyclesdeconditionnementsuivisparuncycledemesure
sontraliss.

FigureB.14.Squencedemesurepourletestdaration.C:conditionnement,T:test
(mesure)
Lesparamtresexploitsdanscetestsont:
- Lnergie daration n mm/s : lnergie dcoulement mesure lors de la
descentedepaledhliceundbitdairspcifique(nmm/s).
- Leratiodaration(AR)estdfinicommelerapportentrelnergiedaration0
mm/setlnergiedarationnmm/s
Dmarrer
Ouvrirlair
vitesse2
mm/s
Ouvrirlair
vitesse4
mm/s
Ouvrirlair
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mm/s
Ouvrirlair
vitesse8
mm/s
Ouvrirlair
vitesse
10mm/s
Fermerlair
Finir
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IV. MesuredeladispersionduprincipeactifparlatechniqueduSpraytec
24
:

FigureB.15.SchmadungranulomtreLaserutilisantlatechniqueSpraytec
(1)sourcedeLaser(HeNe)
(2)Collimateur
(3)Zonedemesure
(4)TransformationdeFourrier
(5)Anneauxdebarrettediodeensilicone(Dtecteur)
(6)Systmedacquisition

Conditionsopratoires:
LatechniqueSpraytecestbasesurladiffractionlaserenvoiesche.Environ10mg
de principe actif sont pess et introduits dans une capsule en glatine de taille 3.
Larosolisation de la poudre est ralise au dbit dair de 90 L/min pendant 2,8 s via
lInhalateur Handihaler (Boehringer). La gorge mtallique (USP) est utilise. La
frquencedacquisitionestde500Hz.

FigureB.16.HandihalerdeBoehringer
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PARTIEC
RSULTATSEXPRIMENTAUX

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Chapitre1
DRYPOWDERINHALERS:STUDYOFTHE
PARAMETERSINFLUENCINGADHESIONAND
DISPERSIONOFFLUTICASONEPROPIONATE

V.N.P.LE
1
,T.H.HOANGTHI
1
,E.ROBINS
2
,M.P.FLAMENT
1,*

1
CollegeofPharmacy,JE2491,Univ.LilleNorddeFrance,3,RueduProfesseurLaguesse,
BP83,59006Lille,France
2
APTARPHARMA,RoutedesFalaises,BP37,27100LeVaudreuil,France

(Articlesoumis)

*Correspondence
Dr.Marie-PierreFlament
CollegeofPharmacy,JE2491
Univ.LilleNorddeFrance
3rueduProfesseurLaguesse
59006Lille,France
Phone:+33320964974
Fax:+33320959009
marie-pierre.flament@univ-lille2.fr
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Abstract

Interactions between particles are dependent on the physicochemical characteristics of


the interacting particles but it is also important to consider the manufacturing process.
Blendingdrugwithcarrierisacriticalstagethatdeterminestheblendhomogeneityand
isthefirststeptowardsobtainingthefinalqualityofthepowderblend.Theaimofthis
workwastostudyparametersthatinfluencetheinteractionsbetweendrugandcarrier
in adhesive mixtures used in dry powder inhalers and their effect on drug dispersion.
The study was done with fluticasone propionate blended with lactose Lactohale 200.
The study was based on the influence of the operating conditions (speed, mixing time,
resting steps during mixing), the size of the carrier and the storage conditions on the
blendpropertiesandonthedrugdispersion.Thequalityoftheblendswasexaminedby
analyzing the drug content uniformity. Adhesion characteristics were evaluated by
submitting mixtures to a sieving action by air depression with the Alpine air-jet sieve.
Aerodynamic evaluation of fine particle fraction was obtained using a Twin Stage
Impinger. For good dispersion and therefore good homogeneity of the drug in the
carrierparticles,speedandpowderblendingtimehavetobesufficient,butnottoolong
to prevent the apparition of static electricity, which is not favourable to homogeneity
and stability. The fine particle fraction increases with the decrease in the carrier size.
The storage conditions have also to be taken into consideration. Higher humidity
favourstheadhesionofdrugonthecarrieranddecreasesthefineparticlefraction.

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1.Introduction

Particle interactions are of great importance in dry powder inhaler formulation where
the dispersion of drug particles from carrier particles is critical for lung deposition.
Interactions between particles are dependent on the physicochemical characteristics of
the interacting particles. In one hand, the adhesion force must be strong enough to
maintain the blend homogeneity during manufacturing process. In other hand, it must
firstbeovercomebyinhalationflowtoallowdetachmentinordertoeffectivelydeposit
fine drug into the lung. Various studies have extensively investigated the factors
influencing the interaction forces, such as carrier surface roughness

(1,2), carrier size

(3,4),particlemorphology(5-7),carriermaterial(8,9),environmentalhumidity(10,11),
presenceofexcipientfines(12,13)andotherformulationcharacteristics.
Themanufacturingprocessisalsoimportanttoconsider.Blendingdrugwithcarrierisa
critical stage that determines the blend homogeneity and is the first step to obtain the
final quality (14, 15). Various blending options are available to the formulator. These
include: low-energy tumbling blending; high-energy blending, with paddles or impeller
blades actively cutting the powder bed and redistributing powder within the blending
vessel (16). The blending process employed can influence the dispersion behaviour of
the final formulation. In case of inhalation products, individual drug particles will have
aerodynamic diameters within the respirable range, whereas agglomerates will not.
Thus these factors influence the lung dose of inhalation products. In the mixing of
cohesive powder, coarse particles act as nuclei, which are coated with a single layer of
fine particles. If fine particles were in excess it was assumed that they would
agglomerate in a similar way around a nucleus of a fine particle (17). The kinetic of
mixing process of micronized cohesive API with carrier in tumbling mixer was studied
andcomparedwiththedissolutionoffinalproduct.Anincreaseinmixingtimeledtoan
increase in dispersion. An initial fast de-agglomeration, indicated by an increase in
dissolution, an increase in content uniformity and a decrease in particle size, was
followedbysubstantiallyslowerde-aggregationofremainingagglomeratesandsmaller
aggregates. Increases in mixing time and mixing speed can enhance the de-
agglomeration kinetic (18-19). However, precautions must be taken because the
adhesive tendency of drug particles in a model drug carrier system increases with
blending time. Under the influence of shear forces within a mixer, drug would
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progressivelymovetopositionofgreateststability(20).Thepresenceoffineparticlesin
theformulationcanimprovethedispersionofdrugininteractivemixture.Interestingly,
differentmixingsequenceswerealsoshowntoresultindifferentdepositionprofilesof
drug (21-22). The addition of fine particles of lactose also reduces the electrostatic
chargeofcoarselactoseparticles(23).
During mixing process, the frictions between particles or with the blender surface
induce electrostatic charges on the particle surface, which can affect tremendously the
qualityofblend,suchashomogeneityandsegregationtendency(24-25).Thedecayrate
of surface static charges depends on the environmental humidity and material natures
(26). Thus, the mixing time and a rest time during mixing could influence the blend
quality. Despite significant importance of mixing parameters, there is a limited
understanding of how blending process affects the aerodynamic performance of
inhalationproducts.
Relative humidity also plays a major role in DPI performance since the adsorption of
water on the surface of a powder will have a significant impact on the capillary forces,
solid bridge formation and electrostatic forces (27). An increase in relative humidity in
therange0-86%producesacorrespondingdecreaseinchargeandadhesionvaluesfor
drug,lactoseandDPIformulationduringtriboelectrificationwithmixingvesselsurface
(28).
The aim of this work was to study parameters which predominantly influence the
interactionsbetweendrugandcarrierinadhesivemixturesusedindrypowderinhalers
and their effect on drug dispersion. Influences of the operating conditions (speed,
mixing time, rest time during mixing), size of the carrier and storage conditions on the
blendpropertiesandonthedrugdispersionwerestudied.

2.Materialandmethods

2.1.Materials
Lactohale 200 (Friesland Foods Domo, Zwolle, The Netherlands) and micronized
fluticasonepropionatesuppliedbyAPTARPHARMA(LeVaudreuil,France)wereusedas
supplied.Thepowderformulationwasmanuallyweightedandfilledinthehardgelatine
capsules (size 2) (Capsugel, Colmar, France). The device for aerodynamic performance
testistheInhalatorIngelheim(BoehringerIngelheim,IngelheimandRhein,Germany).
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TheLactohale200usedpresentsameandiameterof62.8m,amediandiameterof54.3
m and 10 % of particles are below 6.1 m (size distribution obtained by laser
scattering Mastersizer S). Three granulometric fractions of this Lactohale 200 (blends
11-13)wereobtainedafterpassagethroughanAlpineair-jetsieve.

2.2.Blendinglactosewithfluticasonepropionate
Lactohale 200, used as the carrier, was mixed with 2.5% (w/w) of fluticasone
propionate in a batch size of 100 g using a Turbula tumbling mixer (Bachofen
Maschinenfabrik, Basel, Switzerland). Table 1 presents the different blends
manufacturedandtested.

Table1: Operatingconditionsoftheblends(rpm=rotationperminute)
Blend Carrier MixingSpeed Mixingtime
1
2
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11
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13
Lactohale200
Lactohale200
Lactohale200
Lactohale200
Lactohale200
Lactohale200
Lactohale200
Lactohale200
Lactohale200
Lactohale200
Lactohale200:32-40mfraction
Lactohale200:40-63mfraction
Lactohale200:63-125mfraction
54rpm
74rpm
90rpm
100rpm
90rpm
90rpm
90rpm
90rpm
90rpm
90rpm
90rpm
90rpm
90rpm
60min
60min
60min
60min
180min
120min
120+30+30min
60+30min
90+30min
120+30min
180min
180min
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For blends 6 to 9, a 24 h rest time is observed between the different mixing times. All
blendswereanalysed24haftertheendofmixingtolimittheelectrostaticeffects.

2.3.Flowproperties
The powder flow was tested using the angle of repose method described in the
European Pharmacopoeia (29). The angle of repose is the constant, three-dimensional
angle(relativetothehorizontalbase)assumedbyacone-likepileofmaterialformed.It
isdeterminedbyallowinganexcessquantityofmaterial(25g)positionedaboveafixed
diameterbaseto"drain"fromafunnel(8mmdiameter)fixedat6cmfromthebase.
Angles of repose of less than 30 degrees indicate excellent flow characteristics; values
beyond 45 degrees indicate poor powder flowability. Each measurement was done in
triplicate.

2.4.Preparationofthecapsules
The lactose / drug blends were filled into hard gelatine capsules manually so that each
capsulecontains20mgofblendthatistosay500goffluticasonepropionate.

2.5.Measurementofdrugcontentandcontentuniformity
Thequalityofblendswasassessedbyanalysingthequantityofdruginaliquotsof20mg
sampled powder which is the amount of powder in each capsule. Ten aliquots were
takenrandomlyfromeachpowderblendandassayedusingHPLC(ProStar230,Varian,
Paris,France)withaPursuitC18column(150x4.6mm,5m)accordingtoaninternal
method of APTAR Pharma. The drug is detected UV spectrophotometrically at a
wavelengthof236nm.Fromthetenresultsofdrugcontentinthesamples,theaverage
drug content in blend and the mean recovery related to the nominal dose were
calculated. The variation coefficient was used to assess the content uniformity of each
blend.

2.6.Evaluationofadhesioncharacteristics
Toassesstheadhesionofrespirablesizeddrugtocarrierparticles,asimplemethodwas
developed, based on aspiration and considering the whole blend as it is used in dry
powderinhalers.Adhesioncharacteristicsareevaluatedbysubmittingthemixturestoa
sievingactionbyairdepressionwiththeAlpineair-jetsieve.30gofblendwereputon
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the 32 m sieve section of the Alpine air-jet apparatus, in a sealed enclosure. Particles
are submitted on the one hand to an airflow released by a blow nozzle rotating under
thesieveand,ontheotherhand,toaspirationthroughthesieve.Thedrugparticlesthat
aredetachedfromthecarrierandsuspendedinairarecarriedthroughthesievethanks
toaspiration.Threesamplesof20mgwereremovedfromthepowderbedaftersieving
fordifferentlengthsoftime:5,30,60and150seconds.Foreachsample,thepercentage
ofremainingdrugwascomparedtotheinitialdose,whichisanindicatorofthequantity
ofdrugthatadherestothecarrier.Indeed,ifthedrugparticleswereseparatedfromthe
carrier, they would be carried away through the sieve by aspiration. Temperature and
relativehumiditywerecontrolledat20Cand40-45%forallexperiments.

2.7.Aerodynamicevaluationoffineparticledoseandemitteddose
Invitrodepositionofdrugfromdrypowderformulationswasdeterminedusingatwin
stage impinger (TSI, Apparatus A, European Pharmacopoeia, 2009). The TSI was
assembled and loaded with 7 ml and 30 ml of solvent in the upper and lower stage
respectively.Eachdepositionexperimentinvolvedtheaerosolizationat60l/minviaan
Inhalator Ingelheim of 5 capsules containing 20 mg of blend i.e. 500 g of drug. The
differentpartsoftheTSIwererinsedandtheamountofdrugdepositedintheupperand
lowerstagewasdetermined.
For each blend, the assays were performed in triplicate and the following parameters
wereusedtocharacterizethedepositionprofilesofthedrug:
- the emitted dose (ED), which is the sum of drug collected at upper and lower stages,
dividedbythenumberofcapsulestested,
-thefineparticledose(FPD)definedastheamountofdrugdepositedinthelowerstage
oftheTSI,becausetheiraerodynamicdiameterwaslessthanthecut-offdiameterofthe
TSI(6.4matanair-flowrateof60l/min),dividedbythenumberofcapsulestested,
-thepercentageemissioncalculatedastheratioofEDtotheaveragecontentand
-thefineparticlefractioncalculatedastheratioofFPDtotheemitteddose.
Temperature and relative humidity were controlled at 20C and 40-45% for all
experiments.

AstatisticalANOVAFtestwasappliedtotheresultsobtainedwithTSI.

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2.8.Stabilityoftheblends
To study the influence of the storage conditions, capsules containing the blends were
storedinglassbottleplacedindifferentconditionsoftemperatureandhumidity,thatis
to say: 20C/12% RH, 20C/40% RH, 20C/65% RH and 40C/75% RH. Content
uniformity and aerodynamic evaluation of fine particle dose were determined after 1
and 3 months. We also compared the performance when the capsules were stored in
openorsealedglassbottles.

3.Resultsanddiscussion
3.1.Influenceofmixingspeed

Figure1 Influenceofmixingspeedonaveragefluticasonecontentinblend(mixing
time=60minutes).Thenumbersindicatedonthefigurerefertotheblend
number.

Tostudytheinfluenceofthemixingspeed,themixingtimewasthesameandfixedto60
minutes. The comparison of blends 1, 2, 3 and 4 shows that increasing the speed of
mixing increases the fluticasone average content (probably because of a better de-
aggregation and dispersion of the drug) and the uniformity (figure 1). There is a linear
relationship (R
2
= 0.9906) between these two parameters. The speed favours the
dispersion of the drug particles in the blend. The forces involved during the collisions
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between particles exceed the cohesion forces between the fluticasone particles. This is
in agreement with Sebti et al. who indicated that the achievement of a homogeneous
mixture from a composition containing a low-dose, cohesive active drug and coarse
excipients requires the use of powerful shear mixers that break down the aggregates
so that the adhesive forces (drug-carrier interaction) exceed the cohesive forces (drug-
druginteraction)betweenthefineparticles(30).

3.2.Influenceofmixingtime
Tostudytheinfluenceofthemixingtime,thespeedwasfixedto90rpm.Theresultsare
presentedonfigure2.Thenumbersindicatedonfigure2refertotheblendnumber.

Figure2 Influence of mixing time on average fluticasone content and blend


uniformity.Thenumbersindicatedonthefigurerefertotheblendnumber.

Meandrugcontentsoftheblendsareratherclose(ANOVA,p-value=67.8%).However,
amixingtimeof120minuteswithoutresttime(blend6)givesthelowesthomogeneity
with a very high coefficient of variation (21.33%); this blend significantly differs from
other blends (f-test, p-value < 0.05). The other blends are not significantly different (f-
test,p-value>0.05).
A pause during the mixing operation seems to improve the content uniformity (dash
line) since the variations are lower. This is clearly observed when comparing blends 6
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(without rest) and 9 (with rest) (f-test, p-value < 0.05).This could be explained by a
decreaseofstaticelectricity.Indeed,duringmixing,particlesrubthemselvesandagainst
theblendersurfacewhichfavourstribo-electrification.Duringresttime,particlecharges
could decrease leading to a decrease of the cohesion forces and a better repartition of
the drug particles. But too long mixing time and rest time do not improve the result.
Thus, blend 5 (180 min. without rest) and blend 7 (180 min., 2 rest times) are not
significantlydifferent(f-test,p-value>0.05).
Drugcontentcloseto100%andlowestcoefficientsofvariationareobtainedforblends
5,8,9and10thatarecomparable.

3.3.Influenceofthecarriersize

Table2: Aerodynamicperformanceofblends
Blend Emitteddose(%) FineParticleFraction
(%)
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84.80(5.36)
81.82(3.06)
86.22(2.55)
79.52(1.77)
79.18(3.31)
80.43(1.26)
83.42(1.47)
75.26(3.53)
73.64(2.27)
77.90(3.37)
37.63(0.77)
42.99(11.20)
32.01(2.33)
40.28(0.19)
37.00(1.94)
37.91(2.05)
37.95(3.92)
21.13(0.93)
16.14(0.31)
11.42(0.45)

Table2presentstheaerodynamicperformanceofthedifferentblends.Blends11,12,13
realisedwithgranulometricfractionsofLactohale200andcontainingnoparticlebelow
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32mpresentfineparticlefractionsmuchlowerthanthoseoftheblendscontainingthe
total Lactohale 200. The decrease in the aerodynamic performance is probably due to
the absence of fine particles of lactose. Two theories exist about the role of the fine
particlesoflactose.Thefirstonesupposestheoccupationofthehighenergysitesonthe
carrierbythelactosefineparticlesleavinglowenergysitesavailableforthedrug,thus
enabling greater drug detachment. In the second theory also called redistribution
theory, aggregates of drug and lactose fine particles termed multiplets are formed
enablinggreaterdrugdetachment(21,31-33).
Theabsenceoffineparticlesoflactoseinfluencestheflowabilityevaluatedbytheangle
ofreposes.Theanglesofreposearerespectively41.95(1.67),33.22(1.52)and28.52
(1.07)fortheblends11,12and13.Theflowabilitydecreaseswhenthesizedecreases.
Interestingly, we observe a linear relationship when plotting the fine particle fractions
against the angle of repose (figure 3). Higher fine particle fractions are obtained when
theflowabilityislowerthatistosaywhenthecarriersizeislower.

Figure3: RelationbetweenFineParticleFractionandAngleofreposeoffractionsof
Lactohale200

Theinfluenceofthesizeofthecarrieronthedrugadhesionwasstudied.
During the evaluation of adhesion characteristics, when blends are submitted to the
Alpine air-jet sieve, drug is rapidly carried away by the airflow. The evolution with
aspiration time shows drug detachment but the totality of the fluticasone propionate
does not separate from the lactose, with variations according to the mixing conditions.
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Forexample,figure4presentsthepercentageoffluticasonepropionateremainingfixed
onthecarrier(Lactohale200orgranulometricfractionsofLactohale200)inrelationto
time of the Alpine air-jet sieving for the blends made with different carrier sizes. The
fluticasone propionate is rapidly carried away by the airflow. With the 63-125 m
lactosefraction,adhesionoffluticasoneseemstobehigher.

Figure4 Percentageoffluticasonepropionateremainingfixedontothecarrierin
relationtothefunctioningtimeoftheair-jetsieve.

The results of drug separation from the carrier by sieving with the Alpine air-jet sieve
werecomparedwiththoseobtainedfrominvitroimpactionstudieswiththeTSI.Figure
5 represents the relationship between fine particle fraction and the percentage of
fluticasone propionate remaining on the 32 m sieve of the air-jet sieve after 30
seconds. A linear relationship was noted between them with a coefficient r
2
of 0.9921
which indicates a good correlation between these two parameters. The fine particle
fraction increases when the carrier size decreases (34). This could be explained by the
factthatthecoarsercarrierparticlespresentareasthatcouldtrapthedrugparticlesand
prevent their liberation from the carrier. The highest fine particle fraction is obtained
with the Lactohale 200 which possesses fine particles of lactose (10% of the particles
are below 6.1 m). These fine particles of lactose could be fixed on the higher energy
sites of the Lactohale 200 which limits the adhesion of the fine particles of drug and
makestheirdispersioneasier.
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Figure5 Relationbetweenthefineparticlefractionandthepercentageof
fluticasoneremainingonthe32msieveoftheair-jetsieveafter30s

3.4.Stabilityoftheformulations
Table 3 presents the influence of the storage time on the aerodynamic performance of
blend 2. After three months the fine particle fractions are not significantly different
between the 20C/12% RH, 20C/40% RH and 20C/65% RH conditions (ANOVA, p >
0.05) but they are lower in the case of the 40C/75 % RH conditions. This is in
agreement with another piece of work showing that the increase of relative humidity
increasestheadhesionforcebetweendrugandcarrier(35).

Table3: Influenceofstoragetimeonaerodynamicperformanceofblend2
Emitteddose(%) FineParticleFraction(%)
After1month After3months After1month After3months
20C/12%HR 82.63(1.87) 79.01(1.0) 34.28(0.90) 32.30(1.39)
20C/40%HR 84.97(2.04) 82.24(6.55) 35.11(2.10) 29.39(4.14)
20C/65%HR 85.02(1.26) 79.58(2.09) 38.88(3.82) 30.97(0.17)
40C/75%HR 84.06(2.82) 79.64(1.07) 32.07(3.81) 26.88(0.20)
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To study the influence of the storage conditions the aerodynamic performance is


compared when the capsules are stored in sealed or open glass bottles, under different
conditions of temperature and humidity (table 4). Variations of the emitted doses are
very low. With regard to fine particle fraction, it decreases a lot when the humidity
increases,particularlywhenbottlesareopen.Theincidenceoftheopeningonlyappears
when the humidity is higher than 65%. The humidity could strengthen the adhesion
betweenthedrugandthecarrierandthereforedecreasethedispersibilityofthedrug.

Table4: Influenceofstorageconditionsonaerodynamicperformanceofblend10
Emitteddose(%) FineParticleFraction(%)
Sealedbottle Openbottle Sealedbottle Openbottle
20C/12%HR 80.57(1.03) 82.55(2.2) 33.02(5.34) 37.34(3.2)
20C/40%HR 81.51(2.4) 82.02(2.3) 36.62(3.39) 37.12(3.14)
20C/65%HR 82.32(0.81) 83.33(1.1) 38.35(2.0) 30.68(2.17)
40C/75%HR 80.22(0.27) 78.26(1.3) 29.89(1.55) 17.70(3.90)

4.Conclusion

The speed, the mixing time as well as the rest time between several phases of mixing
influencetheblendhomogeneitybutalsotheadhesioncharacteristicsandthereforethe
drugdetachmentfromthecarrier,henceproductperformance.Speedandblendingtime
havetobesufficientforgooddispersionofdrugparticlewithinpowderblend,therefore
goodhomogeneityofthedrugamongthecarrierparticles,butnottoohightopreventan
excessive adhesion of the drug on the carrier. Indeed, under extensive blending, drug
particles would progressively move to positions of greatest stability, although an
increased triboelectrification of the particles may also contribute to the increased
adhesion(36).
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The fine particle fraction of fluticasone increases with the decrease in the carrier size.
The storage conditions have also to be taken into consideration. A higher humidity
favours the adhesion of fluticasone propionate on the carrier and decreases the fine
particlefraction.

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Chapitre2
INVITROEVALUATIONOFPOWDERSFOR
INHALATION:THEEFFECTOFDRUGCONCENTRATION
ONPARTICLEDETACHMENT

V.N.P.LE
1,2
,T.H.HOANGTHI
1,2
,E.ROBINS
3
,M.P.FLAMENT
1,2*

1
UniversityLilleNorddeFrance,

CollegeofPharmacy,59006Lille,France
2
INSERM1008,ControlledDrugdeliverySystemsandBiomaterials,59006Lille,France
3
APTARPHARMA.,RoutedesFalaises,BP37,27100LeVaudreuil,France

(Articlesoumis)

*Correspondence
Dr.Marie-PierreFlament
CollegeofPharmacy,JE2491
Univ.LilleNorddeFrance
3rueduProfesseurLaguesse
59006Lille,France
Phone:+33320964974
Fax:+33320959009
marie-pierre.flament@univ-lille2.fr
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Abstract

Limited information on the effect of the drug concentration on the performance of


powders for inhalation is currently published. The aim of this work was to study the
influence of drug concentration on the adhesion between drug and carrier and on the
drug detachment from the carrier. The study was done with formoterol fumarate and
fluticasone propionate blended with lactose Lactohale 200. To assess the adhesion of
respirable-sized drug to carrier particles, a simple method was developed based on
aspiration and considering the whole blend as it is used in dry powder inhalers.
Adhesion characteristics were evaluated by submitting the mixtures to a sieving action
by air depression with an Alpine air-jet sieve. Aerodynamic evaluation of fine particle
dose and emitted dose was obtained using a Twin Stage Impinger (TSI). Drug
concentration of powder blends used in dry powder inhalers influenced adhesion,
content uniformity and in vitro deposition of the drug. For the higher concentration of
formoterol, it seemed that a lower quantity of drug adhered to the lactose. This was
confirmed by the aerosolization assays done in the TSI. The fine particle fraction
increased linearly with the formoterol concentration. A correlation was observed
between adhesion characteristics and inertial impaction. In the case of fluticasone, the
influence of the concentration was different. First, the fine particle fraction increased
with the concentration and then decreased with a further increase of the fluticasone
concentration.Thiscouldbeexplainedbythelackofhomogeneitywhenthefluticasone
concentration was high because of agglomerates of pure drug, which can not be
redispersed,orbythephysico-chemicalcharacteristicsofthisdrug.

Keywords:Formoterolfumarate;Fluticasonepropionate;Drypowderinhaler;
Concentration;Adhesion;Aerodynamicbehaviour
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1.Introduction

Drypowderformulationsforinhalationareoftencomposedoffinedrugparticles
and inert coarse carrier particles, typically alpha monohydrate lactose. The fine drug
particles that exhibit greater cohesiveness and adhesiveness are expected to adhere to
thecarriersurfacetoformadhesivemixtures.Interactionsbetweenparticlesaremainly
dependent on the physicochemical characteristics of the interacting particles, that is to
say: particle size, shape, surface morphology, contact area, hygroscopicity (Bell, 1994;
Guptaetal.,1991;Primeetal.,1997).Duringthemixingprocess,theadherenceofdrug
particles to the more adhesive areas of the carrier surface is likely to occur. When the
number of fine particles in the blend is below the saturation limit of the large particles
adhesive potential, the fine particles will preferentially bind to these active sites. When
these active sites have been completely occupied with fine particles, a binary carrier
system would then exist, i.e., carrier with strongly bound fine particles, and free or
weaklyboundfineparticles(Youngetal.,2005).Theretentionofdrugparticlesonthese
relatively high-energy sites during aerosolization would decrease the fine particle
fraction (Staniforth, 1996). Particle interactions are of great importance in dry powder
inhaler formulation where the redispersion of drug particles from carrier particles is
critical for lung deposition. In such preparations, the inspiratory force of the patient
must overcome the adhesion forces between drug and carrier particles to aerosolize
particles.
The interactions may also be influenced by the drug load (De Boer et al., 2005;
Steckel et al., 1997). Limited information on the effect of the drug concentration is
currently published. Most studies on adhesive mixtures for inhalation focus only on a
single drug concentration, for example 1.46 % w/w for salbutamol or terbutaline
sulphatewithanadministereddoseofdrugaround500g(Timsinaetal.,1994;Zenget
al., 2000). More recently, the development of dry powder inhalers which can deliver
lowerdosesofdrugshasreceivedattention.Inthiscase,thedrughasahigherpotency
and consequently requires a lower dose (e.g. formoterol fumarate 6 12 g). This may
lead to variations in drug delivery as a consequence of drug retention in high-energy
sites resulting in severe deviations from target doses and label claims (Young et al.,
2005). So it is of interest to consider adhesive mixtures with different drug
concentrationsandinparticularatmuchlowerranges.
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Theaimofthisworkwastostudytheinfluenceofthedrugconcentrationonthe
adhesion between drug and carrier and on the drug detachment from the carrier. Our
studywasrealisedwithtwodifferentmodeldrugs:formoterolfumarateandfluticasone
propionate blended with Lactohale 200 used as the carrier. These two drugs are
generallyusedindifferentdoseranges,sotheywillbetestedindifferentconcentration
ranges.Theformoterolfumaratewhichisadministeredatalowdose,thatistosay6g
or 12 g, will be tested at concentrations in the range of 0.09 % to 0.17 % (w/w). The
fluticasone propionate requires higher dose, 100 to 500 g, and will be tested at
concentrations between 1.5 % and 3.5 % (w/w). For each drug, the influence of
concentration on the drug/carrier interactions and on the aerodynamic behaviour was
determined.

2.Materialsandmethods
2.1.Materials
Lactohale 200 (Friesland Foods Domo, Zwolle, The Netherlands) was used as carrier.
Thetwodrugstestedweremicronisedformoterolfumarateandmicronisedfluticasone
propionatesuppliedbyAPTARPHARMA(LeVaudreuil,France).
The drug/carrier blends were aerosolized with the Inhalator Ingelheim (Boehringer
Ingelheim,IngelheimamRhein,Germany)afterfillinginhardgelatinecapsules(size3)
(Capsugel,Colmar,France).

2.2.Blendinglactosewithdrugs
Lactohale200wasmixedwith0.09%,0.13%and0.17%(w/w)offormoterolfumarate
using a Turbula tumbling mixer (Bachofen Maschinenfabrik, Basel, Switzerland) at 74
rpmduring60min.Lactohale200wasalsomixedwith1.5%,2.5%and3.5%(w/w)of
fluticasonepropionateinaTurbulatumblingmixerat90rpmfor180min.Theblending
conditionsweretheoptimalconditionsforeachdrug.
Eachblendwaspreparedin100gquantities.

2.3.Measurementofaveragecontent
Thequalityoftheblendswasexaminedbyanalysingthequantityofdruginaliquotsof
powder equivalent to the amount of powder in each capsule: 50 mg for formoterol
blends, 20 mg for fluticasone blends. Fifteen aliquots were taken randomly from each
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blend and assayed using an UV spectrophotometer (UV-1650PC, Shimadzu, Kyoto,
Japan) with a wavelength of 206 nm for the formoterol fumarate. A calibration curve
wasestablishedfromtheconcentration0.1g/mlto10g/ml(A=0.0866,R
2
=0.9997).
For the fluticasone propionate, drug content was determined using HPLC (ProStar 230,
Varian,Paris,France)withaPursuitC18column(150x4.6mm,5m)accordingtoan
internal method of APTAR PHARMA. The drug was detected by UV spectrophotometry
atawavelengthof236nm.
Fromthe15resultsofdrugcontentinthesamples,theaveragecontentofdrugandthe
meanrecoveryrelatedtothenominaldosewerecalculated.

2.4.Evaluationofadhesioncharacteristics
Toassesstheadhesionofrespirable-sizeddrugtocarrierparticles,asimplemethodwas
developed based on aspiration and considering the whole blend as it is used in dry
powderinhalers.Adhesioncharacteristicswereevaluatedbysubmittingthemixturesto
a sieving action by air depression with an Alpine air-jet sieve (Alpine, Haan, Germany)
usedwithanairflowthatproducedapressuredropof4kPa(Figure1).Blendswereput
onthe32msievesectionoftheAlpineair-jetapparatus,inasealedenclosure.Particles
weresubmittedontheonehandtoanairflowreleasedbyablownozzlerotatingunder
thesieveand,ontheotherhand,toaspirationthroughthesieve.Thedrugparticlesthat
were detached from the carrier and suspended in air were carried through the sieve
thanks to aspiration. The objective of this test was to assess the ease with which the
drugcanbeseparatedfromthecarrierwhentheblendiscarriedbyairflow.
30 g of blend was placed on the 32 m sieve section of the Alpine air-jet apparatus.
Threesamplesof50mg(forformoterol)or20mg(forfluticasone)wereremovedfrom
thepowderbedaftersievingfordifferentlengthsoftime:5,30,60and150seconds.For
eachsamplethepercentageofremainingdrugwascomparedtotheinitialdose,whichis
an indicator of the quantity of drug that adheres to the carrier. Indeed if the drug
particleswereseparatedfromthecarrier,theywouldbecarriedawaythroughthesieve
byaspiration.
The drug content in the samples was determined by UV spectrophotometry for the
formoterolfumarateandbyHPLCforthefluticasonepropionate.
Forallexperimentsconducted,temperatureandrelativehumiditywerecontrolledat20
Cand40-45%.
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Figure1.AlpineAirJetSiever

2.5.Preparationofthecapsules
TheLactohale200/drugblendswerefilledintohardgelatinecapsules(size3)manually
sothateachcapsulecontained50mgofblendinthecaseofformoterolfumarateand20
mgofblendinthecaseoffluticasonepropionate.

2.6.Aerodynamicevaluationoffineparticledoseandemitteddose
Invitrodepositionofdrugfromdrypowderformulationswasdeterminedusingatwin
stage impinger (TSI, Apparatus A, European Pharmacopoeia, 2008). The TSI was
assembled and loaded with 7 mL and 30 mL of solvent in the upper and lower stages
respectively.Eachdepositionexperimentinvolvedtheaerosolizationat60l/minviaan
Inhalator Ingelheim of 5 capsules containing 20 mg of blend in the case of fluticasone
propionate, and 10 capsules containing 50 mg of blend in the case of formoterol
fumarate.ThedifferentpartsoftheTSIwererinsedandtheamountofdrugdepositedin
Sealedenclosure
Sieve
Aspiration
Airflow
inlet
Rotatingblownozzle
Measurementofthe
depression

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theupperandlowerstageswasdeterminedusingspectrophotometryfortheformoterol
fumarateandusingHPLCforthefluticasonepropionate.
For each blend, the assays were performed in triplicate and the following parameters
wereusedtocharacterizethedepositionprofilesofthedrug:
- the emitted dose (ED), which is the sum of drug collected at upper and lower stages,
dividedbythenumberofcapsulestested
-thefineparticledose(FPD)definedastheamountofdrugdepositedinthelowerstages
oftheTSI,becausetheiraerodynamicdiameterwaslessthanthecut-offdiameterofthe
TSI(6.4matanair-flowrateof60l/min),dividedbythenumberofcapsulestested
-thepercentageemittedcalculatedastheratioofEDtotheaveragecontent
-thefineparticlefractioncalculatedastheratioofFPDtotheemitteddose.

Aparametrictestofanalysisofvariance(onefactorANOVA)wasappliedtotheresults.

2.7.IndustrialassayswiththeProhaler
Lactohale 200/fluticasone blends at concentrations of 2.5, 3.5 and 5 % were also filled
intotheProhaler,thenewDPIdeviceofAPTARPHARMA.Theblisterstripswerefilled
so that there was 10 mg of blend in each blister. Dose Content Uniformity (DCU) was
measuredon30dosesofthedevice.Thefineparticlefractionwasdeterminedwiththe
NGIimpactor.Theemittedfractionwasthemeanoftheemissionof15doses.

3.Resultsanddiscussion
3.1.Influenceofdrugconcentrationontheaveragecontent
Table 1 presents the percentage of recovery of drug in the different samples
compared to the nominal dose for the different blends. For formoterol fumarate, when
the percentage increased, the drug recovery increased. In fact, a quantity of drug was
able to adhere to the container. This quantity was probably the same whatever the
formoterolconcentration.So,ifthisquantityisrelatedtotheformoterolconcentration,
the loss will be greater in percentage when the drug concentration is lower. This is
illustratedonthefigure2wherealinearrelationshipbetweenthemeancontentandthe
formoterol concentration has been observed with a correlation coefficient R
2
of 0.97
whichindicatedagoodcorrelationbetweenthesetwoparameters.

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%w/wdrugintheblend Averagerecoverycontent(%)
Formoterolfumarate
0.09%
0.13%
0.17%

87.57%(rsd:2.92%)
94.10%(rsd:5.9%)
97.58%(rsd:2.81%)
Fluticasonepropionate
1.5%
2.5%
3.5%

94.14%(rsd:7.33%)
96.97%(rsd:5.62%)
103.35%(rsd:11.34%)
Table1:Averagecontentindrug(%w/w)forthedifferentblends

The same tendency was observed with the fluticasone propionate which was
used at higher concentrations (Table 1). However, the blend with 3.5 % fluticasone
propionate presented greater variations and was different from the others with regard
to the average content (p < 0.05). This was thought to be probably due to an excess of
drug that can not be fixed on the Lactohale 200 and formed agglomerates of pure drug
responsibleofthevariationsobserved.Thiswasconfirmedbythevisualobservationof
clustersinthisblend,representingtheaggregationofthecohesivefluticasoneparticles
betweenthemorwithlactosefines.

Figure2.Relationshipbetweenrecoveredmeancontentanddrugconcentration
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3.2.Influenceofdrugconcentrationonadhesioncharacteristics
With regards to the evaluation of adhesion characteristics, the figure 3 presents
the percentage of formoterol fumarate remaining fixed to the carrier in relation to the
functioningtimeoftheAlpineair-jetsievefortheblendscontainingdifferentpercentage
of formoterol fumarate. The formoterol fumarate was rapidly carried away by the
airflow. The percentage of drug present after 5 seconds was an indicator of the
percentage of drug that adhered to the carrier. Indeed, as drug particle size was much
lowerthan32m,ifthedrugparticleswereindividualizedintheblendandnotadhered
on the carrier, they would be carried away through the 32 m sieve by aspiration. The
percentagethatremainedadheredtothecarrierafter5secondsvariedaccordingtothe
formoterol concentration in the blend (p < 0.001). After 5 seconds, compared to the
initial dose, about 63 %, 53 % and 46 % of formoterol fumarate remained fixed on
Lactohale200fortheblendscontainingrespectively0.09%,0.13%and0.17%w/wof
drug.Theevolutionwithaspirationtimeshoweddrugdetachment.Iftheaspirationtime
increased, the totality of the formoterol fumarate did not separate from the Lactohale
200 with variations according to the formoterol concentration (p < 0.05). After 150
seconds, an important percentage of formoterol fumarate (26 % to 31 %) remained
adhered on the carrier (Figure 3). The higher percentage (31 %) remaining, observed
with 0.09 % w/w formoterol, indicated that the release was the lower for this
concentration.

Figure3.Formoterolremainingonthesieveinfunctionoftime
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When the concentration in formoterol increased, a linear decrease (R
2
= 0.983) of the
percentageofdrugremainingonthesieveafter5secondswasobserved(Figure4).The
behaviourofthelactose-drugblendduringtheassaycangiveanestimationofthedrug
capacity to separate from the carrier during inhalation from a Dry Powder Inhaler.
Strong adhesion of the micronised drug during the assay pre-supposes difficult
separationofthedrugafterpatientinhalationortheneedforgreaterinhalationairflow.
For higher concentration of formoterol, it seemed that a lower percentage of drug
adheredtothelactose.

Figure4.RelationshipbetweenthequantityofFormoterolremainingonthesieveand
Formoterolconcentrationinmixture

Concerning the adhesion characteristics of fluticasone propionate on the


Lactohale200,littledifferencewasobservedwiththefluticasoneconcentration(Figure
5).Comparedtotheinitialdose,thepercentageoffluticasonepropionatethatremained
on the 32 m sieve after 5 seconds was about 65 %, 72 % and 74 % for the blends
containing respectively 1.5 %, 2.5 % and 3.5 % w/w of drug. Here, when the
concentrationinfluticasoneincreased,alinearincrease(R
2
=0.9027)ofthequantityof
drug remaining on the sieve after 5 seconds was observed. This percentage was high
whatever the fluticasone concentration. But, compared to the formoterol fumarate, the
concentrationsoffluticasonepropionateusedweremuchhigher.So,thestrongbinding
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sites on the Lactohale 200 particles may have been covered and saturated by the
fluticasone, even for the 1.5 %w/w concentration, leading the drug particles to adhere
less strongly to alternative binding sites and to be dislodged from the carrier particles
duringthemixingprocess(Sebtietal.,2007).Thisoftenleadstotheaggregationofthe
drug particles and the formation of clusters. This was in agreement with the results of
average content that showed greater variations with fluticasone propionate based
blends,particularlyataconcentrationof3.5%w/wprobablybecauseofthepresenceof
manyagglomerates.

Figure5Fluticasoneremainingonthesieveinfunctionoftime
During the evaluation of the adhesion characteristics, these clusters made of very
cohesive drug particles were not dissociated after 5 seconds and were not able to pass
throughthe32msieveandsoremainedonthesieveandwereresponsibleofthehigh
percentage of drug present at 5 seconds. This percentage decreased with aspiration
time. In this case, it is supposed that the drag forces of the airstream overcame the
adhesionforcesoftheparticlesandwasabletobreakuptheagglomerates.

3.3.Influenceofdrugconcentrationonaerodynamicbehaviour
The aerodynamic behaviour of the Lactohale 200 / drug blends was estimated
withTSImakingitpossibletostudytheinvitrodepositionprofileofthedrugs(Table2).
The emitted doses obtained for the formoterol fumarate were between 72.90 % and
81.58 % and did not differ significantly with the concentration (p > 0.05). The fine
particlefractionsobtainedwerebetween15%and26.20%anddiffersignificantlywith
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the formoterol concentration (p < 0.005). The fine particle fractions are not very high
andcouldbeduetothelowdrugloadintheblends(0.09to0.17%).Indeed,Steckelet
al.(2004)obtainedfineparticlefractionsofsalbutamolhigherthan39%inthecaseof
high drug load (2.8 % w/w) and ranged from 12 to 27 % for low drug load (0.25 %
w/w). The high fine particle fractions were attributed to the drug overage that led to
adhesionofdrugparticlestothecrystalsurfaceswiththehighestsurfaceenergywitha
hugeproportionofdrugbeingadheredtothelowenergysitesofthecrystals.

%w/wdruginthe
blend
Percentageemitted Fineparticlefraction(%)
Formoterolfumarate
0.09%
0.13%
0.17%

73%(rsd:4.8%)
81%(rsd:10.8%)
81%(rsd:3.7%)

15%(rsd:0.6%)
19%(rsd:0.4%)
26%(rsd:3.8%)
Fluticasonepropionate
1.5%
2.5%
3.5%

79%(rsd:7.8%)
79%(rsd:2.2%)
72%(rsd:0.8%)

34%(rsd:2.7%)
40%(rsd:0.5%)
36%(rsd:2.7%)

Table2:Emitteddosesandfineparticlefractionsobtainedfromthedifferentblends

Figure 6 presents the fine particle fraction in relation to the concentration of


formoterol fumarate. The fine particle fraction increased with the drug concentration.
Thiswasinagreementwiththeadhesiontestthatshowedloweradhesionofformoterol
fumaratewhentheconcentrationincreased.
A linear relationship (R
2
= 0.985) between the fine particle fraction and the
formoterol fumarate concentration was observed. It may be related to the fact that the
detachment of formoterol fumarate from the Lactohale 200 was lower when the
concentration was low in the mixture since the drug particles initially adhered to the
high energy adhesion sites on the carrier. An increase in the drug concentration led to
the saturation of the carrier sites with the strongest binding forces. At higher drug
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concentrations, more drug particles may be adhering to sites with less strong binding
affinities on the surface of carriers, thus enabling greater drug detachment. Another
possibility is the formation of aggregates between the drug in excess and the fine
particles of lactose contained in the Lactohale 200. In this theory, also called
redistributiontheory,aggregatesofdrugandlactosefineparticlestermedmultipletsare
formed which increases the detachment forces during inhalation (Louey and Stewart,
2002;Lucasetal,1998).

Figure6.RelationshipbetweentheFineParticleFractionofFormoterolandits
concentrationinmixture
The emitted doses obtained for the fluticasone propionate were between 71.60
%and79.52%anddidnotdiffersignificantlywiththeconcentration(p>0.05).
The fine particle fractions obtained were between 33 % and 40 % and differ
significantly with the fluticasone concentration (p < 0.001). First, the fine particle
fractionincreasedwiththefluticasoneconcentrationandthendecreasedwithafurther
increase of the fluticasone concentration. These results are in agreement with those
obtainedbyAPTARPHARMAandtheirnewdeviceProhaler.Forconcentrationsof2.5,
3.5 and 5 % w/w of fluticasone in lactose, the emitted fractions of fluticasone and fine
particle fractions were 81 %, 83 %, 79 % and 32 %, 28 %, 26 % respectively. A linear
relationship (R
2
= 0.91) between the fine particle fraction and the fluticasone
concentration was observed (Figure 7). Beyond 2.5 % w/w, increasing the fluticasone
concentration decreases significantly the fine particle fraction. Even if the 1.5 %
concentration was not tested with the Prohaler, it can be supposed that the behaviour
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would be the same as for the Inhalator. Indeed, we realised many blends whose
behaviour in the Prohaler and in the Inhalator was compared and the same tendency
wasobserved.

Figure7.RelationshipbetweentheFineParticleFractionofFluticasoneandits
concentrationinmixture
The increase in drug loading is in favour of higher fine particle fractions but until an
optimum beyond which the excess of drug forms agglomerates of the cohesive drug
particles leading to a lack of homogeneity and uncertain delivery of the drug. This is in
agreementwiththeobservationsofPodczecketal(1998)whoreportedthatifdetached
drugagglomeratesarestrongenoughtowithstandtheforcesneededtobreakthemup,
thefineparticlefractionwillbeunsatisfactory(deBoeretal.,2005).

3.4.Correlationbetweenadhesioncharacteristicsandinertialimpaction
The results of drug separation from the carrier by sieving with the Alpine air-jet sieve
were compared with those obtained from in vitro deposition studies with the Twin
Stage Impinger for the formoterol fumarate. Figure 8 represents the relationship
between fine particle fraction and the percentage of formoterol fumarate remaining on
the 32 m sieve of the air-jet sieve after 5 seconds. A linear relationship was noted
betweenthemwithacoefficientR
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of0.937whichindicatesagoodcorrelationbetween
these two parameters. These results concern the first 5 seconds of aspiration which
couldbecomparedtotheinhalationtimeofapatientwhenusingadrypowderinhaler.
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ThemethodweproposedusingAlpineair-jetsieveissimple,easytoperform,makingit
possible to forecast drug detachment from the carrier and to predict the aerodynamic
behaviour of the drug. This method of adhesion evaluation considered the whole blend
asitisusedindrypowderinhalerswhichwasdifferenttotechniqueslikeAtomicForce
Microscopythatconcernsonlyoneparticleandnottheoverallblend(Loueyetal.,2001)

4.Conclusion
Drugconcentrationindrypowderinhalersinfluencesadhesion,contentuniformityand
in vitro deposition of the drug. This influence depends on the drug considered and its
rangeofconcentration.
The formoterol fumarate concentration in adhesive mixtures influences its adhesion
withLactohale200anditsdetachmentfromthiscarrier.Forthehigherconcentrationof
formoterol fumarate, a lower quantity of drug adheres to the lactose. The fine particle
fraction increases with the formoterol fumarate concentration in the range of
concentration tested. There is a linear relationship between the formoterol fumarate
concentrationandthefineparticlefraction.Adhesiontestingusingair-jetsievingassays
makes it possible to predict drug separation from the lactose carrier faster and more
simplythanfromassayswithanimpactor.
Inthecaseoffluticasonepropionate,theinfluenceoftheconcentrationisdifferent,but
the concentrations tested are higher. The fine particle fraction first increases with the
concentration and then decreases with a further increase of the fluticasone
concentration. If the drug concentration is too high, there is an excess of drug that can
notbefixedonthecarrierandformsagglomeratesofpuredrugresponsibleofalackof
homogeneityandofadecreaseinfineparticlefraction.
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Chapitre3
INFLUENCEOFTHELACTOSEGRADEWITHINDRY
POWDERFORMULATIONSOFFLUTICASONE
PROPIONATEANDTERBUTALINESULPHATE

V.N.P.Le
1
,H.Bierend
2
,E.Robins
3
,H.Steckel
2
,M.P.Flament
1*

1
INSERM1008,CollegeofPharmacyandSchoolofMedicine,Univ.LilleNorddeFrance,
3RueduProf.Laguesse,59006Lille,France
2
ChristianAlbrechtUniversityKiel,PharmaceuticalInstitute9a,24118Kiel,Germany
3
APTARPharma.,RoutedesFalaises,BP37,27100LeVaudreuil,France

(Articlesoumis)

*correspondence
Dr.Marie-PierreFlament,PhD
CollegeofPharmacy,U1008
Univ.LilleNorddeFrance
3rueduProfesseurLaguesse
59006Lille,France
Phone:+33320964974
Fax:+33320959009
marie-pierre.flament@univ-lille2.fr

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Abstract
Dry powder formulations are often composed of fine drug particles and coarser carrier
particles, typically alpha-lactose monohydrate. However, the performance of a powder
formulation may be highly dependent on the lactose quality and source. This study
investigated the characteristics of lactose that influence the drug-to-carrier interaction
and the performance of lactose-based dry powder inhaler formulations. The selected
lactoses differed in the preparation processes and the content of fine lactose particles.
Efficiency testing was done using fluticasone propionate and terbutaline sulphate as
model drugs. Inverse Gas Chromatography was used to determine the surface
heterogeneitydistributionofdifferentenergysitesofthelactoseandtounderstandthe
mechanism by which the fine carrier particles can improve the performance of dry
powder inhalers. To assess the adhesion of respirable-sized drug to carrier particles, a
simplemethodwasdevelopedbasedonaspirationandconsideringthewholeblendasit
is used in dry powder inhalers. When the percentage of fine lactose is high, a lower
quantityofdrugadherestothelactoseand/ortheadhesionforceisalsolower.Thiswas
confirmed by the aerosolization assays done in the TSI (Twin Stage Impinger). A
correlation was observed between adhesion characteristics and inertial impaction. For
both drugs, the fine particle fractions were highest in blends that present a greater
proportion of lactose fine particles. A fairly good correlation between the fine particle
fractions of both drugs and the Peak Max value and the AUC (Area Under Curve) were
found by inverse Gas Chromatography. With higher fine particle fraction values, which
correspond to higher content of fines, the peak maxima determined by inverse Gas
Chromatography were shifted to higher adsorption potentials which supports the
agglomerationhypothesis.

Keywords:Dry powder inhalation, lactose, physicochemical properties, adhesion,


aerodynamicbehaviour,inversegaschromatography

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1.Introduction
Dry powder formulations are often composed of fine drug particles and coarser
carrier particles, typically a-lactose monohydrate because it is an inert, cheap, broadly
available and non-toxic excipient [1]. This results in the improvement of handling and
processing properties, a more accurate dosing of the drug by dilution of the active
substance to suitable mass ratio and an increase in device performance [2]. The fine
drugparticlesareexpectedtoadheretothecarriersurfacetoforminteractivemixtures
[3]. Interactions between particles are mainly dependent on the physicochemical
characteristics of the interacting particles, that is to say particle size, shape, surface
morphology, contact area and hygroscopicity [4, 5]. These different properties will
influencethedrug-carrierblendprocessandalsodrugdeliveryfromthecarrierandits
dispersion. So, the knowledge of these physicochemical characteristics is particularly
importanttoobtainreproducibleandefficientefficacyoftheinhalationproduct.
However,theefficiencyofapowderformulationmaybehighlydependentonthelactose
quality and source

[6]. The lactose needs to be carefully selected for the efficient


deliveryofadrugfromtheinhaler.Thequalityoflactose,thatistosaysievedormilled
quality, used for the formulation of an inhalation powder may affect the aerodynamic
behaviour of drug/lactose blends [7]. Furthermore, every drug has its own
characteristicsregardingitstendencytoagglomerateandtheabilitytoformanadhesive
mixturewithlactose[1].So,foreachdrug,specificlactosequalitieshavetobeselected.
More recently, the adhesion of fine carrier particles to dry powder formulation
has shown to improve the dispersion and deposition of drug particles [8, 9]. In the
literature,twodifferentmechanismshavebeenproposedtoexplaintheimprovementof
formulation performance by addition of fine particles of carrier. The first hypothesis
supposes the occupation of areas of high adhesion by fine excipient particles. It was
proposed that fine excipient particles preferentially bind to the areas on the surface of
thecoarsecarrierwiththestrongestbindingcharacteristics,thusforcingdrugparticles
to bind to areas with weaker binding characteristics [10]. The second hypothesis
supposes the formation of agglomerates of drug and fine excipient particles. So, during
aerosolization,drugparticlesaremoreeasilyliberatedfromfineparticlemultipletsthan
from the surface of coarse particles, as fine lactose was thought to have a smoother
surface than coarse lactose, giving a reduced force of adhesion between drug and fines
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[10-12]. Actually, the mechanism of action of the fine particles remains unclear and
moreworkisrequiredtofullyelucidatetheirrole.
The concentration and particle size of fine lactose have to be carefully controlled to
obtain satisfactory and reproducible pharmaceutical performance from a specific
formulationassociatedwithaspecificdevice[8].
The aim of this work was to identify the characteristics of lactose that influence
the drug-to-carrier interaction and the performance of dry powder formulation using
fluticasone propionate and terbutaline sulphate as model drugs. For this purpose,
marketed lactose qualities obtained by milling or by sieving were compared. From the
same raw materials, two fractions of lactose were also prepared and tested to help
understanding the role of smaller carrier particles on the performance of dry powder
formulations.
Inverse Gas Chromatography (iGC) was used to determine the surface
heterogeneitydistributionofdifferentenergysitesofthelactoseandtounderstandthe
mechanism by which the fine carrier particles can improve the performance of dry
powder inhalers. IGC is a very sensitive technique to reveal differences in surface
adsorption energies. By starting a measurement at infinite dilution, initially only the
highest energy sites will interact. By increasing the partial pressure more and more in
order to reach finite dilution, less active sites will be involved in the interaction and an
adsorptionpotentialdistributioncausedbydifferentenergysitescanbegenerated.The
objective is to find a general applicable method to describe the lactose qualities in
advanceandhencetopredicttheformulationperformance.

2.Materialsandmethods
2.1.Materials
The two drugs tested were micronized terbutaline sulphate and micronized fluticasone
propionatesuppliedbyAPTARPharma(LeVaudreuil,France).Twolactosegradeswith
comparable mean diameter were used as carrier: lactose A and lactose B. Lactose A is
the Lactohale LH 200 (Friesland Foods Domo, Zwolle, The Netherlands), a lactose
quality obtained by milling whereas lactose B is the Inhalac 230 (Meggle, Hamburg,
Deutschland), a sieved lactose quality. Furthermore, 2 fractions of lactose without
particles below 32 m were prepared from A and B by air-jet sieving through a 32 m
sievefor30minuteswithanairflowthatproducesapressuredropof4kPa.
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The drug/carrier blends were aerosolized with the Inhalator Ingelheim (Boehringer
Ingelheim,IngelheimamRhein,Germany)afterfillinginhardgelatinecapsules(size3)
(Capsugel,Colmar,France).

2.2.Characterisationofthelactosequalities
ParticleSizeDistribution
The particle size distribution was determined with a laser particle size analyser
Mastersizer S (Malvern, Orsay, France) by the wet way on liquid dispersions using the
300RF lens and the small sample dispersion unit. A small quantity of lactose was
dispersedinethanolwith0.5%polysorbate80.
For each measurement, the mean diameter, the median diameter, the diameters under
which 10% particles (D10%) and 90% particles (D90%) are to be found, respectively,
aredetermined.Eachresultisthemeanofthreemeasurements.

Watercontent
ThewatercontentwasdeterminedbyKarl-Fishertitration.

ScanningElectronMicroscopy
Scanning Electron Microscopy (SEM) was performed using an ITACHI S4700 FEG
(secondaryelectron)atanacceleratedvoltagebetween3and6kV.

InverseGasChromatography
The surface heterogeneity distribution of different energy sites of the lactose qualities
was determined by means of inverse Gas Chromatography (SMS-iGC 2000 system,
Surface Measurement Systems, London, UK)) at an elutant oven temperature of 35C, a
column oven temperature of 30C, 0% relative humidity and a helium carrier flow rate
of 10 ml/min. Helium 5.0 was supplied by Air Liquide (Nanterre, France). 1g of lactose
waspackedintoasilanizedglasscolumnwithaninnerdiameterof3mmandalengthof
30cmandmountedwithsilanetreatedglasswool.Thecolumnsweretappedfor10min
in an iGC column packer (Surface Measurement Systems, London, UK) at medium
intensity (corresponds to level 6). The measurement delay for equilibrating at 0 %
relative humidity was always set to 120 min to remove physisorbed water and
impuritiesadsorbedonthesurface.Thepulsedinjectionswerecarriedoutbya0.25mL
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gasloop.Ethylacetate(HPLCgrade,Sigma-Aldrich,StLouis,USA)wasusedaselutantto
predicttheinteractionpotentialoflactosewithnon-polarandpolardrugsrespectively.
Theinjectionconcentrationsofthesolventvapourswere0.1p/p
0
forthereferencegas
methane (4.5 quality, Messer, Germany) for dead time correction and 0.03, 0.05, 0.1,
0.33,0.55,0.77,1.0,1.1,1.2p/p
0
forethylacetate.Allrunswereperformedinduplicate
and detected with a Flame Ionization Detector: for combustion hydrogen 5.0 (Air
Liquide, Nanterre, France) and air (filtered and dried by Clearpoint and Drypoint
respectively,Beko,Germany)wereapplied.TheiGCrawdatawereanalyzedbymeansof
the iGC Analysis Macros, Version 1.3.3 Standard and Version 1.25 Advanced (Surface
Measurement Systems, London,UK). The areas under the curves of the heterogeneity
plots were calculated using the software OriginPro 8.5 (OriginLab, Elk Grove Village,
USA).

2.3.Blendinglactosewithdrugs
MicronizedTerbutalineSulphate(TBS)andlactoseweremixedtoaratioof1:67.5w/w
(1.46% w/w), in a Turbula blender for 2 hours at 90 rpm under controlled relative
humidity. Each blend was prepared in 100 g quantity. Fluticasone Propionate (FP) and
lactose were mixed at concentration of 2.5% w/w under the same conditions. The
concentration of 2.5% was chosen because this is the standard concentration used by
APTAR Pharma for the fluticasone propionate as a model formulation. For the
terbutalinesulphate,itwasnotpossibletoobtainahomogeneousblendat2.5%w/wso
theration1/67.5oftendescribedintheliteraturewasretained.
Foreachblend,thehomogeneitywascheckedbydosingthedrugcontenton15samples
andevaluatingthecontentuniformity(see2.5).

2.4.Preparationofthecapsules
The lactose/ drug blends were filled into hard gelatine capsules (size 3) manually so
thateachcapsulecontained500gofdrugthatistosay20mgofblendforfluticasone
propionateand34.25mgofblendforterbutalinesulphate.

2.5.Measurementofdrugcontentandcontentuniformity
Thequalityoftheblendswasexaminedbyanalysingthequantityofdruginaliquotsof
sampledpowderwhichistheamountofpowderineachcapsule:20mgor34.25mgfor
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fluticasone propionate and terbutaline sulphate respectively. Fifteen aliquots were
taken randomly from each blend and assayed using an UV spectrophotometer (UV-
1650PC,Shimadzu,Kyoto,Japan)atawavelengthof276nmfortheterbutalinesulphate.
For the fluticasone propionate, drug content was determined using HPLC (ProStar 230,
Varian,Paris,France)withaPursuitC18column(150x4.6mm,5m)accordingtoan
internalmethodofAPTARPharma.ThedrugwasdetectedUVspectrophotometricallyat
a wavelength of 236 nm. From the 15 results of drug content in the samples, we
calculated the average content in drug and the mean recovery related to the nominal
dose.Thevariationcoefficientwasusedtoassessthecontentuniformityoftheblends.

2.6.Evaluationofadhesioncharacteristics
Toassesstheadhesionofrespirablesizeddrugtocarrierparticles,asimplemethodwas
developed based on aspiration and considering the whole blend as it is used in dry
powderinhalers.Adhesioncharacteristicswereevaluatedbysubmittingthemixturesto
asievingactionbyairdepressionwithanAlpineair-jetsieve(HosokawaAlpineGmbH,
Augsburg,Germany)usedwithanairflowthatproducedapressuredropof4kPa.30g
of blend was placed on the 32 m sieve section of the Alpine air-jet apparatus. Three
samples of 20 mg for fluticasone propionate or 34.25 mg for terbutaline sulphate were
removed from the powder bed after sieving for different lengths of time: 5, 30, 60,150
and 300 seconds. For each sample the percentage of remaining drug was compared to
theinitialdose,whichisanindicatorofthequantityofdrugthatadherestothecarrier.
Temperature and relative humidity were controlled at 20C and 40-45% for all
experiments.

2.7.Aerodynamicevaluationoffineparticledoseandemitteddose
Invitrodepositionofdrugfromdrypowderformulationswasdeterminedusingatwin
stage impinger (TSI, Apparatus A, European Pharmacopoeia, 2009). The TSI was
assembled and loaded with 7 ml and 30 ml of solvent in the upper and lower stage
respectively.Eachdepositionexperimentinvolvedtheaerosolizationat60l/minviaan
Inhalator Ingelheim of 5 capsules containing 500 g of drug. The different parts of the
TSI were rinsed and the amount of drug deposited in the upper and lower stage was
determined.
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For each blend, the assays were performed in triplicate and the following parameters
wereusedtocharacterizethedepositionprofilesofthedrug:
- the emitted dose (ED), which is the sum of drug collected at upper and lower stages,
dividedbythenumberofcapsulestested,
-thefineparticledose(FPD)definedastheamountofdrugdepositedinthelowerstage
oftheTSI,becausetheiraerodynamicdiameterwaslessthanthecut-offdiameterofthe
TSI(6.4matanair-flowrateof60l/min),dividedbythenumberofcapsulestested,
-thepercentageemissioncalculatedastheratioofEDtotheaveragecontentand
-thefineparticlefractioncalculatedastheratioofFPDtotheemitteddose.
Temperature and relative humidity were controlled at 20C and 40-45% for all
experiments.
AstatisticalANOVAFtestwasappliedtotheresultsobtainedwithTSI.

3.Resultsanddiscussion
3.1.Characteristicsofthecarriers
Table 1 presents the particle size of lactose qualities A and B. Both present
comparablemeanandmediandiametersbutthepercentageofparticlesbelow32mis
different. Lactose A, which is obtained by milling contains a higher percentage of these
particles. The milling process produces fine materials that adhere to the surface of the
largerparticles.ThisisconfirmedbytheSEMobservations(Figure1aand1c).

Table1:Particlesizedistributionofthecarriers

The SEM photographs in Figure 1 show the morphology of lactose qualities A and B,
withandwithnoparticlesbelow32m.Theyexhibittomahawkshapewhichistypical
ofa-lactosemonohydrateandistheshapeoflactosecrystalallowedtogrowtomaturity
[13]. The fine particles attached to the large carrier particles are clearly visible in the
case of lactose A (Figure 1a and 1c). When the lactose is subjected to the Alpine air-jet
sieve to remove particles below 32 m, the decrease in the level of fines is visually
Lactose Meandiameter
(m)
Median
diameter(m)
D10%
(m)
D90%
(m)
%fines(<32m)removed
bytheair-jetsieve
A 74.76 70.59 7.69 145.73 19.3
B 71.41 69.66 19.42 123.89 9.9
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observed(Figure1b,1dand1e).Thisisaccompaniedbyadecreaseinapparentsurface
roughness.


a)LactoseA b)LactoseAwithnoparticlesbelow32m

c)LactoseA d)LactoseAwithnoparticlesbelow32m

e)LactoseB f)LactoseBwithnoparticlesbelow32m
Figure1.SEMPhotoofLactoses.
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For all the lactose qualities, the water content measured by the Karl-Fisher
titration(datanotshown)wasabout5%,whichistypicalofa-lactosemonohydrateand
is in agreement with the specifications of the European Pharmacopoeia: water content
between4.5%and5.5%.

Figure2.DatafromiGCmeasurementsoflactoses.

The calculated iGC heterogeneity plots with ethyl acetate of the four lactose
gradesinvestigatedaredepictedinFigure2.TheiGCPeakMaxvalueinJ/molindicates
that the most energy sites of the lactose surface have this stated adsorption potential.
WithincreasingPeakMax,theareaunderthecurve(AUC)isalsoaugmented.InTable4,
anoverviewofthesinglemeanvaluesisgiven.

3.2.Contentuniformity
Table 2 shows the average drug contents of the carrier/drug blends and coefficients of
variation (CV). All formulations present a drug recovery over 97% and a satisfactory
uniformitywithCVlessthan3%(terbutalinesulphate)or4%(fluticasonepropionate).
Blend homogeneities seem to be slightly higher in the case of terbutaline sulphate. All
individual recovery was comfortably within 85-115% of label claim, suggesting that
homogeneousblendswereobtainedforalldrug/lactoseblends.

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Blends
Averagedrugcontent
(%w/w)
CV(%) %recovery
LactoseA+TBS 1.44% 3.05% 98.63%
LactoseB+TBS 1.46% 0.86% 99.99%
LactoseAwithnoparticles
below32m+TBS 1.43% 0.62%

97.94%
LactoseBwithnoparticles
below32m+TBS 1.46% 0.58%

99.99%
LactoseA+FP 2.47% 2.17% 98.80%
LactoseB+FP 2.43% 3.87% 97.20%
LactoseAwithnoparticles
below32m+FP 2.42% 2.06%

96.80%
LactoseBwithnoparticles
below32m+FP 2.45% 3.39%

98.00%

Table2:Averagedrugcontentofthecarrier/drugblends(CV:coefficientofvariation)

3.3.Adhesioncharacteristics
The adhesion characteristics of the each drug with the four lactose qualities, raw
lactosesA,B,andlactosesAandBwithoutparticlesbelow32m,byanalysingthedrug
present on the 32 m sieve after sieving the blends with the Alpine air-jet sieve, were
compared.
Figure3presentsthepercentageoffluticasonepropionate(3a)orterbutalinesulphate
(3 b) remaining on the carrier in relation to the duration of the sieving step. A similar
drug loss over time was observed for all investigated blends. The quantity of drug
remainingafter5secondsisanindicatorofthequantityofdrugthatstronglyadheresto
thelactose.Indeed,asdrugparticlesizeismuchlowerthan32m,ifthedrugparticles
were individualized in the blend and not adhered on the carrier, they would be carried
awaythroughthe32msievebyaspiration.After5s,about74%fluticasonepropionate
remainsfixedonlactoseA,79%onlactoseB,87%onlactoseAwithnoparticlesbelow
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32 m and 88% on lactose B with no particles below 32 m. In the case of terbutaline
sulphate, after 5 s about 55% remains fixed on lactose A, 70% on lactose B, 76% on
lactose A with no particles below 32 m and 83% on lactose B with no particles below
32m.Inallcase,morefluticasonepropionatethanterbutalinesulphateremainsfixed,
particularly in the case of lactose A. With this lactose quality, a lower quantity of drug
adherestothelactoseand/ortheadhesionforceislower.
a)

b)

Figure3.AdhesionEvaluationofFluticasone(b)andTerbutaline(b)Mixtures
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The evolution with increasing aspiration times shows drug detachment, particularly
during the first 30 seconds. But, after 5 min, a plateau is obtained, a considerable
quantityofdrugisnotreleasedfromthecarrierwithvariationsaccordingtothelactose
and the drug under consideration. For example, 20% TBS remains fixed on the lactose
fortheblendlactoseA/TBSand70%FPfortheblendlactoseB/FP.
For fluticasone propionate (Figure 3 a), adhesion on lactose A is lower, more drug is
released.ThiscouldbeduetothehighpercentageoffineparticleswithinthislactoseA.
Inthefirst60s,thecurvesobtainedwithlactoseAwithnoparticlesbelow32mandB
with no particles below 32 m are comparable which tends to confirm the influence of
thefineparticlesoflactoseondrugdetachment.ThecurvesobtainedwithlactoseBand
B with no particles below 32 m are similar probably because lactose B contains less
fine particles than lactose A. When the fine particles of lactose A are removed, the
behaviourofthelactoseAwithnoparticlesbelow32misclosetotheoneoflactoseB
andBwithnoparticlesbelow32m.
In the case of terbutaline sulphate, the same trend is observed but the drug quantities
adheringtothelactoseisdifferent.
Removal of fine lactose from the coarse lactose carrier reduces the dispersibility of
propionate fluticasone propionate and terbutaline sulphate. The mechanism by which
lactosefineparticlesmodulateperformanceremainsambiguous.Twomaintheoriesare
proposed: the hot-spot theory and the fine particle multiplets theory (7, 8, 12-15). The
first one supposes the occupation of the high-energy sites on the carrier by the lactose
fineparticlesleavinglowenergysitesavailableforthedrug,thusenablinggreaterdrug
detachment. In the second theory also called redistribution theory, aggregates of drug
and lactose fine particles termed multiplets are formed enabling greater drug
detachment. In our case, the fine particle multiplets theory is preferred. Indeed, when
adding a fixed amount of fine lactose to the lactose A with no particles below 32 m
before or after blending with the fluticasone propionate, the adhesion characteristics
were not different (data not shown). The fluticasone propionate dispersion was not
influencedbytheorderofmixing.
Adhesionstrengthseemstobedifferentdependingonthedrug.Thedetachmentforces
requiredtoremoverespirableparticlesaredifferentandprobablyrelatedtothesurface
characteristicsofthedrug.Thebehaviourofthelactose/drugblendduringtheassaycan
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give an estimation of the drug capacity to separate from the carrier during inhalation.
Strongadhesionofthedrugtolactoseduringtheassaypresupposesdifficultseparation
ofthedrugafterpatientinhalationortheneedforgreaterinhalationairflow.

3.4.Aerosolizationpropertiesofthedrypowders
The aerodynamic behaviour of the drug/lactose blends was estimated with TSI making
it possible to study the in-vitro deposition profile of fluticasone propionate and
terbutalinesulphaterespectively(Table3).

Table3:Emitteddosesandfineparticlefractionsoftheblends

Blends

EmittedDose
(%rsd)
FineParticlefraction
(%rsd)
LactoseA+TBS 78.4(2.2) 46.0(2.7)
LactoseB+TBS 85.5(13.2) 30.4(2.2)
LactoseAwithnoparticles
below32m+TBS 78.5(3.7) 26.6(1.3)
LactoseBwithnoparticles
below32m+TBS 89.0(2.2) 23.4(0.9)
LactoseA+FP 69.0(8.8) 25.2(3.7)
LactoseB+FP 76.9(0.5) 11.0(1.0)
LactoseAwithnoparticles
below32m+FP 59.4(11.9) 9.4(2.8)
LactoseBwithnoparticles
below32m+FP 72.3(6.9) 7.3(0.2)

The emitted doses obtained are between 78.4% and 89.0% for terbutaline
sulphate, and between 59.4% and 76.9% for fluticasone propionate. For a given drug,
the emitted dose varies according to the carrier considered. For a given carrier, the
emitteddoseissignificantlyhigherforterbutalinesulphate(p<0.05).
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The fine particle fractions obtained were between 23.4% and 46.0% for
terbutaline sulphate and between 7.3% and 25.2% for fluticasone propionate. Here
again, for a given drug, the fine particle fractions vary between the different lactose
qualities(p<0.005).
Again, for a given lactose, the fine particle fraction strongly depends on the type
ofdrugused(p<0.005)withhighervaluesobtainedinthecaseofterbutalinesulphate.
For both drugs, the fine particle fractions are highest in blends with lactose A (raw
material,milledquality)thatpresentsagreaterproportionoflactosefineparticles.The
excess of fine lactose may agglomerate with the drug with adhesion forces lower than
those obtain between the fine particles and the coarse carrier leading to higher fine
particle fractions. It is also possible that a part of the aerosolized particles contains
drug/lactoseagglomerateswithaerodynamicdiameterlowerthan6.4m.
These results are in agreement with the adhesion test that shows lower adhesion on
lactoseA,withlessdrugadheredinthecaseofterbutalinesulphate.

3.5.Correlationbetweenadhesioncharacteristicsandinertialimpaction
Resultsofdrugseparationfromthecarrierbyjet-sievingwerecomparedtothose
obtained by TSI. Figure 4 presents the relationship between fine particle fraction and
the percentage of drug remaining on the 32 m sieve of the air-jet sieve after 30
seconds. For both drugs, we note a linear relation with a regression coefficient R
2
of
0.9766 and 0.9785 for fluticasone propionate (Figure 4 a) and terbutaline sulphate
(Figure 4 b) respectively which indicates a good correlation between these two
parameters.
ThemethodproposedusingAlpineair-jetsievemakesitpossibletocharacterize
adhesion, to forecast drug detachment and to predict aerodynamic behaviour of the
drug. Another advantage of this test is that it considers the whole blend as it is used in
drypowderinhalers.

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a)

b)

Figure4.Relationshipbetweenpercentageofdrugremainingonsieveandfineparticle
fractionofFluticasone(a)andTerbutaline(b)

3.6.Correlationbetweenlactosequalitiesandinertialimpaction
The used lactose qualities differed in terms of the finescontent which is due to
the different preparation processes. Lactose A obtained by milling process contains
morefineparticles.Thelatteradheretothesurfacesofthelargercrystalsinedgesand
clefts,sothedrugbecomesadheredtothesmoothersurfaceofthecrystalwhereitcan
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be removed more easily [16]. This was confirmed during the aerosolization tests: for
bothdrugs,higherfineparticlefractionsareobtainedwithlactoseAthatpossessesthe
highestfineparticlecontent.
a)

b)

Figure5.RelationshipbetweenPeakMaxvalues(a)andAUCs(b)fromiGCandfine
particlefractionofTerbutalineandFluticasoneblends
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A fairly good correlation between the fine particle fraction both of fluticasone
propionate and terbutaline sulphate and the Peak Max value and the AUC, respectively
(R
2
= 0.9842, R
2
= 0.9981, R
2
= 0.9639, R
2
= 0.9927) were found by means of the applied
iGCmethod(Figures5a5b).Ineverycaseapositiveslopeofthestraightlineisobtained,
forterbutalinesulphateslightlyhigherthanforfluticasonepropionate.Withhigherfine
particlefraction,whichcorrespondstohigherfinescontent,thepeakmaximaareshifted
tohigheradsorptionpotentials.Thissupportstheagglomerationhypothesis.
To scan the lactose surface with ethyl acetate turned out to be a suitable method to
describe the energetic surface heterogeneity of the lactose grades investigated and to
reveal the potential of the lactose qualities regarding their performance for inhalation
formulations.

iGCheterogeneityplotsobtainedwithethylacetate
Lactosegrades
PeakMax(J/mol) AUC100,000
LactoseA 3165(3) 126.9(2.3)
LactoseB 2888(8) 103.3(2.8)
LactoseAwithnoparticles
below32m 2802(11) 94.5(2.1)
LactoseBwithnoparticles
below32m 2761(3) 88.3(1.1)

Table4:PeakMaxvaluesandareasunderthecurves(AUC)oftheiGCheterogeneity
plotsmeasuredwithethylacetateforthelactosegrades(meanspan,n=2).
(LactoseA:lactosecarrierbymilling;LactoseB:lactosecarrierbysieving)

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4.Conclusion
Lactose qualities A and B present a different behaviour when they are blended
with 2 types of drugs presenting different polarities. Among the parameters tested, the
differences are the preparation processes and the content of fine lactose particles.
LactoseAobtainedbymillingprocessshowsahigheradsorptionpotentialmeasuredby
iGC and it contains more fine particles which could form agglomerates with the drug.
Because of their increased detachment mass, drug particles may be more easily
liberated from the coarse lactose in the airflow. With higher FPF values, which
correspond to higher fines content, the peak maxima determined by iGC are shifted to
higher adsorption potentials, which supports the agglomeration hypothesis. If the
PeakMaxvalueandtheAUCfromthesurfaceheterogeneityplotaredeterminedbyiGC,
the different lactose grades can be ranked in an order regarding their suitability for
inhalation as carrier material in interactive mixtures, which follow the described
agglomerationscheme.

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Chapitre4
AIRPERMEABILITYOFPOWDER:APOTENTIALTOOL
FORDRYPOWDERINHALERFORMULATION
DEVELOPMENT

V.N.P.Le
1,2
,E.Robins
3
,M.P.Flament
1,2,*

(ArticlepublidansleJournalEuropeanJournalofPharmaceuticsand
Biopharmaceutics,vol76(2010)464-469)

1
Universit Lille Nord de France, College of Pharmacy, Lille, France
*To Whom correspondance should be addressed.
Tel : 00. 33. 3. 20. 96. 49. 74. Fax : 00. 33. 3. 20. 95. 90. 09
e-mail : marie-pierre.flament@univ-lille2.fr
2
INSERM U 1008, Controlled Drug Delivery Systems and Biomaterials, Lille, France
3
APTAR Pharma, Route des Falaises, BP 37, 27100 Le Vaudreuil, France
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Abstract

Dry Powder Inhalers have drawn great attention from pharmaceutical scientists in
recent years in particular those consisting of low-dose micronized drug particles
associated with larger carrier particles and called interactive mixtures. However, there
islittleunderstandingontherelationbetweenbulkpowderpropertiessuchaspowder
structure and its aerodynamic dispersion performance. The aim of this work was to
developasimplemethodtomeasuretheairpermeabilityofinteractivemixturesusedin
dry powder inhalers by using Blaines apparatus - a compendial permeameter and to
relateittotheaerodynamicbehaviour.Thestudywasdonewithfluticasonepropionate
andterbutalinesulphateasdrugmodelsthatwereblendedwithseverallactoseshaving
different particle size distribution thus containing different percentages of fine particle
lactose. The quality of the blends was examined by analyzing the drug content
uniformity. Aerodynamic evaluation of fine particle fraction was obtained using a Twin
Stage Impinger. A linear correlation between a bulk property air permeability of
packed powder bed and the fine particle fraction of drug was observed for the tested
drugs.Theairpermeabilityreflectsthequantityofthefreeparticlefractionintheinter-
particulatespacesofpowderbedthatleadstofineparticlefractionduringfluidizationin
air flow. A theoretical approach was developed in order to link the air permeability of
powder bed and drag force acting on powders during aerosolisation process. The
permeability technique developed in this study provides a potential tool for screening
drypowderinhalerformulationsatthedevelopmentstage.

Keywords: Permeability, DPI performance, Fluticasone, Terbutaline, powder


aerosolisation.
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Introduction

DryPowderInhalers(DPI)havedrawngreatattentioninrecentyearsbecauseof
various advantages, such as being free from propellants, ease of use with a portable
smalldeviceandovercomingtheproblemofpatientcoordination.[1-3].Thetypicalsize
of respirable particles is generally less than 5 micrometers. In this size range, the
intrinsiccohesivenessofsmallparticlesopposestheirconversionfromabulkpowderto
anaerosolbyairflow.Formulationswithfinedrugparticlesandcoarsecarrierparticles,
usually lactose, have been commonly used to facilitate dispersion and flow [4] . In this
so-called ordered mixture or more recently interactive mixture [5] , the fine drug
particles are expected to adhere to the carrier surface to produce a homogenous
mixture. In reality, perfect examples of ordered mixture are rarely found and the
powderstructureismuchmorecomplex.Inamixtureofverycohesivemicronizeddrug
particles, agglomerates of drug may occur and the mixture contains ordered units and
alsodrugagglomerates.Additionally,aconcepttotalmixwasdeveloped[6].Totalmix
is composed of both random (drug particles alone and carrier particles alone) and
orderedunits(drugparticlesadheredontocarrierparticlessurfaceandcarrierparticles
onto drug particle surface). In order to effectively deliver drug into the lungs, the
turbulent air stream created by any Dry Powder Inhaler must provide adequate power
to disperse the powder and to produce a cloud of respirable particles [1,4]. The
fluidization of cohesive powder was researched in recent years. The fluidization of fine
particlepowderswascharacterizedbythedirecttransitionfromrigid-plasticstatetoa
gas-fluidized state without passing through an inertial step [7]. In order to fluidize a
cohesive powder the gas flow has to overcome not only the weight of the powder, but
also its tensile strength. When particles are very fine the inter-particulate cohesive
forces become dominant and the minimum velocity for fluidization becomes less
dependent on the particle diameter [7,8]. Nevertheless, the understanding of the
interactionbetweenbulkpowderandairstreamandthetransformationfromapowder
state to a disperse state are still lacking[9]. Recently, some authors have examined the
dynamicandbulkpowderpropertiesinordertoexplainthemechanismsthatdominate
Dry Powder Inhaler performance. The increased resistance to airflow of powder was
found to enhance the intensity of the dispersion process. [10] . However, no further
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investigationshavebeenperformedinordertoelucidatetherelationshipbetweenthese
parametersandtheperformance.
Permeabilitymethodsarewellknownformeasurementsofspecificsurfacearea
offineparticulatematerialsindifferentindustries.Inreality,thepermeameterdoesnot
measuresurfaceareabutthestructureoftheairpathwaysthroughthepowdermixture.
Permeability studies of powder mixture can actually generate information on the
changes in the internal pore structure of the mixture as the ingredients of the mixture
intermingle[11].Permeametrywasusedtostudytheorderedmixturestructureofdrug
-larger size and glidants - smaller size [12]. The authors stated two distinct behaviours
of glidants. After a threshold of glidant concentration, the powder permeability
decreases. They speculated that for small quantity of glidant, their particles are
principally adhered onto the surface of drug and there are not enough fine particles
presentintheporeofpowderbed.Sothepermeabilityremainedunchanged.Abovethis
threshold, the glidant particles are dispersed in the mixture and fill the interparticular
space that generates the decrease in permeability. In the second type of glidants, a
progressive decrease in powder permeability is noted with its addition. The glidant
particlesdonotadheretothelargerparticlesanddistributeintotheporesystemsofthe
powder bed. Thus, the structure of a binary mixture was elucidated. Developing this
technique, Traisnel, M et col., [13] studied the distribution of different component in
ternarymixturesoflactose,sodiumsalicylateandmagnesiumstearate.Itisshownthat
magnesium stearate can bring out two types of distribution of components depending
ontheorderinwhichitisadded.
The aim of this work was to develop a simple method to measure the
permeability of interactive mixtures used in Dry Powder Inhalers by using Blaines
apparatus - a compendial permeameter [14] . Then the relationship between the air
permeabilityofpowderandDryPowderInhalerperformancewasinvestigated.

TheoreticalConsiderations
In the nineteenth century, Darcy (1856), when observing the laminar flow of water
throughapackedbedofsand,proposedtherelationship[15]:
(1)
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WhereUisthesuperficialfluidvelocitythroughthebedandthePisthepressuredrop
across a bed depth L. K is designed as the intrinsic permeability of packed bed and is
thefluidviscosity.Ifthisequationisappliedtoafixedweightofpowderbedandnoted
thesamplepermeabilityK,Kcanbedeterminedas:
(2)
Theequation(1)canberewrittenasthefollowingequation:
(3)
InBlainesapparatus,UandPvaryinfunctionoftime.Inthetimeintervaltthefluid
flowisH,whereHisthedecreaseinthepressureheadintimetandisthecross-
sectional area of the manometer [16,17]. In the equation (1), U represents the fluid
volumetric flow rate (Q) per cross-sectional area of powder bed (A). Therefore, the
quantityflowingperunittimeisgivenbythetermH/t.Substitutingthisexpression
intheequation(3)andrearrangingterms,wehave
(4)
Withfisthefluiddensity.
Integrating this equation within the time T of fluid fall from H1 to H2 of Blaines
apparatus,weobtain
(5)
In the Blaine apparatus, H1, H2, A, are constant. The relationship between the powder
permeability and air time flow through powder bed can be described as following
equation:
(6)
with C being a constant, taking into account Blaines apparatus parameters H1, H2, A, .
Thepermeabilityhasthenareciprocalrelationshipwithairflowtime.

Materialandmethods
Micronized fluticasone propionate (FP) and terbutaline sulphate (TBS) were used as
supplied. Inhalac 230 (Meggle, Wasserburg, Germany) and Lactohale 200 (Borculo
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Domo, Zwolle, The Netherlands) were used as carrier. Furthermore, 2 grades of carrier
lactose without fines were prepared from Inhalac 230 and Lactohale 200 by air-jet
sieving through a 32 m sieve for 30 minutes with an airflow that produces a pressure
dropof4kPa.Inhalac230withoutfinesandLactohale200withoutfineswereonlyused
afteratleast24hoursfollowingsievingsothattheelectrostaticcharges,ifthereisany,
maydecay.

Powdercharacterisation
Particle size was measured by laser diffraction (Malvern Mastersizer 2000,
Malvern Instrument Ltd, Orsay, France) in liquid dispersion using the 300 RF lens and
thesmallvolumesamplepresentationunit.
For lactose, the dispersing medium was 0.5% Polysorbate 80 (Tween 80) in
absolute ethanol saturated by lactose over 24 h and filtered through 0.25 m prior to
analysis. Lactose was dispersed in the dispersing medium for 3 min by magnetic
agitation. The sample was further treated with sonication in a water bath for 1 min.
Samplewasaddedintosamplecellcontainingthedispersingmediuminordertoobtain
an obscuration between 10 -30%. For fluticasone propionate, the dispersing medium
was ethanol/water 10/90 (% v/v) with 0.1% Polysorbate 80, saturated by fluticasone
propionate. In the case of terbutaline sulphate, 0.1% Sorbitan oleate 85 in cyclohexan
saturated with terbutaline sulphate was used. Size measurement of each sample was
performedusing2000sweeps.Sizedistributionandsummarystatisticsaretheaverage
ofatleastthreedeterminations.Foreachmeasurement,themeandiameter,themedian
diameter, the diameter under which 10% particles (dv,0.1) and 90% particles (dv,0.1)
wereinconsideration.
Thetruedensityofpowderwasassessedbyheliumpycnometer(AccuPyc1330,
Micromeritics,USA)usinga3cm
3
samplecell.Theresultsareexpressedastheaverage
oftendeterminations.

Mixingconditionsandevaluation
Terbutalinesulphate(TBS)andlactoseweremixedinaratioof1:67.5w/w,ina
Turbula mixer (Bachofen Maschinenfabrik, Basel, Switzerland) for 2 hours at 90 rpm.
Eachblendwaspreparedin100gquantitiesinglassvesselsadaptedforTurbulamixer.
Themixingwasperformedatcontrolledambientconditions(405%relativehumidity
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and202
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C).Fluticasonepropionate(FP)andlactoseweremixedataconcentrationof
2.5%w/winthesameconditions.
The quality of the blends was expressed by the coefficient of variation (cv) of
sample drug content. In case of FP mixtures, fifteen randomly selected samples (20.0
0.2 mg) were dissolved in methanol/water 70/30 (% v/v) using 25 mL volumetric
flasks. Sonication ensured the total dissolution of drug. All fluticasone propionate
samples were analysed by a validated HPLC method using an ODS chromatographic
column, 50 x 4.6 mm x mm. 5 m (Phenomenex). Mobile phase is composed of
methanol/0.1%acetatebufferin80/20(%v/v)ratio,andwaspassedthroughafilterof
0.25 m prior to use. The flow rate was 1 mL/min and fluticasone propionate was
detected at 336 nm. A linear range was obtained from 0.01 to 23.0 g/ml (r
2
=0.996).
QuantitativeanalysiswascarriedoutbyBeckMannspectrophotometeratawavelength
of276nmforterbutalinesulphate.Fifteenrandomlyselectedsamples(34.250.25mg)
were dissolved in water using 25 mL volumetric flasks. A linear range was obtained
from0.001to0.1mg/mL(r
2
=0.9999).

Aerodynamicevaluation
Each formulation was manually loaded into size 3 gelatine capsules (donated by
Capsulgel, France). Fill weight was 20,0 0.2 mg for fluticasone propionate mixtures
and34.250.25mgforterbutalinesulfatemixturesgivingthenominaldoseof5005
gdrugpercapsule.Followingfilling,capsuleswerestoredat405%relativehumidity
and202
o
Cforatleast24hourspriortoanalysis.
Aerodynamicevaluationoffineparticlefractionandemitteddosewereobtainedusinga
Twin Stage Impinger (TSI, Apparatus A, European Pharmacopoeia, 2008). Each
deposition experiment involved the aerosolization at 60 l/min via an Inhalator
Ingelheim of 5 capsules. All stages of the Twin Stage Impinger were filled with
Water/Methanol 30/70 % v/v for fluticasone propionate and water for terbutaline
sulphate.Thequantityofdrugwasdeterminedbythemethodspreviouslydescribedin
mixture quality evaluation. For each blend, the assays were performed in triplicate. All
experimentswereperformedincontrolledtemperatureandrelativehumidity(405%
relativehumidityand202
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C).
-theemitteddose(ED)wasthesumofdrugcollectedfromtheupperandlowerstages
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- the fine particle dose (FPD) is defined as the amount of drug deposited in the lower
stagesoftheTSI,sincetheiraerodynamicdiameterwaslessthanthecut-offdiameterof
theTSI(6.4matanairflowrateof60l/min),
- the percentage emission was calculated as the ratio of ED to the average capsule
content
-thefineparticlefractionwascalculatedastheratioofFPDtotheemitteddose.

Airpermeametry
The air permeability of powder mixtures was measured by means of a Blaine
apparatus-thepermeameterdescribedinEuropeanPharmacopoeia6.0,normallyused
for determination of specific surface area [14] . The apparatus consists of 2 parts: (I) a
permeabilitycelland(II)U-tubemanometer(Figure1).

Figure1: EPApparatusforairpermeability(Dimensionsinmillimeters)

Amodifiedprocedureforinvestigatingthestructureofpowderwasdeveloped.A
criticalpointofthisprocedureisthatnoforceisexertedonthepowderbedinorderto
maintaintheun-modifiedpowderstructure.
Place a filter paper disk on top of the perforated metal disk of the permeability
cell. Weigh and carefully transfer 1.590 ( 0.005) g of the examined powder into the
(A)Cylinder
(B)PerforatedMetalDisk
(C)Plunger
(D)FilterPaperDisk
(E)U-tubemanometer
(F)Connectiontopermeabilitycell
(G)Liquidmarks.
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permeability cell. Carefully tap the cell 5 times so that the surface of the powder bed is
levelled and cover it with a second filter paper disk by means of a 10g pencil without
applying pressure. Attach firmly the permeability cell to the tube of manometer and
carefullypreventanairpulsemovingupthroughthepowderbedwhenmounted.Check
that the system is airtight. Evacuate the air from the manometer by means of a rubber
bulbuntilthelevelofliquidisatthehighestmark.Usingatimer,measurethetimetaken
for the liquid to fall from second to third mark of the manometer. Repeat 8 times for
measuringtheairflowtimethrougheachpowderbed.Threesamplesareanalysed.The
resultsarecalculatedasthemeanofthe24measurements.

Powderpermeabilitybymercuryporosimetry
Powder permeanility was assessed by mercury intrusion porosimetry (Micromeritics
AutoporeIV9500).Mercurypressureworkingrangewasfrom0.0034MPato15MPain
order to avoid particle compression or collapse due to high pressure. 1 ( 0.02) g of
powdersamplewasused.Inordertoavoidtheinfluenceofcontactangleontheresult,
only lactose samples were measured. The values obtained will be compared with those
obtainedwithBlainesapparatusonthesamplesoflactosealone.Thisistovalidatethe
method developed with the Blaines apparatus. If we have a good correlation between
the 2 methods for lactose, we can suppose that it will be the case for the drug/lactose
blends. Permeability is calculated from characteristic length of sample by Katz and
Thompsonsequation[18].Thelatterwasexperimentallydeterminedbasedonpressure
atwhichthepercolationbegins.

Resultsanddiscussion
Powdercharacterisation
Saturation of the dispersing medium with sample prevents the possible dissolution
during the measurements. Sonication is believed to aid the complete agglomerate
separation into primary particles. Sample observation by optical microscope (40 and
100timesmagnification)demonstratedthecompletedispersionoffineparticlesandno
particle fragmentation was detected. Table 1 gives an overview of particle
characterisation of drugs and carriers. Air depression sieving removed successfully the
fine fraction of lactose. The mass median diameter of drugs is about 3.23 m for
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fluticasone propionate and 3.40 m for terbutaline sulphate, and is adequate for deep
penetrationintothelungs.

D4,3(m) dv,0.1(m) dv,0.5(m) dv,0.9(m) Density(g/ml)


Terbutalinesulfate
3.40
(0.01)
1.38
(0.02)
3.07
(0.03)
5.93
(0.15)
1.37
(0.009)
FluticasonePropionate
3.23
(0.04)
0.51
(0.01)
2.69
(0.03)
6.69
(0.10)
1.38
(0.004)
Lactohale200
73.84
(0.84)
10.75
(0.77)
67.84
(0.45)
143.64
(1.60)
1.54
(0.0016)
Inhalac230
69.13
(3.16)
16.97
(2.97)
67.54
(3.90)
122.46
(2.54)
1.5427
(0.001)
Lactohale 200 without
fines
91.32
(1.00)
41.02
(1.08)
88.81
(1.94)
147.78
(1.67)
1.5370
(0.0013)
Inhalac 230 without
fines
79.36
(3.99)
34.26
(6.25)
78.92
(3.92)
126.64
(4.28)
1.5383
(0.0012)

Table1:Powdercharacteristics

Air permeability by Blaine Apparatus vs permeability determined by mercury


porosimetry
Permeability is an important property of porous materials. There have been many
attemptstorelatepermeabilitytosomerelevantmicro-structurallydefinedlengthscale.
In a study of rock permeability using mercury injection measurements, Katz and
Thompson have recently derived, using percolation theory, a prediction for the ratio of
permeabilitytoelectricalconductivity.Thepermeability(k)wasexpressedas[18]:
(7)
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WhereLcischaracteristiclengthand/oistheconductivityformationfactor.
The characteristic length was determined from the mercury intrusion in the following
way. If the pore space is sequentially built up starting with the largest pores and
working down, then Lc is the diameter of the pore that just completes the first
continuouspathwaythroughthematerial.Thispathwaythenconsistsonlyofporeswith
diameter greater than or equal to Lc. In practice, to obtain this characteristic length Lc,
pressure is determined at the point of inflection in the rapidly increasing range of the
cumulative intrusion curve. This inflection point corresponds closely to the pressure at
which percolation begins. This pressure point is defined as the threshold pressure (Pt).
ThevalueofLcistheporediametercalculatedfromtheWashburnequationforPt.
An estimation of conductivity formation factor /o makes the calculation of
permeabilityfrommercuryintrusionpossible.

PoreStructureSummary BlaineApparatus
Threshold
Pressure
Characteristic
length
Permeability Permeability 1/t

Calculated
MPa
(m) (Darcy) (s) (1/s)
Lactohale
200total
0.071 17.58 440.02 4.73 0.21
Fraction
125-90m
0.037 33.62 2290.44 1.25 0.80
Fraction
90-63m
0.048 26.07 1415.91 1.74 0.57
Fraction
63-40m
0.058 21.36 864.72 2.23 0.45
Lactohale
200 >32
m
0.051 24.55 1096.57 2.12 0.47
Inhalac230 0.052 23.84 1102.47 2.24 0.45

Table2:AirpermeabilitybytheBlaineApparatusandbymercuryporosimetry

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The results of powder permeability determined by the Blaine apparatus and mercury
porosimetryarepresentedintable2.Asdevelopedinequation(6),thepermeabilityhas
areciprocalrelationshipwithtimeforairpassingthroughthepowderbedintheBlaine
apparatus. The results in figure 2 demonstrate a good linear relationship (R
2
= 0.9618)
betweenpermeabilitydeterminedbymercuryporosimetryandthereciprocalofairflow
timeobtainedwiththeBlaineapparatus.Thus,theBlaineapparatusisagoodmethodto
estimate the permeability of powder. However, air permeability avoids the influence of
contact angle in interaction between mercury and sample, especially for a mixture of
differentmaterials.Consequently,theairpermeabilityisthechosenmethodforfurther
investigationonmixturebehaviours.

Figure 2: Relationship between permeabilities of powders, Darcy (mercury


porosimetry)and1/t(Blaineapparatus)(Mean+/-SD,n=24)

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Mixturecharacteristics
Allblendsareacceptablyhomogenouswithcoefficientofvariationlessthan5%.
The recovered drug contents are close to the theoretical values (Table 3), 1.46% in the
caseofTBSand2.5%forFP.Allindividualrecoverywascomfortablywithin85-115%of
label claim, suggesting that homogeneous blends were obtained for both drugs and
lactose.

Blends Averagedrugcontent(%) CV(%)


Lactohale200+TBS 1.44% 3.05%
Inhalac230+TBS 1.46% 0.86%
Lactohale200withoutfines+TBS 1.43% 0.62%
Inhalac230withoutfines+TBS 1.46% 0.58%
Lactohale200+FP 2.47% 2.17%
Inhalac230+FP 2.43% 3.87%
Lactohale200withoutfines+FP 2.42% 2.06%
Inhalacwithoutfines+FP 2.45% 3.39%

Table3:Qualityofpowderblendsblends(meanSD)CV:coefficientofvariation
Table4presentsairflowtimesforthedifferentblendswithterbutalinesulphate.
The air permeability values are similar for the mixtures with Lactohale 200 without
fines and Inhalac 230 with or without fines, whereas the mixture with Lactohale 200
providesgreatestresistancetoairflow.Lactohale200hasthehighestpercentageoffine
particles. The performance of powder blends, in terms of fine particle fraction (FPF) is
also presented in table 4. A good linear correlation between the air flow time through
the powder mixture bed and FPF of terbutaline sulphate can be seen in Figure 3, when
plottingFPFversusairflowtime(R
2
=0.9892).
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Blends AirFlowTime(s) FFP(%)


Lactohale200+TBS 5.95(0,42) 46.02(2.77)
Inhalac230+TBS 3.20(3.20) 30.63(2.26)
Lactohale200withoutfines+TBS 2.72(0.09) 26.60(1.28)
Inhalac230withoutfines+TBS 2.44(0.10) 23.43(0.95)

Table4:Airflowtimeandfineparticlefraction(FPF)ofterbutalinesulphate(TBS)

Figure3:Fineparticlefractionofterbutalinesulphatevsairflowtime(MeanSD,n=3)

The same observation is found with the interactive mixtures of fluticasone


propionate. The table 5 lists the values of airflow time and fine particle fraction for the
different blends of fluticasone propionate. A good correlation between air resistance of
powder mixtures and the fine particle fraction of drug is observed in figure 4
(R
2
=0.9971).

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Blends AirFlowTime(s) FFP(%)
Lactohale200+FP 9.37(0,48) 25.25(3.70)
Inhalac230+FP 4.36(0,09) 11.02(0.99)
Lactohale200withoutfines+FP 3.38(0,10) 9.41(2.78)
Inhalacwithoutfines+FP 2.89(0,08) 7.34(0.19)

Table 5: Air-flow time and fine particle fraction (FPF) of fluticasone propionate
mixtures(meanSD)
In order to check the supposed relationship between air flow time through the
powder bed and in vitro DPI performance, a mixture of fulticasone propionate with a
ternary agent was performed. For this purpose, 0.5% w/w of magnesium stearate
(MgSt)wasblendedwithLactohale200inaTurbulamixerfor3hoursat90rpm.Then,
2.5% w/w of fluticasone propionate was added and mixed for 3 hours. The table 6
presentsthecharacteristicsofthismixture.

Mean SD
Drugcontent(%) 2.05 13.55
AirFlowtimes(s) 17.24 1.13
FPF(%) 50.28 2.46

Table6:Characteristicsofthe0.5%w/wmagnesiumstearate/2.5%w/wFP/Lactohale
200blend.
Interestingly, when the values of this blend of Lactohale 200 0.5 % Magnesium
Stearate and 2.5% FP are considered together with values of previous FP mixtures, a
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linear relationship between the air flow time and DPI performance is respected with a
coefficient R
2
of 0.9981 which indicates a good correlation between these two
parameters.

Figure4:Fineparticlefractionsoffluticasonepropionatevsairflowtime(MeanSD,n
=3)

An increase in the in vitro DPI performance is observed with an increase in


resistance to air flow through powder bed, regardless the active ingredient in the
mixture. The air permeability of packed bed reflects the powder structure. In the
interactive mixtures, only a fraction of fine drug particles adheres to the high-energy
sites on the carrier. When these sites are saturated, the remaining particles adhere to
other sites of lower energy from which they are more easily dislodged, or distribute
themselves in a random way in the blend. The free fine particles in the inter-particular
spaces of a packed powder bed lead to greater resistance to air flow. Thus, the powder
structure is very complex but can be assessed by the permeability technique. Because
thefreefineparticlefractioncanbeeasilyentrainedintheairflow,abetterfineparticle
fractionisproducedwhenamoreairresistantpowderbedisobserved.
Furthermore, an explanation of this finding is that the force induced by air flow
through a packed bed is linked to the latters air resistance. The greater the air
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resistance of the powder bed is, the greater the importance of the force exerting on
powderplugis.
In turbulent regime of air stream (high Reynolds number), the Darcys equation
isempiricallymodifiedasfollow[19]:
(7)
Fromthisrelationship,wecanobservethatthegreatertheairstreamvelocityisandthe
smaller the permeability is, the greater is the pressure drop across the powder bed
when aerosolisation occurs. The increase in the pressure drop gives rise to a bigger
aerodynamic drag force that can be exerted upon the powder. As a consequence, when
the flow rate increases and the air permeability of powder bed decreases, the
aerodynamicdispersionofaDPIpowderisimproved.
Furtherstudiesonpermeabilityofpowderbedscangiveadeeperunderstanding
of powder structure. The Kozeny-Carman equation was established as a formula for
interpretingthedatafrompermeabilitymeasurements[16].
(8)
Whereistheporosityofpowderbed
Sw
2
issurfaceareaperunitweightofthepowder
isthedensityofpowder
Bistheconstant,takentheaspectfactor.
Byrearrangementtheequations(3)and(8),thepowderpermeabilitycanbeexpressed
asfollow:
(9)
Thus,thepowderpermeabilitydependsonbedporosity,densityofpowderandsurface
areaofpowder,whichdependsonparticlesize.
This equation could explain the relationship between the carrier size and aerodynamic
performanceofDPIformulations.Thesmallertheparticlesizeofthecarrier,thelarger
thesurfaceareais.Thatproducesamoreairresistantpowderbedandgreaterpressure
differentialacrossthepowderbedwhenaerosolized.ThissupportsthefactthattheFPF
increasedwithdecreasingcarriersizeasobservedinpreviouspapers[20-22].However
finer particles can produce agglomerates that decrease the real surface area of the
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powder exposed to the air stream. This hypothesis was consistent with previous
findings where FPF increased with increasing percentage of added fine lactose but
furtheradditionsoffinelactosegreaterthanathreshold,decreasedFPF[21].
Thisfindingleadstoaninterestingapproachtoimprovetheaerodynamicdispersionof
DPIformulationsbasedonpowderstructure.Higherdensity,non-agglomerateandeasy
packingcarrierscouldbeusedtoproduceamoreairresistantpowderbed.
In this case, we can say that the relationship between air permeability of powder bed
and aerodynamic dispersion depends on drug properties. In the case of terbutaline
sulphate, a small resistance to air flow of the powder bed can result in a good in vitro
DPI performance, i.e, air flow time of 5.95 s of mixture Lactohale 200 TBS can give a
FPFof46.02%.However,alongerairflowtimeofFPmixturewithMagnesiumStearate,
17.24sisrequiredtogiveasimilarFPFofdrug,e.g50.28%.Moreresearchisneededto
relatethedrugpropertiesanditsaerosolisation.
This novel method provides a potential tool for Dry Powder Inhaler formulation
development work. Here, permeability measurements are used in order to investigate
theinfluenceofternarycomponentoninvitroDPIperformance.

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Conclusion

In this study, we found a good linear correlation between a bulk property of powder
airpermeabilityofpowderbedandthefineparticlefractionofdrug.Anincreaseinthe
in vitro Dry Powder Inhaler performance is noted with an increase in airflow time
through the powder bed. An explanation of this finding is that the force induced by
airflow through a packed bed is linked to the latters air resistance. The powder
structure also plays an important role in the interaction between airflow and the
powder bed. Air permeability reflects the quantity of the free particle fraction in the
interparticular spaces of powder bed that leads to fine particle fraction during
fluidization in airflow. More fundamental research is needed to elucidate the
aerodynamic dispersion of powder, linking it with their bulk properties. The
permeability technique provides a potential tool for screening Dry Powder Inhaler
formulationsatthedevelopmentstage.

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1990Sep30;63(3):189-199.
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Chapitre5
AGGLOMERATEBEHAVIOUROFFLUTICASONE
PROPIONATEWITHINDRYPOWDERINHALER
FORMULATIONS.INFLUENCEOFLACTOSESIZEAND
MIXNGCONDITIONS

V.N.P.Le
2,2
,E.Robins
3
,M.P.Flament
1,2,*

(Articlesoumis)

2
Universit Lille Nord de France, College of Pharmacy, Lille, France
*To Whom correspondance should be addressed.
Tel : 00. 33. 3. 20. 96. 49. 74. Fax : 00. 33. 3. 20. 95. 90. 09
e-mail : marie-pierre.flament@univ-lille2.fr
2
INSERM U 1008, Controlled Drug Delivery Systems and Biomaterials, Lille, France
3
APTAR Pharma, Route des Falaises, BP 37, 27100 Le Vaudreuil, France
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Abstract
Due to their small size, the respirable drug particles tend to form agglomerates which
preventflowingandaerosolisation.Acarrierisusedtobemixedwithdruginonehand
tofacilitatethepowderflowduringmanufacturing,inotherhandtoaidthefluidisation
upon patient inhalation. Depending on drug concentration, drug agglomerates can be
formed in the mixture. The aim of this work was to study the agglomeration behaviour
of fluticasone propionate (FP) within interactive mixtures for inhalation. The
agglomeratephenomenonoffluticasonepropionateaftermixingwithdifferentfractions
of lactose without fine particles of lactose (smaller than 32 m) was demonstrated by
the optical microscopy observation. A technique measuring the FP size in the mixture
wasdeveloped,basedonlaserdiffractionmethod.TheFPagglomeratesizeswerefound
tobeinalinearcorrelationwiththeporesizeofthecarrierpowderbed(R
2
=0.9382).
Thelatterdependsontheparticlesizedistributionofcarrier.Thisfoundingcanexplain
the role of carrier size in de-agglomeration of drug particles in the mixture.
Furthermore, it gives more structural information of interactive mixture for inhalation
thatcanbeusedintheinvestigationofaerosolisationmechanismofpowder.According
to the manufacturing history, different batches of FP show different agglomeration
intensities which can be detected by Spraytec, a new laser diffraction method for
measuring aerodynamic size. After mixing with a carrier, Lactohale LH200, the most
cohesive batch of FP generates a lower fine particle fraction. It can be explained by the
factthatagglomeratesofFluticasonePropionatewithverylargesizewasdetectedinthe
mixtures. By using silica-gel beads as ball-milling agent during the mixing process, the
FP agglomerate size decreases accordingly to the quantity of mixing aid. The
homogeneity and the aerodynamic performance of the mixtures are improved. The
mixing aid based on ball-milling effect could be used to ameliorate the quality of
inhalationmixtureofcohesivedrug,suchasFluticasonePropionate.Howeverthereisa
threshold where an optimal amount of mixing aids should be used. Not only the drug
des-aggregation reaches its peak but the increase in drug-carrier adhesion due to high
energy input should balance the de-agglomeration capacity of mixing process. This
approachprovidesapotentialalternativeinDPIformulationprocessing.
Keywords: Permeability, DPI performance, Fluticasone, Agglomerates, powder
aerosolisation.

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Introduction

In inhalation therapy, the typical size of respirable particles is generally below 5


micrometers. Within this range of size, they are able to penetrate into the lower lungs,
i.e. the bronchiolar and alveolar sites. Although micronization of the active drug is
essential for deposition into the lower lungs during inhalation, due to their small size
and high relative surface area, drug particles are very cohesive and naturally form
agglomerates(1)thatcouldpreventdispersioninthedesiredrespirablesize(2-4).The
agglomerated particles cannot reach the bronchiolar and alveolar sites of the lungs.
Aggregate size and behaviour appeared to play an important role in powder aerosol
dispersion (5,6). Thus, de-agglomeration properties of drug-alone formulations had
drawnagreatattentionofacademicandindustrialresearchers.

Aerodynamicdispersionofcohesivepowderisactuallyanactiveresearchfieldbutmore
fundamental studies are needed to give better understanding on the de-agglomeration
process upon interaction with air flow (7). A new model describing the complete
disintegration of dry powder agglomerates was recently proposed. In this model, the
breakupofeverysingleconnectioninsideagglomerateisconsideredandthedispersion
strengthofmodelagglomeratesiscalculatedanddiscussed.Dependingontheintensity
of applied dispersion stress, an instant de-agglomeration or a step-wise de-
agglomeration of powder is possible. A linear relationship between the dispersion
strength and Agg/p (diameter of agglomerate/diameter of primary particle) was
demonstrated (1,8). In reality, the cohesion between primary particles is not
homogenous distributed in agglomerates. In that case agglomerates are first divided
alongareasoflesscohesionintoparts,sothatsmallerandrelativelystableagglomerates
remain at the end (8). The similar observations were experienced with micronized
budesonide and salbutamol sulphate as models, using Aerosizer with various shear
force(9).

From a practical point of view, strong cohesion forces between particles hinder the
handling of the powder during the manufacturing process, especially in metering and
filling steps (10,11). Thus, formulations with fine drug particles and coarse carrier
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particles, usually -lactose monohydrate have been commonly used to facilitate
aerodynamic dispersion and flow (11,12). In this type of mixture, so-called ordered
mixture or interactive mixture, the fine particles of drug adhere to the larger carrier
particles in such a way that it results in good blend uniformity and flowability.(11)
However, the adhesion should be adequate to effectively release the drug particles in
respirablesizerangeduringinhalation,thusallowingthemtoreachthetargetsitesinto
the lungs. Many commercial products have relatively poor efficiencies, with often less
than30%ofdrugbeingdeliveredtothelungs(13).

Interactions between particles are mainly dependent on the physicochemical


characteristics of the interacting particles that will influence the drug/carrier blend
process and also drug delivery from the carrier and its dispersion. The research on
drug-carrier interaction and its relationship with aerodynamic performance of carrier-
based formulation was extensively investigated. Different important factors were
identified,suchasparticlesize,shape(14),particlesizedistribution(15,16),roughness
(2,17,18), surface energy (19), fine lactose content (16,19,20)... In these studies, the
phenomenondrug-carrieradhesionwasmainlyexamined.

Intheinteractivemixtures,ifsufficientlyhighamountofdrugisadded;alldrugparticles
cannot adhere to carrier and will form agglomerates (21). The agglomeration
phenomenonwasalsoobservedinthemixtureofmicronizeddrugandcoarserparticle.
The kinetic of de-agglomeration was described, in function of carrier size and mixing
conditions (22,23). The excellent agreement between dissolution profiles and drug
agglomeratesizewasreported.(22,24).
The role of carrier is to facilitate the de-agglomeration of cohesive drug particles that
aids the powder flow, entrainment and aerosolisation. However, there is little research
onthedrugagglomerationphenomenonincarrier-basedDPIformulations,linkingwith
their aerodynamic performance. The aim of this work was to study the agglomeration
behaviour of micronized fluticasone propionate within interactive mixture with alpha-
lactose monohydrate for inhalation, especially the influence of carrier particle size and
themixingconditions.

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2.Materialandmethods
2.1Materials:
IntrinsicfineparticlesoflactosewereremovedfromLactohaleLH200(FrieslandsFoods
Domo,TheNetherlands)byair-jetsievingthrougha32msievefor30minuteswithan
airflowthatproducesapressuredropof4kPa.Thislactosewithoutsmallparticleswas
further sieved through 40, 63, 90, and 125 m sieves to obtain 3 fractions: 40-63 m;
63-90mand90-125m.Theobtainedfractionswerestoredat40%RH,20Catleast
24h before further operations. Two batches of micronized fluticasone propionate (FP)
(batchnumber0712/019/410and92275respectively)wereusedassuppliedfromtwo
manufacturers.
For the Karl-Fischer titration, Hydranal-Composite 5 (Sigma-Aldrich
Laborchemikalien GmbH, Germany), containing imidazoles, sulphur dioxide and iodine
in diethylene glycol monoethyl ether was used. It has a titer of 5 mg water/mL.
Chemicals and solvents used were ammonium acetate (AnalaR Normapur, VWR
International, Belgium) methanol (HPLC Grade, Fischer Scientific UK Ltd, United
Kingdom). For HPLC analysis, water was purified by reverse osmosis (MiliQ; Milipore,
Molsheim,France).

2.2Powdercharacterisation
Particle size was measured by laser diffraction (Malvern Mastersizer 2000, Malvern
InstrumentLtd,Orsay,France)inliquiddispersionusingthe300RFlensandthesmall
volumesamplepresentationunit.
For lactose, the dispersing medium was 0.5% Polysorbate 80 (Tween 80) in absolute
ethanol saturated by lactose over 24 h and filtered through 0.25 m prior to analysis.
Lactose was dispersed in the dispersing medium for 3 min by magnetic agitation. The
samplewasfurthertreatedwithsonicationinawaterbathfor1min.Samplewasadded
into sample cell containing the dispersing medium in order to obtain an obscuration
between 10 -30%. In case of fluticasone propionate, the dispersing medium was
ethanol/water 10/90 (% v/v) with 0.1% Polysorbate 80, saturated by fluticasone
propionate. Size measurement of each sample was performed using 2000 sweeps. Size
distributionandsummarystatisticsaretheaverageofatleastthreedeterminations.For
each measurement, the mean diameter (VMD = Volume mean Diameter), the median
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diameter (dv,0.5), the diameter under which 10% particles (dv,0.1) and 90% particles
(dv,0.1)wereinconsideration.
The true density of powder was assessed by helium pycnometer (AccuPyc 1330,
Micromeritics,USA)usinga3cm3samplecell.Theresultsareexpressedastheaverage
oftendeterminations.
WatercontentoflactosewasanalysedbyKarl-Fishertechnique,usingMetlerDL18Karl-
Fischer titrator, a coulometric titration machine. Prior to analysis, the titrant
concentration of Hydranal-Composite 5 was determined using purified water as
calibration sample. The background titrant consumption, usually caused by moisture
absorption in the titration system, was also evaluated. The background titrant
consumptionvaluemustbelowerthan50g/minandwastakeninaccountintheresult
calculation. 1 gram of lactose was weighed and dispersed in dry methanol (previously
titratedoutwater).Theresultsarecalculatedastheaverageofthreedeterminations.
Apparentbulkvolume(V0)andvolumesafter10taps(V10)and500taps(V500)for50
gpowderweredeterminedusingthemethoddescribedintheEuropeanPharmacopoeia
2008.Thebulkvolumewasmeasuredaftertappingthecylindertentimesonaflattable
top surface (V0). The graduated cylinder is placed on a tap density tester and the final
volumeisrecordedafter500taps.ThepackingabilityV10V500wasalsocalculated.
Theangleofreposeistheangleformedbythehorizontalbaseofthebenchsurfaceand
the edge of a cone-like pile of granules. Funnel used was a glass funnel and the size of
the orifice was 8 mm and the height from the beginning of funnel to end of orifice was
11mm.Thefunnelwasfixedinplace,6cmabovethebenchsurface.Aftertheconefrom
25 g of sample was built, height of the granules forming the cone (h) and the diameter
(d)ofthebaseweremeasured.Theangleofrepose()wascalculatedasfollows:

The air permeability of powder was measured by means of a Blaine apparatus. A


modified procedure for investigating the structure of powder was developed. A critical
point of this procedure is that no force is exerted on the powder bed in order to
maintain the un-modified powder structure. The operational procedure was described
in previous study (25). Three samples are analysed. The results are calculated as the
meanofthe24measurements.

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Powdercharacterisationbymercuryporosimetry
Powder permeability was assessed by mercury intrusion porosimetry (Micromeritics
AutoporeIV9500).1(0.02)gofpowdersamplewasused.Mercurypressureworking
range was from 0.0034 MPa to 15 MPa in order to avoid particle compression or
collapse due to high pressure. With range of working mercury intrusion pressure, this
techniquewasutilizedtoinvestigatethestructureofporeofpowderbed,asmentioned
inourpreviouswork(25).

2.3MixingconditionsandHomogeneityEvaluation
Fluticasonepropionate(FP)ataconcentrationof2.5%w/wandlactoseweremixedina
Turbula mixer (Bachofen Maschinenfabrik, Basel, Switzerland) for 2 hours at 90 rpm.
Each blend was prepared in 50 g quantities in glass vessels adapted for Turbula mixer.
Themixingwasperformedatcontrolledambientconditions(405%relativehumidity
and202
o
C).
The quality of the blends was expressed by the coefficient of variation (cv) of sample
drug content. Fifteen randomly selected samples (20.0 0.2 mg) were dissolved in
methanol/water 70/30 (% v/v) using 25 mL volumetric flasks. Sonication in a water
bath ensured the total dissolution of drug. All fluticasone propionate samples were
analysed by a validated HPLC method using an ODS chromatographic column, 50 x 4.6
mm x mm. 5 m (Phenomenex). Mobile phase is composed of methanol/0.1%
ammonium acetate buffer in 80/20 (% v/v) ratio, and was passed through a filter of
0.22 m prior to use. The flow rate was 1 mL/min and fluticasone propionate was
detectedat236nm.Alinearrangewasobtainedfrom0.01to23.0g/ml(r
2
=0.996).

2.4Evaluationofadhesion
Adhesion characteristics were evaluated by submitting the blend to a sieving action by
airdepressionwiththeAlpineair-jetsieve.30gofblendwasplacedonthe32msieve
section of the Alpine air-jet apparatus, in a sealed enclosure. Three samples of 20 mg
wereremovedfromthepowderbedaftersievingfordifferentlengthsoftime:5,30,60,
150and300seconds.Thequantityofdrugremaininginonthesievewasdeterminedby
HPLCmethod.

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2.5MixtureInvestigationbyOpticalMicroscopy
Powder mixtures were gently scattered onto the glass slides and one drop of light
paraffin oil was applied without disturbing the powder structure. Samples were
observedusingaNikonopticalmicroscopeequippedwithdigitalimagecapturesystem.

2.6DeterminationofparticlesizedistributionofFluticasonepropionateinmixture
withlactose
The particle size of fluticasone propionate in mixture was assessed by laser size
analyser. About 30 mg of mixture was suspended in ethanol/water (10:90; v/v). The
lactoseparticlesdissolvedwhilethefluticasonepropionateparticlesweresuspendedin
the solution. The particle size distributions of suspensions were measured. The results
arethemeanofatleastthreedeterminations.

2.7Aerodynamicevaluation
Each formulation was manually loaded into size 3 gelatine capsules (donated by
Capsulgel, France). Fill weight was 20.0 0.2 mg for fluticasone propionate mixtures
givingthenominaldoseof5005gdrugpercapsule.Followingfilling,capsuleswere
storedat405%relativehumidityand202oCforatleast24hourspriortoanalysis.
Aerodynamicevaluationoffineparticlefractionandemitteddosewereobtainedusinga
Twin Stage Impinger (TSI, Apparatus A, European Pharmacopoeia, 2008). Each
deposition experiment involved the aerosolization at 60 l/min via an Inhalator
Ingelheim of 5 capsules. All stages of the Twin Stage Impinger were filled with
Water/Methanol 30/70 % v/v. The quantity of drug was determined by the methods
previously described in mixture quality evaluation. For each blend, the assays were
performedintriplicate.Allexperimentswereperformedincontrolledtemperatureand
relativehumidity(405%relativehumidityand202C).
-Emitteddose(ED)wasthesumofdrugcollectedfromtheupperandlowerstages
-Fineparticledose(FPD)isdefinedastheamountofdrugdepositedinthelowerstages
of the TSI, since their aerodynamic diameter was less than the cut-off diameter of the
TSI(6.4matanairflowrateof60l/min),
- The percentage emission was calculated as the ratio of ED to the average capsule
content
-ThefineparticlefractionwascalculatedastheratioofFPDtotheemitteddose.
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Resultsanddiscussion
Powdercharacterisation

Figure1.ImageoffractionofLactose(magnificationx20)
(A)LactohaleLH20063-40m (B)fraction63-40m-FP25.5%

(C)LacothaleLH20090-63m (D)LacothaleLH20090-63m-FP2.5%

(E)LacothaleLH200125-90m (F)LacothaleLH200125-90m-FP2.5%

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In the laser diffraction method for particle size distribution determination, the
saturation of the dispersing medium with sample prevents the possible dissolution
during the measurements. Sonication is believed to aid the complete agglomerate
separation into primary particles. Sample observation by optical microscope (40 and
100timesmagnification)demonstratedthecompletedispersionoffineparticlesandno
particle fragmentation was detected. Investigation by optical microscope revealed that
airdepressionsievingremovedsuccessfullythefinelactoseparticles(Figure1.A,C,E).
For all tested lactoses, the water content is about 5%, which is in agreement with the
lactosealpha-monohydratespecificationsoftheEuropeanPharmacopoeia.Truedensity
determined by helium pycnometer is from 1.5410 to 1.5495 g/cm
3
, comparable with
other published values. The mass median diameter of fluticasone propionate is about
3.23mand2.80m.Itisadequatefordeeppenetrationintothelungs.Table1givesan
overviewofparticlecharacterisationofdrugsandcarriers.

Table1.Powdercharacteristics
(a)
valueStandarddeviation,n=6;
(b)
valueStandard
deviation,n=3;
(c)
valueStandarddeviation,n=10;VMD=VolumeMeanDiameter

Batch
VMD
(m)
(a)

dv,0.1
(m)
(a)

dv,0.5
(m)
(a)

dv,0.9
(m)
(a)

Water
Content
(%)
(b)

True
density
(g/cm3)
(c)

Lactohale
LH200
629707
61.14
(2.17)
4.74
(0.15)
54.33
(2.57)
127.82
(3.29)
5.14
(0.0)
1.5400
(0.0016)
Lactohale
LH200>32
629707
91.14
(1.09)
41.07
(1.22)
89.39
(0.91)
147.19
(1.60)
5.10
(0.04)
1.5370
(0.0013)
Fraction125-90 629707
109.60
(2.89)
52.17
(7.86)
112.56
(3.18)
163.31
(3.22)
5.13
(0.03)
1.5495
(0.0039)
Fraction90-63 629707
90.17
(2.49)
39.47
(5.05)
90.83
(1.52)
140.33
(4.01)
5.20
(0.02)
1.5439
(0.0018)
Fraction63-40 629707
67.19
(0.14)
33.82
(1.82)
65.98
(0.31)
105.34
(2.11)
5.12
(0.09)
1.5410
(0.0078)
Fluticasone
Propionate
0712/01
9/410
3.23
(0.04)
0.51
(0.01)
2.69
(0.03)
6.69
(0.10)
ND
1.3803
(0.0038)
Fluticasone
Propionate
92275
2.80
(0.08)
0.46
(0.00)
2.07
(0.01)
5.79
(0.12)
ND 1.3997
(0.0086)
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All lactose fractions that are exempted from fine particles (< 32 m) have a good
flowability.Bulkvolumes,volumesafter10tapsandpackingabilityarecomparablefor
the two fractions 125-90 m and 90-63 m, but are higher for the 63-40 m fraction
(Table 2). Although the void fraction in small size particle is more important, the
arrangementbetweenparticlesforsmallsizepowdersismoredifficultthanbiggersized
powders. This behaviour can explain a bad flowability of small size powder. The
presence of particle smaller than 32 m hinders the powder flow, in case of Lactohale
LH200. A good agreement between the values of angle of repose, powder packing and
flowtimewasdemonstrated.

Lactose
Flow
time
(s)
V0
(mL)
V10
(mL)
V500
(mL)
V10-V500
(mL)
Angle of
repose()
LactohaleLH200 Noflow
75.7
(1.5)
71.0
(1.0)
55.7
(0.6) 15.30
52.1
(2.4)
Lactohale LH 200 > 32
m
2.5
(0.12)
69.0
(1.0)
64.0 (
0.0)
58.0 (
0.0) 6.00
31.3
(1.2)
Fraction 125-90 of
LactohaleLH200
1.83
(0.06)
69.7 (
0.6)
65.7 (
0.6)
61.3 (
0.6) 4.40
28.9
(1.0)
Fraction 90-63 of
LactohaleLH200
2.00
(0.36)
70.0 (
0.0)
64.7 (
0.6)
59.3(
0.6) 5.40
32.8(
1.3)
Fraction 63-40 of
LactohaleLH200
5.17
(1.04)
75.0
(1.0)
70.7
(0.6)
63.3
(0.6)
7.40 36.1
(0.7)

Table2.PowderFlowCharacterisation(valueStandarddeviation,n=3)

PowderstructuredeterminedbymercuryporosimetryandBlaineapparatus
The pore structure is an important property of porous materials, especially in granular
material like powder bed. It can be assessed by investigation of powder bed
permeability and by non-wetting liquid intrusion like mercury porosimetry. In case of
permeability, the air flow time reveals the air pathway system through a powder bed.
Its more difficult for air to travel through a smaller and longer pathway. In the other
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hand, the mercury porosimetry gives more details of the pore structure thanks its
gradual intrusion. When the intrusion pressure increases, the mercury liquid fill
sequentiallythelargesttosmallestpores,fromvoidsformedbyinter-particulatespaces
to surface pores depending the intrusion pressure. At the critical pore size, defined as
characteristic length, a continuous pathway through the material and a point of
inflection in the rapidly increasing range of the cumulative intrusion curve can be
observed.Thisinflectionpointcorrespondscloselytothepressureatwhichpercolation
begins (Pt). The value of characteristic length is then calculated from the Washburn
equationforPt.

Pore diameter
of the carrier
bed (m)
Permeability
(Darcy)
Permeability by
BlaineApparatus(s)
1/t
(1/s)
LactohaleLH200 17.58 440.02 4.73(+/-) 0.21
Lactohale200>32m 24.55 1096.58 2.12(+/-) 0.47
Fraction 125-90 m of
LactohaleLH200
33.62 2290.44 1.25(+/-0.07) 0.80
Fraction 90-63 m of
LactohaleLH200
26.07 1415.91 1.74(+/-0.08) 0.57
Fraction 63-40 m of
LactohaleLH200
21.36 864.71 2.23(+/-0.09) 0.45

Table3.PowderPoreStructurecharacterisation

Theresultsofairpermeabilityandpowderporestructurebymercuryporosimetrywere
shown in the Table 3. There is a good linear correlation between the permeability
(Darcy)measuredbymercuryporosimeterandthereciprocalofairflowtimethrougha
powder bed, determined by Blaine apparatus (R
2
= 0.9629). Thus, the air permeability
can be also useful for powder pore structure assessment. The pore size of powder bed
dependsontheparticulatesize.Ascomparingthecharacteristiclength,thatistosaythe
porediameterofthecarrierbed(table3)withparticlesize(table1),asmallerparticle
sizecontributestoapowderbedwithsmallerporestructure.

Mixturecharacteristics
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Allblendsareacceptablyhomogenouswithcoefficientofvariationlessthan5%.
The recovered drug contents are close to the theoretical values 2.5% nominal dose.
Homogeneousblendswereobtainedforblends(Table4).

Blend FPContent(%) CV(%)


LactohaleLH200+FP 2.47% 2.17%
Lactohale200>32m+FP 2.42% 2.06%
Fraction125-90m+FP 2.28% 4.41%
Fraction90-63m+FP 2.31% 3.31%
Fraction63-40m+FP 2.46% 4.44%

Table4.FluticasonePropionate(BatchNumber0712/019/410)mixturecharacteristics
(n=15)
When blends are submitted to the Alpine air-jet siever with a 32 m sieve, drug is
rapidlycarriedawaybytheairflow.Thequantityofdrugremainingafter30secondsis
anindicatorofthequantitythatcouldadheretothecarrier(17)orthequantityofdrug
agglomerates whose size is bigger than 32 m. It was observed that the bigger the
carrier particle size is, the greater the fraction of drug that remains attached to the
carrier (Figure 2). This is confirmed by the assays carried out using the TSI (Table 5).
The fine particle fraction (FPF) of fluticasone increased when the particle size of the
differentsievedfractionsoflactosedecreases.Afurtherdecreaseofthelactosefraction
(40-63m)improvestheFPFbutitremainsmuchlowerthantheoneobtainedwiththe
Lactohale LH200 used as received. In case of initial lactose, the fine particles of lactose
(smallerthan32m),inonehandcouldadheretoso-calledhighenergysitesofcoarse
particles as active sites theory (26) or, in the other hand could form loose
agglomerates with drug particles that could be easily aerosolised in respirable size
range(20).

Figure 2. Percentage of FP remaining in the blend in relation to the functioning time of


theair-jetsiever
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The particle size is one of critical characteristic of carrier in dry powder inhaler
formulation. This factor could affect the fluidisation process and the adhesion of drug
particles on carrier surface. Bell et al, 1971 found that particle diameter of lactose
capable of effecting maximum powder removal from a Spinhaler capsule is
approximately100m(12).Thedispersionofdrugparticlesappearedtoincreaseasthe
particle size of the lactose carrier decreased for the mixtures prepared from different
particle size commercial samples of lactose and from different sieve fractions of the
samelactose,duetothedecreaseofinteractionforceoftypevanderWalls(21,27).

Blend
Air flow
time(s)*
Emitted dose
(%)*
Fine particle
Fraction(%)**
LactohaleLH200+FP 9.37(0.48) 79.17(1.61) 25.25(3.70)
Lactohale200>32m+FP 3.28(0.10) 79.36(2.01) 9.41(2.78)
Fraction125-90m+FP 1.99(0.19) 79.17(1.61) 4.29(0.28)
Fraction90-63m+FP 2.67(0.21) 72.17(1.33) 7.67(0.70)
Fraction63-40m+FP 3.56(0.09) 75.54(1.93) 9.46(1.07)

Table 5. Aerodynamic performance of Fluticasone Propionate (Batch Number


0712/019/410)mixturesbyTSI(*)n=3;(**)n=8
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After mixing the lactose with the drug, a reduction in air permeability of each mixture
was observed (permeability of carriers in Table 3 and permeability of mixture in Table
5). It can be explained by the fact that beside the adhesion on carrier particles, drug
particlescoulddistributeintheinterstitialspacebetweencarrierparticlesandtherefore
it is more difficult for the air to move through the powder bed. Non-adhering drug
particlescanbeseenonthemicroscopicimagetakenfrommixturewithlactosefraction
exemptedtheparticlesmallerthan32m(Figure1.B,D,F).

Blend VMD(m) dv,0.1(m) dv,0.5(m) dv,0.9(m)


LactohaleLH200+FP 5.59(+/-0.30) 0.36(+/-0.02) 5.65(+/-0.10) 10.69(+/-0.75)
Lactohale200>32m+FP 9.47(+/-0.35) 0.62(+/-0.03) 7.26(+/-0.09) 21.03(+/-0.89)
Fraction125-90m+FP 19.58(+/-0.50) 3.29(+/-0.09) 16.99(+/-0.35) 39.43(+/-1.26)
Fraction90-63m+FP 11.30(+/-0.28) 1.12(+/-0.05) 8.95(+/-0.17) 24.42(+/-0.65)
Fraction63-40m+FP 5.43(+/-0.36) 0.59(+/-0.03) 4.88(+/-0.05) 10.39(+/-0.65)

Table 6. Fluticasone Propionate size in the Mixtures with lactose (+/- standard
deviation,n=6)(FPbatch92275)
For further investigation of FP agglomerate in mixture, the FP size was then measured.
Bydissolvinglactoseinthemeasurementliquid,thesizeofagglomeratesoffluticasone
canbeassessedbylasersizeanalyser.Itcanbenotedthatevenaftermixingwithlactose
for120minutes,drugparticlesstillremaininagglomerateform(Table6).Agglomerate
sizes were found in good correlation with the pore size between carrier particles
(R
2
=0.9382) (Figure 3). It can be speculated that during mixing, the natural
agglomeratesofdrugshouldbedispersedanddividedtosmallagglomeratesaccording
to the interstitial space size between the bigger particles of carrier. This founding is
supportedbypercolationtheoryinbinarymixture(28,29).

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Figure 3. Relationship between interparticulate pore size of carrier powder bed and
FluticasonePropionateSizeintheMixture.

Investigation of Mixing conditions on Agglomeration behaviour of Fluticasone


Propionateinthemixture
Toreachtheinhalablesizerange(inferiorthan10m),drugsarenormallysubmittedto
micronisation (30). The thermodynamically activated particle surfaces due to high
energetic process can cause high agglomeration behaviour (31). Furthermore, it is
difficult to control this process and the batch-to-batch difference is a common
phenomenon (32-34). In this study, two different batches (0712/019/410 and 92275)
of fluticasone propionate were disposed. The Spraytec technique was chosen to
differentiate the agglomerate intensity of the two batches. The principle of this
techniquewasdescribedinpreviousstudies(35,36).Experimentswereconductedusing
capsule size 3 containing about 10 mg of fluticasone propionate via Handihaler of
Boerhinger Ingelheim. The flow rate through the Spraytec was maintained at 90
L/min. All measurements were made on three replicates. Measurement was performed
over2.4swithanarbitrarytriggeringlevelof50,noiselevel0andbackgroundlevelof
100.TheparticlesizedistributionofFluticasonePropionateobtainedbySpraytecwas
represented in the table 7. The agglomerate behaviour of two batches of FP is quietly
distinguished. Although their primary particle sizes are similar (VMD = 3.23 m for
BatchN0712/019/410vsVMD=2.80mforBatchN92275),theiragglomeratesizes
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are very different in aerosolised state. Fluticasone Propionate batch N 92275 shows a
most cohesive property and forms biggest aggregates (55.37 m, approximately 20
timesofprimaryparticles).

Batch
VMD
(m)
dv,0.1
(m)
dv,0.5
(m)
dv,0.9
(m)
V< 5.0 m
(%)
0712/019/410
24.22
(2.66)
2.29
(0.19)
9,88
(1.11)
73.99
(11.59)
28.80
(3.49)
92275
55.37
(2.40)
3.08
(0.19)
40.15
(6.02)
130.70
(1.22)
20.01
(1.43)

Table 7. Aerodynamic size of 2 batches of Fluticasone Propionate determined by


Spraytec(standarddeviation,n=3)

In order to investigate the influence of mixing conditions on agglomeration of


Fluticasone Propionate in mixture, especially for a very cohesive powder, Fluticasone
Propionate(FP)(batch92275,VolumeMeanDiameter=2.80m)ataconcentrationof
2.5% w/w was mixed with Lactohale LH200. The mixing process was carried out in a
Turbula mixer for 2 hours at 90 rpm under controlled relative humidity and
temperature. Each blend was prepared in 5 grams quantity. The characteristics of 5g
mixture are similar with 50 g mixture ones (Data are not shown). Silica-gel beads
(diameterapprox.3-5mm,25beadsfor1gramreadilyequilibratedwithexperimented
ambiance) were used as mixing aids based on ball-milling effect for de-agglomerating
purpose.Fiveblendswerepreparedwith0%,10%,20%,30%and40%ofthesebeads.
The quality of the blends was expressed by the uniformity of drug content (n=20).
QuantitativeanalysiswascarriedoutbyvalidatedHPLCmethod,asmentionedabove.
Therecovereddrugcontentofallmixturesisclosetothetheoreticalvalues(Table8).FP
contentuniformityislowerthan5%thatindicatesagoodhomogeneityofallblends.0%
Silicagel mixture has a higher content coefficient variation than other mixtures (p
<0.001). Thus, using silica-gel beads as mixing aid improves the homogeneity of FP
mixture.At40%silica-gel,themixtureshowsthebestuniformity.

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Mixtures Content RSD
0%SilicagelsMixture 2.44% 4.96%(*)
10%SilicagelMixture 2.42% 1.45%
20%SilicagelMixture 2.46% 1.73%
30%SilicagelMixture 2.45% 1.22%
40%SilicagelMixture 2.40% 0.77%(*)

Table 8: Fluticasone Propionate (Batch 92275) mixture Characteristics, n = 20, (*)


statisticallydifferent(Fischertest,=0.05)

Figure 4. Aerodynamic Performance and Homogeneity of Fluticasone Propionate


Mixtures

Intermsofaerodynamicperformanceofpowdermixture,thefineparticlefraction(FPF)
of mixtures with mixing aids is significantly greater than simple Turbula-processed
mixture (e.g. 7.29%) as it can be seen in Figure 4. FPF improvement depends on the
amountofaddedsilica-gelbeads.FPFreachesapeakwhen30%ofsilica-gelbeadswas
addedandshowsnosignificantimprovementwithincreasingtheamountofmixingaid.
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The effect of amount of silica-gel beads on the size of drug and lactose particles was
investigated and is presented in Figure 5. Without mixing aids, drug is not sufficiently
dispersed. Biggest size FP agglomerates are found in this mixture. The FP agglomerate
size decreases gradually when increasing the quantity of mixing aid. In one hand, the
fine particle fraction of FP is consequently ameliorated. On the other hand, decreasing
fluticasonepropionateagglomeratesimprovestheuniformityofdruginmixture.

Figure 5. Volume Mean Diameter of Fluticasone Propionate (FP) and Lactose in the
Mixtures.

Thereisamillingeffectofthelactosewhenusingsilica-gelbeads.Practicallyunchanged
when10%ofSilica-gelbeadsareadded,thelactoseparticlesizedecreasesgraduallyto
a minimum when 30% of mixing aids are added. The improvement in the aerodynamic
performanceofFPformulationsispossiblycausedbybothreductionofFPagglomerates
andlactoseparticlesizeinthemixture.Thisisconfirmedbyairpermeabilityofpowder.
Investigationofbulkqualityofformulationsandairpermeabilitythroughpowderbedof
mixturerevealsthesametendency(Figure6).Addingsilica-gelbeadsinmixingprocess
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increasedtheairresistanceofmixturebuttheoptimumisobtainedwhen30%ofmixing
aidsisused.Thesmalleragglomeratescancontributetothenarrowingtheairpathway
ofthepowderbed.Therefore,anincreasingairflowtimethroughmixturewasreported.
However, the high-energy input caused by high quantity of silica-gel beads can lead to
higheradhesionofdrugparticlesontothecoarsercarrierparticles.Theairpermeability
wasthusincreased.

Figure6.Relationshipbetweenairpermeabilityofpowderandfineparticlefraction.

0%silicagel
10%silicagel
20%silicagel
30%silicagel
40%silicagel
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Conclusion

Carrierparticlesizeplaysanimportantroleintheinhalationperformanceofinteractive
powder mixtures. Decreasing carrier particle size leads to a decrease of particulate
interaction between drug and carrier. The reduced adhesion between drug and carrier
particles increased drug detachment. In this study, drug agglomeration in mixture was
investigated. Beside adhesion on the carrier particles, drug particles could distribute in
theinterstitialspacesofcarrierinagglomerateform.Theagglomeratesizeisafunction
of pore size formed between the carrier particles. Mixing process is a critical operation
in the manufacturing of DPI formulations. Whereas simple low-shear tumbling mixer
(Turbula) allows achieving acceptable homogeneity, agglomerates of very cohesive
drug,suchasFluticasonepropionate,remaininthefinalmixture.Mixingaidusingball-
milling effect improves the mixture homogeneity and the aerodynamic performance
thanks to its de-agglomeration efficiency. Furthermore, the quantity of fine lactose
particlesisalsoincreasedduetothemillingeffect.Howeverthereisathresholdwhere
an optimal amount of mixing aids should be used. Not only the drug des-aggregation
reaches its peak but the increase in drug-carrier adhesion due to high energy input
should balance the de-agglomeration capacity of mixing process. This approach
providesapotentialalternativeinDPIformulationprocessing.

Acknowledgements

TheauthorswishtothankProfessorKarimAmighi,FreeUniversityofBrussels,forvery
kindpermissiontousetheSpraytectechniques,MrChristopheDuret,PhDStudentof
FreeUniversityofBrusselsforhelpinginmeasurementandinterpretationofSpraytec
results. Mr P. Madau of Free University of Brussels was gratefully thanked for the
MercuryPorosimetrymeasurements.

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TRAVAUXCOMPLMENTAIRES

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Chapitre6.
TUDEDESPOLYMORPHESDELACTOSECOMME
TRANSPORTEURDANSLESFORMULATIONSDE
POUDREPOURINHALATION

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I.INTRODUCTION:

Lalpha - lactose monohydrate est lexcipient le plus utilis dans les formulations de
poudre pour inhalation notamment en raison dune trs faible toxicit respiratoire et
dunefaiblehygroscopicit
1
.Lesautrespolymorphesdulactosepourraienttreutiliss
comme alternatives car la nature chimique est similaire. Bien quil ait une excellente
aptitude la compression, lalpha lactose anhydre stable a t retir du march car le
temps de dsintgration des comprims augmente dans le temps
2
. Par ailleurs, le bta
lactose anhydre est largement utilis pour les principes actifs sensibles lhumidit
grce sa faible teneur en eau. Enfin, le lactose amorphe, gnralement produit par la
mthode de nbulisation, est disponible pour la compression directe en vertu de sa
bonneaptitudelacompressionetlcoulement
3
.Parcontre,ilyapeudedonnessur
lutilisationdecesautreslactosesdanslespoudrespourinhalation.
Danslestudesprcdentes,nousavonsdveloppunetechniquedepermabilitpour
tester des mlanges raliss avec diffrents grades dalpha lactose monohydrate. Une
bonne corrlation linaire entre la permabilit du transporteur et du mlange est
reporteainsiquentrelapermabilitetlafractiondeparticulesfinesduprincipeactif
4
. Cette nouvelle tude a pour but de caractriser 2 autres polymorphes du lactose,
savoirle-lactoseanhydreetlelactoseamorphe,parlesmthodesdveloppes.Aprs
mlange avec le principe actif, ils sont compars l-lactose monohydrate en ce qui
concernelhomognitdemlangeetlaperformancearodynamique.

II.MATRIAUX&MTHODES
1. Matriaux
Dans ces expriences, nous avons utilis les grades de lactose commerciaux suivants
(TableauC.1.1)
L-lactose monohydrate et le -lactose anhydre sont tamiss travers le tamis de 125
m puis les particules infrieures 32 m sont limines laide dun tamiseur
dpression dair (Alpine) pendant 30 minutes. Les fractions granulomtriques 32-125
m de l-lactose monohydrate et du -lactose anhydre ainsi obtenues sont laisses
stabiliser 20 2
o
C et 40 5 % dhumidit relative pendant 24 h avant toutes les
oprations. La fraction de lactose amorphe suprieure 32 m est obtenue par
aspirationautamiseurdpressiondairAlpinependant30minutes.Elleestconserve
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sous une cloche 12% dhumidit relative et 20 2
o
C (HR obtenue avec une solution
saturedechloruredelithium).

TableauC.1.1Lesgradesdelactoseutilissetleurmodedefabrication.
Naturecristalline
-lactose
monohydrate
-lactose
anhydre
Lactoseamorphe
Nom LactohaleLH200 Supertab21AN Supetab11SD
Fabricant FrieslandFoods-Domo DMV-Fonterra DMV-Fonterra
Lot 629707 10428173 10442405
Mthodede
fabrication
Cristallisation et
broyage
Cristallisation
hautetemperature
Spray-drying

Lesulfatedeterbutalinemicronislot10039-00estutiliscommeprincipeactifmodle.

2.Mthodes

2.1Caractrisationdestransporteurs
Les diffrentes fractions granulomtriques des polymorphes de lactose sont
caractrisesparlesmthodessuivantes:
- Dterminationdeladistributiongranulomtriqueaugranulomtrelaser.
- Observationsousmicroscopeoptiquepourvisualiserlaformeetlesproprits
optiques des particules. Environ 200 mg de poudre sont disperss dans 1 mL
dthanol absolu contenant 0,5% de Tween 80 et pralablement satur de
lactose.Cettedispersionestpasselultrasonpendant1minute.Dposercette
dispersionsurunelame,lalaisserschersoushotteetpuiscouvrirlchantillon
avec de lhuile de paraffine fluide. Lchantillon est ensuite examin diffrents
grossissements. Les photos des particules qui sont bien spares sont prises
uneluminositsuffisantepourdistinguerlesformesettaillesdesparticules.
- DterminationdelateneureneauparlamthodedeKarl-Fischer(B.I.1.3).
- MesuredelamassevolumiquegrceaupycnomtreHlium(B.I.1.2).
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- Analyse des comportements thermiques par la calorimtrie diffrentielle
balayage(DSC)(B.I.1.4)
- valuation des proprits rhologiques par laptitude au tassement et langle
dereposdaprslesmthodesdcritesdanslaPharmacopeEuropenne.
- Permabilit de poudre mesure par la mthode dveloppe dans les tudes
prcdentes.(B.I.1.9)
TouteslesmthodessontdtaillesdanslapartieMatrielsetMthodes.

2.2MlangeetCaractrisationdesmlanges

Lesfractionsgranulomtriquesdespolymorphessontensuitemlangesaveclesulfate
de terbutaline micronis, au mlangeur TURBULA (Bachofen Maschinenfabrik, Basel,
Switzerland)90toursparminutespendant2h.Lesmlangessont1,46%deprincipe
actif (1/67,5 m/m). La masse de mlange est de 50 g. Avant toutes les caractrisations
ultrieures, les mlanges sont conservs 40 5% dhumidit relative et 20 2C
pendant24hpoursestabiliser.

Enraisondelapossibilitdesgrgationlorsdutestdetassement,seullanglederepos
est dtermin pour caractriser les proprits rhologiques des mlanges. Les autres
propritsdumlangesontmesures,savoir:
- La permabilit mesure au permabilimtre de Blaine selon la mthode
dveloppe.
- Luniformitdeteneurenprincipeactifvalueparledosagede15chantillons
de poudre prlevs dans le mlange. La teneur moyenne et le coefficient de
variationsontensuitcalculspourestimerlhomognit.
- Ladhsion principe actif/transporteur value par la mthode de tamisage
dpression dair. La courbe de teneur en principe actif rsiduel en fonction du
tempsdetamisageestainsiobtenue.
- LaperformancearodynamiquevialInhalatordeBoehringerdtermineparun
impacteur cascade en verre selon la mthode dcrite dans la Pharmacope
Europenne.Ladosemiseetlafractiondeparticulesfinessontainsicalcules.

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LedosagedusulfatedeterbutalineestfaitparspectrophotomtrieUV.Leschantillons
sont dilus dans de leau osmose. La densit optique des solutions 277 nm est
mesureetreportesurlacourbedtalonnagedusulfatedeterbutaline.Ladilutionest
ralise de faon ce que toutes les densits optiques mesures soient dans la zone de
linarit.

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III.RSULTATS&DISCUSSION
1.Caractristiquesdestransporteurs
LesrsultatsdanalysegranulomtriquesontprsentsdansletableauC.1.2.Lesimages
des particules sous microscope optique sont prises au grossissement 20. Elles sont
prsentesdanslafigureC.1.1.
TableauC.1.2Analysegranulomtriquedesdiffrentesfractionsdelactose
Produit
VMD
(m)
SD dv,0.1 SD dv,0.5 SD dv,0.9 SD
LactohaleLH200
32-125m
83,14 1,34 26,67 2,14 80,92 1,58 140,62 1,52
Supertab21AN32
-125m
79,96 0,38 10,52 2,83 78,72 0,59 137,66 2,38
Supertab11SD>
32m
81.91 1.26 28.19 2.33 76.19 1.28 145.84 0.88
(SD=cart-type,VMD=Diamtremoyenenvolume)

FigureC.1.1Imagesmicroscopiques(x20)de:A.LactohaleLH200(32-125m).B.
Supertab21AN(32-125m).C.Supertab11SD>32m
A B
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Lataillemoyennedesfractionsdelactoseestsensiblementsimilairebienquelafraction
32-125dubtalactoseanhydreaitundv,0,1plusfaible.
Sousmicroscopeoptique,cestroistypesdelactosemontrentunediffrenceimportante
de forme des particules, dindice de rfraction et de rugosit. Des prcautions doivent
trepriseslorsdelinterprtationdesrsultatsdegranulomtriepardiffractionlaseren
voieliquide.
LesparticulesdeLactohaleLH20032-125montuneformespcifique,pyramidale.La
surfaceestlisseetexemptedefinesparticules.
Les particules du Supertab21AN (bta-lactose anhydre) 32-125 m ont une forme non
spcifiqueetsonttrsrfractiveslalumire.
Les particules de Supertab21AN > 32 m se prsentent sous une forme plus ou moins
sphrique, due au procd de fabrication par nbulisation. La surface est rugueuse. Le
tamisage dpression dair forte intensit ne peut pas liminer la fraction fine du
Supertab11SD, do la prsence de fines particules adhrant la surface des grandes
particulesdanslechampdobservation.
LateneureneauetlamassevolumiquesontprsentesdansletableauC.1.3.Lateneur
en eau du Supertab21AN confirme ltat anhydre des cristaux. Par contre, une faible
quantit deau adsorbe la surface des particules est dtecte. La teneur en eau du
Supertab11SD est sensiblement infrieure celle du Lactohale LH200 ce qui est
expliquparlaprsencedunepartieamorphedpourvuedeaudanslastructure.
Concernant la densit, une diffrence significative est remarque entre les diffrents
polymorphes (Test Fischer, F = 964.9 > Fcritique = 3.4). La densit de la forme bta
anhydreestplusgrandequecellesdesautrespolymorphes.

TableauC.1.3.Teneureneauetmassevolumiquedesdiffrentslactoses
Produit TeneurenEau Ecart-type Densit SD
LactohaleLH20032-125m 5,13% 0,22% 1,5353 0,0010
Supertab21AN32-125m 0,31% 0,10% 1,5801 0,0014
Supertab11SD>32m 4,76% 0,28% 1,5479 0,0035

LesthermogrammesobtenusenDSCconfirmentlesstructurescristallinesdes
polymorphesdulactose(FigureC.1.2)
5
.
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- Le thermogramme du Supertab21AN prsente un pic endothermique environ
240

C. Cest la fusion accompagne par la dcomposition du bta lactose. Le pic


de dshydratation nest pas prsent. Cela confirme donc ltat anhydre du bta
lactose.
- LethermogrammeduLactohaleLH200possde2picsendothermiquesenviron
150

C et 220
o
C qui sont respectivement la dshydratation du lactose
monohydrateetlafusionaccompagneparladcompositiondelalphalactose.
- Le cas du Supertab11SD est plus complexe et difficile interprter. Il prsente
galement 2 pics endothermiques environ 150

C et 220
o
C qui sont dus la
dshydratationdalpha-lactosemonohydrateetlafusiondalphalactose.Cette
observationindiquequelalpha-lactosemonohydrateestlecomposantprincipal
de ce lactose spray-dried. Cette conclusion est confirme par le fait que la
teneur en eau du Supertab11SD est de 4,76%, proche de celle de lalpha-lactose
monohydrate. Par contre, les phnomnes de dshydratation et fusion sont
lgrementdiffrentsceuxdelalpha-lactosemonohydrate.

FigureC.1.2.Thermogrammesdesfractionsdepolymorphesdelactose.

Les proprits rhologiques des lactoses sont prsentes dans les tableaux C.1.4 et
C.1.5.

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TableauC.1.4.Aptitudeautassementdesfractionsdelactose.

TableauC.1.5.Angledereposdestransporteurs(n=3;CVcoefficientdevariation)

Anglede
repos()
CV Remarque
Aptitude
lcoulement
LactohaleLH200
32-125m
36,90 4,31% Ecoulementlibre Assezbonne
Supertab21AN
32-125m
31,46 3,53% Ecoulementlibre Bonne
Supertab11SD
>32m
25.31 3.27%
Ecoulementlibre,adhsion
surlesparoisenverre
Excellente

Les rsultats dangle de repos, de temps dcoulement mesur par la mthode de


lentonnoir et daptitude au tassement permettent dvaluer la rhologie de la poudre.
Les trois lactoses scoulent plus ou moins facilement. Concernant le Supertab11SD, sa
formesphriquefacilitelcoulementdouneexcellenteaptitudelcoulement.
Ltude de la permabilit du lit de poudre permet dvaluer la structure de la poudre.
Malgr la prsence de fines particules, le lit de poudre de Supertab11SD est le plus
permable. Cela pourrait tre expliqu par le fait que les fines particules ne sont pas
dans les espaces inter-particulaires et sont bien fixes la surface des grandes
particules qui sont actives du fait de ltat amorphe, facilitant ainsilcoulement de
lair travers le lit de poudre. En plus, lempilement des particules sphriques de taille
similaire laisse beaucoup despaces interstitiels. Le volume apparent de ce lactose est
Produit
Temps
d'coulement(s) V0(mL) V10(mL) V500(mL) V10-V500(mL)
LactohaleLH20032-
125m 5,30(0,10)
131,00
(1,00)
130,33
(0,58)
117,33
(0,58) 13,00
Supertab21AN32-
125m 6,90(0,36)
153,33
(1,15)
142,00
(0,00)
128,00
(1,00) 14,00
Supertab11SD>32
m 6,70(0,70)
163,00
(1,00)
151,33
(1,15)
136,67
(1,53) 14,67
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doncleplusgrand(TableauC.1.4).Ilrvleunestructuredelitdepoudreplusporeuse
dont une permabilit plus grande. Les rsistances lcoulement dair du Lactohale
LH200 et du Supertab21AN sont similaires avec une supriorit pour le Lactohale
LH200.

TableauC.1.6.PermabilitaupermabilimtredeBlaine(n=24)
Transporteur
Tempsd'coulement
delair(s)
cart-type CV
LactohaleLH20032-
125m
1,56 0,04 2,65%
Supertab21AN32-125m 1,49 0,07 4,73%
Supertab11SD>32m 0,94 0,02 2,09%

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2.Caractristiquesdesmlanges

Aprsmlangeaveclesulfatedeterbutalinemicronis,lcoulementdelapoudrevalu
par langle de repos est sensiblement amlior (tableau C.1.7). Les fines particules de
principe actif pourraient jouer un rle dagent de glissement dans les mlanges. Il est
not que le comportement rhologique des mlanges est similaire celui de leur
transporteur.Cedernierpermetdeprvoirlaptitudelcoulementdumlangepartir
deceluidutransporteurlorsdudveloppementgalnique.
TableauC.1.7.Angledereposdesmlanges(n=3)
Mlange
Angle
de
repos
CV Remarques
Aptitude
lcoulement
Anglede
reposdu
transporteur
avantmlange
LactohaleLH200
32-125m+TBS
33,10 1,29% coulementlibre Bonne 36,90
Supertab21AN
32-125m+TBS
33,73 3,21% Formationde"vote" Bonne 31,46
Supertab11SD
>32m+TBS
24,58 2,91%
coulementlibre,
disparitiondu
phnomned'adhsion
surlesparois
Excellente 25,26

TableauC.1.8.Permabilitdesmlanges(n=24)
Mlange
Temps
d'coulement
delair(s)
cart-
type
CV
Tempsdcoulement
pourletransporteur
avantmlange(s)
taprs-
tavant
LactohaleLH200
32-125m+TBS
2,12 0.11 5.26% 1,56
0.56
Supertab21AN
32-125m+TBS
2,04 0,05 2,57% 1,49
0,55
Supertab11SD
>32m+TBS
1,08 0,03 2,78% 0,94
0,14
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Aprs addition du principe actif, les mlanges avec le Lactohale LH200 et le
Supertab21AN sont plus rsistants lcoulement de lair. Ce phnomne peut tre
expliqu par le fait que les fines particules de principe actif se trouvent libres dans les
espaces inter - particulaires du lit de poudre, do laugmentation du temps
dcoulement de lair qui passe travers le lit de poudre. Le mlange avec le
Supertab11SD rvle un phnomne intressant: la permabilit du lit de poudre est
presque inchange aprs avoir ajout un grand nombre de fines particules de principe
actif. Ces dernires pourraient tre fixes aux surfaces trs actives du lactose
amorphe
6
etnepastreltatlibre.
Laqualitdesmlangesestvalueparlateneurenprincipeactifetlhomognit.On
peut noter que la dure de mlange de 2h est suffisante pour avoir une bonne
homognit avec un coefficient de variation infrieur 3 %. La teneur en sulfate de
terbutaline retrouve est proche de la quantit pese (1,46%). Les mlanges sont
ensuite soumis au tamiseur dpression dair Alpine pour valuer ladhsion du
principeactifsurletransporteur.LesrsultatssontprsentsdansletableauC.1.9.Pour
mieux comparer les mlanges, les rsultats du test dvaluation de ladhsion sont
prsentssurungraphique(FigureC.1.3).
TableauC.1.9.Qualitetvaluationdeladhsiondesmlanges(SD=carttype)
Mlange
Lactohale200
32-125m+TBS
Supertab21AN
32-125m+TBS
Supertab11SD
>32m+TBS
TeneurenTBS
(%)
1,51%(CV:0,62%) 1,52%(CV:0,74%) 1,52%(CV:2,07%)
Tempsde
fonctionnementde
lAlpine(s)
%deTBS
restantsur
letamis
SD
%deTBS
restant
surle
tamis
SD
%deTBS
restant
surle
tamis
SD
0 100,00% 0,62% 100,00% 0,74% 100.00% 2.07%
5 78,93% 0,82% 78,00% 2,52% 94.75% 2.91%
30 58,32% 0,74% 65,93% 2,63% 86.89% 1.66%
60 53,84% 0,83% 57,70% 4,79% 85.96% 2.01%
150 46,73% 1,07% 53,79% 2,62% 83.01% 1.24%
300 47,62% 0,78% 53,60% 1,25% 83.12% 1.94%

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FigureC.1.3.valuationdeladhsionduTBSsurletransporteurparletamiseur
dpressiondair
En tudiant le graphique C.1.3, nous pouvons constater quaprs soumission des
mlanges laspiration, les particules de sulfate de terbutaline sont rapidement
entranes par le courant dair. La teneur en principe actif restant sur le tamis diminue
brutalementlapremireminutepuisprsenteunestabilisationjusqulafindutest,5
minutes. Dans ces conditions dexprience, le profil de teneur en principe actif en
fonction du temps permet dvaluer lintensit de ladhsion du principe actif sur le
transporteur.Danslecasdulactosepartiellementamorphe(Supertab11SD>32m),le
profil dadhsion est trs diffrent des autres. Aprs aspiration par le tamiseur, un
pourcentagelevdesulfatedeterbutalineresteadhrsurleSupertab11SD,delordre
de80%aprs5minutesdefonctionnementdutamiseurAlpine.Decefait,lafractionde
particules fines de TBS partir de ce mlange risque dtre beaucoup plus faible
comparativement aux deux autres mlanges. En effet ce test peut simuler le
comportementdumlangelorsdelinhalationparlepatient.Concernantlesdeuxautres
mlanges, le profil est visiblement similaire. Notons que la libration du sulfate de
terbutaline semble un peu plus facile dans le cas du mlange avec le Lactohale LH200
32-125 m par rapport au Supertab 21 AN 32-125 m. Le test de performance
arodynamique confirme les rsultats obtenus lors de lvaluation de ladhsion au
tamiseurAlpine(FigureC.1.4).Ilestconstatquunboncoulementconduitunedose
miseimportante.LesmlangesavecleSupertab21AN32-125metleSupertab11SD
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> 32 m, ayant une bonne aptitude lcoulement (faible angle de repos) ont les
meilleuresdosesmises.

FigureC.1.4.Performancearodynamiquedesmlanges
Nousavonsremarquunetrsbonnecorrlationentrelepourcentagedeprincipeactif
libr30ssurletamiseurdpressiondairetlafractiondeparticulesfinesavecun
coefficient de corrlation R
2
de 0,9943 (Figure C.1.5). Cela confirme ltude prcdente
qui indiquait la mme tendance. La mthode du tamisage par dpression dair permet
dvaluerladhsionprincipeactiftransporteurlorsdudveloppementgalnique.

FigureC.1.5.Corrlationentrelepourcentageduprincipeactiflibr30sautamiseur
AlpineetlafractiondeparticulesfinesduTBS

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FigureC.1.6.Corrlationentrelapermabilitdumlangeetlafractiondeparticules
fines

De mme, une bonne corrlation entre temps dcoulement dair travers le lit de
poudre et la fraction de particules fines est observe avec un coefficient de corrlation
R
2
de 0,9945. En comparant ces rsultats ceux obtenus lors des tudes prcdentes,
une linarit est toujours trouve avec un coefficient de corrlation R
2
de 0,9145. La
permabilit de lit de poudre pourrait tre un paramtre physique intressant pour
tudierleprocessusdarosolisationdelapoudre.
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IV.CONCLUSION&PERSPECTIVES

Dans cette tude, les caractristiques des polymorphes de lactose disponibles sont
dterminesdanslebutdelesutiliserdanslesformulationsdepoudrepourinhalation.
La qualit et la dispersion arodynamique du mlange sont ensuite values. Les
rsultats ont montr que les proprits du transporteur ont une influence importante
surcellesdumlange,notammentlespropritsrhologiques.Ltudedeladhsionpar
la mthode dveloppe est trs utile pour mesurer lintensit de linteraction du
principeactifetdutransporteur.Elleamontrqueleprincipeactifestfortementadhr
au lactose partiellement amorphe comme le Supertab 11SD. En plus, la forme amorphe
estthermodynamiquementetchimiquementnonstable.Ilestdoncdconseilldutiliser
cette forme de lactose dans les poudres pour inhalation. La teneur amorphe de lactose
doittrebiencontrleavantdelutiliser.

Les autres polymorphes, notamment lalpha lactose monohydrate et le bta lactose


anhydre,sontapproprispourlesmlangespourinhalation.Ilestncessairedechoisir
lagranulomtrieetlespropritsrhologiquesconvenablespourchaqueprincipeactif.

Les proprits physicochimiques du transporteur, notamment, la densit mesure au


pycnomtre hlium, la teneur en eau, lanalyse thermocalorimtrique balayage
permettentdedistinguerlesdiffrentspolymorphesdelactose.Ladterminationdeces
propritsestncessaire.

Encontinuitaveclestudesprcdentes,nousavonstrouvquelapermabilitdulit
de poudre est un outil potentiel pour valuer les transporteurs et les mlanges. La
rduction de permabilit du mlange conduit une augmentation de la fraction de
particules fines. La structure du lit de poudre est donc une proprit importante dans
linteractionaveclefluidedairlorsdelinhalation.
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Rfrences.

1. Baldrick, P. & Bamford, D.G. A toxicological review of lactose to support clinical


administrationbyinhalation.FoodChem.Toxicol35,719-733(1997).
2. Bolhuis, G.K. & Chowhan, Z.T. Materials for Direct Compaction. Pharmaceutical powder
compactiontechnology(1996).
3. Rowe, R. & American Pharmacists Association. Handbook of pharmaceutical excipients.
(Pharmaceutical Press ;;American Pharmacists Association: London ;;Chicago ;Washington
DC,2009).
4. Le,V.N.P.,Robins,E.&Flament,M.P.Airpermeabilityofpowder:ApotentialtoolforDry
Powder Inhaler formulation development. European Journal of Pharmaceutics and
Biopharmaceutics76,464-469(2010).
5. Lerk, C.F. Physicochemical properties of lactose. 22nd Proceedings of the International
colloquiumonIndustrialPharmacy59-89(1983).
6. Louey, M.D., Mulvaney, P. & Stewart, P.J. Characterisation of adhesional properties of
lactose carriers using atomic force microscopy. Journal of Pharmaceutical and Biomedical
Analysis25,559-567(2001).

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Chapitre7
CARACTRISATIONDEDIFFRENTSLOTSDE
PROPIONATEDEFLUTICASONE.INFLUENCEDE
LAGGLOMRATIONSURLAPERFORMANCE
ARODYNAMIQUEDUMLANGE

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I. TUDEBIBLIOGRAPHIQUE
Lepropionatedefluticasoneestunglucocorticodelargementutilisdansletraitement
delasthmeetdelabroncho-pneumopathiechroniqueobstructive(1).Lesformulations
avec lalpha lactose monohydrate sont utilises dans les inhalateurs poudre sche. La
technique de micronisation jet dair est souvent utilise pour fabriquer le grade
respirable du propionate de fluticasone ( savoir taille infrieure 5 m). tant donn
que la micronisation est une opration difficilement contrlable, les diffrents lots de
propionate de fluticasone ont souvent des proprits cohsives adhsives trs
diffrentes. Price et al ont rapport une variation trs importante du profil cohsif
adhsif de diffrents lots de FP (propionate de fluticasone) (2). Cela conduit la
variation de qualit des mlanges avec le transporteur.Notre travail a pour but de
trouverunmoyenconcretpourcaractriserleslotsdeFPafindedtecterlesdfautsde
qualitavantlaproduction.

Unetudebibliographiqueatralisepourmettrejourlesconnaissancesactuelles,
spcialementconcernantlacristallinitduFP.Lepropionatedefluticasoneatobtenu
sous une forme cristalline, nomme forme I, en dissolvant le produit brut dans de
l'actate d'thyle puis en le recristallisant (3). Il a aussi t montr que des techniques
de schage par pulvrisation standard (nbulisation) de la solution dans lactone
mnent uniquement la forme I connue du propionate de fluticasone. (4) Certaines
conditionsduprocddefluidesupercritiquepeuventconduirelaformeI.

LaformeIIduFPpeuttrefabriqueparlatechniquedufluidesupercritique.Laforme
IIestorthorhombiquetandisquelaformeIestmonoclinique.Danscertainesconditions
exprimentales de la technique du fluide supercritique, le mlange Forme I et Forme II
estobtenu.LaformeIIpeuttrecaractriseparexempleparsonspectredediffraction
depoudreauxrayonsX(XRPD)(5)(FigureC.2.1.ettableauC.2.1).

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FigureC.2.1.DiffractogrammedesformeIetformeIIdupropionatedefluticasone
(SiemensD500ouPhilipsXpertMPD,2de1,560ou030,CuKradiation)

TableauC.2.1.DiffrencesentreformeIetformeIIduFPlorsdeladiffractiondesrayons
X.
Polymorphe Picsprimaires Picssecondaires
FormeI 7,9 10 11,5 12,4 13,1 - 14,9 - 15,8
FormeII 7,6 9,8 - - 13,0 13,6 - 15,2 -

LaformeIIestmtastable.Cependant,aucoursdustockage(64semainestemprature
ambiante),ilnyapasdeconversiondeformeIIenformeI(FigureC.2.2.).
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FigureC.2.2.StabilitdelaformeII

La performance arodynamique de la forme II (2 lots A et B) a t compare celle du


FP micronis (forme I) (Tableau C.2.2). Les donnes indiquent que le propionate de
fluticasone forme II est plus facilement fluidis et qu'il a de meilleures proprits
d'coulement.UnemeilleuredosedlivreatnotepourlaformeII,parcontre,ilny
apasd'amliorationsignificativedudptl'tage2delimpacteurcascadeenverre.

TableauC.2.2.PerformancearodynamiquedelaformeIIduFPcomparelaformeI
(FPmicronis).

Taille Performancearodynamiqueau
TwinStageInpinger
Diamtre
moyen
(m)
%<
5m
%<
10m
%auniveau
de
linhalateur
Dose
mise
(%)
Stage
I(%)
Stage
II(%)
FP
micronis
1-3 >90 >95 40 60 43 17
FormeIIA 4,0 61 84 36 64 47 17
FormeIIB 8,4 27 59 28 72 58 14
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Les tudes sur la caractrisation du propionate de fluticasone sont trs limites. Louey
et al. ont compar les proprits du FP micronis par un broyeur jet dair et du FP
nbulispartirdunesolutionorganique.PourleFPnbulis,unetransitiondephase
amorphe cristalline a t observe dans la zone de temprature de 100-120C.
Cependant,lateneurenamorphenapasuneinfluencesignificativesurlaperformance
arodynamiquequiestdominedanscettetudeparlamorphologiedesparticules,e.g.
lasphricitdesparticulesnbulises(6).
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II. PARTIEEXPRIMENTALE:Caractrisationdeslots
depropionatedefluticasone
Trois lots de propionate de fluticasone: 92275, 0712/019/410 et 80757 issus de deux
fournisseurssontcompars.
Diffrentes mthodes de caractrisation sont employes: dune part les mthodes
danalysedeltatsolidecommelanalysecalorimtriquediffrentielle,ladiffractiondes
rayons X sur poudre et dautre part, les mthodes danalyse des proprits de la
populationdeparticulescommelanalysegranulomtriqueclassiqueouparlatechnique
duSpraytec,lamesuredelasurfacespcifique

2.1.Analysecalorimtriquediffrentielle(DSC)
2.1.1Optimisationdesconditionsdemesure-Influencedelavitessedebalayage
LappareilutilisestuncalorimtreDSC1StarSystem(MettlerToledo).Lchantillonest
plac dans une capsule daluminium perfore ce qui permet leau ventuellement
prsente de quitter plus facilement lchantillon. La rfrence est une capsule
daluminiumvide.Lappareilestcalibrlindium.
Lepremiertestatralislavitessedebalayagede5C/min.Ilestnotquelespics
nesontpasbienspars.Unpicendothermiquedetrsfaibleintensitenviron280C
est suivi tout de suite par un pic exothermique de beaucoup plus grande intensit. Il
sagit dune fusion accompagne par une dgradation. Lobservation du rsidu dans la
capsuleaprslessaiconfirmeladgradationdupropionatedefluticasone.
Pour mieux cerner les vnements thermiques, diffrentes vitesses de balayage sont
utilises. Cette stratgie exprimentale est base sur la thorie de lanalyse
calorimtriqueetlquationdufluxdechaleur(7):
Fluxdechaleur=VitessedebalayagexChaleurspcifique
Plus la vitesse de chauffe est importante, plus le flux de chaleur est grand. Les
phnomnesthermiquessontainsiaccentus.
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Leschantillonstudissontdoncchauffsde20400Cauxdiffrentesvitessesde5,
10, 20 et 40 C/min sous un balayage dazote de 40 ml/min. Le propionate de
fluticasonelot92275atanalysdansunpremiertemps.
A diffrentes vitesses de balayage, la forme des thermogrammes du propionate de
fluticasone (lot 92275) est similaire mais leur point de dpart et lnergie des
phnomnesthermiquessonttrsdiffrents.Uneexplicationpourladiffrencedepoint
de dpart serait le dcalage de transfert thermique partir du four vers lchantillon.
Grce leffet de vitesse de balayage, lobservation des phnomnes thermiques trs
faibleintensitestainsipossible.(FigureC.2.3)

FigureC.2.3.ThermogrammesduFPlot92275diffrentesvitessesdebalayage

Lavitessede40C/minestcellequipermetdemieuxsparerlesvnementsetsera
celleretenuepourlacomparaisondeslotsdefluticasone.

2.1.2.ComparaisondeslotsdeFluticasone
Leschantillonstudissontchauffslavitessede40C/minde20400Csousun
balayagedazotede40ml/min.Lavitessedechauffeestlevepouressayerdemettre
en vidence les phnomnes thermiques possibles. Les trois lots de propionate de
fluticasonesuivantsonttanalyss:
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- lepropionatedefluticasonelot80757
- lepropionatedefluticasonelot0712/019/410
- lepropionatedefluticasonelot92275

LesthermogrammesobtenussontprsentsdanslafigureC.2.4.Unpicendothermique
vers 307C suivi par un vnement exothermique est observ. La structure du pic de
fusionestcomposede2picstrsrapprochs.Cecipourraitavoirplusieursorigines:
- unmlangedeformespolymorphiques,soitlesformeIetformeIIdcritesdans
lalittrature.
- une distribution bimodale du propionate de fluticasone: deux populations de
particulesdetaillesdiffrentesquifondentdiffrentevitesse.

FigureC.2.4.ThermogrammesdesdiffrentslotsdeFP40C/min
Un phnomne thermique environ 200C est remarqu pour le lot FP80877. Ce
phnomne pourrait tre expliqu par une transition polymorphique ou une transition
vitreuse. Pour mieux observer ce phnomne, les chantillons sont soumis des cycles
dechauffe.

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2.1.3.Influencedescyclesdechauffe:
Les cycles de traitement thermique ont pour but de diffrencier les vnements
irrversibles de lchantillon, savoir la transition amorphe cristalline, la
dgradationNotonsquelephnomneventuellementprsentalieu200C,doncdes
cycles de chauffe refroidissement de 0 210C sont effectus selon le protocole
suivant:
- Refroidirlchantillon0Cpendant10min.
- 1
ere
chauffe : la temprature est augmente de 0C 210C une vitesse de
40C/min.Maintenirlchantillon210Cpendant1h
- Refroidir lchantillon de 210C 0C, la vitesse de 40C/min. Maintenir 0C
pendant1h
- Effectuerune2
eme
chauffe,de0210C,lavitessede40C/min
LesthermogrammesainsiobtenussontprsentsdanslafigureC.2.5.Lobjectifdecette
exprience est de mettre en vidence un ventuel phnomne de transition de phase
pour les diffrents lots de fluticasone. Pour le lot 92275, aprs un cycle de chauffe
210C pendant une heure, un changement de ligne de base du thermogramme est
dtect.Ilpourraityavoirunetransitionpolymorphiquepolymorphiqueouamorphe-
cristalline.

FigureC.2.5.ThermogrammesdelotsdeFPtudedescyclesdechauffe.

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Pour mieux apprhender cette transition, les chantillons du lot FP 92275 sont
conservs dans 2 conditions de temprature: 100C et 60C pour acclrer
lventuelletransition.Aprs1mois,lephnomnedetransitionnestplusobservsur
les thermogrammes aprs des cycles de chauffe (Figure C.2.6.). Il sagit donc dun
phnomnedetransitionquiestacclrparlatemprature.

FigureC.2.6.ThermogrammesduFPlot92275aprsconservation100Cet60C

2.2.DiffractiondesrayonsXsurpoudre
Pour vrifier ltat cristallin des 2 lots de FP qui ont les proprits thermiques les plus
diffrentes(FP92275etFP80757),ladiffractiondesrayonsXsurpoudreatralise
sur ces chantillons selon les conditions suivantes (ralise au Laboratoire de
Dynamique et Structures des Matriaux Molculaires, UMR 8024-CNRS, Universit de
Lille1):
- Lesenregistrementsdesdeuxchantillonsonttralissaveclediffractomtre
X'PertPro(PANalytical).LetubeestuntubeauCuivreavecCuK=1,540.
- Lapoudreestplacedansuntubecapillairedediamtre0,7mmtournantautour
desonaxependantl'enregistrement.Ladured'unenregistrementestde29min
environ.(Onapos100sec/pas,1pas=0,0167en2)
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FigureC.2.6.DiffractogrammesdeslotsFP92275et80757

Aprstudedudiffractogrammeetcomparaisonaveclalittrature,ilsagitduneseule
formepolymorphiqueI.

2.3.Caractrisationdespropritsphysicochimiquesdelapopulation
Diffrentestechniquespourcaractriserlespropritsdunensembledeparticulessont
employes, notamment les images par la microscopie lectronique balayage
(Plateforme dImagerie de lUniversit de Lille 1) et lanalyse granulomtrique par voie
liquide(mthodementionnedanslapartieMatrielsetMthodes).
Une analyse granulomtrique par la technique Spraytec a t ralise au Laboratoire
dePharmacieetBiopharmacie,UniversitLibredeBruxelles.
Lnergie de surface par la chromatographie gazeuse inverse est mesure au
Department of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, Pharmaceutical Institute,
UniversityofKiel,Allemange.
La surface spcifique selon B.E.T et la balance cohsive adhsive sont fournies par
AptarPharma(LeVaudreuil,France).
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Intensit
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Les rsultats sont successivement prsents dans les figures et les tableaux suivants.

FigureC.2.7.ImageMEBdeslotsdeFP;grossissement1500

FigureC.2.8.ImageMEBdeslotsdeFP;grossissement15000

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Ltude des images MEB des diffrents lots de FP rvle une structure et une
morphologie lgrement diffrente. Dans les figures C.2.7 et C.2.8, on peut remarquer
que les deux lots FP 80757 et FP 92275 ont une morphologie similaire tandis que celle
dulotFP0712/019/410estdiffrente.Enfait,lesdeuxlotsFP80757etFP92275sont
produitsparunmmefabriquantalorsquelelotFP0712/019/410provientdunautre
fournisseur qui utilise peut-tre un procd de fabrication diffrent. Les rsultats de
lnergie de surface confirment cette tendance: lnergie de surface du lot FP
0712/019/410 est suprieure celles des autres lots (TableauC.2.4). Dans le lot FP
80757, il y a deux populations de particules: 1 population de particules assez grandes
qui prsentent leur surface des particules beaucoup plus petites. Cette observation
nest pas remarque dans le lot FP 92275, o la taille des particules est sensiblement
similaire.
BienquelesdiffrentslotsdepropionatedeFluticasoneaientunetaillemoyenneassez
proche,lesautrespropritsphysico-chimiquessontdiffrentes.
Les surfaces spcifiques mesures par la mthode BET dcroissent selon lordre
FP92275>FP80757>FP0712/019/410, et sont corrles avec les distributions
granulomtriques(tableauxC.2.3.etC.2.4.).
TableauC.2.3.DistributiongranulomtriquedeslotsdeFP
Nodelot D[4,3](m)
D(v,0.1)
(m)
D(v,0.5)
(m)
D(v,0.9)
(m)
%<5.69m
FP92275 2,80 0,46 2,07 5,79 89,6%
FP80757 2,65 0,52 2,25 5,34 92,14%
FP
0712/019/410
3,30 0,51 2,64 6,97 84,19%

TableauC.2.4.SurfacespcifiqueparBET,nergiedispersiveparIGCetbalancecohsion
-adhsion(CAB)parAFMdeslotsdeFP
Nodelot
Surfacespcifique
(m/g)
Energiedesurface
parIGC(mJ/m)
CABparAFM
FP92275 6,752 60,90 0,950,01
FP80757 5,804 60,27 0,860,02
FP
0712/019/410
4,004
64,70 0,710,03
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Lnergie dispersive de surface du lot FP 0712/019/410, mesure par la mthode de
chromatographie gazeuse inverse est la plus importante tandis que celles du FP 92275
et du FP80757 sont similaires (Tableau C.2.4). Cependant, la caractrisation du
propionate de fluticasone par lnergie dispersive de surface ne peut pas prdire la
performancearodynamiqueaprsmlangeavecletransporteur.Malgrunenergiede
surface similaire, le mlange du lot FP80757 avec le Lactohale LH200 donne une
meilleure fraction de particules fines alors que le mlange avec le lot FP92275 a une
mauvaiseperformancearodynamique.
TableauC.2.5.valuationdelaperformancearodynamiquedesmlangesdesdiffrents
lotsdeFPavecleLactohaleLH200lot629707
Mlange
LactohaleLH200avec
Dosemise(%) FractiondeParticules
Fines(%)
FP92275 89,21 7,29
FP80757 79,42 17,65
FP0712/019/410 75,82 12,92

La balance cohsion adhsion dtermine par la mthode de microscopie force


atomiquepermetdvaluerlerapportdelaforcecohsivefluticasonefluticasoneavec
la force adhsive fluticasone transporteur. Les diffrents lots de propionate de
fluticasone sont diffrencis par leur valeur CAB (Tableau C.2.4). Pour les trois lots, le
phnomnedadhsionestplusmarququeceluidecohsion,avecdesvaleursdeCAB
infrieures 1. Ladhsion est prpondrante pour le lot FP0712/019/410, qui a une
mauvaisedosemise.Lesparticulesdecelotadhreraientplusfacilementsurlesparois
de la capsule et de linhalateur. Une cohsion plus importante constate pour le lot FP
92275faciliteraitlagglomrationdesparticulesdepropionatedefluticasoneentreelles.
Lesagglomratssortiraientplusfacilementdusystmecapsuleinhalateurmaisilsne
pourraientpasarriverauxtagesinfrieursdelimpacteur.
Le comportement arodynamique du principe actif seul est valu par la technique du
Spraytec. Il sagit dune mesure de taille arodynamique par la diffraction laser dans
lesconditionsdarosolisation(inhalateur,fluxdair)(TableauC.2.7).

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TableauC.2.7.valuationdetaillearodynamiquedeslotsdeFPparSpraytec
Nodelot
D[4,3]
(m)
D(v,0.1)
(m)
D(v,0.5)
(m)
D(v,0.9)
(m)
%<5.69
m
FP92275 55,04 3,08 40,15 130,70 20,01
FP80757 26,73 1,73 8,45 68,11 35,72
FP
0712/019/410
24,22 2,29 9,88 74,00 28,80

Pour tous les lots de propionate de fluticasone tests dans les mmes conditions
exprimentales (Handihaler, 90 L/min), larosolisation nest pas totale. La taille des
particules est suprieure celle dtermine par la voie liquide indiquant une
agglomrationimportantedesparticulesprimairesplusoumoinsmarquepourchaque
lot.LelotFP92275estlepluscohsif.Lesagglomratsdeparticulesprimairespeuvent
atteindre une taille de lordre de 100 m (30 particules primaires/agglomrats). Le lot
FP80757 est le moins cohsif. Environ 36% des particules (en volume) peuvent tre
disperses en particules ayant une taille infrieure 5,69 m. Le pourcentage de
particules infrieures 5,69 m du propionate de fluticasone seul dtermin par la
technique Spraytec est corrl avec la fraction de particules fines obtenue partir de
son mlange avec le LactohaleLH200. Cette observation conduit une hypothse: lors
de larosolisation des mlanges de propionate de Fluticasone avec le LactohaleLH200,
ladispersiondesagglomratsdefluticasoneprsentsdanslesmlangespourraittreun
phnomneimportantetconcomitantavecledtachementdesparticulesdefluticasone
partirdelasurfacedulactose.
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III. CONCLUSION
Les tudes de structure cristalline par la diffraction des rayons X et par lanalyse
calorimtrique diffrentielle montrent que ces lots de fluticasone sont de mme forme
cristalline,savoirlaformeI.Pourlelotlepluscohsif(FP92275),unchangementlger
de ltat haute temprature est observ par les cycles de chauffe lors de lexprience
danalyse calorimtrique diffrentielle. Par contre, son diffractogramme est similaire
celui du lot FP80757. La faible sensibilit de la mthode de diffraction des rayons X ne
permet pas de dtecter la prsence de petites quantits de dfaut cristallin ou de
deuximeformecristalline(quiauncomportementsimilaireauxrayonsX).
LamesuredelnergiedesurfaceparIGCestonreusemaisnepermetpasdeprdirele
comportementduproduit.
IlestdifficiledinterprterlesvaleursdeCAB.Enplusilestfastidieuxdedterminerune
valeurreprsentativedelensembledelchantillonpartirduncristalseul.
La technique Spraytec savre tre une mthode utile pour mieux caractriser et
diffrencier les lots de propionate de fluticasone, en parallle des mthodes
couramment utilises comme la diffraction laser par voie liquide, la surface spcifique
parBET,lanalysecalorimtriquediffrentielle
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Chapitre8
STUDYONRHEOLOGICALPROPERTIESOFCARRIERSAND
MIXTURESFORDRYPOWDERINHALER

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I.INTRODUCTION

MostofformulationsforDryPowderInhalers(DPI)consistofamicronizedAPI(Active
Pharmaceutical Ingredient) and a carrier. The mixtures with carrier improve the flow
properties and facilitate the following manufacturing steps, i.e. capsule filling
(1)

Blendingdrugwithcarrierisacriticalstagethatdeterminestheblendhomogeneityand
itsaerodynamicdispersion.TherearetwomostusedblendersinDPIformulations:low-
energy tumbling blending and high-energy blending, with paddles or impeller blades
activelycuttingthepowderbedandredistributingpowderwithintheblendingvessel
(2)
.
In the mixing step, the flow properties of carrier play an important role. A bad flow
productrequiresmoremixingtimetoachievehomogeneitysimilartotheoneobtained
with a good flow carrier
(3)
. In fact, in the tumbling blender, the spatial distribution of
cohesive powder is time-dependent and depends on the magnitude of cohesion and
friction of powder and the rotation speed. The cohesion of powder plays an important
role in the mixing rate and segregation
(4)
. Thus, next to the drug - carrier interaction,
the rheological properties of carrier are one of the critical parameters during
pharmaceuticaldevelopment.

Once mixed, the dry powder formulations must have a sufficiently good flow to be
distributed in the device or capsules at industrial scale. The bulk properties of
formulations are critical for the filling behaviour
(5)
. In recent studies, great attention
was made on the complex relationship between the bulk powder properties and the
fluidizationproperties.Adecreaseinairpermeabilityofpowderleadstoanincreasein
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thefineparticlefractionsofdrugcarriermixture
(6)
.Itcanbeexplainedbythefactthat
anincreaseintensilestrengthofpowderduetoadecreaseinairpermeabilityconducts
to a greater aerodynamic drag when the airflow interacts with powder bed.
Furthermore,thefluidizationenergyislinkedwiththedrugrespirablefraction
(7)
.

The aim of this work was to study the rheological properties of carriers and of their
mixtures used in dry powder inhalers. Different available rheometers are used, such as
Powder Flow Analysis module of TaXTPlus from Stable Micro System and Freeman
FT4Rheometer.
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II.MATERIALSANDMETHODS

Micronized terbutaline sulphate (TBS) was used as supplied. Inhalac 230 (Meggle,
Wasserburg, Germany), two batches (619651 (1) and 634067 (2)) of Lactohale LH200
(Borculo Domo, Zwolle, Netherlands) and Respitose SV010 (DMV-Fonterra Excipient,
Netherlands)wereusedascarrier.
TerbutalineSulfate(TBS)andlactoseweremixedtoaratioof1:67.5w/w,inaTurbula
mixer(BachofenMaschinenfabrik,Basel,Switzerland)for2hoursat90rpm.Eachblend
was prepared in 200 g quantities. The quality of the blends was expressed by the
coefficient of variation (CV) of sample drug content (n=20). Quantitative analysis was
carried out by spectrophotometry at a wavelength of 277 nm for TBS. Aerodynamic
evaluation of fine particle fraction and emitted dose obtained using a Twin Stage
Impinger (TSI, Apparatus A, European Pharmacopoeia, 2008). Each deposition
experiment involved the aerosolization at 60 l/min via an Inhalator Ingelheim of 5
capsules. For each blend, the assays were performed in triplicate. All samples for
analysis were only taken after 24h from mixing step and before any rheological
measurementstopreventtheartefactsduetothechangesofpowderstructure.
The air permeability of powder mixtures was measured by means of the Blaines
apparatus. The procedure was described in a previous study
(6)
. The angle of repose,
bulk and tapped density and powder flow rate were determined by the European
Pharmacopeiamethods.Allexperimentswereperformedincontrolledtemperatureand
relativehumidity(202C,405%RelativeHumidity).
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ThePowderFlowAnalysis(PFA)moduleofTaXTPlus(StableMicroSystem,USA)and
Freeman FT4 Rheometer (Freeman Technology, United Kingdome) were used in this
studytodeterminethecohesionandflowenergyofpowder(Figure1).

1.(A)

1(B)
Figure1.PrinciplesofPFA(A)moduleofTaXTPlusandFreemanFT4Rheometer(B).
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With PFA module, the cohesion index of powder was measured. In this test, 25 mL of
powderwasweightandtransferredtothe50mLvessel(borosilicateglass),the23mm
blade was used. Before any measurement, 2 conditioning cycles, that is to say a gentle
displacementofpowder,weremadetoremovethepackinghistoryandensuretheresult
reproducibility.Theblademovestothebottomofthepowdercolumnat50mm/switha
path angle of 178 degrees. Cohesion data is recorded on the upward stroke with the
blade remaining at a tip speed 50mm/s and path angle of 178 degrees. The negative
area under the curve force distance is the work required to move the blade through
the powder column. A cohesion index is calculated by dividing this work (the upward
partofthecycle)bytheweightofthesample.
In the Freeman FT4 Rheometer, the axial force and torque acting on the blade were
continually measured concomitantly with the distance. The flow energy was defined as
theworkmeasuredwhenthebladedisplacethroughthepowderbed.The160mLvessel
in borosilicate glass and 48 mm blade were used in the tests. In function of test
programs,differentparameterscanbedetermined:
- In the dynamic test, the specific energy was calculated from the average energy of
theupwardtraversesofconditioningcycles6and7thendividedbythemassofthe
sample.
- In the permeability test, the air permeability of powder was assessed by mode
airflow constant (2 mm/s). The pressure drop across the powder bed was
continuallymeasuredwhenincreasingthenormalstressfrom1to15kPa.
- Intheaerationtest,thefluidizationenergiesweremeasuredatdifferentairflow
rates(2,4,6,8and10mm/s).
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III.RESULTSANDDISCUSSION
Four lactoses from different suppliers with various particle size distributions (table 1)
wereusedinthisstudyinordertoinvestigateawiderangeofflowproperties.Theycan
be classified in two groups in function of the quantity of intrinsic fine particles and
particle size: on one hand 2 batches of Lactohale LH200 for high concentration of
intrinsic fines and smaller particle size, and on the other hand, Inhalac 230 and
RespitoseSV010aslowconcentrationofintrinsicfinesandcoarserparticlesize.

Table1.Particlesizedistributionofthecarriers(n=3,VMD=VolumeMeanDiameter)

The particle size and concentration in fine particles influence greatly the carriers flow
properties. There is no flow for the group with high intrinsic fines while the other
carrierswithcoarsersizeandlowfinesfloweasily(Table2).

Carrier Batch
VMD
(m)
dv.0.1
(m)
dv0.5
(m)
dv0.9
(m)
%<10.48
m
LactohaleLH2001 619651 57.94 4.72 48.70 125.87 17.75%
LactohaleLH2002 634067 70.43 6.41 66.92 138.02 13.73%
Inhalac230 0735A9118 80.39 27.42 79.41 134.41 5.98%
RespitoseSV010 10354495 98.57 20.02 97.03 169.61 7.63%
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Table 2: Powder flow time, packing ability and angle of repose of carriers and their
mixtureswithTBS

Powder Flow Time


(s)
V10-V500(mL)
Angle of repose
()
Carrier Mixture Carrier Mixture Carrier Mixture
LactohaleLH200(1) NoFlow NoFlow 38.67 33.33 50.65 46.59
LactohaleLH200(2) NoFlow NoFlow 39.67 27.33 44.87 41.74
Inhalac230 4.27 7.3 17.00 12 31.20 32.56
RespitoseSV010 3.83 3.67 11.67 10.67 28.86 33.04

The angle of repose and the difference between V at 10 taps and V at 500 taps fit well
withtheflowtimeofpowder.Interestingly,mixingwithmicronizedterbutalinesulphate
seemstoimprovetheflowandpowderpacking.Thiseffectismorepronouncedforthe
carriers with higher concentration of fine particles. It can be explained by the fact that
thefineparticlesadhereontothesurfaceofcarrierparticlesandactasalubricant.This
lubrication effect can be observed only in the bad flow powders. The addition of drugs
micronized particles in the mixture decreases the free volume of the powder bed, as
shownbythereductionofV10-V500(table2).Ontheotherhand,itleadstoareduction
ofairpermeabilityofthepowder.Thiseffectcanbenotedonthefigure3wherethetime
forairflowthroughthepowderbedofcarriersalone(bluesquare)isalwayslowerthan
through the corresponding mixtures (red triangle). The fine particles of drug must be
filled in the voids made by the arranging coarse carrier particles and thus they reduce
theairflowacrossthebed.
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Figure3.RelationshipbetweentheAirpermeability(CarrierandMixture)measuredby
BlaineapparatusandtheFineParticleFractionofTBSMixtures.

Agoodlinearrelationshipbetweenthetimeforairflowacrossthebedandfineparticle
fraction of terbutaline sulphate was stated (Figure 3). This relationship applies for air
permeability of carrier with a correlation coefficient R
2
= 0.9852 and for the mixtures
withR
2
=0.9699.Theseresultsconfirmthepreviousstudies
(6,7)
.

The investigation of air permeability by Freeman FT4 rheometer gives the same
tendencythantheresultsobtainedbyBlaineapparatus.Additionally,moreinformation
can be taken from this experience by the fact that increasing the normal stress reveals
thepowderstructure(Figure4).Forthecarrierhavingahighconcentrationofintrinsic
fines (Lactohale 200), a brutal decrease in air permeability happened when increasing
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the normal stress. Under the stress, the fine particles probably move and block in the
inter-particular voids and small pathways despite high void volume (V10-V500). In the
case of coarser particle size and low intrinsic fine content, despite a smaller void
volume, the pathways and inter-particular voids are probably larger and remain intact
underpressure.Thus,adeeperunderstandingonthepowderstructurecanbeprobed.

(A)Carrier (B)Mixture
Figure4.AirpermeabilitymeasuredbyRheometerFremanFT4.

The cohesion index measured by PFA can help to classify the cohesiveness of powder
and then their flowability. In this study, higher intrinsic fine particle and smaller size
lead to higher cohesion index (data not shown). The cohesion indexes of powders are
linearly correlated with the specific energies measured by Freeman FT4 Rheometer,
with a correlation coefficient R
2
= 0.9185 (Figure 5). In reality, the measurement
principle of these two parameters is similar. The cohesion index is calculated from the
work lifting powder when the blade upward traverses the powder bed. This work was
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normalizedwithpowderweighttoavoidtheweighteffectinordertoevaluateonlythe
cohesion. The specific energy is also the measured energy when the blade upward
traversesthepowderbed.Thisenergyiscomposedoftwofactors:forceandtorqueon
the blade. The nature of the measured parameters is the same. That explains why the
absolutevaluesforthe2methodsaredifferentbuttheycanbothbeusedforevaluating
cohesionofpowder.

Figure 5. Relationship between the Cohesion Index (PFA) and the Specific energy
(FreemanFT4Rheometer).

In the dynamic test, repeating measurements of flow energy can be used to access the
flowstability.Theflowrateisconstantduring8testsandthendecreasesfromtest8to
test 12. As it can be seen in the figure 6.A, the flow energy for the carriers with low
intrinsic fines constantly increases when reiterating measurement cycles. Good flow
stabilitywasnotedfortheothergrouphavingcoarsersizeandbetterflowability.Mixing
with micronized drug has a stabilising effect on the flowability of cohesive powder
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(Figure 6.B). For all powders, a reduction of external force acting on powder bed by
means of a decrease in blade tip rate (tests 8 to 12) conducts to an increase in flow
energy. This result indicates that for this type of mixture, an appropriated external
mechanismcanhelpthepowderflow.

(A)Carriers (B)Mixtures
Figure6.DynamictestofcarriersandTBSmixtures
The relationship between the specific energy of mixture and the fine particle fraction
was found to be linear (R
2
= 0.9558) (Figure 7). In a study that investigated the
fluidization of cohesive powder, the authors demonstrated that tensile strength of
powder bed before fluidization was well linked with the powder cohesion
(8)
. High
tensile strength leads to higher aerodynamic drag forces. That could explain the
improvingeffectofhighspecificenergyofpowder.

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Figure7.RelationshipbetweenSpecificenergyandFineparticlefraction
Studyingtheaerationpropertiesofcarrierandmixtureshowsthesamebehaviours.The
flowenergyprofilesofmixtureissimilartotheprofilesofcarriers,eventhoughtasmall
reduction of energy can be stated (Figure 8). It suggests that the rheological properties
ofmixturearedominatedbytheonesofthecarrier.

(A)DynamictestofCarriers (B)DynamicTestofMixtures
Figure8.AerationtestofcarriersanditsTBSmixtures
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The figure 8 shows that for high cohesive powders like the two batches of Lactohale
LH200 and their mixtures, an increase in airflow through the powder bed cannot
improvetheseparationofparticles.Theparticlesstillremainedincontactwhenairflow
increasedandthefluidizationenergyisstillhigh.Thefluidizationenergymeasurement
was used to quantify the powder fluidization in another study: A cohesive powder is
fluidized in plug-like mode and a free flow powder is fluidized in continue mode
(9)
. In
theplug-likefluidization,theplugsofpowderthatareentrainedbydragforce,caneasily
impactontheobstacleintheairways.Thedispersionbyimpactionwasthenenhanced.
Here, we plotted the fluidization energy versus the fine particle fraction of terbutaline
sulphate(figure9).

Figure9.AeratedenergyversusfineparticlefractionofTerbutalineSulphate
A good relationship between the fluidization energy (at 8mm/s) and the fine particle
fraction was noted, with R
2
= 0.969. It supports the impaction tendency of cohesive
powder.
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IV.CONCLUSION

In this study, the rheological properties of carriers and their mixtures for inhalation
were investigated by means of different available techniques. The results of bulk
propertiesfromconventionalmethods,suchasstudyofangleofrepose,bulkandtapped
volumefitwellwithparametersmeasuredbypowderrheometers.Itwasstatedthatthe
rheological properties of mixtures are dominated by those of carrier due to its
predominant quantity in the mixture. The drug fine particles act as a lubricant, which
stabilises the powder flow. Investigation of powder structure and powder cohesion
gives more understanding on the fluidization and aerodynamic dispersion. We shown
that blends with higher specific energy, higher aerated energy and lower permeability
arethosewithgreatercohesioncharacterizedbytheirgreatercohesionindex.Andthis
leadstohigherFineParticleFraction.
When interacting with airflow, a more impermeable and more cohesive powder has a
greater tensile strength as the fluidization begins. The latter leads to the higher
aerodynamicdragforceandhigherimpactiononcethepowderisfluidized.

The choice of a carrier for DPI formulations should be made with the rheological
propertiesconsiderationsinordertoobtainagoodaerodynamicperformanceandgood
handlingpropertiesofthemixtures.

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ACKNOWLEDGEMENTS
The authors would like to thanks Mr Guiader (SwanTech, Paris) to loan a PFA module
for TaXTPlus. Our sincere thanks are expressed to Mme Professor N. Fatah of cole
CentraledeLille,FranceforlettingususingtheFreemanFT4Rheometerandforhelping
inresultinterpretation.

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CONCLUSIONSETPERSPECTIVES

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CONCLUSIONGNRALE

Depuis lapparition dinhalateurs poudre sche modernes dans le dbut des annes
70s, le dveloppement de formulations efficaces de poudre pour inhalation a fait des
progrsconsidrables.Laclduntelsuccsestliedemeilleurescomprhensionsde
la technologie des poudres, de la science des matriaux, de la physiopathologie
respiratoire et spcialement linteraction entre les particules darosol et larbre
respiratoire.Ladistributionpulmonairedesrcepteursdesprincipesactifsestlocalise
1
. Linfluence de changements physiopathologiques de la voie respiratoire sur le dpt
des particules est galement tudie
2-4
. La science des matriaux fournit des outils
modernes pour examiner linteraction au niveau molculaire et particulaire. Les
avances dans la technologie des poudres permettent de produire des particules ayant
lespropritsphysicochimiquesdsires
5
.Cependant,ledveloppementdesmlanges
depoudrepourinhalationresteencoreundfiparcequilsagitdunsystmecomplexe
mettant en jeu un processus de dsagrgation des poudres mconnu. Cela conduit
souvent une faible dose de particules fines du principe actif qui arrive aux sites
daction dans les poumons. Il en rsulte frquemment une variation importante de la
dose respirable (dose de particules fines). Lobjectif dune forme mdicamenteuse
optimale est de dlivrer le principe actif dans lorganisme humain de faon respecter
les proprits primordiales: efficacit, scurit, stabilit et reproductibilit. Dans le cas
despoudrespourinhalation,uneformulationrussieconsistedlivrerunefractionde
particulesfinesimportanteetreproductibleduprincipeactifconcern,deminimiserles
effetsindsirablescausedudptextrapulmonaireetdeconserverlaqualittoutau
long de la vie du produit. Pour atteindre ces objectifs, il est crucial de connatre les
propritsphysicochimiquesdelapoudre,aussibiencellesdesmatirespremiresque
de leur mlange, comprendre leurs interactions lors de la production ainsi que
linteraction entre la poudre et le fluide dair quand le patient linhale. Des outils
adquats de criblage et de prdiction des comportements de la poudre sont galement
ncessaires pour mieux contrler le processus de dveloppement galnique et de
production
6
.
Danscettethse,nousavonstudilesfacteursinfluenantlaqualitetlaperformance
arodynamiquedesmlangespourinhalation.Lelactoseestchoisicommetransporteur
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modlecarilestutilisdanslaplupartdesformulationscommercialises.Lesprincipes
actifsutilissdanscetravailsontlepropionatedefluticasone,unglucocorticodeayant
un caractre hydrophobe et le sulfate de terbutaline, un 2 - sympathomimtique
hydrophile. Ces deux principes actifs reprsentent de manire satisfaisante les
composs souvent utiliss par voie inhale. Les expriences ont t excutes selon les
tapessuivantes:
- Dansunpremiertemps,lesfacteurstudier,savoirlesconditionsdemlange
oucertainespropritsphysicochimiques,sontdfinisetquantifis
- Puis, les mlanges de poudres sont raliss et valus par les mthodes
prdfiniesetdansdesconditionsclimatiquescontrles.
- Enfin,desmodlesphysicochimiquessontpropossafindemettreenrelationles
facteurs tudis et la qualit des mlanges. Ces modles sont tablis partir
dtudesrcentesdansledomainescientifiqueconcern.
Lesrsultatsprincipauxdenotretravailsontlessuivants:
- Loptimisation des conditions de mlange pour inhalation est possible laide
dune srie dexpriences prenant en considration les facteurs suivants: la
concentration de principe actif, le temps de mlange, la vitesse du mlangeur et
une pause entre les squences de mlange. Pour un principe actif donn, une
dure suffisante de mlange doit tre trouve pour assurer lhomognit du
mlange mais cette dure ne doit pas tre trop longue de telle faon que
ladhsionduprincipeactifsoitsuffisammentfaiblepourquilsoitlibrlorsde
linhalation du mlange. Une pause entre les squences de mlange permet
damliorer lhomognit et la stabilit du mlange en raison de la diminution
de tribolectricit due la friction entre les particules et contre les surfaces du
mlangeurlorsdumlange.
- Les conditions de conservation du mlange doivent tre attentivement
contrles. En effet, la performance arodynamique du principe actif est rduite
en prsence dune humidit relative importante tant donn que leau adsorbe
renforcelinteractionparticulaire.
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- Latailledutransporteuretsurtoutsaconcentrationenfinesparticulesdelactose
sont des facteurs dterminant la qualit et la performance du produit final. Une
diminution de la taille moyenne du transporteur augmente la fraction de
particulesfinesduprincipeactif.Laprsencedefinesparticulesdelactosedans
le transporteur augmente la fraction de particules fines du principe actif. Des
mesurespariGC(chromatographiegazeuseinverse)montrentunaccroissement
de lnergie de surface du transporteur en fonction de la concentration en fines
particules de lactose. Les fines particules de lactose possdent une nergie de
surface importante et seraient la source dinteractions avec les particules de
principe actif. Une nergie de surface du transporteur importante conduit une
amlioration de la fraction respirable. Les raisons possibles de ce phnomne
seraient la formation dagglomrats de type principe actif lactose fin qui sont
facilementdisperssdanslairinspir.
- condition de bien choisir la distribution granulomtrique, le polymorphe bta
lactose anhydre pourrait tre utilis comme transporteur. Des prcautions
doivent tre prises lors de lutilisation de bta lactose anhydre car son
hygroscopicitestsuprieurecelledelalphalactosemonohydrateenprsence
dune humidit relative importante. Le lactose amorphe doit tre vit tant
donn que sa stabilit est faible et que ladhsion principe actif transporteur
esttrsimportantedanslecasdeparticulesamorphes.Laquantitdamorphedu
lactosedoittreattentivementcontrlepardesmthodesappropries.
- Dans notre tude sur les proprits du transporteur, nous avons dvelopp une
techniquerapidepermettantdvalueretprdirelaqualitdesmlanges.Ilsagit
delapermabilitdulitdepoudre.Leprincipedecettetechniqueestbassurla
simulation du processus dinteraction de lair avec la poudre. Lair passe
facilement travers un lit de poudre permable. Dans le cas contraire, une
rduction de permabilit lair dun lit de poudre conduit une augmentation
de sa rsistance lors du passage dun fluide. La force de traine arodynamique
estainsiamplifiedounenergiededispersionplusimportante
7
.Lastructure
de la poudre pourrait tre tudie par sa permabilit. Les fines particules de
principeactiflibresetnonadhressetrouveraientdanslesespacesinterstitiels
entrelesgrandesparticulesdetransporteurcequidiminueainsilapermabilit
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du lit de poudre. Ce sont ces particules fines libres qui seraient facilement
libreslorsdelinhalation.
- Lespropritscohsivesdunprincipeactifonttexamines.Eneffet,dufaitde
procdsdefabricationdiffrents,unevariationimportantedelaqualitdeslots
deprincipeactif(propionatedefluticasone-FP)atrapporte.Aprsmlange
avec lalpha lactose monohydrate, ces lots diffrents prsentent des
performances arodynamiques varies. Nous avons employ diffrentes
techniques de caractrisation des poudres, notamment lanalyse de la structure
cristalline par la diffraction des rayons X et lanalyse thermique, la mesure de
lnergie de surface par iGC, la balance cohsive adhsive par lAFM
(microscopie force atomique), lanalyse granulomtrique par diffraction laser
envoieliquideetparlatechniqueSpraytecCestudesaidentquantifierles
diffrences entre les lots mais seule la technique Spraytec permet de
diffrencierlecomportementcohsifdeslotsdeFP.Unebonnecorrlationentre
lepourcentagedeparticulesfines(<5,69m)duFPparlatechniqueSpraytecet
la fraction respirable des mlanges avec le Lactohale LH200 obtenue avec un
impacteuratobserve.Celalaissesuggrerquelesagglomratsdepropionate
de fluticasone dans les mlanges sont les facteurs limitant la dispersion
arodynamiquedesmlanges.
- LephnomnedagglomrationdesparticulescohsivesdeFPdanslesmlanges
a ensuite t tudi. En utilisant la diffraction laser, nous avons dvelopp une
mthode permettant la mesure de la taille du FP dans son mlange avec
diffrentslactoses.LesagglomratsdeFPsontainsidtectsetmesursdansles
mlanges. Leur taille est en relation avec la taille de pores inter-particulaires
forms par les grandes particules de transporteur. Un nouveau procd de
mlange,bassurleprincipedubroyageparbilles,esttudipoursurpasserce
phnomne. Les rsultats ont montr lefficacit de ds-agglomration de ce
procd.
- Enfin, une tude sur les proprits rhologiques des transporteurs et des
mlanges a t ralise. Les outils employs sont soit ceux de la Pharmacope
Europenne comme langle de repos, laptitude au tassement..., soit des
rhomtresquipermettentdemesurerlesforcesetlnergiemisesenjeulorsde
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lcoulement de la poudre. Les rsultats de ces mthodes sont raisonnablement
corrls bien que les rhomtres attribuent plus dinformations sur la structure
delapoudreetsurladynamiquelorsdumouvementdelapoudre.Lesproprits
rhologiques des transporteurs dterminent celles de leurs mlanges du fait de
leur concentration prpondrante dans le mlange. Cependant, les particules
fines de principe actif exercent une faible action lubrifiante dans les mlanges,
surtout dans le cas de transporteurs cohsifs. Lnergie de fluidisation des
mlanges plus cohsifs est plus importante et correspond un rgime de
fluidisation en mode de paquets. Une augmentation importante de lnergie de
fluidisation entrane une amlioration de la fraction respirable du mlange. Cela
suggrerait que limpaction est un mcanisme important lors de la dispersion
arodynamique.
En gnral, ce travail permet de mieux comprendre les proprits physicochimiques
importantes du transporteur et du principe actif et leur interaction. Dabord, les
arguments de choix dun transporteur doivent tre minutieusement tablis bass sur
des donnes concernant sa taille, sa concentration en fines particules de lactose, sa
teneur en amorphe, son hygroscopicit, sa permabilit lair et ses proprits
rhologiques. Un transporteur ayant une cohsion raisonnable et une faible
permabilit lair est souhaitable pour avoir une bonne performance arodynamique.
Ensuite, pour un principe actif cohsif, ltude du comportement arodynamique par la
techniquedeSpraytecpermetlecontrledesvariationsdequalitduesauprocdde
fabrication.Unprocddemlangeavecdesforcesdecisaillementimportantespourrait
tre employ pour mieux disperser les agglomrats de principe actif cohsif. Enfin, la
permabilitdulitdepoudresavreunoutilpotentielpermettantlecriblagepralable
destransporteursetdesmlanges.

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PERSPECTIVES
Pour approfondir les tudes sur la poudre pour inhalation, diffrentes expriences
pourraienttreenvisages.Onpeutciter:
- Ltude de la possibilit dutiliser la mthode de mlange avec les billes pour
diminuer la variation de qualit des mlanges due la variation des lots de
principeactif.
- Ltude sur la relation entre la distribution arodynamique des particules fines
lorsdelinhalationetlapermabilitdepoudre.Celapermettraitdapprofondir
etdexpliquerlemcanismedinteractiondelapoudreetdelair.
- Linfluence des conditions climatiques sur la structure de la poudre, value par
la permabilit. La relation entre le changement de structure de la poudre et la
performanceseraitenvisage.
- Ltude du mcanisme de fluidisation de la poudre en utilisant diffrents modes
defluidisation.Parexemple,lacomparaisonentrelesmlangesfluidissselonle
mode paquet ou le mode continu avec des degrs diffrents dimpaction lors de
linhalation permettrait de mieux comprendre le mcanisme de dispersion de la
poudre.
- Linteraction des formulations avec les capsules est souvent oublie dans les
tudesdepoudrepourinhalation.Ilseraitenvisageabledexaminerlacapacitde
protection de la capsule sur la poudre et leffet du mlange sur la capsule pour
dterminerlinfluencesurlaperformanceduproduitfinal.

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