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Rabia 1. Introduccin 2. Etiologa: 3. Distribucin geogrfica 4. Historia 5. Diagnstico 6. Vacunas antirrbicas 7. Vacunas para inmunizacion oral de animales salvajes y domsticos 8. Prueba de actividad para la autorizacion de un lote 9. Rabia urbana: 10. Tratamiento general especifico de la rabia 11. Manifestaciones de la rabia 12. Cuidados y obligaciones del personal de diagnostico de rabia 13. Epidemiologa 14. Conclusin 15. Bibliografia
INTRODUCCIN La lucha por la sobrevivencia de las especies animales ha sido constante y proyecta innumerables factores de riesgo. Desde todos los tiempos, la lucha del hombre para librarse de las enfermedades transmitidas por animales (zoonosis) ha tenido una importancia real. En la antigedad, las enfermedades fueron consideradas como de "origen divino" y algunos las relacionaban con maldiciones provenientes de los demonios. A medida que pas el tiempo, la manera de considerar las enfermedades zoonticas como parte de la supersticin fue desapareciendo. Zoonosis se ha llamado a todas aquellas enfermedades que se transmiten de modo natural de los animales vertebrados al hombre. Las enfermedades zoonticas son un extenso nmero de las cuales se enumeran alrededor de 150 clases de infecciones e intoxicaciones humanas que tienen reservorios en los animales. La mordedura de un animal puede ser motivo de la transmisin de la rabia; las picaduras de algunos artrpodos como las garrapatas y varios insectos, pueden ser causa de transmisin de algunas enfermedades peligrosas para el ser humano. Roedores como la rata de las alcantarillas y el ratn gris o casero pueden ser peligrosos por las enfermedades que son capaces de transmitir, sea por mordida, excretas o por la contaminacin que pueden dejar en objetos de utilidad al hombre. Personas dedicadas a actividades de tipo agropecuario pueden correr el riesgo de contraer alguna enfermedad proveniente de un reservorio animal, como la carne y sus derivados. Los ganaderos corren el peligro de contagiarse, si antes no hacen un anlisis del estado de salud de los animales. Agricultores, veterinarios, trabajadores en empacadoras de productos vegetales y animales, tienen el riesgo de infectarse de alguna enfermedad zoontica. Adems, no slo de animales domsticos se puede contraer alguna enfermedad, tambin los silvestres, como zorros, coyotes, monos, mofetas y muchos otros. Personas que trabajan como guardabosques, cazadores, estn expuestos a la mordedura de animales silvestres, que pueden ser transmisores de la rabia. Personal que trabaja con animales de laboratorio ha sido afectado por enfermedades que les han transmitido especies con ambientes aparentemente controlados, y en algunos de los casos se ha producido la muerte en alguno de ellos. Es de considerar que muchos de los desrdenes actuales en la naturaleza han sido provocados por el hombre, el cual ha sido tambin autor de la difusin de muchas enfermedades

zoonticas por el mundo. Cuando una zoonosis se establece en algn sitio, la difusin se acelera cuando el ser humano utiliza productos que obtiene de animales enfermos, tales como leche carne, huevos; lana, pieles, entre otros, provenientes de animales infectados, que son vehculos importantes de transmisin de enfermedades. El acelerado crecimiento de las urbes en muchos pases subdesarrollados, la inmensa pobreza de las poblaciones, la falta de servicios pblicos (agua y drenaje), la marcada desnutricin, la ignorancia, los conflictos sociales y la falta de atencin mdica oportuna han contribuido al incremento de los riesgos entre la poblacin de contraer enfermedades de tipo zoonticas agravadas por el paralelo aumento de la poblacin de animales. LA RABIA SINONIMIA: Hidrofobia, lisa 1.- ETIOLOGA: El virus rbico tiene forma de bala, es de genoma ARN y pertenece al gnero Lyssavirus, familia Rhabdoviridae. Tiene dos antgenos principales: uno interno de naturaleza nucleoprotenica que es grupoespecfico, y el otro de superficie que es de composicin glucoprotenica y responsable de los anticuerpos neutralizantes. El virus rbico "clsico" y los virus con morfologa similar a los rbicos aislados ltimamente en Africa tienen en comn el antgeno grupoespecfico, es decir el antgeno interno nucleoprotenico. Sobre la base de este hecho se ha propuesto formar el gnero Lyssavirus dentro de los rabdovirus. Los virus relacionados con el rbico se diferencian por sus antgenos superficiales o glucoprotenicos mediante las pruebas de neutralizacin y de proteccin cruzada; tambin se emplean anticuerpos monoclonales dirigidos contra la nucleocpside (Wiktor et al., 1980). Dentro de los virus rbicos "clsicos" debe sealarese la distincin entre el "virus calle" y el "virus fijo". La denominacin de "virus calle" se refiere al de reciente aislamiento de animales y que no ha sufrido modificaciones en el laboratorio. Las cepas de este virus se caracterizan por un perodo muy variable de incubacin, que a veces es muy prolongado, y por su capacidad de invadir las glndulas salivales. En cambio, la denominacin de "virus fijo" se refiere a cepas adaptadas a animales de laboratorio por pases intracerebrales en serie, que tiene un perodo de incubacin corto, de solo 4 a 6 das, y no invaden las glndulas salivales. El Comit de Expertos de la OMS en Rabia ha sealado que, en ciertas condiciones, el virus fijo puede ser patgeno para el hombre y los animales (Organizacin Mundial de la Salud, 1984). Se conocen casos de rabia en personas que recibieron vacuna antirrbica mal inactivada y un caso por inhalacin de virus al preparar una vacuna concentrada. Desde hace tiempo se sospecha que los virus rbicos pueden diferir en su composicin antignica y se han obtenido evidencias al respecto mediante ensayos de proteccin cruzada, prueba de neutralizacin, estudios de cintica de neutralizacin y contrainmuno electroforesis (Daz y Varela Daz, 1980). Con el advenimiento de los anticuerpos monoclonales se pudo comprobar la existencia de una gran variacin antignica entre los virus rbicos. En el anlisis de varios virus fijos y virus calle se revel una gran diversidad en la reactividad, con un panel de anticuerpos monoclonales dirigidos contra los antgenos glucoprotenicos (Wiktor et al., 1980). Estos nuevos conocimientos y tcnicas permitieron la reciente confirmacin del origen vaccinal de la rabia, debida a vacunas de virus vivo modificado, en perros, gatos y un zorro. En el anlisis con un panel de ocho anticuerpos monoclonales de virus aislados de 14 animales - vacunados con virus modificado y virus muertos de rabia se comprob la existencia de un patrn reactivo idntico a los virus de la vacuna administrada (Whetstone et al. 1984). En varios pases se realiza una intensa labor de investigacin para correlacionar las diferencias antignicas de los virus de vacunas con el virus presente en la poblacin animal. Se trata de poder explicar las fallas de proteccin que ocurren a veces en personas vacunadas a tiempo y que han recibido todo el curso indicado para la profilaxis posexposicin. En uno de los ltimos estudios realizados con un papel de 20 anticuerpos monoclonales dirigidos contra la nucleocpside, de 204 cepas de virus rbico de calle de Europa. Asia y Africa, se ha encontrado que las procedentes de Madagascar, Tailandia e Irn presentaban diferencias marcadas con las otras (Sureau et al., 1983). 1.1 VIRUS RELACIONADOS CON EL RABICO Desde 1975, se conocen cinco de estos virus, aislados en Africa al sur del Sahara:

Virus murcilago Lagos (Lagos bat virus o LBV), aislado de tres especies de quirpteros frugvoros en Nigeria, Repblica Centroafricana y Sudfrica. Virus Mokola (MOK), aislado de musaraas africanas (Crocida spp.), de 2 casos humanos y ms recientemente de gatos y un perro (Foggin, 1983, en Nigeria, Camern y Zimbabwe. Virus Duvenhage (DUV), aislado del hombre en Sudfrica. Virus Kotonka (DOT), aislado de culicoides en Nigeria. Virus Obodhiang (OBOD), aislado de mosquitos (Mansonia uniformis) en el Sudn. Ninguno de estos virus afines al rbico parecen por ahora tener mucha importancia epidemiolgica, si bien MOK y DUV han causado algunos caos de enfermedad humana y muerte. El aislamiento de virus MOK de gatos y de un perro en Zimbabwe (Foggin, 1983) debe ser tenido en cuenta por la posibilidad de su transmisin al hombre. Un virus en apariencia idntico a DUV fue aislado de 3 murcilagos de la regin de Hamburgo Bremen, Alemania Federal, y se sospecha que el agente fue introducido por barco desde Sudfrica, pero tampoco se puede descartar que fuera nativo en la poblacin de quirpteros en Europa (Organizacin Mundial de la Salud, 1983). El virus KOT causa, segn parece, una enfermedad en bovinos similar a la fiebre efmera bovina (Crick, 1981). Estos virus pueden presentar cierto grado de reaccin cruzada con el virus rbico, en las pruebas de inmonufluorescencia y fijacin del complemento; por tanto, es posible cierta confusin en el diagnstico de rabia. La introduccin de estos virus de Africa en otros pases complicara el diagnstico de la enfermedad y obligara a preparar reactivos especficos para estos agentes. Asimismo, debe tomarse en cuenta que la vacuna antirrbica no confiere proteccin contra los virus relacionados. En los estudios comparativos de patogenia realizados en hmsters con cepas de rabia clsica, Lagos y MOK se ha comprobado que los tres virus son similares en cuanto a su tropismo y al curso de la infeccin. En la experimentacin tambin se ha demostrado que ratones, hmsters, perros y monos son susceptibles a la inoculacin intracerebral de los virus africanos (Lagos y MOK), y los agentes pueden volver a aislarse del cerebro y glndulas salivales; en cambio, la inoculacin de esos serotipos por otras vas raramente resulta en la muerte de los animales. Las cepas aisladas de mosquitos (OBOD) son patgenas solo para ratones lactantes inoculados intracerebralmente. En el ganado bovino, ovino, equino, como tambin en roedores e insectvoros del norte de Nigeria se encuentran con frecuencia anticuerpos neutralizantes para el virus KOT, aislado de culicoides. 2.0 DISTRIBUCIN GEOGRFICA La rabia se presenta en todos los continentes con excepcin de la mayor parte de Oceana. En la actualidad, varios pases estn libres de la infeccin, entre ellos Uruguay, Barbados, Jamaica y varias otras islas del Caribe en las Amricas; Japn en Asia; varios pases escandinavos, Irlanda, Gran Bretaa, Pases Bajos, Bulgaria, Espaa y Portugal en Europa (Organizacin Mundial de la Salud, 1982). La rabia no tiene una distribucin uniforme en los pases infectados, ya que en muchos de ellos existen reas libres, de baja y de alta endemicidad, y otras con brotes epizoodmicos. 2.1 ZOONOSIS: LA RABIA La rabia contina siendo una de las zoonosis ms importantes en el mundo, y representa un problema serio en muchos pases. Se rata de una enfermedad infecciosa viral, aguda y de consecuencias fatales. Afecta principalmente el sistema nervioso central (SNC) y al final produce la muerte en su vctima. El virus de la rabia se encuentra difundido en todo el planeta y ataca a los mamferos domsticos y salvajes, incluyendo al hombre. El microorganismo se encuentra en la saliva y en las secreciones de los animales infectados y se inocula al hombre cuando stos lo atacan y provocan en l alguna lesin por mordedura; adems puede ser transfundido cuando un individuo que tiene alguna cortada en la piel (va de entrada del virus) tiene contacto con las deyecciones y micciones de un animal infectado. La rabia ha recibido algunos otros nombres tales como hidrofobia, derriengue o rabia paraltica; en bovinos: encefalitis bovina, lisa (locura). Los romanos usaron la palabra rabere (rabiar), de donde se deriv el trmino actual.

Las especies carnvoras de una gran cantidad de pases son los reservorios naturales de la rabia, en donde se ha visto mayor incidencia, y son los principales transmisores de la enfermedad. Animales domsticos como perros y gatos principalmente, y animales silvestres como lobos, zorros, se cuentan como los causantes de la difusin del virus en muchos lugares del mundo. Los quirpteros (vampiros, murcilagos) tambin constituyen en muchos lugares un serio peligro porque muerden al ganado, transmiten el virus de la rabia, lo cual ocasiona la muerte y, en consecuencia, provocan prdidas a la ganadera. En pases en vas de desarrollo, la incidencia de la rabia ha ocasionado severos problemas a las autoridades de salud y, a pesar del esfuerzo que se hace por controlarla o erradicarla de las ciudades, no se ha podido lograr una accin efectiva para detener esta enfermedad en los animales y en el hombre. Respecto a otras naciones desarrolladas, como Estados Unidos e Inglaterra, ha sucedido lo contrario. Los datos de la Organizacin Mundial de la Salud sealan la eliminacin de la rabia urbana hasta en un 100%. Sin embargo, a pesar de que la rabia urbana ha sido eliminada por completo en los Estados Unidos, la silvestre es todava un problema serio ya que el mayor nmero de muertes por sta en ese pas las ocasionan animales salvajes. Es por esto que los recursos econmicos destinados al control del este mal en ese pas slo se enfocan en las especies silvestres. 3.0 HISTORIA La rabia es una de las enfermedades ms antiguas de la humanidad; su conocimiento se remonta aproximadamente 4 mil aos A.C. Esta enfermedad slo se identificaba con las especies silvestres: zorros, lobos, mapaches, tejones. Al transcurrir los aos, estos animales fueron difundiendo el virus por el mundo; ms tarde lleg a las especies domsticas, y en consecuencia al hombre que convive con ellas. El cambio total de comportamiento de una mascota fiel y benvola a un animal agresivo y fiero, ocasion el terror en algunos pueblos, que consideraron este hecho como un "castigo divino", porque cuando un perro con este comportamiento atacaba a un individuo, la muerte llegaba en pocos das. En las civilizaciones del mundo antiguo, como la egipcia, que se desarrollaron en las mrgenes del Ro Nilo, la rabia, "castigo de los dioses", ocasion innumerables muertes. Tambin en Asia Oriental y en las poblaciones que se asentaron en las orillas del Ro Nilo, la rabia, "castigo de los dioses", ocasion innumerables muertes. Tambin en Asia Oriental y en las poblaciones que se asentaron en las orillas del Ro Indo; en Italia la rabia se present frecuentemente, lo que aterrorizaba a la poblacin de muchas aldeas. Demcrito, filsofo griego, describi a la rabia como una enfermedad terrible que se presentaba en perros y otros animales domsticos. Hacia el ao 550 a.C., Aristteles, en sus escritos, habla acerca de la rabia y la forma de cmo se transmite, por mordedura de animales rabiosos. En el continente americano, el problema comenz cuando los conquistadores espaoles e ingleses pisaron las costas del nuevo mundo, pues ellos trajeron animales infectados. Sin embargo, algunos datos histricos sealan que la rabia ya exista en Amrica, y que los vampiros, cuya presencia se detect en zonas del nuevo continente, eran causa de transmisin del mal, segn ralatos de las crnicas de los conquistadores, en 1514 y 1527, principalmente en tierras mexicanas. Progresivamente la rabia se fue difundiendo a todo el continente y para fines de 1719 ya haba cobrado las primeras vctimas humanas en Las Antillas, as como en la Isla de Barbados en 1741. Tambin en islas de Las Antillas Menores colonizadas en ese ao por los ingleses. En Per, en 1803, se desat una violenta epidemia de rabia que caus la muerte a 42 personas en la ciudad de Ica, localizada al oeste de ese pas. Europa, durante el siglo pasado, sufri algunas epizootas de rabia ocasionada por zorros en 1803 y hasta finales de 1830, siendo stos los ltimos difusores del virus en el sur de Alemania y Suiza. El incremento de la poblacin de perros a consecuencia de la expansin de las ciudades ocasion la propagacin en la poblacin canina en los siglos XVII y XVIII.

La naturaleza infecciosa de la rabia se fue estudiando y conociendo mejor, y ya en 1804 el investigador alemn G. Zinke, en sus extensas investigaciones con el virus de la rabia, demostr que sta se poda transmitir a perros sanos por inoculacin de saliva de animales rabiosos. Otro de los grandes hombres que contribuy a la investigacin de la rabia fue el qumico francs Louis Pasteur en la dcada de los ochentas del siglo pasado, quien sugiri que el agente etiolgico de la rabia no era una bacteria, sino un virus. En aquel entonces, un veterinario llev al laboratorio de Pasteur dos perros con hidrofobia, en donde el qumico acept investigar la causa y la forma de transmisin de la rabia. En base a un experimento de su colega. Emile Roux, que consista en averiguar el tiempo que el virus de la rabia podra sobrevivir a la temperatura del cuerpo humano, 37 grados centgrados, Pasteur emprendi valiosas investigaciones. El realiz varias prueba, las cuales efectu en base a sus amplios conocimientos sobre las propiedades de los agentes infecciosos y a su gran experiencia, para demostrar que a travs de pases repetidos del virus de la rabia en animales distintos, de la procedencia original (husped natural) podra mostrar la patogenicidad real del virus. Demostr a su vez que el virus de la rabia no se encontraba slo en la saliva de los animales enfermos sino tambin en el sistema nervioso central, y partir de este descubrimiento extrajo microbios de animales rabiosos, los cultiv, y posteriormente los inocul en perros y conejos, preparando as una vacuna que protegera a los animales de la infeccin con virus activo. Noventa pases seriados que se efectuaron en cerebros de conejos dieron lugar a un virus atenuado llamado virus fijo, a diferencia del virus de la calle (sacado a partir de los animales rabiosos), lo que sirvi para la inmunizacin. En 1885, una madre angustiada present a Pasteur a su hijo de 9 aos, llamado Joseph Meister, quien haba sido agredido por un perro rabioso. Debido a lo poco que se conoca acerca de la rabia y la incertidumbre de aplicar algn remedio que evitara una muerte segura a consecuencia de la rabia, Pasteur aplica una vacuna al nio Meister y, pocos das despus, se presenta ante la Academia Francesa de las Ciencias mostrando el xito de su vacuna. Pasteur se enfrent a diferentes problemas. En 1896 fue acusado de ocasionar la muerte a un nio de 10 aos, quien recibi una vacuna antirrbica. Fue absuelto de toda culpa. Si hubiera sido condenado, la ciencia hubiera tenido un gran retroceso. En las investigaciones realizadas por Pasteur con el virus de la rabia, mediante el pases seriado de ste a cerebros de animales, se conoci el perodo de incubacin del mismo, perdiendo la capacidad de fijacin al aplicarle subcutneamente dicho virus vacinal, lo que en la actualidad ha seguido siendo la cepa madre de todas las vacunas antirrbicas. En 1903, Negri describi cuerpos de inclusin con caracteres tintoriales especficos en el citoplasma de las neuronas de perros, gatos y conejos experimentalmente infectados con el virus de la rabia. Los hallazgos de Negri fueron el diagnstico en encefalitis aguda y cuerpos de Negri e identificacin inmunolgica del contenido de las inclusiones como ribonucleoprotenas del virus de la rabia. Pases como la India, Filipinas, Tailandia, Pakistn, Indonesia, y Vietnam, presentaron hacia fines del siglo XIX fuertes brotes de rabia en perros que la transmitan a la poblacin. En 1905 se descubri en Per que el coyote es otro animal que puede transmitir la rabia. Se informa que en 1910, en Mxico, por primera vez se presentaron casos de rabia en bovinos transmitida por murcilagos y otros animales silvestres. De 1911 a 1918, se registraron fuertes epiezootas de rabia transmitida por la modedura de murcilagos en el Brasil; de igual manera Paraguay, Argentina, Honduras, Isla Trinidad, Guatemala, Bolivia, Colombia, Panam y Mxico presentaron numerosos casos de rabia pro mordeduras de murcilagos a mediados de la dcada de los veintes. 4.0-DIAGNSTICO DIAGNSTICO CLNICO: En muchas partes del mundo se sigue diagnosticando la rabia en animales y seres humanos sobre la base de los signos y sntomas clnicos. Sin embargo, el diagnstico clnico de la rabia en los animales es a veces difcil, y pueden darse casos en que los perros rabiosos son considerados no infectados, lo cual puede ser un

peligro para el ser humano. Adems, a veces las personas mordidas por animales con otras enfermedades o trastornos (como el moquillo canino) son vacunadas contra la rabia innecesariamente. El diagnstico clnico de la rabia en los seres humanos puede tambin ser difcil, puesto que los pacientes pueden presentar sndromes paralticos o parecidos al sndrome de Guillain - Barr. Si se presentan espasmos como respuesta a estmulos tctiles, auditivos, visuales u olfatorios (aerofobia, hidrofobia, por ejemplo) alternados con perodos de lucidez, agitacin, confusin, y signos de disfuncin autonmica, entonces se encuentra involucrado el cerebro. Estos espasmos ocurren en algn momento en todos los pacientes que padecen rabia y en quienes la excitacin es prominente, en tanto que los espasmos inspiratorios espontneos ocurren continuamente hasta la muerte; su presencia a menudo facilita el diagnstico clnico. La excitacin es menos evidente en la rabia paraltica, y los espasmos fbicos aparecen en slo el 50% de esos pacientes. Durante las etapas tempranas de la rabia paraltica, entre los signos ms notables se incluyen el miodema en los sitios de percusin, generalmente en la regin del pecho, msculo deltoide y muslo, y la piloereccin. Ocasionalmente los efectos secundarios que siguen a la inoculacin con vacunas antirrbicas preparadas a partir de cerebro de ratn adulto o lactante pueden diagnosticarse equivocadamente como rabia, y en esos casos puede ser til una prueba para determinar la existencia de anticuerpos a la protena bsica de mielina para identificar a tales pacientes. Se debe tener especial cuidado antes de diagnosticar rabia sobre la base de sntomas clnicos. Debido a que se han encontrado casos importados de rabia en seres humanos y en animales en pases exentos de la rabia (o en zonas libres de rabia en pases infectados), el Comit puso de relieve que la rabia debe ser incluida en el diagnstico diferencial de todas las personas que presentan signos de afectacin neurolgica. 4.1.- DIAGNOSTICO LABORATORIAL DIAGNTICO POSTMORTEM DE LA RABIA EN ANIMALES Y EN SERES HUMANOS DETECCIN DE ANTGENOS La tcnica de anticuerpos fluorescentes (FA) constituye un mtodo rpido y sensible de diagnosticar la infeccin rbica en animales y en seres humanos. La prueba se basa en el examen microscpico, bajo luz ultravioleta, de impresiones, frotis o secciones congeladas de tejido luego del tratamiento con suero o globulina antirrbicos conjugados con isotiocianato de fluorescena. Para aumentar la sensibilidad de la prueba se recomienda emplear impresiones bilaterales (o frotis) de muestras de tejido del hipocampo (cuernos de Ammn) y del tallo enceflico; algunos laboratorios tambin tien muestras de cerebelo. Para el diagnstico de la rabia se ha elaborado un ensayo de inmunosorcin ligada a enzimas (ELISA) llamado inmunodiagnstico enzimtico rpido de la rabia (RREID), basado en la deteccin del antgeno de nucleocpsida del virus rbico en el tejido ceflico. Debido a que el antgeno puede detectarse a simple vista, la prueba puede efectuarse en el terreno (con la ayuda de un estuche especial). EL RREID es una tcnica rpida que puede ser muy til en las encuestas epidemiolgicas. La prueba puede emplearse para examinar muestras de tejidos parcialmente descompuestos con el fin de determinar si existe infeccin rbica, pero no puede usarse con muestras que han sido fijadas en formol. Adems, se debe hacer notar que la prueba FA puede dar resultados positivos cuando la de RREID result negativa. 4.2.- AISLAMIENTO DEL VIRUS IN VITRO El aislamiento del virus puede ser necesario para confirmar los resultados de las pruebas de deteccin de antgenos y para caracterizar mejor el virus aislado. Las clulas de neuroblastoma murino (NA C1300) son ms susceptibles a la infeccin del virus de campo que cualquiera otras lneas celulares ensayadas. El aislamiento del virus en cultivos celulares (con clulas de neuroblastoma) es tan eficaz como la inoculacin del ratn para demostrar la existencia de pequeas cantidades de virus rbico. Adems, reduce el tiempo necesario para el diagnstico de 10-15 das a 2 das , elimina la necesidad de contar con animales experimentales, y es considerablemente menos costoso. No obstante, esta tcnica no puede efectuarse en cualquier laboratorio, y la inoculacin intraceflica

del ratn sigue siendo una prueba til en el diagnstico laboratorial de la rabia. El ratn recin destetado o que el adulto, y debe usarse siempre que sea posible. El perodo de observacin puede acortarse mediante el examen por FA del cerebro de ratones inoculados que fueron sacrificados 3-4 das (o ms) despus de la inoculacin. 4.3.-IDENTIFICACIN DEL VIRUS EMPLEANDO ANTICUERPOS MONOCLONALES: CONSIDERACIONES EPIDEMIOLGICAS: Hasta la fecha, varios cientos de lyssavirus aislados de seres humanos, de animales domsticos, y de animales salvajes del Africa, de las Amricas, del Asia y de Europa Occidental han sido comparados empleando anticuerpos monoclonales. Esos estudios demuestran que el virus de la rabia puede distinguirse de otros Lyssavirus, y que los virus rbicos aislados de cierta zona geogrfica o especie tienen patrones singulares de reactividad, tanto en los componentes de nucleoclapsidia como de glucoprotena del virin. En ecosistema relativamente sencillos, algunos huspedes carnvoros importantes (cnidos salvajes, por ejemplo) hacen de reservorios primarios de la rabia. En el Canad y los EUA, los virus rbicos del terreno se mantienen en "compartimientos" en regiones geogrficas especficas en especies tales como el zorro, el mapache y el murcilago; la transferencia de la enfermedad a otras especies es relativamente poco importante para el mantenimiento de la infeccin. Son notables las diferencias existentes entre los virus aislados de murcilagos de los aislados de carnvoros terrestres, lo cual confirma los hallazgos epidemiolgicos anteriores. 4.4.- DETECCIN MEDIANTE TCNICAS MOLECULARES En la actualidad no se recomienda el empleo de ensayos moleculares y de la reaccin de polimerasa en cadena en el diagnstico habitual de la rabia. 4.5.- DIAGNSTICO INTRA VITAM DE LA RABIA EN SERES HUMANOS La eleccin de las tcnicas de diagnstico intra vitam vara considerablemente segn la etapa de la enfermedad; la deteccin de antgenos por lo general es sensible durante los primeros das, mientras que los anticuerpos neutralizantes de virus en el lquido cefalorraqudeo y suero usualmente tienden a aparecer despus de los 7-10 das de contrada la enfermedad. El antgeno vrico puede detectarse mediante la tcnica FA en impresiones corneales o bipsias de piel de pacientes con rabia; sin embargo, las muestras positivas por FA son ms comunes durante las etapas finales de la enfermedad. La piel para la biopsia por lo general se toma de la zona de la nuca, con folculos de pelos que contengan nervios perifricos. Las impresiones corneales (nunca raspaduras) se obtienen de pacientes encefalticos, tocando ligeramente la parte central de la cornea con un portaobjetos de microscopio. La calidad de las muestras tanto de las impresiones corneales como de las biopsias de piel es fundamental; deben refrigerarse inmediatamente despus de la recoleccin y hasta el momento en que se lleve a cabo la prueba. No obstante, la sensibilidad de la tcnica AF para el diagnstico intra vitam es limitada, a saber: Se ha demostrado la existencia del antgeno de la rabia en impresiones corneales obtenidas de pacientes y de animales infectados natural y experimentalmente. Sin embargo, mientras que un resultado positivo indica que hay rabia, uno negativo no necesariamente elimina la posibilidad de que haya infeccin. Aunque el antgeno de la rabia puede detectarse en biopsia de piel cuando aparecen los primeros signos clnicos, la proporcin de los resultados positivos tiende a aumentar a medida que avanza la enfermedad. En las biopsias de piel de la nuca, slo algunos pacientes muestran signos positivos, especialmente durante la fase temprana de la enfermedad clnica. No obstante, la sensibilidad general de la prueba AF es ms elevada en las biopsias de piel que en las impresiones corneales. El virus de la rabia puede aislarse en cultivos celulares y de cieros tejidos y lquidos, especialmente la saliva y el lquido cefalorraqudeo. Las muestras de saliva deben mantenerse congeladas luego de su recoleccin; el contenido de la escobilla debe expresarse en el medio de recoleccin; la escobilla debe ser retirada, y la muestra debe enviarse congelada para su ulterior examen. El material de biopsia y el lquido

cefalorraqudeo deben congelarse despus de su retiro. Al medio de recoleccin no se le deben agregar agentes conservadores en ningn caso. En algunas raras ocasiones, ser necesario examinar las biopsias de encfalo para detectar la presencia de antgenos o virus de la rabia; de ser posible, en la bsqueda del antgeno se debe emplear la tcnica AF. Sin embargo, aun en las etapas avanzadas de la enfermedad, la biopsia, la saliva o el lquido cefalorraqudeo pueden estar libre de virus. 4.6.- TITULACIN DE ANTICUERPOS Los anticuerpos neutralizantes en el suero o en el lquido cefalorraqudeo de pacientes no vacunados pueden medirse por la prueba de neutralizacin en suero de ratn (mouse serum neutrlaization test-MNT) o por la prueba rpida de inhibicin focal de la fluorescencia (rapid fluorescent focus inhibition test-RFFIT). El Comit recomend que, de ser posible, la prueba MNT fuese reemplazada por la de RFFIT, debido a que esta ltima es ms rpida y tan sensible como la primera. Un ensayo de inmunosorcin ligada a enzimtico (ELISA) empleando glucoprotena antirrbica purificada ha sido utilizado para determinar los niveles de anticuerpos neutralizantes de virus en el suero de varias especies, incluyendo el ser humano. El ensayo puede efectuarse en el terreno (con la ayuda de un estuche especial) y proporciona resultados en unas pocas horas. Adems, parece ser bastante reproducible, aunque es limitada su sensibilidad. La medicin puede abarcar diversos anticuerpos, aparte de los anticuerpos neutralizantes de virus. 5.0.- VACUNAS ANTIRRBICAS CONSIDERACIONES GENERALES Se ha logrado un progreso considerable en la produccin y empleo de las vacunas antirrbicas en el ltimo decenio. Sin embargo, la disponibilidad de vacunas antirrbicas de un nivel elevado de inmunogenicidad e inocuidad sigue siendo un objetivo no alcanzado an en muchas regiones del mundo. Las vacuna preparadas en cultivos celulares deben reemplazar a las derivadas de tejido cerebral lo antes posible. Es necesario que se imponga un estricto control de la calidad de las vacunas ("control durante el proceso"), y las autoridades nacionales de los respectivos pases deben efectuar pruebas rigurosas de la inocuidad y actividad de los productos acabados. Cuando sea apropiado, se deben llevar a cabo pruebas serolgicas en una muestra representativa de animales y de personas vacunadas, a fin de evaluar la inmunogenicidad de la vacuna en el terreno. Todos los casos de rabia que ocurran en sujetos vacunados deben ser sometidos a una investigacin exhaustiva: adems de la ineficacia de la vacuna por no poseer la actividad requerida, deben ser consideradas como posibles causas de muerte las variantes de los virus rbicos y los virus relacionados con la rabia. Existe una necesidad urgente de reducir el costo de las vacunas derivadas de cultivo celular, tanto para uso veterinario como para uso mdico. En los pases en que la produccin de vacunas mediante cultivo celular est en sus inicios, puede lograrse un ahorro considerable si se producen conjuntamente vacunas para uso veterinario y para uso mdico. Con respecto a las vacunas para uso en animales, se necesitan vacunas para inmunizar a diversas especies de animales silvestres y perros. Es necesario que las cepas vricas empleadas en la produccin de vacunas antirrbicas sean cuidadosamente seleccionadas, y se deben efectuar controles peridicos para verificar la identidad antignica de dichas cepas, como tambin la identidad y pureza de las lneas celulares utilizadas. Debe haberse comprobado que las cepas empleadas en la produccin de las vacunas ofrecen proteccin contra la infecciones por los virus locales del terreno. Es importante que los Centros Colaboradores de la OMS sirvan como fuentes de provisin de vacunas de siembra, como laboratorios de referencia y para el examen de las cepas, y como medios de adiestramiento de personal en las tcnicas de lucha antirrbica. En la produccin de vacunas antirrbicas inactivadas se emplean diversas cepas rbicas fijas, a saber: Cepa Pasteur de Pars de virus rbico fijo de conejo; adaptada tambin a las clulas Vero. Cepa Pasteur PV-12 de virus rbico fijo de conejo; tambin adaptada a las clulas BHK-21.

Cepa Pitman-Moore (PM) (ATCC VR-320) de virus rbico fijo, adaptada a clulas humanas diploides, primarias de rin de perro, Vero, y Nil-2. Cepa de encfalo de ratn CVS-27 (Challenge Virus Standard) (ATCC VR-321) de virus rbico fijo; tambin adaptada a clulas BHK-21. Cepa Kissling CVS-11 (ATCC VR-959), adaptada a las clulas BHK-21. Virus rbico adaptado al embrin de pollo LEP (40-50 pases) (ATCC VR-138) Flury; adaptado tambin a clulas primarias de embrin de pollo y BHK-21 Virus rbico adaptado al embrin de pollo HEP (227-230 pases) (ATCC VR-139) Flury; adaptado tambin a clulas primarias de embrin de pollo. Virus rbico adaptado al embrin de pollo (100 pases) Kelev. Cepa ERA (Evelyn Rokitniki Abelseth) (ATCC VR-332) de virus SAD, adaptada a clulas de rin de cerdo; adaptadas tambin a clulas BHK-21. Virus SAD (Street - Alabama - Duffering), adaptado a clulas BHK-21. Cepa Vnukovo-32 de virus SAD, adaptada a clulas primarias de rin de hmster. Cepa Beijing de virus fijo de la rabia, adaptada a clulas primarias de rin de hmster. 5.1.- VACUNAS PARA SERES HUMANOS NOVEDADES EN LA PRODUCCIN DE VACUNAS DE TEJIDO CEREBRAL La tcnica fuenzalida - Palacios para la preparacin de vacuna de encfalo de ratn lactante ha sido modificada con la intencin de reducir an ms el nivel de sustancias encefalitognicas en el producto acabado. Hoy en da se preparan vacunas empleando ratones de no ms de un da de vida en el momento de la inoculacin. An se sigue recomendando la centrifugacin de la suspensin de encfalo a 17 000 g durante 10 minutos. 5.2.- VACUNA PURIFICADA DE EMBRIN DE PATO El virus fijo se cultiva en huevos de pato que estn embrionando y se inactiva con Bpropiolactona. La vacuna purificada ofrece la misma inmunogenicidad e inocuidad que las vacunas modernas preparadas en cultivos celulares. 5.3.- VACUNAS DE CULTIVO CELULAR En la actualidad existe una amplia disponibilidad de vacunas preparadas en cultivos celulares, en las cuales se combinan la inocuidad y un alto grado de inmunogenicidad. Se emplean diversos tipos de cultivos celulares en la produccin de vacunas antirrbicas de uso mdico: Clulas primarias (rin de hmster, rin de perro, o fibroblastos de embrin de pollo. Lneas celulares diploides (humanas o de mono rhesus. Lneas celulares continuas (clulas Vero). Los adelantos en la biotecnologa, tales como el cultivo de lneas celulares continuas sobre microtransportadores en fermentadores, han hecho posible la produccin de vacunas antirrbicas en escala industrial y a costos reducidos. En la actualidad para la produccin de vacunas antirrbicas para uso en animales se emplean lneas celulares continuas (tal como las clulas de rin de hmster lactante (lnea 21). Debido a que la produccin de virus de la rabia es de alto rendimiento, no es necesaria la concentracin del virus. Estas lneas celulares podran ser aceptables en el futuro para la produccin de vacunas antirrbicas de uso mdico, siempre que cumplan con las normas publicadas por la OMS con respecto a las vacunas de uso mdico preparadas en lneas celulares continuas (16). 5.4.- REQUISITOS DE POTENCIA El Comit destac la importancia de verificar la actividad de cada lote de vacuna antes de autorizarse su empleo. Las modernas vacunas antirrbicas de uso mdico, sumamente purificadas, deben tener una actividad mnima, media por la prueba NIH, de 2,5 UI por dosis (16, 17). La actividad mnima de la vacuna de encfalo de ratn lactante para uso humano debe ser de 1,3 UI por dosis (1), sea cual fuere el nmero de dosis requeridas para el tratamiento postexposicin. El Comit recomend asimismo que el Comit de Expertos de la OMS en Patrones Biolgicos considere modificar las normas relacionadas con la vacuna antirrbica para la inoculacin humana, en el sentido de que las

autoridades nacionales de control puedan autorizar el empleo de vacunas cuya actividad sea inferior al mnimo recomendado, siempre que se haya comprobado que dichas vacunas provoquen en las personas un nivel apropiado de anticuerpos neutralizantes de virus. 5.5.- VACUNAS PARA ANIMALES VACUNAS DE TEJIDO NERVIOSO Las vacunas de tejido nervioso inactivadas pueden producirse a partir de encfalos de ovejas o ratones recin nacidos. Se ha demostrado que estas vacunas son eficaces en los programas de inmunizacin en masa de perros en Africa del Norte (las de encfalo de oveja), y en Amrica Latina y el Caribe (las de encfalo de ratn lactante). 5.6.- VACUNAS DE CULTIVO CELULAR VACUNAS PARA USO PARENTERAL Seleccin del tipo de vacuna. Las vacunas de virus vivo modificado (MLV) y las vacunas inactivadas pueden producirse en cultivos celulares, empleando clulas primarias o lneas celulares continuas. Los sistemas de clulas /virus de siembra varan considerablemente de un fabricante a otro. Es de esperar que aumente el uso de vacunas inactivadas para la inmunizacin de los animales, como resultado de los recientes adelantos logrados en las tcnicas de produccin de vacunas. La duracin de la inmunidad y de la inocuidad es especialmente importante cuando se selecciona la vacuna para su empleo en una campaa de vacunacin en masa. Se recomienda el uso de vacunas que provean una inmunidad estable y duradera, ya que es el mtodo ms eficaz de lucha contra la rabia y su eliminacin en los animales. Sea cual fuere la vacuna utilizada, debe administrarse adecuadamente para proveer la proteccin deseada. Vacunas combinadas. No cabe duda que el uso de vacunas combinadas ha de dar como resultado una gama ms amplia de estrategias inmunoprofilcticas contra diversos patgenos microbianos, y ya ha logrado simplificar el calendario de vacunacin. No se han recibido notificaciones que indiquen la existencia de una inhibicin competitiva de la respuesta inmune para las vacunas combinadas, pero cada producto nuevo debe investigarse en lo que respecta a su actividad inmunognica en general. Debe prestarse atencin a todos los componentes de la vacuna, incluso al antgeno de la rabia. Las vacunas combinadas ya se estn empleando en la actualidad para la inmunizacin de perros y gatos. Varios antgenos diferentes se incorporan a la vacuna antirrbica canina, tales como el del moquillo canino, la hepatitis canina, la leptospirosis, y el parvovirus canino. Las vacunas combinadas para gatos pueden incluir otros antgenos, tales como el del virus de la panleukopenia felina, el calicivirus felino, y los parvovirus felinos. Se dispone asimismo de una vacuna combinada antirrbica y antiaftosa para su empleo en bovinos, ovejas y cabras. 5.7.- VACUNAS PARA ADMINISTRACIN ORAL Vacunas de virus vivo modificadas. En los ltimos 20 aos se han propuesto varios tipos de vacunas de virus vivo modificadas para la inmunizacin oral de animales; sin embargo, se ha comprobado que slo cinco son adecuadas para ser utilizadas en el terreno para la vacunacin de zorros (en el Canad y en Europa) y caninos (en Finlandia). Todas estas vacunas son derivas del virus SAD original. A continuacin se indica el origen de estos virus. Vacunas recombinantes. Se ha elaborado un virus de vaccinia recombinante que expresa el gen glucoprotenico del virus rbico (VRG) mediante la insercin del CADN de la glucoprotena de la cepa ERA en el gen de kinasa de timidina del virus de vaccinia (cepa Copenhague). Cuando se la administra pro va oral (por instilacin directa en la boca o en el cebo) a zorros o mapaches jvenes y adultos, una dosis de 108 TCID50 (dosis infectiva media de cultivo tisular) de VRG provoca ttulos elevados de anticuerpos neutralizantes de virus y confiere proteccin contra una prueba de desafo. 5.8.- REQUISITOS DE POTENCIA

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El Comit recomend que no se autorice el uso de vacunas inactivadas de uso veterinario con una potencia de menos de 1,0 IU por dosis, medida por la prueba NIH, a menos que se haya demostrado, mediante un experimento adecuado, que la inmunidad que confieren esas vacunas dura un ao, como mnimo, en las especies en las cuales ha de ser empleada la vacuna. La actividad de las vacunas vivas y de las inactivadas debe ser verificada peridicamente despus de su distribucin. La vacuna inactivada, aun en su forma lquida, y la vacuna de virus vivo modificada y liofilizada son relativamente estables si las condiciones de almacenamiento son apropiadas. Se recomienda que para verificar esto ltimo, las muestras provenientes del terreno cuya fecha de vencimiento est prxima sean sometidas a prueba, empleando mtodos aplicados a los productos recin fabricados. Si bien en general no se han establecido las normas mnimas de actividad para las vacunas orales para la inmunizacin de animales salvajes, se conocen las dosis medias eficaces (ED50) de diversas vacunas de virus vivo modificadas y de vacunas recombinantes. Para comprobar la eficacia de las vacunas propuestas para la inmunizacin por va oral, debe mantenerse en cautiverio un nmero suficiente de animales de la especie destinataria, para vacunarlos y luego someterlos a prueba con el virus. La actividad de las vacunas debe ser normalizada a niveles cuantificables (unidades formadoras de placas/ml, TCID50/ml, por ejemplo). Una vez demostrada la eficacia de la vacuna en la especie destinataria bajo condiciones de laboratorio, entonces la vacuna debe administrarse en un cebo idntico al que se ha de emplear en los ensayos en el terreno. Las diluciones seriales de la vacuna de prueba determinarn el ED50. Seguidamente, los animales deben mantenerse en expectativa por un mnimo de 6-12 meses antes de ser sometidos a prueba con una cepa del terreno administrada por va intramuscular; el intervalo entre la administracin de la vacuna y la prueba depende de la rapidez de renovacin de la especie destinataria. La evaluacin de la actividad no debe basarse exclusivamente en la capacidad de la vacuna de inducir anticuerpos neutralizantes de virus en la especie destinataria; es necesario tambin efectuar pruebas de estabilidad para demostrar que la actividad de la vacuna permanente estable en las condiciones reinantes en el terreno. 5.9.-INOCUIDAD VACUNA PARA USO PARENTERAL Las normas de actividad cuentan con la aprobacin del Comit de Expertos en Patrones Biolgicos (16, 17). Las autoridades nacionales de reglamentacin han establecido varios tipos de pruebas de inocuidad para las vacunas antirrbicas inactivadas. Estas pruebas estn descritas en La rabia. En vista del peligro de que se produzcan reacciones encefalitognicas, debe pensarse en suprimir las vacunas de tejido nervioso. En el ser humano no debe emplearse nunca una vacuna que contenga virus vivo; la ausencia de virus vivos debe confirmarse mediante las pruebas ms sensibles existentes. La vacuna acabada no debe contener niveles detectables de B-propiolactona ni de ningn otro agente inactivante, excepto en el caso de la vacuna Semple, en la cual puede permitirse que el producto acabado contenga fenol. A las vacunas antirrbicas de uso mdico no se les debe agregar ningn antibitico. El Comit recomend que la prueba de inocuidad abarque no slo el material de virus de siembra, sino tambin los cultivos celulares y otros ingredientes biolgicos empleados en la produccin de la vacuna. El Comit recomend que las nuevas vacunas antirrbicas para animales sean puestas a prueba en la especie para la cual se han de utilizar. El nmero de animales disponibles para este tipo de prueba por lo general es insuficiente para demostrar las reacciones inusuales entre virus y husped, y cualquier problema relacionado con la vacuna durante su empleo en el terreno debe ser notificado a las autoridades nacionales e internacionales correspondientes, y debe investigarse rigurosamente. 6.0.- VACUNAS PARA INMUNIZACION ORAL DE ANIMALES SALVAJES Y DOMSTICOS VACUNAS DE VIRUS VIVO MODIFICADAS Estudios laboratoriales. Cuatro vacunas relacionadas con SAD (ERA, SAD - BERN, SAD-B-19 y Vnukovo-32) son patognicas para los ratones adultos (por las vas intracerebral, intramuscular, y

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oral), y para muchas otras especies de roedores. No parecen ser patognicas para los carnvoros de Norte - Amrica y Europa, y para otros grandes mamferos cuando son administradas por va oral, excepto en el caso de la mofeta. La vacuna SAG es un mutante de supresin de la SAD elaborada empleando anticuerpos monoclonales seleccionados. La vacuna SAG no es patognica para los ratones adultos ni para ningn otro roedor silvestre, sometidos a prueba por las vas oral, intramuscular o intracerebral; sin embargo, es patognica para ratones lactantes cuando se la administra por las vas intracerebral y oral. Estudios sobre el terreno. La vacuna SAD - Bern ha sido empleada en cpsulas plsticas engrapadas a cebos de cabezas de pollo. Entre octubre de 1978 y octubre de 1990 se distribuyeron 1300 000 cebos de ese tipo de Suiza. A travs de una vigilancia continua se logr detectar tres casos de rabia inducida por la vacuna. No se registraron otras muertes relacionadas con la vacuna en ms de 900 animales examinados. La vacuna SAD-B19 se ha usado ampliamente en el terreno. En efecto, entre 1983 y 1990 se distribuyeron ms de 20 millones de cebos que contenan este virus en Europa (incluyendo Alemania, Blgica, Francia, Italia, y Luxemburgo) sin que se hayan notificado muertes entre las especies no destinatarias. Entre 1989 y 1990 se emplearon 250 000 dosis de virus SAG 1 en cebos distribuidos en Francia y Suiza. No se registr ningn caso de rabia inducida por la vacuna en esos pases. Entre 1990 y 1991 fueron distribuidos en el Canad unos 800 000 cebos que contenan vacuna para la inmunizacin oral de zorros. Adems, se estn efectuando ensayos sobre el terreno en la ex Unin Sovitica, donde se han distribuido decenas de miles de cebos que contienen la cepa Vnokovo-32. Evaluacin de la inocuidad en especies destinatarias y no destinatarias. La cepa de vacuna propuesta debe ser caracterizada de conformidad con procedimientos recomendados para las vacunas antirrbicas para uso veterinario (17). La vacuna escogida no debe producir enfermedad alguna en 10 animales jvenes (de 3-6 meses de edad) pertenecientes a la especie destinataria cuando es administrada oralmente en una dosis 10 veces mayor que la recomendada para uso en el terreno. Debe considerarse tambin la posibilidad de que haya excrecin de virus vacunal en la saliva de los animales descritos anteriormente. Despus de la inmunizacin, deben tomarse muestras con escobilla diariamente. Despus de 3-4 das ya no debe estar presente ningn virus. Cualquier virus que se recolecte debe ser caracterizado empleando anticuerpos monoclonales. Adems, siempre que sea posible, a un mnimo de 10 y si es posible a 50 de las especies de roedores ms comunes en la localidad se les debe administrar la dosis de vacuna empleada en el terreno (es decir, la dosis contenida en el cebo), por va oral o intramuscular, para lo cual podra ser necesario utilizar diferentes concentraciones y volmenes de virus, dependiendo del peso y tamao. No ms del 10% de los animales as vacunados deben mostrar signos de rabia ni fallecer a causa de la enfermedad. A todas las especies de animales silvestres o domsticos de la localidad que puedan recibir los cebos tambin se les debe administrar por va oral la dosis de vacuna empleada en el terreno en un volumen ajustado al peso corporal (12). Todo virus rbico aislado de animales de las zonas de vacunacin debe ser examinado empleando anticuerpos monoclonales, a fin de verificar si existen casos de rabia inducidos por la vacuna. 6.1.- VACUNAS ORALES RECOMBINANTES El desarrollo de la tcnica de ADN recombinante ha dado inicio a una nueva era en la lucha contra la rabia. Las vacunas recombinantes no pueden poseer patogenicidad residual alguna por el hecho de que contienen solamente productos de un solo gen no virulento. La mayora de las normas de inocuidad que rigen las vacunas de virus vivos son tambin aplicables a las vacunas recombinantes. El virus recombinante que expresa el gen glucoprotenico del virus de la rabia (VRG) comparte numerosas propiedades bsicas con el virus de vaccinia parenteral, pero difiere en otras caractersticas que hacen que el virus vector sea ms inocuo. La supresin del gen de kinasa de timidina disminuye en gran medida la patogenicidad de la vacuna para ratones cuando se la administra por las vas intracerebral o peritoneal. Adems, no se ha observado ninguna

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propagacin vrica a partir de los sitios conocidos de duplicacin de virus y la vacunacin por va oral de docenas de especies animales, incluyendo a los animales silvestres, no ha revelado ninguna patogenicidad residual. Mediante estudios efectuados en los ltimos ocho aos se ha podido comprobar que la vacuna VRG no es patognica en ms de 10 especies aviarias y en ms de 35 especies mamferas, incluyendo la mayora de los huspedes reservorios de la rabia. Sea cual fuere la dosis vacunal o la va de administracin, los animales vacunados han permanecido clnicamente normales, sin que presenten lesiones muy evidentes ni histopatolgicas. Luego de su administracin oral, la vacuna VRG se elimina con relativa rapidez (dentro de las 48 horas, por ejemplo). No se han notado efectos secundarios abortivos, teratognicos u oncognicos. Se han llevado a cabo ensayos de gran envergadura con la vacuna VRG en el terreno en Blgica y Francia con zorros, y con mapaches en los EUA, y hasta la fecha no se han recibido notificaciones de efectos adversos. Entre 1988 y 1990, ms de un milln de dosis de vacuna VRG contenidas en cebos fueron distribuidas en Blgica y Francia para la vacunacin de zorros. Otras vacunas recombinantes propuestas (que emplean como vector el poxvirus de mapache o el adenovirus humano o animal) deben someterse a pruebas completas de inocuidad antes de iniciar ensayos en el terreno. En todos los casos, es preciso que las vacunas antirrbicas genticasmente manipuladas cumplan con todas las recomendaciones nacionales e internacionales relativas a la bioseguridad. 6.2.- MATERIALES DE REFERENCIA Y CEPAS DE VIRUS PREPARACIN INTERNACIONAL DE REFERENCIA DE LA VACUNA ANTIRRABICA: Hasta 1978, las vacunas antirrbicas se calibran con la 2 preparacin internacional de referencia (18), una suspensin de cerebro infectada, liofilizada, e inactivada por radiacin ultravioleta que, reconstituida con 8 ml de agua destilada, corresponde a una suspensin de cerebro al 10%. Se consider que una parte alcuota de 1 ml de esta preparacin reconstituida representaba una dosis humana inmunizante y tena un valor antignico de 1. En 1978 empezaron a emplearse Unidades Internacionales (UI) para la vacuna antirrbica (19), cuando el Comit de Expertos de la OMS en Patrones Biolgicos estableci la 3 preparacin internacional de referencia de la vacuna antirrbica. La actividad asignada al contenido de cada ampolla era de 10UI. La relacin entre la 3 y la 2 preparacin internacional de referencia es la siguiente: 1 ml de la 3 preparacin internacional de referencia reconstituida (utilizando 10 ml de diluyente por ampolla) tiene la misma actividad que 1 ml de la 2 preparacin internacional de referencia reconstituida (utilizando 8 ml de agua destilada por ampolla). El Patrn Internacional para la Vacuna Antirrbica es la 4 preparacin de referencia. Fue preparado en cultivos de clulas diploides humanas y fue establecido en 1983 con una actividad definida de 7,8 UI por ampolla (20). Como se estn agotando las existencias de ese Patrn Internaciona para la Vacuna Antirrbica, se est considerando reemplazarlo por otro, preparado en clulas Vero. Se insta a los laboratorios nacionales a que preparen sus propias vacunas antirrbicas nacionales de referencia, que se calibrarn contra el Patrn Internacional. la preparacin nacional de referencia debe distribuirse a los laboratorios del pas que habitualmente produzcan la vacuna. Cuando no se pueda establecer una vacuna nacional de referencia, se facilitarn cantidades suficientes del Patrn Internacional a los pases que deseen comprobar las actividades relativas de un lote de produccin de vacuna, a fin de utilizar dicho Patrn como referencia internacional. 6.3.- PATRN INTERNACIONAL DE SUERO ANTIRRBICO El primer patrn internacional de inmunoglobulina antirrbica fue establecido en 1984, con una actividad de 59 UI por ampolla (22). Ya est preparando su reemplazo debido a que se espera que las existencias se agoten en unos 4-5 aos. Cabe hacer notar que, mientras algunos laboratorios han tenido problemas con la prueba de neutralizacin vrica en ratones (MNT), se han notificado menos dificultades con la prueba rpida de inhibicin focal de la fluorescencia (RFFIT) en cultivos celulares. Los laboratorios nacionales de control han de preparar sueros de actividad especificada en UI por ml, que se utilizarn habitualmente para las pruebas de neutralizacin in vitro e in vivo. Se sugiere que la actividad de la inmunoglobulina antirrbica de referencia sea determinada mediante

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estudios comparados que se realicen en el centro nacional de referencia y al menos en uno de los Centros Colaboradores de la OMS especializados en rabia. 6.4.- REACTIVOS DE REFERENCIA PARA EL DIAGNSTICO En varios Centros Colaboradores de la OMS se han preparado anticuerpos monoclonales contra los diversos determinantes antignicos de la nucleocapsidia y glucoprotena del virus rbico. Estos anticuerpos pueden distinguir entre los diferente tipos y subtipos de virus. En particular, pueden emplearse para identificar las cepas silvestres de virus rbicos que se originan en diferentes lugares geogrficos y especies reservorios, como tambin cepas fijas utilizadas en la produccin de vacuna. Para la realizacin de proyectos especiales de investigacin, pueden obtenerse de los Centros Colaboradores de la OMS paneles limitados de anticuerpos monoclonales y reactivos de referencia, o bien las cepas que se desea caracterizar pueden enviarse a uno de esos Centros para su identificacin. 6.5.- CEPAS DE VIRUS DE SIEMBRA A intervalos regulares deben emplearse anticuerpos monoclonales y la clasificacin de genomas para controlar la identidad de las cepas de virus mantenidas en los laboratorios individuales y utilizadas para la produccin de vacuna. 6.6.- PROCEDIMIENTOS PARA AUTORIZAR LA CONSIDERACION Y EMPLEO DE VACUNAS DE CULTIVO TISULAR INACTIVADAS CONSIDERACIONES GENERALES : El Comit destac nuevamente la importancia de determinar la actividad de cada lote de produccin de vacuna antes de autorizar su circulacin y uso. Adems, siempre que sea apropiado, el control de calidad del producto acabado debe estar tambin en manos de laboratorios independientes, los cuales deben realizar el control de conformidad con procedimientos reconocidos. Se debe alentar asimismo el establecimiento de laboratorios regionales de control de la calidad. Aquellos pases que no disponene de las instalaciones apropiadas para someter a prueba cada lote de vacuna, individualmente deben solicitar ayuda a un Centro Colaborador de la OMS. Se han detallado las normas internacionales para controlar la actividad de las vacunas antirrbicas de uso mdico y veterinario, incluyendo los procedimientos actuales que deben aplicarse para que se autorice la circulacin de lotes de vacunas antirrbicas (5, 16, 17). 6.7.- PRUEBAS PARA AUTORIZAR LA CIRCULACIN DE VACUNAS VACUNAS PARA USO HUMANO Las vacunas para uso humano deben satisfacer las normas mnima de actividad descritas en la seccin 4.2.4 del Anexo 1. Adems debe estudiarse la induccin de anticuerpos neutralizantes en las personas no expuestas. Despus de la inmunizacin con la vacuna empleando una pauta de inmunizacin reconocida, el nivel de induccin y de persistencia de los anticuerpos neutralizantes no debe ser inferior al observado despus de la inmunizacin con una vacuna de eficacia comprobada. Una vez que los resultados hayan sido cuidadosamente analizados, es preciso llevar a cabo ensayos de eficacia en personas expuestas. La induccin de los anticuerpos neutralizantes debe determinarse empleando la prueba de neutralizacin en ratones (MNT) o la prueba rpida de inhibicin focal de la fluorescnecia (RFFIT); los ttulos de anticuerpos deben ser medidos, utilizando la misma cepa de virus de prueba, en sueros de personas vacunadas que recibieron ya sea la vacuna de eficacia comprobada o bien la vacuna objeto de la prueba. El virus de prueba debe ser de uso comn. 6.8.- VACUNAS PARA USO VETERINARIO Las vacunas para uso veterinario deben satisfacer las normas mnimas de actividad. Adems, debe llevarse a cabo una prueba de eficacia; despus de la inmunizacin, una proporcin aceptable (usualmente el 80%) de los animales vacunados debe estar protegida contra un virus rbico de prueba proveniente del terreno, que cause la muerte de al menos el 80% de los testigos; asimismo, debe demostrarse que existe proteccin al final del perodo de validez indicado por el

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fabricante. El nmero mnimo de animales a ser empleados en cada grupo (vacunados y no vacunados). debe ser determinado por las autoridades nacionales de inspeccin, pero en ningn caso ha de ser menor de 10 para perros y gatos y de 5 para animales ms grandes. Adems, antes de la prueba deben determinarse los niveles de anticuerpos neutralizantes. 6.9.- PRUEBAS PARA EL CONTROL "DURANTE EL PROCESO" Puede usarse la prueba NIH para el control durante el proceso. sin embargo, a partir de 1984 se han elaborado y se han empleado para el control del proceso de produccin pruebas in vitro para la determinacin del contenido antignico de la vacuna antirrbica. Estas pruebas son mucho ms sencillas que la prueba NIH y con ellas se evita el uso de animales de laboratorio. Ejemplos de esas pruebas son la prueba de fijacin de anticuerpos (antibody - binding test -ABT), la de ensayo de inmunosorcin ligada a enzimas (ELISA) y la prueba de inmunodifusin radial individual (single radial imnunodiffusion test-SRD); todas estas pruebas son potencialmente adecuadas para determinar el contenido antignico de las vacunas que no contienen coadyuvantes. Mediante la prueba ELISA se puede determinar tanto el contenido de glucoprotena como el de protena de nucleocapsidia. 7.0.- PRUEBA DE ACTIVIDAD PARA LA AUTORIZACION DE UN LOTE La actividad de las vacunas debe determinarse por la prueba NIH y expresarse en UI por dosis. El anexo 1 provee orientacin para el uso de las pruebas de cuantificacin antignica y para la autorizacin de empleo de las vacunas antirrbicas para uso mdico y veterinario. 7.1.- PREVENCIN DE LA RABIA EN EL SER HUMANO CONSIDERACIONES GENERALES : En vista del ndice de mortabilidad extremadamente elevado con respecto a la rabia en el hombre, es sumamente importante prevenir la infeccin rbica despus de la exposicin. Se han logrado importantes progresos en la inocuidad y actividad de las vacunas antirrbicas. Como lo hiciera en su informe de 1983 (1), el Comit reiter su apoyo a la tendencia de limitar o abandonar por completo, siempre que esto sea econmica y tcnicamente posible, la produccin de vacunas de tejido cerebral que sean encefalitognicas, y recomend urgentemente la produccin y empleo de vacunas antirrbicas de cultivo celular inactivadas, tanto en los pases en desarrollo como en los desarrollados. Despus de la exposicin, virtualmente puede asegurarse la prevencin de la infeccin mediante el tratamiento inmediato de la herida, y la profilaxis postinfeccin con uno de los regmenes recomendados de inmunoglublina antirrbica (RIG) y con vacunas de cultivo celular. Si no se dispone de vacuna antirrbica producida en cultivo celular, puede administrarse vacuna de tejido cerebral (de ser posible vacuna de cerebro de ratn lactante) que posea la actividad adecuada. Debido a que no existen an vacunas de bajo costo para la inmunizacin en masa antes de la exposicin, debe considerarse la inmunizacin preexposicin individual para todas las personas en alto riesgo de exposicin. 7.2.- INMUNIZACIN ANTES DE LA EXPOSICIN Para la inmunizacin de seres humanos antes de la exposicin es preferible emplear vacunas derivadas de cultivo celular, debido a que son ms inocuas y ms eficaces que las vacunas de tejido nervioso. Es preciso que se ofrezca inmunizacin a las personas de alto riesgo de exposicin, tales como el personal de laboratorio que trabaja con el virus de la rabia, veterinarios, personas que manipulan animales, y funcionarios encargados de la fauna silvestre, y otras personas que viven en zonas donde la rabia es endmica o viajan a dichas zonas. De ser posible, dicha inmunizacin debe consistir en la aplicacin de 3 dosis intramusculares completas de vacuna antirrbica de una actividad mnima de 2.5 UI por dosis, administradas en los das 0,7 y 28. (No importa que haya unos pocos das de variacin) Siempre que sea posible, debe verificarse la presencia de anticuerpos neutralizantes de virus en personas vacunadas, empleando suero colectado 1-3 semanas despus de la ltima dosis. Cuando se trate

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de adultos, la vacuna debe administrarse en la zona deltoide del brazo. Para nios pequeos, tambin es aceptable la zona anterolateral del muslo. Nunca deben aplicarse las inyecciones de vacuna en la zona de los glteos, ya que esto da como resultado ttulos ms bajos de anticuerpos neutralizantes. Se ha demostrado que las vacunas antirrbicas de cultivo tisular o de embrin de pato purificado inducen ttulos de anticuerpos adecuados cuando se administran cuidadosamente por va intradrmica en volumen de 0,1 ml en los das 0,7 y 28. Una vez reconstituida la vacuna, todo el volumen debe ser utilizado lo ms pronto posible. Deben emplearse jeringas y agujas separadas para cada dosis. La aplicacin intradrmica de vacuna es de especial inters para las zonas donde las limitaciones econmicas inciden en la disponibilidad de la vacuna. Sin embargo, la inmunizacin antes de la exposicin con vacuna de clulas diploides humanas (HDC) por va intradrmica, debido a que se ha demostrado que los ttulos de anticuerpos neutralizantes de virus son ms bajos en pacientes que estn recibiendo fosfato de cloroquina. Cuando esto no es posible, la vacuna HDC debe administrarse por va intramuscular. Se recomienda la aplicacin peridica de inyecciones de refuerzo a las personas expuestas al riesgo de la rabia en forma continua. Se recomienda la observacin de las siguientes pautas en la administracin de inyecciones de refuerzo: Todas las personas que trabajan con virus rbicos vivos en un laboratorio de diagnstico, investigacin o produccin deben someterse a prueba serolgica para determinar la existencia de anticuerpos neutralizantes del virus rbico cada seis meses, y deben recibir inmunizacin de refuerzo cuando el ttulo baja de 0,5 UI/ml. Las autoridades responsables deben asegurarse de que todo el personal est debidamente inmunizado. Todas las otras personas expuestas a riesgos continuo a la rabia deben someterse a prueba serolgica en busca de anticuerpos neutralizantes del virus rbico cada ao; deben recibir inmunizacin de refuerzo cuando el ttulo baja de 0,5 UI/ml. Un certificado de vacunacin preexposicin debe ser elaborado y entregado a la persona vacunada, con indicacin del tipo de vacuna empleada, el fabricante, el nmero de lote, el ttulo de anticuerpos (si se ha hecho esta prueba), y cualesquiera reacciones alrgicas que haya tenido el vacunado. 7.3.- TRATAMIENTO DESPUS DE LA EXPOSICIN CONSIDERACIONES GENERALES Una combinacin de tratamiento local de la herida, inmunizacin pasiva con inmunoglobulinas antirrbicas (RIG), y vacunacin es lo recomendado para todos los casos graves de exposicin a la rabia (categora III). La inmediata y completa limpieza de la herida, y la administracin de inmunoglobulinas purificadas de origen humano o equino (ERIG o HRIG), adems de la vacuna antirrbica, inmediatamente despus de la exposicin, virtualmente garantizan una completa proteccin, y el riesgo de que se presenten complicaciones en el tratamiento postexposicin es mucho menor que cuando se emplean vacunas de tejido cerebral. El embarazo y la infancia no son contraindicaciones para la vacunacin antirrbica postexposicin. Puesto que se han registrado perodos prolongados de incubacin, las personas que se presentan para evaluacin y tratamiento aun meses despus de haber sido mordidas, deben someterse al mismo tratamiento que se hace cuando el contacto ha sido reciente. Los factores que deben tenerse en cuenta para decidir si ha de iniciarse o no el tratamiento postexposicin son los siguientes: La naturaleza del contacto. La presencia de rabia en la zona donde tuvo lugar el contacto o de donde proviene el animal involucrado. La especie del animal involucrado. La vacunacin y estado clnico del animal involucrado, el tipo de vacuna empleada y la disponibilidad del animal para su observacin. Los resultados de las pruebas de laboratorio del animal sospechoso, si se dispone de l. Cuando un perro o gato aparentemente sano muerde a una persona, puede o no justificarse la iniciacin del tratamiento, dependiendo del riesgo que se perciba. Ahora bien, si el animal involucrado es un vector rbico reconocido en la zona donde ocurri el contacto, no debe

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esperarse nunca hasta tener los resultados de diagnstico laboratorial antes de iniciar el tratamiento. Si se sospecha que el animal tiene rabia, es preciso sacrificar inmediatamente al animal y efectuar un examen del cerebro del mismo. Despus de cualquier exposicin debe llevarse a cabo lo ms pronto posible el tratamiento de la herida y la terapia con suero y vacuna. Si es probable que la especie involucrada no est infectada de rabia, el tratamiento puede esperar hasta que se tengan los resultados de las pruebas laboratoriales, siempre que pueda hacerse un diagnstico dentro de las 48 horas. El informe de un laboratorio confiable que indique un resultado negativo, generalmente justifica que se detenga el tratamiento. Si el animal es un perro o un gato, debe ser puesto en observacin, de ser posible bajo la supervisin de un veterinario, durante 10 das. Si el perro o el gato permanecen sanos durante ese lapso, entonces se puede suspender el tratamiento. El Comit sugiri, sin embargo, que las personas que hayan tenido contacto con animales que no sean perros o gatos y que haya sospecha de que sean rabiosos, deben recibir el tratamiento postexposicin completo, a menos que el animal pueda ser sacrificado y examinado inmediatamente en un laboratorio de confianza. 7.4.- TRATAMIENTO LOCAL DE LAS HERIDAS El Comit hizo hincapi en la importancia de administrar inmediatamente el tratamiento local en caso de cualquier mordedura o araazo que pueda haber contaminado a la vctima con el virus de la rabia, aunque sta solicite tratamiento despus de mucho tiempo de ocurrido el percance. Los procedimientos de primeros auxilios que se recomiendan son el lavado inmediato y a chorro con agua jabonosa, con un detergente u otras sustancias de reconocido efecto letal sobre el virus rbico. Las personas que viven en zonas infectadas de rabia deben recibir instrucciones sencillas sobre el tratamiento local de una herida, y se les debe advertir acerca del uso de procedimientos que puedan contaminar la herida an ms si es posible debe evitarse la sutura de la herida; sin embargo, si la sutura es necesaria, debe infiltrarse inmunoglobulina antirrbica alrededor de la herida. Cuando est indicado, la herida puede someterse a otros tratamientos, tal como administrar antibiticos y efectuar procedimientos antitetnicos. 7.5.- ADMINISTRACIN DE INMUNOGLOBULINA ANTIRRBICA La inmunoglobulina antirrbica (RIG) debe administrarse en todas las exposiciones de la categora III, sin tener en cuenta el intervalo entre la exposicin y el inicio del tratamiento. Pueden emplearse dos tipos de preparaciones de anticuerpos antirrbicos: inmunoglobulina antirrbica humana (HRIG) e inmunoglobulina antirrbica equina (ERIG). Antes de la administracin de ERIG debe efectuarse una prueba trmica. La mayor cantidad posible de la dosis recomendada (20 UI/kg de peso corporal de HRIG o 40 UI/kg de peso corporal de ERIG) debe infiltrarse alrededor de la herida, si esto es anatmicamente posible. Lo restante debe administrarse por va intramuscular (en la regin gltea) en una dosis nica, seguida por una vacunacin completa. En algunos pases puede conseguirse inmunoglobulina de origen humano (HRIG); sin embargo, es cara y slo se dispone de cantidades limitadas. La inmunoglobulina de origen equino (ERIG) se puede conseguir en muchos pases y es considerablemente menos costosa que la HRIG. La mayor parte de las preparaciones de ERIG que se utilizan actualmente es altamente purificada y bastante inocua; sin embargo, en todos los casos debe efectuarse una prueba drmica antes de su uso. 7.6.- LA ENFERMEDAD DEL HOMBRE: El perodo de incubacin dura de 2 a 8 semanas, pero puede variar desde 10 das hasta 8 meses o ms. De 500 casos estudiados, entre 4 y 10% haban tenido perodos de incubacin que se extendieron por seis meses o ms. La mayor o menor duracin de la incubacin puede depender de la dosis de virus inyectado por la mordedura, del lugar de la misma y de la gravedad de la laceracin. El perodo de incubacin es ms largo cuando la herida est ms alejada del sistema nervioso central. La enfermedad comienza con una sensacin de angustia, cefalalgia, pequea elevacin de la temperatura corporal, malestar y alteraciones sensoriales imprecisas, a menudo relacionadas con el lugar de la mordedura. El paciente suele sentir dolor e irritacin en la regin de la herida. En

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la fase siguiente de excitacin, hay hiperestesia y una extrema sensibilidad a la luz y al sonido, dilatacin de las pupilas y aun aumento de la salivacin. A medida que la enfermedad progresa, hay espasmos en los msculos de deglucin y la bebida rechazada violentamente por contracciones musculares. Esta disfuncin de la deglucin se observa en la mayora de los enfermos, muchos de los cuales experimentan contracciones espasmdicas laringofarngeas a la simple vista de un lquido y se abstienen de deglutir su propia saliva (hidrofobia). Tambin pueden observarse espasmos de los msculos respiratorios y convulsiones generalizadas. La fase de excitacin puede ser predominante hasta la muerte o sustituida por una fase de parlisis generalizada. En algunos casos, la fase de excitacin es muy corta, y en casi todo el curso predomina la sintomatologa paraltica. La enfermedad dura de 2 a 6 das, aunque a veces este lapso es mayor, y de modo casi invariable termina con la muerte. 7.7.- LA ENFERMEDAD EN LOS ANIMALES: Se distinguen dos formas, la rabia furiosa y la paraltica o muda, segn la sintomatologa nerviosa predominante. Perros: El perodo de incubacin dura de 10 das a 2 meses o ms. En la fase prodrmica, los perros manifiestan un cambio de conducta, se esconden en rincones oscuros o muestran una agitacin inusitada y dan vueltas intranquilos. La excitabilidad refleja en la exaltada, y el animal se sobresalta al menor estmulo. Se nota anorexia, irritacin en la regin de la mordedura, estimulacin de las vas genitourinarias y un ligero aumento de la temperatura corporal. Despus de 1 a 3 das, se acentan en forma notoria los sntomas de excitacin y agitacin.. El perro se vuelve peligrosamente agresivo, con tendencia a morder objetos, animales y al hombre, incluso a su propio dueo; muchas veces se muerde a s mismo infligindose graves heridas. La salivacin es abundante, ya que el animal no deglute la saliva debido a la parlisis de los msculos de deglucin, y hay una alteracin del ladrido por la parlisis parcial de las cuerdas vocales, con un aullido ronco y prolongado. Los perros rabiosos tienen propensin a abandonar sus casas y recorrer grandes distancias, a la vez que atacan con furia a sus congneres u otros animales. En la fase terminal de la enfermedad, con frecuencia se puede observar convulsiones generalizadas; luego, incoordinacin muscular y parlisis de los msculos del tronco y de las extremidades. La forma muda se caracteriza por el predominio de sntomas paralticos, en tanto que la fase de excitacin es muy corta o a veces est ausente. La parlisis comienza por los msculos de la cabeza y cuello; el animal tiene dificultades en la deglucin y, a menudo por sospecha de que el perro se haya atragantado con un hueso, el dueo trata de socorrerlo, exponindose de esa manera a la infeccin. Luego sobreviene parlisis de las extremidades, parlisis general y muerte. El curso de la enfermedad dura de 1 a 11 das En Africa occidental ocurre una forma particular de rabia en perros, denominada "oulou fato", que se caracteriza por la modalidad muda de la enfermedad, con corpsculos de inclusin diferentes a los de Negri, perodo de incubacin corto, diarrea y parlisis progresiva, sin fase furiosa. Se considera que el "oulou fato" es un virus rbico atenuado (Beran, 1981). Gatos: La mayor parte de las veces la enfermedad es del tipo furioso, con sintomatologa similar a la de los perros. En 2 a 4 das de haberse presentado los sntomas de excitacin, sobreviene la parlisis del tercio posterior. Bovinos: En la rabia transmitida por vampiros, el perodo de incubacin es largo, con fluctuaciones entre 25 das y ms de 150. Los sntomas predominantes son del tipo paraltico; por ello, se denomina a la enfermedad como rabia bovina paresiante o paraltica. Los animales afectados se alejan del grupo; algunos presentan las pupilas dilatadas y el pelo erizado, otros somnolencia y depresin. Se pueden observar movimientos anormales de las extremidades posteriores, lagrimeo y catarro nasal. Los accesos de furia son raros, pero se pueden notar temblores musculares, inquietud, priapismo e hipersensibilidad en el lugar de la mordedura del vampiro, de modo que los animales se rascan hasta provocarse ulceraciones. Al avanzar la enfermedad, se observan incoordinacin muscular y contracciones tonicoclnicas de grupos musculares del cuello, tronco y extremidades. Los animales tienen dificultad en la deglucin y dejan de rumiar. Por ltimo, caen y no se levantan ms hasta la muerte. La emaciacin es notable, el morro se cubre de una baba amarrillenta y espumosa, y el estreimiento es pronunciado. Los signos paralticos suelen presentarse entre el segundo y tercer das despus de iniciados los sntomas. La duracin de

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la enfermedad abarca de 2 a 5 das, pero en ocasiones se extiende a 8 - 10 das. Sobre la base de la sintomatologa no se puede diferenciar la rabia bobina originada por mordedura de vampiros de la causada por perros, en especial si la ocurrencia es espordica. Los datos episzootiolgicos, tales como la presencia de murcilagos hematfagos, el hallazgo de mordeduras que ocasionan estos quirpteros, la ocurrencia de multiples casos, la preponderancia de manifestaciones paralticas y sobre todo la ausencia de rabia canina en la regin, inducen a la sospecha de rabia transmitida por vampiros. Es de esperar que mediante la tcnica de anticuerpos monoclonales se puedan hallar diferencias antignicas, que permitan distinguir los virus transmitidos por los vampiros de los de los perros. Otros Animales Domsticos: La sintomatologa de la rabia es quidos, ovinos y caprinos no es muy diferente de la de los bovinos. Despus de un perodo de excitacin con duracin e intensidad variables, se presentan fenmenos paraltifcos que dificultan la deglucin y luego provocan incoordinacin de las extremidades. Se produce un alteracin del gusto y muchos animales ingieren objetos indigeribles. En todo los casos hay una alteracin de la conducta. En porcinos la enfermedad se inicia con fenmenos de excitacin muy violenta y la sintomatologa es, en general, similar a la de los perros. La rabia en ovinos, caprinos y porcinos no es frecuente. Aves: La rabia adquirida naturalmente es excepcional en esta especie. Animales Silvestres: La rabia ocurre naturalmente en muchas especies de cnidos y de otros mamferos. Sobre la base de datos experimentales y algunos epidemiolgicos, se considera a zorros, coyotes, chacales y lobos como los m{as susceptibles. Las mofetas, mapaches, murcilagos y mangostas presentan un grado menor de susceptibilidad. Las zarigeyas son poco susceptibles. En ensayos experimentales se ha demostrado que para infectar mofetas se necesita una dosis por lo menos 100 veces mayor de virus que para los zorros. El perodo de incubacin es variable y raramente menor de 10 das o mayor de seis meses. La sintomatologa clnica en zorros, mofetas y mapaches infectados de modo experimental es similar a la de los perros; la mayora de los animales manifiesta rabia del tipo furioso; algunos , sin embargo presentan rabia muda. La duracin de la enfermedad es de 2 a 4 das en zorros y de 4 a 9 das en mofetas. En los murcilagos, tanto hematfagos como no hematfagos, se observa rabia furiosa y a veces muda. 7.8.- PATOGENIA: El virus rbico, al ser inoculado por vas subcutnea o intramuscular, como sucede naturalmente por una mordedura, se propaga del lugar de inoculacin al sistema nervioso central por el axoplasma de los nervios perifricos. La neurectoma de los nervios regionales, con anterioridad a la inoculacin con un virus fijo, previene el desarrollo de la enfermedad en un animal de laboratorio. Tiene gran importancia la comprobacin experimental de que el virus permanece un tiempo mas o menos largo sin propagarse en el lugar de la inoculacin. En la mayora de ratones inoculados en la almohadilla plantar con virus calle, se pudo prevenir la rabia mediante la amputacin de la pata inoculada hasta 18 das despus de la exposicin experimental. Se comprob que en el perodo anterior a la invasin neural el virus se multiplicaba en los miocitos del lugar de la inoculacin. El lapso de tiempo que media entre la inoculacin del virus y la invasin neural es quizs el nico perodo en el que el "tratamiento vacunal profiltico posterior a la exposicin puede dar resultados satisfactorios. Una vez que se produce la infeccin del sistema nervioso central, el virus se difunde en forma centrfuga a las glndulas salivales y otros rganos y tejidos por medio de los nervios perifricos, de la misma manera en que se produce la progresin centrpeta. En las glndulas salivales se han comprobado ttulos vricos ms altos que en el cerebro y tambin se han hallado ttulo altos en los pulmones; esto indicara que el agente puede multiplicarse fuera del sistema nervioso central. Se ha aislado o detectado virus en diferentes rganos y tejidos, tales como las glndulas suprarrenales, grasa parda (glndula interescapular) de los murcilagos, riones, vejiga ovarios, testculos, glndulas sebceas, clulas germinativas de los bulbos pilosos, crnea, papilas de la lengua, pared intestinal y otros. Sin embargo, conviene tener en cuenta que la distribucin del virus no es uniforme y la frecuencia de la infeccin de diferentes rganos es variable. Es importante sealar que siempre que se asla el virus del as glndulas salivales, se le encontrar asimismo en el sistema nervioso central.

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La aparicin del virus rbico en la saliva resulta de especial inters en la epidemiologa, ya que la mordedura es el principal modo de transmitir la infeccin. En la mayora de los casos, la eliminacin por la saliva se inicia con el comienzo de la enfermedad, pero en animales de muchas especies se ha comprobado la aparicin del agente antes de que se manifestaran sntomas clnicos. En perros se pudo detectar el virus de 1 a 3 das antes de manifestarse la enfermedad y en algunos casos, con 14 das de anterioridad. En un reciente estudio con perros experimentalmente expuestos a virus calle, 4 de 9 perros que contrajeron rabia con el virus de origen etope lo excretaron hasta 13 das antes de manifestaciones clnicas y 8 de 16 perros rabiosos inoculados con un virus de origen mexicano, hasta siete das antes. Se concluy que el tiempo de aparicin del virus en la saliva depende no solo de la dosis, sino de la cepa del virus. Dado que el virus puede excretarse por ms de 10 das y este es el lapso recomendado para la observacin de perros mordedores, sera conveniente extender dicho perodo. En los gatos se pudo comprobar la eliminacin del virus por la saliva de 1 a 3 das antes de las manifestaciones clnicamente sano por un perodo indeterminado, lo mismo que en murcilagos vampiros y en murcilagos no hematfagos. En varias ocasiones se pudo comprobar una viremia temprana, fugaz, y de bajo ttulo, pero no se ha podido demostrar de modo fehaciente que haya una diseminacin hematgena del virus y que la misma desempee alguna funcin en la patogenia de la rabia. 7.9.- FUENTE DE INFECCION Y MODO DE TRANSMISIN: Los huspedes animales que mantienen el virus rbico en la naturaleza son los carnvoros y los quirpteros. Los herbvoros y otros animales no mordedores, los roedores y los lagomorfos no desempean ningn papel en la epidemiologa. 8.0.- RABIA URBANA: El perro es el principal vector de la rabia urbana. La infeccin se transmite de un perro a otro y del perro al hombre y a animales domsticos, por mordeduras. A pesar del desenlace mortal de la enfermedad, la rabia en las ciudades y poblados se mantiene por una importante proporcin de perros susceptibles. La gran densidad de perros y su alta tasa de reproduccin anual son factores importantes en las epizootias de rabia canina en Amrica Latina y en diversas regiones. Otros factores importante en el mantenimiento del virus es el largo perodo de incubacin de incubacin de la enfermedad en algunos perros. En varias ocasiones se ha demostrado que el virus aparece en la saliva algunos das (2 3 y a veces 13 das) antes del comienzo de la enfermedad y la eliminacin del agente por esta va puede continuar hasta la muerte del animal. Sin embargo, debe tenerse en cuenta que no todos los perros rabiosos eliminan el virus por la saliva y, en consecuencia, algunas mordeduras no son infectantes. Se estima que cerca de un 60 a 75% de los perros rabiosos eliminan virus por la saliva y su cantidad vara desde apenas vestigios hasta ttulos muy altos. Como es obvio, el riesgo de la transmisin del virus al hombre por mordedura o abrasin es mayor cuando la dosis es ms alta. Asimismo, el riesgo de contraer la infeccin aumenta cuando la mordedura se produce en la cara, cuello o manos y disminuye cuando es en el tronco o extremidades inferiores. Muchas heridas menores, por mordedura o rasguo, no contienen suficiente cantidad de virus como para provocar la enfermedad, sobre todo si se ha inferido la lesin a travs de la ropa. Antes del establecimiento de los esquemas de profilaxis posexposicin, se estimaba que solo se enfermaba un 20% de las personas mordidas por perros rabiosos. En la actualidad se estima que en Amrica Latina y el Caribe ms de 370.000 personas son mordidas cada ao y 260.000 se someten a tratamiento. En un estudio en un suburbio industrializado de Buenos Aires, Argentina, se encontr que 3.925 personas U(854 por 100.000 habitantes) haban concurrido al centro antirrbico para su tratamiento por mordedura de perros. El grupo ms expuesto al riesgo fue el de menores de 15 aos de edad, en su mayora varones. A causa de su menor estatura, una cuarta parte de ellos haba recibido mordeduras en cara y cuello. Un 43,8% del total de los mordidos haba sido atacado por perros sueltos en las inmediaciones de las viviendas de sus dueos. El 47,9% de las heridas fueron punzantes - puntiformes, y un apreciable nmero de personas tuvo que someterse a tratamiento mdico y/o quirrgico. La mayor parte de las mordeduras ocurren en los meses de calor.

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En las zonas urbanas, los gatos siguen a los perros en el nmero de casos comprobados de rabia. Se considera que los gatos son huspedes accidentales del virus y quizs no desempeen un papel importante en el ciclo natural de la enfermedad, pero pueden servir como considerable fuente de infeccin humana y, por tanto, se justificara la necesidad de aumentar su vacunacin. Los gatos pueden adquirir la rabia de perros infectados o de animales silvestres con los cuales entran en contacto. Cabe aqu formular un comentario sobre la rabia "abortiva" en perros y el estado de portadores. En trabajos de laboratorio no es raro encontrar que algunos ratones inoculados con virus rbico se enferman y luego se recuperan. Numerosos hechos parecen sugerir que la rabia no es siempre mortal. Casos de rabia abortiva, si bien pocos, se han descrito en varias especies animales, incluso en el hombre. En un rea enzotica de Buenas Aires, Argentina, se examinaron mediante la prueba de cerebro-neutralizacin 1.015 perros y 114 gatos que haban dado resultados negativos a las pruebas de aislamiento y de inmunofluorescencia para el diagnstico de la rabia. En los especmenes de cerebro de dos perros y de un gato del total de los examinados se encontraron ttulos significativos a la prueba de cerebro-neutralizacin (en ausencia del virus), lo que se acepta como demostracin de que los animales se haban recuperado de la enfermedad, ya que en perros vacunados o muertos por rabia esta prueba es negativa. A juzgar por este estudio, la incidencia de la rabia "abortiva" es muy baja Un aspecto que ha suscitado controversia desde hace tiempo es la posible existencia de portadores, es decir de animales clnicamente normales que eliminan virus por la saliva. Hasta poca reciente, no haba una prueba fehaciente de que existiera tal estado de portador de virus rbico. Sin embargo, en Etiopa y en la India, se ha podido aislar el virus de la saliva de varios perros asintomticos y durante perodos muy prolongados. De 1.083 perros en apariencia sanos examinados en Etiopa, 5 fueron excretores intermitentes del virus en la saliva. En fecha ms cercana, se pudo comprobar el estado de portadores en una perra experimentalmente infectada, que se enferm de rabia y luego se recuper. Esta perra fue inoculada por va intramuscular (con un virus aislado de la saliva de un perro en apariencia sano de Etiopa) y a los 42, 169 y 305 das despus de que se hubo recuperado de la enfermedad, se aisl el virus de su saliva. A los 16 meses, despus de su recuperacin, esta perra muri al parir dos cachorros que nacieron muertos, y pudo comprobarse la presencia de virus rbico viable en las tonsilas, pero no en el cerebro u otros rganos. La transmisin interhumana de rabia es excepcional. En esta categora se pueden incluir los dos casos conocidos de rabia por transplante de crnea, uno de los cuales ocurri en los Estados Unidos y otro en Francia. Los dos casos se produjeron por no haberse sospechado rabia en los donantes. La presencia del virus rbico se ha comprobado en la crnea de animales y del hombre por la tcnica de impresin e inmunofluorescencia directa. 8.1.- RABIA SILVESTRES.: La rabia silvestre se mantiene en la naturaleza en forma similar a la urbana. Dentro de un determinado ecosistema, una o dos especies de mamferos, en especial carnvoros y quirpteros, se encargan de perpetuar la rabia. En diferentes partes del mundo varias especies silvestres mantienen el ciclo del virus rbico en sus diferentes ecosistemas. En los Estados Unidos, diferentes especies animales mantienen epizootas ms o menos independientes en varias reas. En el este de dicho pas, desde Nueva Inglaterra hasta los estados del Atlntico sur, los zorros (Vulpes fulva y Urocyon cinereoargenteus) son los principales huspedes y vectores de la rabia, las mofetas (Mephitis mephitis) en los estados centrooccidentales, y los mapaches (Procyon lotor) en Florida y Georgia. Ninguna de estas especies constituye un verdadero reservorio, ya que todos los animales de los que se aisla el virus de la saliva mueren a los pocos das de enfermarse. Tampoco se sabe que existan portadores sanos del virus entre otras especies de animales silvestres. Con cierta frecuencia se ha aislado virus rbico de zorros rticos (Alopex lagopus), en apariencia sanos. Sin embargo, no se sabe si parte de ellos o todos no estaban en perodos de incubacin de la rabia. Las Epizootias y enzootias entre estos animales dependen sobre todo de la dinmica de la poblacin. Cuando la densidad de la poblacin es alta, la rabia adquiere proporciones epizoticas y muere un gran nmero de animales. As, se estima que hasta un 60% de una poblacin de zorros pueden morir durante una epizootia. Cuando la densidad es baja, la

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rabia puede presentarse en forma enzotica o, con el tiempo, desaparecer del todo. Cuando hay una nueva generacin susceptible, ocurren nuevos brotes epizoticos. La tasa de renovacin anual de las poblaciones de zorros es muy alta (hasta un 70% de la poblacin total), y si no se controla su densidad, los brotes pueden repetirse. Sin embargo, se desconoce cul es la densidad poblacional que debe alcanzar una especie animal p ara la creacin de condiciones epizoticas. El perodo variable de incubacin, que en algunos animales pueden ser muy largos, favorece el mantenimiento de la propagacin continua del virus. Se han encontrado anticuerpos contra el virus rbico en varias especies silvestres, tales como zorros, mapaches, mangostas y murcilagos insectvoros; este hecho indicara que la infeccin rbica no siempre conduce a la enfermdad y muerte. En animales poco susceptibles, tales como mapaches, la tasa de reaccionantes puede ser alta en el perodo posepizotico. En las glndulas salivales de mangostas rabiosas se han encontrado ttulos bajos de virus, y este h echo sugiere que dosis subletales del virus podran ser transmitidas por mordedura. Incluso en especies altamente susceptibles, como los zorros, se encuentran algunos ejemplares con un ttulo muy bajo de virus en las glndulas salivales. En un estudio de cuatro aos de duracin, realizado en Grenada, de 1.675 mangostas examinadas se hallaron 498 (30%) con anticuerpos neutralizantes para el virus rbico. Se cree que la condicin inmune adquirida en forma natural de una poblacin de animales silvestres es un factor importante para que un brote epizotico no ocurra en una especie y rea determinadas. Es decir, que mientras haya una alta tasa de animales con anticuerpos puede haber transmisin espordica del virus, pero resultara difcil que alcance proporciones epizoticas. La epizootiolog{ia de la rabia de los quirpteros sigue las mismas pautas que las de otros mamferos. No se ha comprobado de modo fehaciente que haya portadores entre los murcilagos, como se haba credo con anterioridad; los murcilagos mueren cuando se enferman de rabia y nunca se ha aislado virus de las glndulas salivales sin que tambin lo hubiera en el cerebro. Se ha comprobado que algunos murcilagos podran eliminar el virus por la saliva durante 10 das o ms antes de la muerte, pero tal fenmeno se ha observado en otras especies animales, y se ha aislado el agente de la saliva de mofetas por lo menos durante 18 das y en zorros durante 17. Asimismo, es de suponer que algunos murcilagos se recuperan de la enfermedad y, tal como sucede con otros mamferos silvestres, se hallan anticuerpos neutralizantes en vampiros de reas donde ocurren brotes de rabia bobina. En un rea de tal caracterstica de Argentina, se encontraron anticuerpos en el suero de 24 de 99 vampiros examinados, sin que se comprobara la presencia de virus en el cerebro y otros tejidos ni anticuerpos neutralizantes en el sistema nervioso central, lo que indicara que los animales no se haba enfermado de rabia. Se ha sugerido que los anticuerpos sricos podran deberse a repetidas infecciones subletales, pero faltan evidencia experimentales al respecto. La rabia selvtica es un peligro permanente para el hombre y los animales domsticos. Cuando los animales silvestres estn rabiosos, se aceran a los pobladores y pueden agredir al hombre y a sus animales. Por otra parte, debe tenerse en cuenta que la proporcin de carnvoros silvestres que eliminan el virus por la saliva es ms alta que la de perros. Las principales vctimas suelen ser los bovinos, tanto en Europa como en Canad y los Estados Unidos. En rea donde se ha erradicado la rabia canina, esta puede ser reintroducida por los carnvoros silvestres si la poblacin de perros no se inmuniza en forma adecuada. La transmisin de la rabia, tanto silvestre como urbana, se produce sobre todo por mordedura de un animal eliminar del virus por la saliva a otro animal susceptible, incluido el hombre. En los {ultimos aos se sabe de casos humanos de rabia adquirida por va aergena. En una cueva de Texas (Fro Cave), Estados Unidos, donde se refugian durante el verano millones de murcilagos de cola libre (Tadarida brasiliensis), ocurrieron dos casos en cientficos que permanecieron en el lugar algunas horas y no recibieron mordedura alguna. En la misma cueva, tambin se comprob la transmisin por va aergena en coyotes y zorros encerrados en jaulas a prueba de murcilagos o artrpodos. Es probable que los aerosoles se hubieran producido por la saliva (y orina) de los murcilagos insectvoros. Asimismo, el virus fue recogido del aire de la cueva por aparatos especiales e inoculado en zorros que se enfermaron y murieron de rabia. Otro caso ocurri en el laboratorio; la vctima fue un microbilogo que estaba preparando una vacuna concentrada. En las Cruces, Nuevo Mxico, Estados Unidos, se describi un brote

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epizotico en una estacin experimental, donde se mantenan diferentes especies de animales silvestres (entre otros, zorros, coyotes y zarigeyas) en jaulas individuales, sin posibilidad de contacto directo y transmisin por mordedura. La transmisin se atribuy a la diseminacin area de un virus cuyo probable origen sera el murcilago, y que estara especialmente adaptado a la transmisin por aerosoles. De modo experimental se han podido infectar animales de laboratorio por va digestiva y se ha comprobado la infeccin por canibalismo en madres de ratones lactantes inoculados con virus rbico. Se cree que este modo de transmisin puede desempear algn papel en la propagacin de la rabia entre animales silvestres. No se conocen casos humanos de rabia adquirida por ingestin, aun cuando se ha detectado el virus en la leche de algunas vacas rabiosas. 8.2.- DIAGNOSTICO: La prueba preferida es la de inmunofluorescencia directa, que resulta rpida, muy sensible y especfica. La eficacia de la prueba depende de la competencia del tcnico y de la calidad de los reactivos, en especial del conjugado. El Comit de Expertos de la OMS en Rabia recomienda que al introducirse esta prueba en un laboratorio debe usarse en forma simultnea con la de inoculacin en ratones lactantes, durante un ao por lo menos (Organizacin Mundial de la Salud, 1984). Tambin se recomienda inocular ratones con material de cerebro de un animal sospechoso que ha mordido a una persona, si la prueba de inmunofluorescencia resulta negativa. Otra ventaja de la tcnica de inmunoflurorescencia sobre las otras pruebas, es que puede usarse mientras el paciente o el animal rabioso est an con vida. Para tal fin se emplean impresiones corneales, raspado de mucosa lingual, tejido bulbar de folculos pilosos y cortes cutneos congelados. La sensibilidad de la prueba en estas condiciones es limitada, y se confirma el diagnstico cuando resulta positiva, pero antes un resultado negativo no se puede excluir la posibilidad de la infeccin. Estas pruebas pueden ser muy tiles en animales mordedores, para instituir un tratamiento profilctico temprano en personas expuestas. La inoculacin intracerebral de ratones para aislamiento del virus sigue siendo una de las pruebas ms tiles para el diagnstico de la rabia. Se recomienda el empleo de ratones lactantes de hasta tres das, ya que son ms sensibles que los animales de mayor edad. Esta prueba rinde los mejores resultados si se combina con la de inmunofluorescencia. Con el propsito de obtener un diagnstico rpido, que es tan importante para tomar una decisin sobre el tratamiento profilctico en personas expuestas, se puede inocular un mayor grupo de ratones con el material del animal mordedor e ir sacrificndolos a partir del cuarto da de la inoculacin y examinar sus cerebros por la prueba de inmunofluorescencia. En los pases en desarrollo sigue siendo til para el diagnstico el examen microscpico de los corpsculos de Negri, que es un procedimiento simple, rpido y econmico. Aunque es el mtodo menos sensible, un investigador experimentado puede obtener un diagnstico correcto en 80 a 90% de los casos, sobre todo en perros muertos de rabia furiosa. La deteccin de los corpsculos de Negri mediante las tinciones de Sellers, May-Grunwald, Mann u otra tcnica asegura el diagnstico de rabia, pero cuando no se encuentran esas inclusiones no se puede excluir la posibilidad de la infeccin. Se recomienda no limitar los exmenes al tejido nervioso sino tambin investigar la presencia del virus en las glndulas salivales, en especial las submaxilares. Es muy importante que las muestras lleguen al laboratorio en buenas condiciones de conservacin. En un estudio realizado con tejidos en deterioracin progresiva, se comprob que la primera prueba que se hace negativa es la del examen de corpsculos de Negri, luego la de inoculacin en ratones y, por ltimo, la de inmunofluorescencia. Las pruebas serolgicas se usan habitualmente para conocer la capacidad inmunognica de las vacunas y la respuesta inmune de personas sometidas a un rgimen de pre o posinmunizacin. Adems de la prueba de neutralizacin en ratones, por reduccin de placas o de inhibicin del campo fluorescente, se han perfeccionado otras pruebas rpidas, entre ellas, la prueba modificada de contrainmunoelectroforesis, la de inmunoadherencia-hemaglutinacin y ELISA. Todas las pruebas que miden anticuerpos neutralizantes son tiles para conocer el grado de resistencia contra la infeccin. 8.3.- CONTROL:

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Cabe considerar: los programas de control y erradicacin de la rabia urbana; las medidas de control de la rabia silvestre; las medidas de transporte internacional de animales y 4) los procedimientos de vacunacin contra la rabia humana en el nivel individual, tanto previos como posteriores a la exposicin. 8.4.- CONTROL Y ERRADICACIN DE LA RABIA URBANA. El enfoque ms racional para prevenir la rabia humana consiste en el control y la erradicacin de la infeccin de los animales domsticos, sobre todo de los perros. Los procedimientos usados en los programas de control y erradicacin de la rabia urbana tienen por objeto la reduccin rpida de la poblacin de animales susceptibles, mediante la inmunizacin de los perros y gatos con dueo y la eliminacin de los perros callejeros. Para interrumpir las epizootias urbanas, se recomienda la vacunacin, en el plazo ms breve posible, de por lo menos 80% de toda la poblacin canina de la ciudad y de sus reas adyacentes. Una vez conseguida la interrupcin de la epizoota, se debe continuar con la vacunacin de los animales que no se inmunizaron con anterioridad, tanto de la generacin vieja, como de los incorporados por crecimiento vegetativo o introducidos de otras reas. Las campaas de vacunacin pueden realizarse mediante visitas domiciliarias, por puestos fijos o clnicas mviles donde se concentran los perros de cada barrio, pero cuando los recursos lo permiten, es preferible el primer procedimiento. Actualmente se dispone de un gran nmero de vacunas inocuas y de gran actividad para uso en perros. Las vacunas son de dos tipos, de virus inactivado y de virus vivo modificado (VVM). Entre las primas, se distinguen las elaboradas con virus fijo en tejido nervioso y las elaboradas en cultivo celular. Entre las vacunas de virus vivo se encuentran las preparadas en embrin en pollo mediante un pequeo nmero de pases (LEP: "low egg passage") o de numerosos pases (HEP:"high egg passage"), y la elaborada en rin de cerdo (cepa ERA). Si bien son pocos los casos de rabia provocados por las vacunas VVM en perros y gatos, es indudable que las vacunas de virus inactivado presentan las mejores garantas de inocuidad. Las vacunas que ms se emplean en Amrica Latina son las de cerebro de ratn lactante (CRL) inactivada, y en la actualidad les siguen en importancia numrica varias elaboradas en cultivo de tejido (Centro Panamericano de Zoonosis, 1980). De acuerdo con ensayos comparativos de diferentes tipos de vacuna para animales, se estableci que las vacunas VVM de cultivo celular y la Flury LEP en embri de pollo confieren, con una sola inyeccin., una inmunidad por tres aos, y que la vacuna CRL inactivada protege todos los perros durante un ao y 80% durante tres. Por consiguiente, los dos tipos de vacuna ms empleadas en Amrica Latina son de eficacia comprobada. Se recomienda el sometimiento oficial de cada lote de vacuna de cualquier tipo a pruebas de inocuidad y actividad. Una vacuna producida en clulas BHK e inactivada por etilenimina (PV-BHK-EI), de los perros cuando se los desafi con virus calle a los 12 y 25 meses de vacunas y 89% a los tres aos. En las campaas de vacunacin en masa, el Comit de Expertos de la OMS en Rabia recomienda que se practique cada ao la inmunizacin primaria de todos los perros comprendidos entre tres meses y un ao la inmunizacin primaria de todos los perros comprendidos entre tres meses y un ao de edad. Los perros debern revacunarse de acuerdo con la duracin de la inmunidad que confiere el tipo de vacuna empleada. Los cachorros menores de tres meses pueden vacunarse con una vacuna inactivada, pero deben ser revacunados lo antes posible despus de cumplir esa edad. Los gatos pueden vacunarse con una vacuna inactivada o de virus vivo modificado, con excepcin de la Flury LEP, que puede resultar patgena para estos animales. La edad recomendada para la vacunacin es la misma que para los perros, y la revacunacin debe ser anual hasta que se disponga de ms informacin sobre la duracin de la inmunidad en estos animales. Deben eliminarse los perros o gastos que han sido mordidos por un animal rabioso. Se puede realizar una excepcin cuando hay seguridad de que el animal mordido haba sido vacunado con una vacuna activa y que an est dentro del perodo de inmunidad prevista para ese producto

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biolgico. Si se acepta no sacrificarlo, el animal mordido deber quedar confinado y en observacin por lo menos durante tres meses. El control de perros vagabundos se puede llevar a cabo mediante programas de envenenamiento selectivo o por recoleccin a cargo de perreras. En este ltimo caso, el perro puede ser devuelto a su dueo, previo pago de una multa y la vacunacin antirrbica. 8.5.-CONTROL DE LA RABIA SILVESTRE: Se deben considerar: a) El control de la rabia transmitida por quirpteros hematfagos resulta de especial inters para Amrica Latina. Los procedimientos principales de control consiste en vacunar el ganado en las reas expuestas y en reducir la poblacin de los vampiros. En la actualidad se dispone de excelentes vacunas, entre las cuales se destaca la ERA, que proporciona una proteccin adecuada por ms de tres aos. Otras vacunas tiles son la Flury HEP reparada en embrin de pollo, la CRL y PV-BHK-EI con coadyuvante de hidrxido de aluminio, que protegen por m{as de un ao. En mxico se utiliza la vacuna de cepa Acatln, preparada en cultivo tisular de clulas de vampiro. La epizootiologa de la rabia bovina an no ha sido bien estudiada, pero en las observaciones realizadas en varios pases se indica que esta infeccin tiene un carcter focal; por tanto, sera posible proteger al ganado mediante vacunacin focal y perifocal, sin necesidad de recurrir a la vacunacin en masa, que resulta muy onerosa. Para este propsito, se requieren estudios epizootiolgicos y un adecuado sistema de vigilancia. El otro mtodo perfeccionado en los ltimos aos se basa sobre el empleo de anticoagulantes, como la difenadiona, para reducir la poblacin de vampiros en lugares donde ocurre la rabia bovina. El procedimiento consiste en capturar vampiros con redes de niln ("redes japonesas") colocados alrededor de los corrales o potreros, untarlos con difenadiona en la regin dorsal y soltarlos. Al regresar a sus refugios estos vampiros son aseados por sus congneres de la colonia, que luego mueren como consecuencia de las hemorragias internas. En los ensayos realizados hasta ahora se ha comprobado que dicho procedimiento es eficaz tanto para lograr una reduccin importante del nmero de vampiros en las colonias, como para prevenir la rabia bovina y humana originada por estos animales. Sin embargo, existira la posibilidad de que los cadveres de los murcilagos constituyan un peligro para los animales de otras especies. Por tal motivo, mediante cromatografa de gas se examinaron los residuos del anticoagulante en los vampiros muertos, y solo se encontr 1,17% de la difacinona usada para tratarlos. Si bien en esta investigacin se indic que era reducido el peligro para otras especies, los autores (Burns y Bullard, 1980) recomiendan precaucin en el uso del anticoagulante, por desconocerse la susceptibilidad de las diferentes especies al medicamento. Otra tcnica consiste en la inoculacin intramuscular de bovinos con warfarina, que mata a los murcilagos cuando se alimentan con su sangre. Para prevenir los casos humanos originados por quirpteros no hematfagos, se debe advertir a la poblacin e instruir especialmente a los nios de que se abstengan de toca o recoger murcilagos cados o de capturar a los que vuelan durante el da. Asimismo, se puede impedir la entrada de murcilagos a los edificios sellando las vas de entrada y salida. Por otra parte, los murcilagos insectvoros resultan benficiosos para la agricultura y no debe intentarse su control indiscriminado. El control de la rabia transmitida por carnvoros silvestres de vida terrestre consiste sobre todo en la aplicacin de tcnicas para reducir la poblacin de la principal especie vectora del virus y responsable por el mantenimiento del ciclo de transmisin, como sera el zorro en Europa, y el zorro, la mofeta y el mapache en los Estados Unidos. Mediante una significativa reduccin en la densidad del husped principal de la rabia silvestre en un rea determinada, puede lograrse que disminuya en forma notable el nmero de casos de infeccin y esta cese de propagarse. Con tal propsito se emplean cebos txicos de fluracetato de sodio o sulfato de talio para las mangostas estricnina para las mofetas y fumigacin de las guaridas de zorros con gases txicos (compuestos de cianuro o de fosfato de hidrgeno) durante la poca de las pariciones. Una medida auxiliar, de menor eficacia, es la caza con armas de fuego y trampas. En algunos sectores de Europa donde se pudo reducir la densidad de la poblacin vulpina a 0,2 zorros por Km2, la rabia desapareci y no ha sido reintroducida. Para evaluar la destruccin de zorros en las reas de rabia silvestre se ha elaborado un modelo con los siguientes parmetros: a) el nivel crtico de densidad de la poblacin por debajo de la cual cesa de transmitirse la infeccin; b) la ranovacin anual de la poblacin no

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afectada por la rabia o por las medidas de control y c) la tasa de crecimiento de una poblacin reducida para alcanzar su nivel original. Varios investigadores se han manifestado contra del procedimiento de reducir la poblacin animal ya que implica el sacrificio indiscriminado tanto de animales inmunes como susceptibles y al repoblarse sobre todo cuando se trata de especies animales relativamente resistentes al virus rbico, tales como mapaches y mangostas. En ensayos experimentales se ha demostrado la posibilidad de inmunizar zorros por va oral mediante cebos que contienen vacunas de virus vivo modificado, en especial ERA o WIRAB (derivada de la anterior y cultivada en BHK). Este procedimiento se encuentra an en fase experimental y se estn estudiando las posibles derivaciones que podran tener en otros componentes de la fauna, sobre todo los roedores. 8.6.- Medidas de transporte internacionales de animales: En los pases que estn libres de rabia, se debe prohibir la introduccin de perros y gatos de reas infectadas, como se hace en Australia, o establecer una cuarentena prolongada de seis meses y simultneamente inmunizar con una vacuna inactivada a los animales que se introduzcan en el pas. En los pases donde existe la rabia y no es posible establecer una cuarentena prolongada, se deben exigir certificados oficiales de vacunacin para perros y gatos, con un confinamiento adicional del animal en el domicilio, bajo vigilancia veterinaria, hasta completar una cuarentena ms reducida. Los animales silvestres deben ser sometidos a las mismas medidas. En lo posible, se debe prohibir la introduccin de animales de reas enzoticas. Se recomienda el empleo de vacunas inactivadas, ya que las de VVM pueden ser patgenas para algunas especies silvestres. 8.7.-PREVENCION DE LA RABIA HUMANA: La profilaxis previa a la exposicin se limita a los grupos con alto riesgo, tales como personal de laboratorios, de servicios antirrbicos y programas de control de la rabia animal. Veterinarios y naturistas. Por ahora no se recomienda la vacunacin en masa, incluso en reas epizoticas, ya que ninguna vacuna es completamente inocua. En Amrica Latina se usa la vacuna CRL para la inmunizacin previa a la exposicin. Con esta vacuna, de alta capacidad inmunognica y relativamente libre del factor encefalitognico, se pueden obtener altos ttulos neutralizantes al administrar tres dosis de 2 ml da por medio; de tal manera se completa el esquema de vacunacin en solo cinco das. A las tres semanas o al mes de la ltima dosis, es conveniente obtener una muestra de sangre para determinar el ttulo de los anticuerpos y, si resultara bajo, proceder a la administracin de una o ms dosis adicionales. Se recomienda aplicar una dosis de refuerzo con intervalos de uno a tres aos. Las personas vacunas en quienes se ha observado una satisfactoria formacin de anticuerpos deben recibir una o ms dosis de refuerzo cuando son expuestas a la infeccin. En los pases desarrollados, en la profilaxis previa a la exposicin se usa la vacuna en cultivo de clulas diploides humanas (HDCV = "Human diploid cell vaccine"), que es altamente inmunognica pero de un costo inaccesible para los pases en desarrollo. La vacuna puede administrarse por va intramuscular con 1 ml o intradrmicamente con 0,1 ml. La conversin serolgica se produce en ms de 99% de los tratados y perdura dos aos en 100% de los vacunados, si se administran tres dosis, en los das 0,7 y 28. La administracin intradrmica es de mucho menor costo y tan eficaz como la intramuscular. Efectos secundarios indeseables se observan en menos de 1% de los inmunizados y consisten en dolor muscular, cefalalgia y dolor en el lugar de la inyeccin. Segn datos recientes, en los Estados Unidos, en un lapso de 46 meses hubo 108 (11 por 10.000 vacunados con HDCV) casos de reacciones alrgicas generales, desde la urticaria a la anafilaxia. Pocos tuvieron que ser5 hospitalizados y ninguno muri como onsecuencia de estas reacciones. De los 108 casos, 9 fueron de hipersensibilidad inmediata, presumiblemente del tipo I, 87 de instalacin tarda (2 a 21 das despus de administrar una o ms dosis) presumiblemente del tipo III (depsito del complejo antgeno-anticuerpos en los tejidos activacin del complemento e inflamacin) y 12 casos de un tipo indeterminado (Organizacin Mundial de la Salud 1984). TRATAMIENTO GENERAL ESPECIFICO DE LA RABIA

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Estado del Animal sin tener en cuenta si est vacunado Naturaleza del contacto En el momento del episodio sospechoso I. Contacto sin lesin; contacto indirecto; ningn contacto. II. Lamedura de la piel, araazos o erosiones; mordedura leve (en las partes cubiertas de los brazos, del tronco y de las piernas) Rabioso

Durante el perodo de observacin de 10 das

Tratamiento recomendado Ninguno

a) Presuntos sntomas Sano de rabia Rabioso b) Rabioso; animal salvaje o animal que no puede ser sometido a observacin.

Inciese la vacunacin Interrmpase el tratamiento si el animal sigue sano durante cinco das. Inciese la vacunacin; si el diagnstico es positivo adminstrese suero y prosgase la vacunacin.

III. Lamedura de las mucosas; mordedura grave (mordeduras mltiples o situadas en cara, cabeza, dedos y cuello)

Animal domstico o salvaje sospechoso de rabia o rabioso, o animal que no puede ser sometido a observacin.

Adminstrese suero y vacuna; interrmpase el tratamiento si el animal sigue sano durante cinco das.

MANIFESTACIONES DE LA RABIA La rabia se presenta en tres fases: la prodrmica, la furiosa y la paraltica. Otros autores slo reportan dos fases: la furiosa y la paraltica o muda. a) FASE PRODOMICA: Esta fase tiene duracin que vara de 2 a 4 das, la cual se puede prolongar hasta por semanas. Los sntomas que se presentan en esta etapa no son especficos o visibles, y pueden en ocasiones pasar inadvertidas. Sin embargo, el sntoma caracterstico de este estado es un cambio de conducta del animal: ste se esconde, no obedece a su amo, tira mordiscos al aire como si quisiera cazar moscas. Existe malestar general, fiebre, irritabilidad. El perro que se encuentra en la calle y que ha entrado en esta fase camina sin rumbo y es muy peligro para las personas que se lo encuentren. El consumo de alimentos se frena, los animales enfermos devoran objetos tales como cuero, paja, excremento, entre otras cosas; la estimulacin del sistema nerviosos simptico, en ocasiones, muestra dilatacin pupilar, lagrimeo y saliveo. b) FASE FURIOSA: Esta segunda fase tiene una duracin de horas a tres das. El animal muestra un comportamiento de excitacin, la mirada se muestra fija, tiende a morder todos los objetos que se mueven, incluso a si mismo. Presenta cambios de tono en el ladrido y parlisis de los msculos de la masticacin. El babeo se presenta intensamente; la presencia de tos es debida a la parlisis de los msculos de la faringe. c) FASE PARALITICA o "MUDA" : La dificultad de deglucin se acrecienta, el animal no puede comer o tomar nada debido al intenso dolor provocado por las contracciones espasmdicas de los msculos de la faringe. La falta de alimentos conducen a la acidosis y retencin nitrogenada. El dolor se acrecienta cuando el animal observa el agua y non puede tragarla debido al intenso dolor que tiene en la garganta; la sola presencia de un lquido al contacto con las fauses, le provoca un miedo terrible; de aqu el nombre corriente de "hidrofobia". Sobreviene la inmovilidad de las extremidades, parlisis general y despus de un lapso de uno a diez das, muere.

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DIAGNOSTICO DE LABORATORIO Existen varios mtodos para el diagnstico del virus rbico, entre ellos estn el histopatolgico, la tincin de Sellers, anticuerpos fluorescentes y la prueba biolgica. La tincin de Sellers es una tcnica cuya efectividad es del 70%. Se trata de una investigacin que se realiz con 233 muestras valoradas por la tcnica de Sellers. Se inform que con esta tcnica se registraron cerca de 11.7% de reacciones falsas positivas, por lo que muestra la poca seguridad al utilizarla. El mtodo histopatolgico es una prueba tardada y cara, su efectitividad se encuentra entre 70 - 75%. Por ltimo, la prueba de anticuerpos fluorescentes, tcnica rpida cuya efectividad se encuentra en 99%. Es una prueba que hace evidente la presencia del antigeno viral y los cuerpos de Negri a travs de improntas o cortes de tejido que emitan fluorescencia en presencia del suero antirrbico con su colorante fluorescente. En la Repblica Mexicana, durante 1987, se estudiaron 11,125 muestras de cerebro de animal, de las cuales se diagnosticaron 11,013 casos, lo que significa un incremento de 3.5% con respecto a 1986, que registraron 44.5%. De acuerdo a la positividad de rabia del total de muestras analizadas, los estados con mayor porcentaje de positividad fueron: Quertaro con 96.9%, Nayarit 96.4%, Sinaloa 93.4%, Oaxaca 89.5% y Chiapas 87.2%; mientras que los ms bajos fueron Baja California Sur con 20%, Tamaulipas con 14.7%, Nuevo Len 13.5%, Quintana Roo 9.7% y Chihuahua con 4.7%. CUIDADOS Y OBLIGACIONES DEL PERSONAL DE DIAGNOSTICO DE RABIA Las medidas de precaucin son importantes para cualquier persona que tenga contacto con animales o muestras contaminadas con el virus de la rabia. Se ofrecen varias recomendaciones generales que se deben llevar a cabo para evitar desenlaces fatales. Podemos mencionar algunas: 1. El personal que labora en los centros de salud animal y que tiene contacto con animales, as como aquellas personas que trabajan en perreras, deben de recibir un tratamiento antirrbico preventivo, cuyo tiempo de inmunizacin depender de la vacuna. 2. Debe utilizarse ropa adecuada para trabajar (guantes, botas bata, cubrebocas o, en su caso, un overol en vez de bata). 3. La herramienta de trabajo (cuchillos, bistur, pinzas, sierra) deben ser siempre los mismos. 4. Cuando se extrajo la muestra de un cadver para su anlisis, es necesario deshacerse de l incinerndolo; o si se trata slo de un cerebro hay que eliminarlo despus de algunos das, luego de confirmar su resultado. 5. Despus de concluida la necropsia, debe procederse a la desinfeccin y lavado del material y herramientas usados, as como el rea donde se trabajo (mesa y pisos). 6. Colocar la ropa de trabajo en un mismo sitio para evitar contaminaciones en otras secciones del laboratorio. 7. Por ltimo, lavarse las manos; esta accin hay que hacerla tambin al principio. 8. Mantener en buenas condiciones el microscopio, para evitar errores en las observaciones. CONDICIONES PARA EL ENVIO DE MUESTRAS Las muestras (cerebro o cabeza) que se envan a los centros de sanidad animal, debern estar en buenas condiciones. Presentar solicitud con el nombre y direccin del remitente, la cual se anexa a una hielera conteniendo la cabeza o el cerebro de animal. Dichas muestras deben estar dentro de una bolsa de plstico bien amarrada y rodeada de hielo por fuera de la bolsa, todo esto dentro de la hielera. Nombre y direccin del propietario del animal, con el objeto de solicitarle certificados de vacunacin o cualquier otro dato. Asimismo, la identidad de la persona agredida, con el fin de informarle acerca de los resultados para empezar un tratamiento antirrbico o simplemente para informarle que no existe peligro. Informar tambin en qu parte del cuerpo fue la mordida del animal sospechoso, ya que en partes como la cara y la cabeza son de mayor peligro. Reportar si el animal agresor se encuentra vacunado.

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Observar los sntomas del perro agresor en las perreras y, si son muestras stas deben llevarse a los centros de salud animal. PREVENCION La rabia, en la mayora de los casos es mortal, por lo que la prevencin contra esta enfermedad es el nico mtodo disponible para controlarla. La prevencin consiste en la aplicacin de vacunas antirrbicas a los animales de casa, sean perros o gatos, as como para el personal que trabajo en contacto con animales que puedan transmitir la rabia (veterinarios, laboratoristas, agricultores, entre otros). Segn datos proporcionados por la Secretaria de Salud, en 1987 se logr vacunar a cerca de 4,177,440 perros de los 5,148,685 que se tenan como meta final, constituyendo slo el 81.1% del objetivo. La primera precaucin que se debe seguir cuando un individuo es agredido por un animal sospechoso de rabia, es practicarse una limpieza profunda de la herida dejada por el animal, para que permita remover o eliminar lo ms posible la saliva del agresor, lavando la parte con agua y jabn, uso de alcohol etlico si es que se tiene a la mano. Animal Clnicamente sano: Cuando una persona es agredida por este tipo de animales en cabeza, cara y cuello, es necesario: Aplicar tratamiento local en las heridas. Suministrar una dosis por da hasta completar 5 dosis de vacuna antirrbica. Observar al animal agresor por un espacio de 5 a 10 das posteriores a la agresin. En caso de que el animal se observe sospechoso o rabioso, hay la necesidad de aplicar el tratamiento completo. Cuando el animal se encuentra en buenas condiciones de salud, ste se da de alta a uno a diez das. Si la persona ha sido agredida en el tronco y extremidades por un animal aparentemente sano, se siguen los siguientes pasos: Dar un tratamiento local en las heridas. Observar al animal por un espacio de 5 a 10 das. Cuando el animal es sospechoso o se enferma de rabia, es necesario que la persona agredida reciba de inmediato el tratamiento completo. Pero si est sano, se dar de alta a los diez das. Animal Clnicamente sospechoso: Cuando la persona es agredida en la cabeza, cuello o cara se deben de seguir los siguientes pasos: Aplicar tratamiento local a las heridas Proporcionar una dosis por da hasta completar 5 dosis de vacuna antirrbica. Observar el animal 5 das, si se confirma sospechoso, de rabia se debe completar el tratamiento; si no se confirma, esperar la observacin al dcimo da para dar de alta al animal. Cuando un animal clnicamente sospechoso agrede a un individuo en el tronco y las extremidades se debe de hacer lo siguiente: Dar tratamiento local a las heridas. Suministrar una dosis por da hasta completar 5 dosis de vacuna antirrbica. Observar al animal agresor el quinto da, si se confirma sospechoso hay que completar el tratamiento. Si no, esperar el dcimo da; en caso de ser sano se le da de alta Si al dcimo da es sospechoso de rabia, hay que aplicar el tratamiento. Animal Clnicamente rabioso: Cuando la agresin del animal es en la cabeza y/o cuello, se siguen lo siguiente: Dar tratamiento local a las heridas. Aplicar un tratamiento completo, con una dosis diaria, hasta completar 14. Si se aplic suero antirrbico se requiere una dosis adicional de refuerzo a los 90 das de la ltima dosis de la serie. Cuando el animal agrede en el tronco y/o extremidades, se siguen los siguientes pasos: Tratamiento local en las heridas. Aplicar una dosis diaria hasta completar 14

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Si se aplic suero antirrbico, se requiere una dosis adicional al dcimo da despus de la ltima dosis de la serie. Resumiendo lo anterior, es necesario lo siguiente: Tratamiento local: lavar inmediatamente con agua y jabn o detergente, aplicar desinfectante y no suturar la herida. Dosis y va de aplicacin de la vacuna: Aplicar 1 ml por va subcutnea en la regin interescapulo-vertebral. Los nios de cualquier edad deben de recibir la misma dosis que los adultos. Una vez iniciada la vacunacin, por ningn motivo se debe de aplicar suero. Aplicacin de suero: Debe de aplicarse siempre antes de la primera dosis y nunca despus de las 24 horas posteriores al contacto. Se debe de aplicar suero localmente en el sitio de la herida. La dosis debe de ser conforme a las indicaciones del laboratorio. Contraindicaciones de la vacunacin: No existe ninguna contraindicacin, ni por enfermedad, ni por tratamientos concurrentes para la aplicacin de la vacuna. Recomendaciones al Paciente: Se debe de indicar que durante el tratamiento, evite el ejercicio fsico excesivo las bebidas alcohlicas y la exposicin al sol. El animal agresor deber ser capturado y confinado para que un tcnico lo observe durante 7 y 15 das. Este tiempo se seala para detectar la enfermedad, por que el virus puede estar presente en la saliva de los animales 6 o 7 das antes de la presentacin de los primeros signos. Por esta razn, los animales sospechosos se examinan durante este lapso. Si el animal es notificado como positivo, se proceder de inmediato a la vacunacin del individuo agredido. El animal, despus de presentar los sntomas, morir 2 o 3 das despus como resultado de la insuficiencia cardiaca y respiratoria aunada con la parlisis general. EPIDEMIOLOGA La rabia es una enfermedad aguda y transmisible por un virus, que primariamente afecta a los animales, ocasionalmente al hombre y que hasta la fecha a sido fatal. La transmisin al hombre se produce bsicamente por mordedura de un animal rabioso. La rabia es un padecimiento de distribucin universal a excepcin de Australia, que afecta tanto a animales domsticos como salvajes. En pases menos industrializados, la exposicin a animales domsticos (perro y gato) constituye la mayor fuente de la rabia humana, a diferencia de pases como EEUU en donde los animales salvajes (incluyendo murcilagos) constituyen el reservorio de rabia ms importante.

Las indispensables vacunas La inmunizacin no garantiza que la mascota no se enferme, pero su aplicacin resulta indispensable para la salud del engredo. Exija entonces que el veterinario que atiende a su cachorro este colegiado y le entregue, despus de cada vacuna, el certificado del Colegio de Mdicos Veterinarios del Per

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Es recomendable vacunar al perro contra la rabia. CONCLUSIN He llegado a la parte final del trabajo y puedo decir que la rabia es una de las enfermedades ms importantes de nuestro medio ya que esta es zoontica (transmicin animal- hombre) esto puede detener a tiempo con precauciones en el caso de los animales su plan de vacunacin al da y en el caso del hombre poder prevenir a tiempo ya que esta enfermedad es mortal. La rabia se puede transmitir por mordeduras en la cara, cuello, manos, y otras zonas del cuerpo, lameduras, rasguos; en el caso de los animales si al perro le muerde otro perro ya sea en cualquier parte del cuerpo este virus va de frente al sistema nervioso central. Si se sospecha que es un perro rabioso tenerlo en cuarentena para poderlo observarlo. Esta enfermedad no tiene cura en los animeles. Bueno espero que este trabajo halla sido del agrado de quien lo lea ya que es muy importante en nuestra salud pblica. BIBLIOGRAFIA 1.- Programa de consulta sobre la rabia Organizacin Panamericana de la Salud Organizacin Mundial de la salud 2.- XI Reunin Internacional sobre avances en la investigacin y control de la rabia en las amricas. Ministerio de Salud 3.- Comit de expertos de la OMS sobre la rabia Organizacin Mundial de la Salud 4.- Zoonosis y enfermedades transmisibles al hombre y a los animales Pedro N. Acha Boris Szyfres 5.- Microbiologa Mdica Geo. F. Brooks Janet S. Butel L. Nicholas Ornston.

ERIKA GERALDINE ZARATE TINOCO erikag19@terramail.com.pe

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