Rev Bras Otorrinolaringol. V.71, n.6, 813-9, nov./dez.

2005

ARTIGO DE REVISO REVIEW ARTICLE

Reviso sobre a perda auditiva na Sndrome de Alport, analisando os aspectos clnicos, genticos e biomoleculares
Ftima R. A. Alves1, Fernando de A. Quintanilha Ribeiro2

Revision about hearing loss in the Alports syndrome, analyzing the clinical, genetic and bio-molecular aspects
Palavras-chave: perda auditiva, gentica, sndrome de Alport, colgeno tipo IV. Key words: hearing loss, genetics, Alports syndrome, collagen type IV.

Resumo / Summary

Sndrome de Alport uma desordem hereditria, caracterizada por hematria, freqentemente levando falncia renal. Pode ser acompanhada de alteraes extra-renais, tais como: perda auditiva (PA) sensrio-neural e alteraes oculares. So descritas formas dominantes ligadas ao X, devidas s mutaes no lcus COL4A5 e uma forma autossmica recessiva resultando de mutaes no lcus COL4A3 ou COL4A4. Ainda foi sugerido um tipo autossmico dominante de SA. A doena decorre de alteraes nas cadeias de colgeno tipo IV e os sintomas refletem o comprometimento da membrana basal de vrios rgos. As redes 3. 4. 5(IV) ocorrem no rim, na cclea e no olho. O objetivo foi caracterizar a PA neste grupo de pacientes. Quando o quadro progride para o estgio final de falncia renal, o melhor mtodo de tratamento o transplante, que tem contribudo para o aumento da sobrevida. Nesta reviso bibliogrfica, observamos que: 1. A SA caracteriza-se por hematria, que evolui para falncia renal e pode ser acompanhada de manifestaes extra-renais. A PA um achado extra-renal freqente e um dos primeiros sintomas na SA, sendo um fator relevante para o prognstico da evoluo da doena renal; 2. A SA gentica e decorre da alterao das cadeias do colgeno tipo IV nas membranas basais; 3. A perda auditiva na SA sensrio-neural, de intensidade varivel, progressiva e simtrica. Acomete as freqncias mdias e altas; 4. Na investigao das perdas auditivas, o otorrinolaringologista deve incluir um exame de urina. fundamental que o otologista atue no acompanhamento deste grupo de pacientes.

lport Syndrome is a genetic disorder characterized by hematuria, which often leads to renal failure. It may also be accompanied by extra-renal alterations, such as: sensorineural hearing loss, and ocular abnormalities. Dominant forms related to the X chromosome and caused by mutations in the locus COL4A5 have been described, as well as an autossomic recessive form resulting from mutations in the locus COL4A3 or COL4A4. An autossomic dominant type of AS has also been reported. The disease is caused by changes in the collagen type IV chains, where symptoms reflect the damage to the basal membrane of several organs. The 3. 4. 5(IV) networks are found in the kidneys, cochlea and eyes. The objective was to characterize AS in this group of patients. In the current literature review it was found that: 1. AS is characterized by hematuria that may develop into renal failure and can also be accompanied by extrarenal manifestations. Hearing loss is a frequent extrarenal finding and one of the first symptoms of AS, therefore representing a relevant factor in the prognosis of the renal disease; 2. It is a genetic disorder resulting from abnormalities in the chains of collagen type IV in the basal membranes; 3. The hearing loss in AS is typically sensorineural with variable intensities, progressive and symmetrical, affecting middle and high frequencies; 4. Otolaryngologists should include a urine test in the SNHL work-up. It is essential to have an otologist involved in the treatment of these patients.

Mestranda em Otorrinolaringologia pela Faculdade de Cincias Mdicas da Santa Casa de So Paulo, Mdica Preceptora da Clnica de Otorrinolaringologia do Hospital do Servidor Pblico Municipal. 2 Professor Adjunto do Departamento de Otorrinolaringologia da Faculdade de Cincias Mdicas da Santa Casa de So Paulo. Trabalho realizado no Departamento de Otorrinolaringologia da Santa Casa de So Paulo. Endereo para correspondncia: Dra. Ftima R. A. Alves Av. Moema, 801 So Paulo SP 04077-023. Tel.: (0xx11) 5052-4344 Fax: (0xx11) 5052-4336 E-mail: ffraa@aol.com Artigo recebido em 09 de maro de 2004. Artigo aceito em 11 de maio de 2004.
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INTRODUO Nefrite hereditria associada com perda auditiva sensrio-neural (PASN) e anormalidades oculares conhecida como Sndrome de Alport (SA)1. Hurst, em 1923, descreveu a nefrite hereditria e Alport, em 19272, revendo a mesma famlia, salientou que a PASN era uma caracterstica marcante em quase todos os membros1-3. Sohar (1956) identificou os defeitos oculares presentes nos doentes com SA1. A SA uma desordem hereditria caracterizada por hematria, que leva freqentemente falncia renal4. Pode ser acompanhada de manifestaes extra-renais4. Muitas vezes, portanto, a nefropatia est associada com PASN e defeitos oculares4. Na Figura 1 est representada a complexa estrutura do colgeno tipo IV e a Figura 2 corresponde ao modelo tridimensional das cadeias 3. 4. 5 (hexmero NC1)5. O objetivo deste trabalho foi revisar os aspectos clnicos da perda auditiva na Sndrome de Alport e introduzir os recentes avanos genticos e biomoleculares. REVISO DE LITERATURA A freqncia estimada do gene responsvel pela SA de 1 em 5000, obtida de um amplo estudo, que observou 300 casos na populao de 1,5 milho habitantes de Utah6. No est associada a qualquer raa ou regio geogrfica6. A prevalncia de indivduos com SA, que necessitam de dilise/ transplante renal, de 3,0% na Europa e de 2,2% nos EUA7. Gentica Duas formas so reconhecidas na base gentica molecular da SA. A forma dominante ligada ao X, devido s mutaes no lcus COL4A5 e a forma autossmica recessiva, resultando de mutaes no lcus COL4A3 ou COL4A43. Entretanto, a anlise genealgica sugere um tipo autossmico dominante. Em aproximadamente 85% dos casos de SA existe a forma dominante ligada ao X e em 15% dos casos existe a forma autossmica recessiva8. Os seis genes colgeno tipo IV esto arranjados, em pares, em trs cromossomos diferentes. As cadeias 1 e 2 humanas so codificadas pelos genes COL4A1 e COL4A2, pareados cabea a cabea, respectivamente, no cromossomo 13. Os genes COL4A3 e COL4A4 codificam as cadeias 3 e 4 do colgeno tipo IV, respectivamente e esto pareados cabea a cabea no cromossomo 2. As cadeias a5 e a6(IV) so codificadas, respectivamente, pelos genes COL4A5 e COL4A6, no brao longo do cromossomo X3. Mutaes no gene COL4A5 explicam possivelmente toda a SA ligada ao X9. As cadeias podem ser divididas em 3 domnios: o domnio 7S, amino-terminal (NH2, com aproximadamente

15 aminocidos); o domnio central triplo-helicoidal (com aproximadamente 1400 aminocidos) e a poro globular carboxi-terminal no colagenosa (NC1; COOH com perto de 230 aminocidos)3. A seqncia principal constituda por glicina (Gly), hidroxilisina (X) e hidroxiprolina (Y)10. (Figura 3)

Figura 1. Montagem e organizao da rede de colgeno tipo IV (Hudson et al., 2003).

Figura 2. Modelo tridimensional do hexmero NC1 3. 4. 5(IV). Em vermelho 3, em azul 4 e em verde 5. As localizaes EA (amarelo) e EB (dourado) representam os domnios para os auto-anticorpos da Sndrome de Goodpasture (Hudson et al., 2003).

Figura 3. Organizao genmica dos seis genes colgeno tipo IV, que esto distribudos nos cromossomos 13, 2 e X. Os 5 xons na poro 3 terminal do COL4A5, codificam o domnio NC1 do 5(IV) e esto em vermelho (Kashtan & Michael, 1996).

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Para o entendimento da SA necessrio que se conhea a estrutura do colgeno tipo IV. Existem seis cadeias a. As cadeias 1 e 2 so denominadas cadeias clssicas e as cadeias 3, 4, 5 e 6 so denominadas cadeias novas. As seis cadeias a, distintas geneticamente, esto arranjadas em trs pr-colagenos triplo-helicoidais, que diferem na composio destas cadeias (Figura 4)5.

Figura 4. Organizao triplo-helicoidal da famlia do colgeno tipo IV. A seleo das cadeias para associao em uma molcula precursora governada pelo reconhecimento dos domnios NC1 (Hudson et al., 2003).

A formao da molcula precursora do colgeno tipo IV inicia-se pela interao do domnio NC1. A reunio de um trmero particular comea quando os 3 domnios NC1 iniciam uma interao molecular ainda desconhecida entre as 3 cadeias . O prximo passo a formao de um dmero colgeno tipo IV. Quatro molculas precursoras interagem na regio amino-terminal glicosilada 7S (NH2) para formarem tetrmeros. Estas interaes formam o ncleo da estrutura do colgeno tipo IV, que evolui para a supra-estrutura deste, com a ajuda de associaes trmino-terminais e tambm laterais10. As cadeias 1 e 2(IV) esto presentes em todas as membranas basais. As cadeias 3, 4 e 5(IV) expressamse seletivamente nas membranas basais de alguns tecidos, incluindo os potencialmente acometidos na SA, que so: o rim (membrana basal glomerular/ MBG e membranas basais tubulares), a cclea e o olho. As cadeias 5 e 6(IV) so caractersticas da pele, do msculo liso, do esfago e do rim (cpsula de Bowman)3. Uma mutao em uma das cadeias impede a incorporao das outras duas numa trplice hlice estvel11. O colgeno tipo IV o principal constituinte das membranas basais. As mutaes presentes na SA produzem defeitos nas cadeias 3, 4 e 5(IV). O dano ao colgeno

Figura 5. Formao da rede colgeno tipo IV (Kalluri, 2003).

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tipo IV, devido mutao, rompe a funo de ligao epitelial e leva ao defeito do rgo. Estes defeitos nas cadeias resultam no enlaamento e na montagem incorreta dos monmeros, que sero degradados rapidamente. Estas mutaes interrompem a substituio normal do desenvolvimento embrionrio e causam a persistncia das cadeias 1. 1. 2(IV) nas membranas basais renais, na cclea e na cpsula do cristalino. A rede 1. 1. 2(IV) embrinica mais susceptvel protelise do que a 3. 4. 5(IV), pois esta ltima mais fortemente ligada5. Quadro Clnico e Critrios Diagnsticos Estes sinais so observados no quadro clnico da SA: Hematria: a forma microscpica a mais comum e a macroscpica vem em segundo lugar. Os homens apresentam hematria microscpica persistente, com episdios de hematria grosseira precipitada por infeces respiratrias altas12. A proteinria de menos de 1 a 2 g de protena excretada por dia4,5. Falncia renal progressiva4 PASN (perda auditiva sensrio-neural)4: intensidade varivel, bilateral, simtrica e progressiva. Presente em aproximadamente 55% dos homens e 45% das mulheres7. Alteraes oculares4: lentecone anterior (protruso cnica ou esfrica da superfcie anterior do cristalino para a cmara anterior; conhecida como sinal da gota de leo; ocorre em 10 a 30% dos casos; patognomnico da SA)3,11, manchas oculares e catarata. Outros4: macro-trombocitopenia e leiomiomatose. Os critrios diagnsticos que devem ser empregados so: histria familiar de hematria, com ou sem falncia renal crnica; evidncia eletro-microscpica de SA, na amostra de bipsia renal (espessura varivel da MBG, com lmina densa

lamelada, circunscrevendo reas claras contendo grnulos eletro-densos; presente em 60 a 90% dos casos); sinais oftalmolgicos caractersticos descritos anteriormente e perda auditiva sensrio-neural em tons agudos12. Devem ser preenchidos 3 ou mais dos critrios estritos propostos acima12. Quanto ao curso clnico da SA: a progresso mais rpida e previsvel nos homens do que nas mulheres. Nas mulheres o curso clnico mais varivel, sendo possvel uma vida normal e duradoura. Nos homens a hematria por toda a vida12. Os meninos desenvolvem12: Hematria na infncia PASN progressiva durante os anos escolares Falncia renal crnica Incio dos 20 anos Sinais oculares O diagnstico de SA deve basear-se: na histria familiar e na investigao clnica de todos os membros da famlia, alm do caso ndice ou probando (membro afetado da famlia por meio do qual toda a famlia avaliada)11. Estas informaes constituem o padro ouro para o diagnstico de SA. A hematria a alterao mais freqente8. A PASN nos tons agudos um dos sinais mais teis em um paciente com hematria e sugere o diagnstico at na ausncia de uma bipsia renal ou de histria familiar de doena renal12. A perda auditiva um dos primeiros sinais na SA1,7,12. Torna-se evidente no fim da infncia ou no incio da adolescncia, em meninos com doena ligada ao X e alm disto sua progresso sugere pobre prognstico da doena renal13. Analisando cinqenta e um pacientes com SA, que exibiam perda auditiva, trs configuraes audiomtricas foram identificadas: a forma escavada ocorreu em 47,1%

Figura 6. Classificao de 51 audiometrias pelo tipo de configurao. (A) escavado, (B) descendente e (C) plano (Rintelmann, 1976).

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dos casos, a descendente em 41,2% dos casos e a plana em 11,7% dos casos. A mdia dos limiares em 500, 1000 e 2000 Hz foi de 33dB NA na forma plana; 42 dB NA na forma escavada e de 50 dB NA na forma descendente. O padro plano ocorreu por volta dos 8,5 anos de idade; o escavado aos 13,7 anos e o descendente aos 17,8 anos; o que poderia sugerir uma progresso de um padro para o outro (Figura. 6)14. A avaliao de 11 pacientes com SA, comprovada histologicamente, demonstrou limiares de recepo da fala compatveis com as mdias dos tons puros e ndices de reconhecimento da fala em conformidade com a configurao das audiometrias. Observou-se recrutamento mais importante nas freqncias mdias. A latncia das ondas I, III e V e os intervalos I-V e III-V foram normais nesta descrio das respostas auditivas de tronco enceflico (ABR), confirmando a integridade das vias retro-cocleares e indicando que o defeito estava situado na cclea1. Outras nefrites hereditrias com perda auditiva devem ser afastadas, tais como: hiper-prolinemia, Doena de CharcotMarie-Tooth e nefrite intersticial hereditria6. Estudos em Animais Foram possveis as seguintes observaes nos estudos em animais: as membranas basais (MBs) so o principal constituinte do labirinto membranoso e o componente mais comum das MBs o colgeno tipo IV15,16. As cadeias 3(IV), 4(IV), 5(IV) e 6(IV) foram localizadas, exclusivamente, nas membranas tectria e basilar, da cclea de cobaias normais, por imunofluorescncia indireta17. Estes resultados sugerem uma possvel funo das cadeias do colgeno tipo IV no ajuste ativo das membranas basilar e tectria, uma etapa essencial na discriminao da freqncia e na amplificao dos sinais auditivos17. O exame eletro-microscpico, no rato mutante (Knockout; no qual um gene especfico foi marcado, usado como modelo animal para a SA autossmica recessiva) revelou: adelgaamento da membrana basal coclear e alterao na estria vascular, com edema nas clulas endoteliais e com reduo do dimetro interno dos capilares18. O adelgaamento da membrana basal ao longo da membrana basilar pode ter um efeito na rigidez desta e a alterao na estria vascular poderia restringir o fluxo sanguneo atravs deste tecido hiper-ativo metabolicamente18. Estudos em co Samoyed (modelo animal de SA ligada ao X) demonstraram a ausncia das cadeias 3, 4 e 5 no ligamento espiral19. A perda destas cadeias nesta regio poderia resultar numa capacidade reduzida dos miofibroblastos em manterem tenso suficiente na membrana basilar, com perda da percepo dos sons agudos. O stio candidato para a alterao auditiva na SA humana seria o ligamento espiral19.

DISCUSSO A perda auditiva um dos primeiros sinais e um dos mais teis em um paciente com hematria. A PASN nos tons agudos sugere o diagnstico de SA at na ausncia de uma bipsia renal ou de histria familiar de doena renal; a bipsia pode ser arriscada nos casos de falncia renal3,11 e o antecedente familiar negativo nos casos isolados ou de mutao de novo8. O otorrinolaringologista deve suspeitar desta afeco e deve incluir um exame de urina na investigao das perdas auditivas1. Crianas com hematria inexplicada, adolescentes ou indivduos de meia-idade do sexo masculino em EFFR e pacientes que apresentem histria familiar de doena renal nos irmos ou parentes do lado materno devem realizar um exame microscpico do sedimento urinrio6. importante solicitar a colaborao do geneticista para uma investigao quanto ao tipo de herana, para orientao quanto aos exames disponveis de investigao gentica e para o aconselhamento do paciente e da famlia. A contribuio do oftalmologista em pacientes com suspeita de SA importante, pois o lentecone anterior patognomnico e est consistentemente associado com uma rpida progresso para a falncia renal e com a perda auditiva11. Os mtodos de avaliao auditiva (audiometria, ABR e otoemisses acsticas) devem ser empregados na investigao do caso ndice e nos demais familiares (doentes e assintomticos) para a pesquisa dos portadores. O diagnstico dos portadores de doenas genticas extremamente valioso para o aconselhamento dos pacientes e das famlias20. O acompanhamento cuidadoso da perda auditiva um fator relevante para o prognstico da evoluo da doena renal. Homens com perda auditiva nas duas primeiras dcadas de vida tinham doena renal mais severa13. O acmulo de metablitos poderia ter um efeito ototxico21. No entanto, existem vrios relatos de PASN precedendo ou ocorrendo na ausncia de alteraes renais7. As similaridades entre o rim e a cclea, com respeito regulao do desenvolvimento ps-natal das cadeias do colgeno tipo IV, sugerem que a alterao otolgica na SA deve ser decorrente de um defeito nas MBs cocleares e no por um comprometimento renal5,16. No campo da investigao auditiva, muitos avanos recentes ocorreram pelo uso de cobaias e de modelos animais para a perda auditiva da SA humana. Permitiram a compreenso da audio normal a nvel molecular e os mecanismos que so alterados quando uma determinada mutao ocorre22. As investigaes no rato Knockout COL4A3 sugeriram alteraes na estria vascular como causa da perda auditiva na SA18 e no co Samoyed o ligamento espiral na orelha interna pode ser responsvel pela PASN nos sons agudos19. Os estudos em orelhas humanas de pacientes com SA so prejudicados devido a dificuldades de obteno de

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ossos temporais, o limitado nmero de peas para estudo, as dificuldades na fixao e o processo de autlise aps a morte, contribuindo para as diferenas observadas nas descries destes ossos temporais na literatura16. Tratamento e Perspectivas A avaliao regular da audio de pacientes com SA importante. As anormalidades oculares nestes doentes prejudicam as pistas visuais, essenciais para a comunicao de pacientes com perdas auditivas severas. A reabilitao cuidadosa da PA fundamental1. Em relao ao tratamento da SA, a dilise e o transplante renal so indicados neste grupo de pacientes, com SA e estgio final de falncia renal (EFFR). Durante a hemodilise ocorrem alteraes osmticas e eletrolticas na endolinfa. Pacientes ps-transplante renal usam medicamentos imunossupressores (ciclosporina A e corticosterides), que causam alterao na viscosidade do plasma e na circulao da orelha interna. Estes pacientes necessitam, portanto, de acompanhamento otolgico1,3,6,11,23. O prognstico melhorou com o transplante renal, aumentando a longevidade dos pacientes com SA e falncia renal. Portanto, o acompanhamento, a reabilitao e a investigao da evoluo da perda auditiva tornam-se agora importantes na qualidade de vida deles1. Alguns autores relataram melhora ou estabilizao da perda auditiva em pacientes ps-transplante renal1,21, mas outros observaram piora23. Com a melhora da funo renal ps-transplante mais fcil compreender que ocorra uma estabilizao ou at mesmo uma progresso mais lenta da perda auditiva, j que esta decorre da alterao das membranas basais, pelo dano ao colgeno tipo IV. Sero necessrios estudos adicionais para esclarecer a evoluo da alterao auditiva neste grupo de pacientes ps-transplante renal. possvel construir um perfil dos pacientes que podem desenvolver nefrite anti-MBG, ps-transplante renal: geralmente homens, sempre com perda auditiva e que desenvolveram EFFR antes dos 30 anos3. A nefrite anti-MBG, ps-transplante renal rara, porm grave, sendo de interesse prever a ocorrncia desta. A avaliao da audio pode contribuir para a elaborao deste perfil de risco. A terapia gnica est sendo pesquisada em ces Samoyed (modelo animal para a SA ligada ao X). O emprego de um vetor adenoviral, codificando a cadeia a5(IV) do colgeno, nas clulas do msculo liso da bexiga destes animais, corrige o defeito e restaura a expresso das cadeias 5 e 624. Questiona-se ainda em que fase da doena renal ser adequada esta modalidade de tratamento3. Para manter a expresso destas cadeias, at ento desconhecidas pelo hospedeiro, necessita-se de imunossupresso e discute-se qual o melhor vetor3. Os estudos relativos terapia gnica coclear contribuem para a anlise gentica molecular da audio e experimentalmente a habilidade para introduzir

genes na orelha interna pode levar a elucidao da funo de protenas cocleares e ao controle de genes especficos da orelha interna25. Os mtodos de introduo do vetor incluem infuso por mini-sondagem ou micro-injeo na rampa timpnica, via janela redonda25. necessrio tecer alguns comentrios sobre outras desordens. A Sndrome unha-rtula decorre de uma mutao autossmica dominante no fator de transcrio LMX1B, que regula os genes COL4A3 e COL4A4 e as crianas tm sndrome nefrtica e displasias esquelticas e das unhas5. A Sndrome de Goodpasture uma desordem imune, com anticorpos sricos dirigidos contra regies especficas da cadeia 3(IV) do colgeno tipo IV e os pacientes apresentam hemorragia pulmonar com nefrite, fatal se no tratada; portanto a patognese entre a SA e a Sndrome de Goodpasture est ligada ao mesmo pr-colgeno 3. 4. 5(IV)5. O paciente com diabetes mellitus no-controlado desenvolve glomerulonefrite progressiva associada com PASN e com doena degenerativa da retina; j foi confirmado, por imuno-fluorescncia, que no rim e na retina destes pacientes, o RNAm COL4A1 e o RNAm COL4A2 esto elevados, pela ativao de uma via secundria por metablitos glicosilados15. Trabalhos nesta rea iro fornecer um novo conhecimento a respeito das doenas relacionadas ao colgeno. CONCLUSO Aps a anlise crtica da literatura as seguintes concluses foram possveis: 1. A SA caracteriza-se por hematria, que evolui para falncia renal e pode ser acompanhada de manifestaes extrarenais. A perda auditiva um achado extra-renal freqente e um dos primeiros sintomas na SA, sendo um fator relevante para o prognstico da evoluo da doena renal. 2. A SA gentica e decorre da alterao das cadeias do colgeno tipo IV nas membranas basais. 3. A perda auditiva SN, de intensidade varivel, progressiva e simtrica. Acomete as freqncias mdias e altas. 4. Na investigao das PASN nas crianas com hematria, nos adolescentes e adultos masculinos em EFFR, nos pacientes com histria familiar de doena renal em irmos ou parentes do lado materno, deve-se incluir um exame de urina. 5. O otologista deve atuar no acompanhamento destes pacientes. Deve solicitar uma avaliao do oftalmologista e do geneticista para o aconselhamento dos pacientes e da famlia. REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS
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