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Mise au point clinique

La dépression aggrave t-elle le pronostic des maladies cardiovasculaires?

Pr Jean -Paul Bounhoure*

Plusieurs travaux démontrent que les patients dépressifs, mais considérés comme sains sur le plan cardiaque, ont un risque accru de maladie coronaire avec un taux de décès par cardiopathie ischémique élevé dans les années qui suivent la dépression. De plus, la survenue d'une dépression au cours d'une cardiopathie semble un facteur de mauvais pronostic. Compte tenu de la forte prévalence des deux entités pathologiques chez le sujet âgé, le problème est de savoir s'il s'agit d'une relation purement fortuite ou si une inter-réaction délétère s'établit entre les deux syndromes.

L es cardiopathies ischémiques et l'insuffisance

cardiaque sont des pathologies graves enga-

geant le pronostic vital. Il peut paraître légi-

time de penser que de telles affections diminuant la qualité de vie et engendrant une angoisse permanente, provoquent une dépression réactionnelle. Les mala- dies cardiovasculaires et les dépressions fréquentes après 60 ans paraissent en effet intimement liées. De plus la survenue d'une dépression au cours d'une cardiopathie semble un facteur de gravité 1, 2 , un indicateur majeur d'événement coronarien grave au cours d'une cardiopathie ischémique ou d'aggravation chez un insuffisant cardiaque: un syndrome dépressif entraîne un désintérêt du patient pour sa santé, son hy- giène de vie, ce qui peut faciliter une mauvaise obser- vance des traitements et entraîner une surmortalité. Y a t-il des facteurs biologiques, endocriniens ou génétiques favorisants la présence de ces deux syn- dromes chez un même individu? La prévalence d'un syndrome dépressif au cours d'une cardiopathie is- chémique a été évaluée entre 20 % et 30 %, et peut dépasser ce pourcentage chez les insuffisants car- diaques les plus graves, hospitalisés. La prévalence varie en fonction des modalités du diagnostic de dé- pression et de l'âge des sujets étudiés 3, 4 . Les deux af- fections altèrent le mode et la qualité de vie et repré- sentent une lourde charge pour la société.

Aspects cliniques de la dépression

Les syndromes dépressifs, très polymorphes et quelquefois atypiques, sont trop souvent méconnus et insuffisamment traités. L'insuffisance coronaire est très répandue dans le monde occidental et sa pré- valence augmente fortement avec le vieillissement. Une qualité de vie médiocre est très courante chez les patients les plus âgés associant les deux états pathologiques. Un syndrome dépressif peut être détecté par des examens psychiatriques systématiques ou fortuits, un interrogatoire fondé sur l'utilisation de techniques spé- cialisées, telles des échelles psychométriques validées. La dépression passe trop souvent inaperçue parce qu'une anxiété importante, une tristesse réactionnelle après une maladie aussi grave qu'un infarctus ou un angor sévère sont considérées trop souvent comme des réactions habituelles, jugées normales après des événements douloureux et angoissants. Les aspects cliniques les plus courants sont représentés par des troubles de l'humeur, une tristesse invincible, une mo- rosité brutale, un désintérêt prononcé pour la vie, une fatigue chronique. Quelquefois une indifférence gé- nérale, une anorexie allant jusqu'au refus de s'alimenter, des troubles du sommeil importants, une lenteur d'idéa- tion sont l'expression de la dépression. Des idées sui- cidaires peuvent apparaître mais c'est plutôt une an- goisse permanente et un renoncement passif à la vie après un épisode cardiaque mettant en jeu le pronos- tic vital qui font détecter la dépression.

Sources :

- *Pr JP Bounhoure, Professeur Emérite Univer- sité Paul Sabatier - CHU de Rangueil Toulouse

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Le syndrome dépressif est un facteur de risque coronaire

Plusieurs travaux ont analysé l'impact d'un syn- drome dépressif sur l'apparition d'une insuffisance

coronaire chez des sujets considérés sains au plan car- diovasculaire après avoir fait intervenir, bien sûr, des facteurs de correction, tenant compte de la présence des facteurs de risques classiques (hypertension arté- rielle, tabagisme, dyslipidémie, diabète, obésité). Des études d'observation montrent que les syndromes dé- pressifs sont des facteurs de risque coronaire dans la population générale considérée comme saine 5, 6 .

L'étude la plus convaincante pour démontrer le rôle d'une dépression sur le développement d'une car- diopathie ischémique est une étude prospective de très grande échelle, longitudinale, menée entre 1986 et 2001 5 . Elle résulte de l'analyse globale de 7 études portant sur des cohortes de 780 à 8000 patients suivis en moyenne pendant 11 ans. Quatre furent réalisées chez des sujets de plus de 65 ans, trois chez des sujets de moins de 60 ans. Le diagnostic de dépression re- posait soit sur des examens psychiatriques systéma- tiques soit sur des questionnaires spécifiques, validés par des psychiatres. Les conclusions sont claires: une tendance dépressive même légère augmente le risque d'insuffisance coronaire et apparaît comme un facteur de risque indépendant de cardiopathie ischémique. Pour les auteurs, les résultats très dé- monstratifs, justifient l'inclusion des syndromes dé- pressifs dans les facteurs de risque traditionnels. L'in- teraction entre une dépression et une maladie coronaire persiste de manière statistique après des corrections faisant intervenir l'âge, le mode de vie et les facteurs de risque reconnus 6 . Le risque relatif (RR) d'in- farctus du myocarde chez des patients atteints de syndromes dépressifs ou non, varie de 1,6 (IC: 95 %, RR : 1,03-2,3) à 4,5 (IC : 95 % RR : 1,7- 12,4). Ce risque accru d'infarctus du myocarde est constaté non seulement chez les patients souffrant d'une dépression grave mais aussi chez des patients atteints de formes mineures du syndrome.

Dans une cohorte de 2832 sujets sans antécédent coronarien ou atteinte pathologique grave connue, 11 % avaient une tendance dépressive, 2 % une dé- pression sévère, 10,8 % une dépression modérée. Après

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correction faisant intervenir les facteurs de risque vas- culaires habituels et des facteurs démographiques, le risque de décès par atteinte coronaire est de 1, 6, de 2,1, et 1,9 (IC 95 %, RR : 1,2-3,9). Barefoot et coll. recherchèrent la fréquence de l'apparition d'une ma- ladie coronaire dans une cohorte de plus de 700 pa- tients déprimés et ils confirment l'augmentation du risque de décès par syndrome coronarien aigu par rapport à des patients d'âge comparable, non dé- primés avec les mêmes facteurs de risque 7 . Ces faits sont confirmés par des études prospectives ré- centes. Aux Etats Unis, la « Precursors Study » éva- lua 1190 étudiants de sexe masculin suivis pendant près de 40 ans. L'incidence de syndromes dépressifs atteint 12 %, les sujets déprimés ayant un risque su- périeur et significatif d'atteinte coronaire et d'infarc- tus par rapport aux non déprimés Une dépression est un facteur de risque reconnu, indépendant et persis- tant de mortalité par maladie coronaire pendant plu- sieurs décennies 8 . La Cardiovascular Health Study étudiant le devenir de 5201 patients au cours d'un suivi de 6 ans, aboutit à des conclusions identiques 9 . Une étude cas/témoin récente, incluse dans l'essai PRIME, (Prospective Epidemiological Study of Myocardial Infarction) chez des hommes en bonne santé, recru- tés à Belfast et en France, confirme que la présence d'un état dépressif est corrélée avec le développement d'une maladie coronaire après correction tenant compte des caractéristiques démographiques et des facteurs de risque cardiovasculaire 10 .

Une dépression est un indicateur de mauvais pronostic de la maladie coronaire

La détection d'une insuffisance coronaire, confirmée par l'angiographie a souvent un important retentissement psychologique et peut faciliter l'ap- parition d'un authentique syndrome dépressif. Il est trop souvent considéré comme normal par le mé- decin et l'entourage familial qu'un sujet dont la vie est menacée par une affection grave, sombre dans le découragement, une tristesse invincible, une perte d'intérêt pour la vie. Une tendance dépressive ne doit pas être considérée comme une réaction nor- male à un accident coronarien aigu ou une patho- logie cardiaque chronique. Chez les patients atteints d'infarctus, des signes de dépression mineure sont re-

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Le syndrome dépressif facilite le désintérêt des patients à l’égard de leur état de santé. Cet état psychologique conduit à une mauvaise compliance des mesures hygiénodiététiques ou thérapeutiques. Cette mauvaise compliance favoriserait le développement rapide de l’athérosclérose coronaire. Par ailleurs, plusieurs anomalies biologiques dont des altérations de la fonction plaquettaire, une réactivité augmentée à la sérotonine joueraient un rôle facilitant.

trouvés chez 25 % à 40 % des patients et il apparaît que leur survenue va retentir sur l'évolution. Les risques relatifs d'accident grave ou de décès vont de 2, 55 à 5,7 11, 12, 13 . Une dépression, indépendam- ment du statut coronarien et myocardique, est un indicateur majeur de mauvais pronostic. Ces dé- primés dans les suites d'un syndrome coronarien aigu ont un taux de complications élevé avec des ré-hos- pitalisations pour récidives douloureuses, aryth- mies, insuffisance cardiaque. Les consultations car- diologiques sont plus fréquentes chez les survivants d'un infarctus déprimés, les deux affections parais- sant interagir et s'aggraver mutuellement : les com- plications et la mortalité coronaire augmentent avec la présence de signes dépressifs. Dans plusieurs études canadiennes comportant des effectifs importants et un suivi de plusieurs années, l'apparition d'une dé- pression après un infarctus est associée à une forte morbidité et une surmortalité à un an 13, 14 . Les autres facteurs du pronostic considérés étaient la classe d'in- suffisance ventriculaire Killip à l'hospitalisation, le type d'infarctus avec ou sans onde Q, la fraction d'éjection et la présence d'un tabagisme. Une dé- pression grave est un facteur péjoratif aussi im- portant qu'une insuffisance cardiaque, une dimi- nution de la fraction d'éjection, après une nécrose myocardique. Une insuffisance ventriculaire gauche s'installe au cours de l'évolution aggravant la dé- pression et augmentant la mortalité. Les arythmies et les tachycardies ventriculaires pendant un enre- gistrement holter sont fréquentes chez les patients déprimés ce qui peut être un facteur favorisant de dé- cès. De même chez les patients opérés par pontage aorto coronarien, une dépression est aussi un facteur favorisant de complications post-opératoires et de ré- hospitalisations. Comme l'a montré Koenig, les dépressions sont aussi courantes dans l'insuffisance cardiaque chez les sujets âgés, leur gravité est corrélée au stade évo- lutif de l'insuffisance cardiaque et elles influencent défavorablement le pronostic 15 . Chez les patients ambulatoires, la prévalence des formes frustes, souvent atypiques de syndromes dé- pressifs varie de 11 % à 20 % mais plusieurs études rapportent chez les patients hospitalisés donc les plus sévèrement atteints, des pourcentages plus élevés, de l'ordre de 30 % à 40 %. Dans une série personnelle de 125 insuffisants cardiaques, classe II-III, soumis à une réadaptation dans un établissement spécialisé à la sortie de l'hôpital, 24,4 % présentaient un syndrome dépressif. Abramson et coll. ont mené une étude pros-

pective chez 4538 sujets âgés de plus de 60 ans, hy- pertendus traités et inclus dans une étude prospective, le « Systolic Hypertension Elderly Trial » 16 . Les au- teurs constatent que les sujets déprimés avaient par rapport aux non déprimés, un risque important d'in- suffisance cardiaque au cours d'un suivi prolongé de 16 ans. Ce risque persiste après avoir fait interve- nir des facteurs de correction tenant compte de l'age, du sexe, des antécédents coronariens et médicaux, du diabète, du niveau tensionnel (RR : 2,82 IC 95 % :

1,74-4,67). Tous les hypertendus sont des sujets à haut risque d'insuffisance cardiaque, vu la présence d'une hypertrophie ventriculaire gauche, mais une dépres- sion accroît ce risque de manière significative, par rapport aux sujets non déprimés. Chez un insuffisant cardiaque, un syndrome dé- pressif est un facteur aggravant associé à une sur- mortalité. Junger et coll. constatèrent que la sur- venue d'une dépression chez un insuffisant cardiaque multiplie par 2 les risques de décès et par 3 les risques de rechute et de réhospitalisa- tions 17 . Dans un étude prospective menée chez 390 patients, 85 d'entre eux ayant une dépression sévère ou de moyenne importance, Vaccarino et coll. ont constaté une relation significative entre la gravité du syndrome dépressif et l'évolution de la défaillance cardiaque 18 . On s'interroge encore sur les raisons de cette association pathologique et les causes de ses consé- quences délétères. Plusieurs facteurs ont été évoqués :

Un syndrome dépressif, à cause de son reten- tissement sur le mode de vie facilite le désintérêt des patients à l'égard de leur état de santé, joue un rôle favorisant dans la genèse et l'évolution d'une cardiopathie ischémique ou d'une dysfonction ven- triculaire. Une dépression, un découragement à l'égard de l'avenir sont associés pour un patient dé- primé, conscient de sa fin prochaine, à un mépris non dissimulé de l'hygiène de vie. Cet état psycho- logique l'incite à une mauvaise acceptation des me- sures hygiéno -diététiques ou thérapeutiques re- commandées pour la prévention primaire ou secondaire de l'athérosclérose coronaire. Cette mau- vaise compliance aux prescriptions médicales, aux conseils diététiques peut faciliter l'installation et le développement rapide de l'athérosclérose coronaire. Les recommandations habituelles, l'arrêt du tabac, une bonne compliance au traitement d'un diabète, d'une hypertension ou d'une dyslipidémie, sont mal

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➘ Hygiène de vie observance
➘ Hygiène
de vie
observance
➘ Hygiène de vie observance Effets secondaires des antidépresseurs tricycliques DÉPRESSION CARDIOPATHIES Facteurs
➘ Hygiène de vie observance Effets secondaires des antidépresseurs tricycliques DÉPRESSION CARDIOPATHIES Facteurs

Effets secondaires des antidépresseurs tricycliques

Effets secondaires des antidépresseurs tricycliques DÉPRESSION CARDIOPATHIES Facteurs génétiques influençant
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DÉPRESSION

CARDIOPATHIES

Facteurs génétiques influençant le transport de la sérotonine

5-HIAA
5-HIAA

Recapture

Sérotonine

le transport de la sérotonine 5-HIAA R ecapture Sérotonine Try.-hydroxylase 5-HTP MAO A Ca ++ Sérotonine
Try.-hydroxylase 5-HTP MAO A Ca ++ Sérotonine
Try.-hydroxylase
5-HTP
MAO A
Ca ++
Sérotonine

Anomalies biologiques

Altération de la fonction plaquettaire

Homocystéine

CRP

de la fonction plaquettaire ➚ H omocystéine ➚ CRP ➚ Thrombogenèse Dysfonction endothéliale acceptées

Thrombogenèse

Dysfonction endothéliale

acceptées et rarement suivies par les patients souf- frant d'un syndrome dépressif même mineur 10. Il n'est pas impossible qu'un mauvais suivi des re- commandations médicales, des stratégies thérapeu- tiques comportant des traitements complexes avec de multiples prises médicamenteuses, puisse expliquer après un infarctus du myocarde ou une insuffisance cardiaque, le potentiel évolutif de cette association pa- thologique.

Diverses anomalies biologiques détectées dans les syndromes dépressifs pourraient jouer un rôle fa- cilitant :

- Chez les déprimés on a constaté des altérations de la fonction plaquettaire, des augmentations de la thromboglobuline et du facteur plaquettaire 4, une ré- activité augmentée à la sérotonine et diminuée à l'adénosine diphosphate. Les altérations importantes de la fonction plaquettaire facilitent l'activation, l'agré- gation et les accidents thrombotiques 19 . Les dépres- sions sont associées à une augmentation de la den-

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sité des récepteurs 5- HT2A à la sérotonine, des concentrations de fibrinogène élevées. Empana et col, dans une étude effectuée chez des patients recrutés à Belfast et en France, ont recherché si les marqueurs sériques de l'inflammation étaient augmentés chez ces patients. Ces auteurs ont mis en évidence une aug- mentation des taux plasmatiques moyens de C-réactive protéine, d'interleukine 6 et de molé- cule-1 d'adhésion intercellulaire. Indépendamment des caractéristiques sociales et des facteurs de risque cardiovasculaire classiques, les odds ratio d'un syn- drome dépressif associé à une maladie coronaire ont été de 1,35 en analyse univariée et d' 1,50 après ajus- tement prenant en compte les facteurs de risque conventionnels (IC à 95 %: OR1,04 à 2,15). Dans cette analyse, chacun des marqueurs de l'inflammation aug- mentait de manière significative le risque d'événement coronaire 10 . - D'autres auteurs ont évoqué les effets délétères de taux élevés d'homocystéine et une hypercortiso- lémie latente 20 . Une dysfonction endothéliale, au-

jourd'hui mise en cause dans la physiopathologie de nombreuses affections, recherchée par des techniques d'exploration sophistiquées, a été mise en évidence dans une série de faible effectif de patients déprimés 21 . Sa présence favoriserait l'accélération de l'athérogé- nèse. Ces altérations biologiques pourraient dans l'athé- rosclérose coronaire et l'insuffisance cardiaque faci- liter les complications thrombotiques. - Une réduction du tonus vagal qui se traduit par une diminution de la variabilité du rythme cardiaque témoignant d'une dysfonction du système nerveux autonome et qui se rencontre dans les dé- pressions sévères 22 . La stimulation sympathique est défavorable aussi bien dans l'insuffisance car- diaque que dans les cardiopathies ischémiques parce qu'elle favorise la vasoconstriction, l'accélération de la fréquence cardiaque, les arythmies et la mort subite. Dans ce domaine en pleine évaluation, on a peu de certitudes et d'autres études sur des populations im- portantes de patients cardiaques et déprimés sont né-

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  Antidépresseurs et cardiopathies… évaluer le rapport bénéfice/risque   ● Depuis des années le
 

Antidépresseurs et cardiopathies… évaluer le rapport bénéfice/risque

 

Depuis des années le traitement pharmacologique des syndromes dépressifs chez les patients

atteints d'une insuffisance coronaire stable est basé sur les agents antidépresseurs tricycliques. Ces antidépresseurs tricycliques ont des effets secondaires nocifs qui causent une hypotension ortho- statique, une instabilité hémodynamique particulièrement chez les coronariens et les insuffisants cardiaques. Cette classe thérapeutique a des effets anticholinergiques et un haut potentiel d'interac- tions médicamenteuses défavorables avec des médicaments prescrits pour des raisons cardiologiques. Tous les antidépresseurs tricycliques sont dotés de propriétés arythmogènes. L'impact cardiovascu-

laire de ces médicaments pourrait exercer un effet défavorable sur les cardiopathies associées à la dépression. En contraste les inhibiteurs sélectifs de la sérotonine, prescrits actuellement, semblent avoir des effets cardiaques minimes. Le citalopram a un léger effet bradycardisant, sans action significative sur l'espace PR, QRS ou l'intervalle qTc.

Pour évaluer le risque d'infarctus myocardique, 2249 patients recevant au moins un médicament

antidépresseur furent comparés à 5750 sujets qui n'en prenaient pas. Parmi les patients sous anti- dépresseurs, on évalua les effets de la nortriptyline et de la paroxetine. Après un suivi de 4,5 ans les patients sous antidépresseurs avaient un risque relatif d'infarctus du myocarde multiplié par 2 par rapport aux patients ne prenant pas d'antidépresseurs [RR : 2,2 (IC de 95 %, RR de 1,2 à 4)]. Les patients traités par nortriptyline et paroxetine avaient respectivement un risque relatif d'infarctus de 2,2 et de 0,8 suggérant que la nortriptyline augmentait significative- ment le risque cardiaque 23 .

Un essai en cours, the Myocardial Infarction -Depression -Intervention Trial (MIND-IT) a pour but d'évaluer chez plus de 2000 patients, inclus après un infarctus, si le traitement antidépresseur améliore le pronostic cardiovasculaire et le syndrome dépressif par rapport aux témoins. Un autre essai, SADHART pour the Sertraline AntiDepressant Heart Attack Randomized Trial 24 évaluant la sertraline versus placebo, a montré non seulement la bonne tolérance de cet antidépresseur mais aussi que les patients sous sertraline ont un meilleur pronostic à long terme que les patients sous placebo.

Facteur plaquettaire 4 (UI/ml)

Données de l’étude SADHART (the Sertraline AntiDepressant Heart Attack Randomized Trial)

Sertraline

0

20

40

60

80

N-Desmethylsertraline

0

20

40

60

80

1

00

120

Taux plasmatique (ng/ml)

 

Il existe une corrélation négative entre les taux plasmatiques de l’inhibiteur sélectif de la sérotonine, la sertraline, et de son métabolite principal, le N-Desmethylsertraline, et les taux de facteur plaquettaire 4.

cessaires pour mieux saisir cette relation entre les troubles dépressifs et les cardiopathies et tenter d'ex- pliquer les raisons de la sur-mortalité.

En conclusion…

Le retentissement psychologique et thymique des affections cardiaques est toujours important, pouvant faciliter l'installation de syndromes dépressifs qui pré- cipitent l'évolution de l'athérosclérose coronaire et de l'insuffisance cardiaque. Les explications physiopa-

24

thologiques de dette interaction délétère sont encore mal connues. Outre la stimulation sympathique, les effets thrombogènes de l'activation plaquettaire, de l'inflammation, de la dysfonction endothéliale et les effets secondaires des antidépresseurs certains auteurs évoquent maintenant des facteurs génétiques liés au polymorphisme des gènes affectant le transport de la sérotonine 25 . Il paraît nécessaire d'envisager la co- opération étroite des psychiatres et des cardiologues pour entreprendre des études avec un suivi prolongé, afin d'évaluer le retentissement exact des deux affec- tions l'une sur l'autre et les effets de nouveaux traite- ments antidépresseurs non tricycliques.

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