Choque Sptico.

Dr. Salvador Fernando Hinojosa Avendao. Jefe de la Unidad de Terapia Intensiva. Hospital Universitario Dr. ngel Leao. Tel: 33 36 48 84 84 ext. 1588 e-mail: shinoj@uag.mx Generalidades: El choque sptico sigue siendo una importante causa de morbimortalidad en muchos hospitales a pesar de los avances en la terapia con antimicrobianos y el soporte medico, adems es el tipo de choque al cual se enfrenta con ms frecuencia el intensivista. Anualmente se reportan mas de 200 000 casos de choque sptico este se desarrolla aproximadamente en el 40% de los pacientes con sepsis. A pesar de tratamientos ms sofisticados y agresivos la mortalidad permanece alarmantemente alta del 50 al 60% en diferentes series llegando a reportarse hasta un 75% El choque sptico tradicionalmente se ha reconocido como una consecuencia de infeccin por bacterias Gram negativas, pero esta epidemiologa ha cambiado siendo actualmente mas frecuente por Gram positivos. El choque sptico tamInfeccin Bacteremia Sepsis SIRS*

bin puede ser causada por virus, hongos y parsitos. El conocimiento bsico del proceso de la enfermedad subyacente hasta hace poco era limitado. Numerosos estudios clnicos de terapias especificas dirigidas, ya sea a detener la progresin de la inflamacin sistmica o tratando la sepsis incluyendo el choque sptico no han mostrado beneficios significativos sobre la mortalidad. La falla en estos estudios ha conducido a una revisin de la fisiopatologa de la sepsis. Algunas de estas revisiones se han enfocado a los papeles de la coagulacin y la disfuncin endotelial en la sepsis. En la ultima dcada los intensivistas de los EE.UU. han intentado mejorar los estudios clnicos para desarrollar definiciones consistentes para sepsis, sepsis grave y choque sptico, estas definiciones no han sido necesariamente adoptadas en el mundo entero, lo que en ocasiones causa confusin en los resultados obtenidos en los diferentes estudios publicados. En agosto de 1991 se realiz una reunin del American College of Chest Physicians and the Society of Critical Care Medicine Consensus Conference (Critical Care Medicine 1992:20;864-874) y sugiri las siguientes definiciones:

Sepsis severa Choque sptico

Fenmeno del husped caracterizado por una respuesta inflamatoria ante la presencia de microorganismos que invaden tejidos estriles Presencia de bacterias en la sangre, confirmada por cultivo. Es la respuesta sistmica a la infeccin. Ejem. SIRS ms cultivo positivo. La respuesta sistmica inflamatoria responde a una variedad agresiones clnicas severas. Manifestadas por 2 o ms de los siguientes: o Temperatura >38C o <36C. o Frecuencia cardiaca >90 /mint. o Frecuencia respiratoria >20 /mint. o PaCO2 <32 mmHg o Leucocitos >12 000 mm3 o <4000/mm3 o >10% de bandas Se asocia con disfuncin orgnica, hipoperfusin, manifestadas por acidosis lctica, oliguria y alteracin del estado mental. Hipotensin persistente despus de una adecuada reanimacin con lqui1

Hipotensin MODS**

dos Presin sistlica <90 mmHg o disminucin de ms de 40 mmHg de la basal. Alteraciones de la funcin orgnica en donde la homeostasis no puede ser mantenida sin intervencin.

*Sndrome sistmico de respuesta inflamatoria. **Sndrome de Disfuncin Orgnica Mltiple.

Desaparecen los trminos de septicemia, sndrome sptico y otros. Aunque estos trminos siguen apareciendo en artculos cuyos autores no estn de acuerdo con la clasificacin anterior. Definicin de Choque Tradicionalmente se define el estado de choque como un cuadro caracterizado por una perfusin tisular inadecuada, hipotensin arterial, con presin sistlica menor de 90 mmHg o una cada de la presin sistlica de ms de 40 mmHg, respecto a los valores basales. Que no responde a la administracin de lquidos. Otra definicin sera: desequilibrio entre la demanda y el suministro de oxgeno, resultando en alteraciones de la perfusin tisular, con reduccin en la entrega de oxgeno y otros nutrientes a los tejidos, causando disfuncin celular y orgnica. Por lo regular el comn denominador en todos los estados de choque y en sus definiciones ser alteraciones en la perfusin tisular. La hipoperfusin tisular por lo regular se asocia a vasoconstriccin cutnea, sudoracin, lividez, oliguria, alteracin del sensorio y aumento del cido lctico. La ausencia de hipotensin arterial no invalida el diagnstico de choque sptico, especialmente cuando existe una administracin concomitante de drogas vasoactivas. Por lo tanto todo lo anterior con respecto al choque sptico lo podramos resumir de la siguiente manera: Alteracin distributiva en la perfusin tisular.

Control anormal de la microvasculatura. Distribucin anormal del gasto cardaco. Alteraciones celulares: con gran reaccin inflamatoria por diferentes mediadores.

Clasificacin de Choque Segn las caractersticas hemodinmicas, los estado de choque se pueden dividir en tres grandes grupos: hipovolmico, cardiogenico y distributivo. Los dos primeros se caracterizan por un gasto cardaco anormalmente bajo (ndice cardaco inferior a 2.2 l/min/m2), una descarga adrenrgica compensadora que determina vasoconstriccin perifrica (resistencia vascular sistmica elevada) y un aumento de la extraccin de oxgeno a nivel tisular (saturacin de oxgeno en sangre venosa mixta disminuida). La diferencia entre el choque hipovolmico y el cardiogenico est dada por la presin capilar pulmonar (presin en cua) baja en el primero y elevada en el segundo. El choque distributivo, cuyo mejor representante es el choque sptico, tiene 2 estados. Estado hiperdinmico: el gasto cardaco se encuentra elevado, y las resistencias vasculares sistmicas estn bajas, la extraccin de oxgeno a nivel tisular est disminuida. Estado hipodinmico: se presenta en un 10 a 20% de los casos de choque sptico se caracteriza por gasto cardaco bajo, con resistencias vasculares sistmicas elevadas. El estado hipodinmico se debe habitualmente a estados avanzados de la enfermedad, con gran alteracin
2

hemodinmica, en donde se mezclan factores de hipovolemia y depresin miocrdica asociadas, por lo tanto la mortalidad ser ms alta es este estado. Epidemiologa La incidencia de sepsis oscila alrededor de 240 casos por cada 100 000 habitantes, y se presenta un incremento de 9% por ao. La sepsis se presenta en el 2% de los pacientes admitidos al hospital. Aproximadamente el 9% de los pacientes con sepsis progresan a sepsis severa, y el 3% de los pacientes con sepsis severa
Gram positivas S aureus meticilina resistente S aureus meticilina sensible Otros Stafilococos spp Streptococo pneumoniae Otros Streptococos spp Enterococos spp Anaerobios Otras bacterias positivas 30-50% 14-24% 5-11% 1-3% 9-12% 6-11% 3-13% 1-2% 1-5%

progresan a choque sptico. El choque sptico corresponde al 10% de los ingresos a las unidades de terapia intensiva. La incidencia por Gram negativos ha disminuidos en los ltimas dos dcadas siendo del 25 al 30% de los casos en el ao 2000. Actualmente los Gram positivos son la causa mas frecuente de choque sptico en el 30 al 50% de los casos. En el 25% de los casos el origen es polimicrobiano. La bacterias que habitualmente se cultivan son las de la tabla siguiente:

Gram negativas 25-30% 9-27% E coli 8-15% Pseudomona A 2-7% Klebsiella pn Otros Enterobacter spp 6-16% 2-10 Haemophilus influenzae 3-7% Anaerobios Otras bacterias negativas 3-12% Hongos 1-3% Candida Albicans Otras Candida spp 1-2% Levaduras 1% Parsitos 1-3% Virus 2-4% The Lance t Jan 1:2005;365;63-78

Este cambio en la etiologa se puede deber a lo siguiente: Uso de antibiticos empricos para organismos Gram negativos a los cuales los Gram positivos no son sensibles aumentando su resistencia. Incremento en el uso de accesos vasculares, prtesis y dispositivos intravenosos. Resistencia compartida entre bacterias Gram positivas. Aumento de la virulencia de los patgenos Gram positivos. Por lo tanto estos cambios en la etiologa estn influenciados por el avance en la tecnologa medica y esta tendencia se espera contine. Las bacterias anaerbicas no son una causa comn de choque sptico por lo

regular afectan a pacientes severamente debilitado. La mayora de las bacteremias por anaerobios se derivan de focos intraabdominales o despus de cirugas abdominales o plvicas Por lo regular la recuperacin de las bacterias en sangre va en relacin a la gravedad del paciente y el empleo previo de antimicrobianos los resultados han sido los siguientes: 17% de hemocultivos positivos para pacientes con sepsis, 25% en sepsis severa, y 69% en choque sptico, cuando no han recibido tratamiento antimicrobiano. Sitio de infeccin Al igual que la etiologa tambin el sitio de la infeccin ha cambiado en los ltimos aos.

Ao Pulmn Abdomen Vas urinarias Otros Sangre Piel

63/87 17% 27% 21% 19% 16% 0

88/98 36% 19% 13% 5% 20% 7%

Aunque el sitio de infeccin puede cambiar segn el estudio que se lea, ms sin embargo la tendencia es que el pulmn es el sitio mas frecuente. Otros estudios reportan valores similares; pulmn 47 %. Abdomen 15% vas urinarias 10% no determinado 30% Patognesis Con el avance de los conocimientos que se ha logrado en los ltimos aos, el concepto de sepsis ha ido cambiando. Lo que se crea que era una propiedad intrnseca del microorganismo infectante, hoy se sabe que es consecuencia de una respuesta inespecfica del husped ante agresin. Las manifestaciones sistmicas se deben a la liberacin, por parte del husped, de sustancias mediadoras de la cascada de la inflamacin. Cuando la respuesta se debe a una infeccin, se denomina sepsis. Si la infeccin no se demuestra o el agente no es de naturaleza infecciosa, se denomina genricamente sndrome de respuesta inflamatoria sistmica (SRIS) y se caracteriza clnicamente por la presencia de fiebre, polipnea, taquicardia y leucocitosis o leucopenia. Gran parte de la informacin existente sobre la secuencia de eventos que ocurren una vez producida la infeccin se ha basado en infecciones por microorganismos Gram negativo. El proceso se inicia con la invasin del husped por un agente patgeno. La bacteria, o alguno de los componentes de su membrana, lpido A, en el caso de Gram negativo, y cido teicoico peptidoglicn o exotoxina, en los Gram (+), entran en contacto con monocitos de la sangre o con macrfa-

gos a nivel tisular, transformndolos en clulas activadas que favorecen la sntesis de protenas (ej.: factor de necrosis tumoral o TNF), a partir de genes ubicados en el cromosoma 6. La aparicin de TNF es seguida por otras citoquinas (ejemp interleucinas 11, 16, 18, etc.), que son las responsables de las alteraciones observadas en la sepsis. El TNF y la interleucina I11 tienen efectos sistmicos comparables, ejercindose entre ambas un efecto potenciador. Estimula la sntesis de I16, I18, leucotrienos, tromboxano, e incluso, su propia produccin. Activa linfocitos T y B, estimula la produccin de interfern gama, I12, I14 y sntesis de anticuerpos. Estimula la agregacin y posterior activacin de neutrfilos. Los efectos hemodinmicos observados se deben aparentemente a dos mecanismos. El primero, una disminucin de la contractilidad miocrdica atribuida a fenmenos de regulacin hacia abajo de receptores adrenrgicos, edema miocrdico, alteracin de mecanismos de intercambio inico a nivel de membrana (iones de calcio), hipoperfusin coronaria y vasoconstriccin. El segundo mecanismo est determinado por una prdida de la capacidad de autoregulacin del tono vascular: disminucin de la capacidad de vasoconstriccin y vasodilatacin exagerada (xido ntricosintetasa). A nivel heptico, en las fases iniciales de los cuadros spticos aparecen con frecuencia trastornos funcionales en la excrecin de la bilirrubina. Esta aumenta en el plasma, en su forma conjugada, sin que necesariamente se eleven tambin las fosfatasas alcalinas y la gamagluta4

miltranspeptidasa (GGT); tampoco se relacionan necesariamente a alteraciones de tipo estructural. Este fenmeno se ha descrito en ms del 50% de los pacientes que tienen hemocultivos positivos, y es ms frecuente an en el grupo que desarrolla choque sptico (63%). Para explicar esta colestasis se han postulado distintos mecanismos: aumento de la produccin de bilirrubina, llegando a sobrepasar la capacidad heptica de excrecin; disminucin de la capacidad metablica del hgado; disminucin de la capacidad de excrecin; inhibicin de la Na-K-ATPasa a nivel canalicular (por endotoxinas, hipoxia y el mismo choque; edema periductal secundario a trastornos de permeabilidad. Desde un punto de vista anatmico, podemos encontrar colestasia hpato-canalicular o ductal. Tratamiento. Lquidos El objetivo de los lquidos es restaurar la perfusin tisular y normalizar el metabolismo celular. La mayora de los pacientes con choque sptico tendrn cierto grado de hipovolemia por una mala distribucin y vasodilatacin. Con la administracin de lquidos se incrementa el gasto cardiaco y la disponibilidad de oxigeno. En ocasiones con la sola reposicin de lquidos revierte la hipotensin y estabiliza la hemodinmica del paciente. La mejora en el gasto cardiaco aumentara la sobrevida. Los requerimientos de lquidos no son fcilmente determinados, estos se gradan en ocasiones en base a frecuencia cardiaca gasto urinario, presin arterial PVC etc. El aporte de lquidos puede ser por cristaloides o coloides. Los cristaloides se usan mas frecuentemente en los EE.UU. y los coloides en Europa, teniendo cada uno de ellos ventajas y desventajas. La literatura en general se inclina por el empleo de cristaloides de primera intencin.

Antimicrobianos En tratamiento con antimicrobianos es fundamental en el tratamiento del choque sptico, en situaciones ideales se debe dar el antibitico adecuado en base a la sensibilidad de la bacteria que esta produciendo el choque desgraciadamente esto no es posible saberlo hasta que no este el reporte o bien en ocasiones no se logra cultivar la bacteria por lo que en la mayora de las veces se da tratamiento emprico. El principio del tratamiento emprico es proporcionar una cobertura inicial amplia, el tratamiento por lo regular es en base a combinaciones de antibiticos, aunque hay autores que defienden la monoterapia pero por lo regular los esquemas sern combinados en base a lo siguiente: Se cubre un amplio espectro de posibilidades diagnosticas incluyendo tanto Gram positivos como negativos, ya que estos son difciles de distinguir clnicamente. En casos de bacteremias polimicrobianas puede ser el tratamiento adecuado. El uso de dos agentes puede prevenir la resistencia. Dos antimicrobianos pueden interactuar en forma sinrgica o aditiva. Rgimen de antimicrobianos recomendados por Mandell Infeccin adquirida en la comunidad por un paciente no neutropenico. Sospecha de origen en vas urinarias: cefalosporina de tercera generacin; quinolonas; piperazilina, ticarcilina con o sin aminoglucsido. Origen NO urinario: cefalosporina de tercera generacin mas metronidazol o ticarcilina/clavolunato o ampicilinasulbactam o piperacilina/tazobactam con o sin aminoglucsido. Infeccin adquirida en el hospital en paciente no neutropenico:
5

Cefepima, cefalosporina de tercera generacin, cefalosporina de tercera generacion mas metronidazol o ticarcilina/clavolunato o ampicilinasulbactam o piperacilina/tazobactam, o imipenem todos con o sin aminoglucsido. Resistencia comprobada o sospechosa a la gentamicina emplear amikacina. Evidencia sospechosa de infeccin de catter vascular permanente agregar vancomicina.

encontrado que la dopamina puede alterar la respuesta inflamatoria y disminuir la liberacin de ciertas hormonas. Noradrenalina La noradrenalina incrementa marcadamente la presin arterial media y la filtracin glomerular, por lo que esta indicado cuando las resistencias vasculares sistmicas estn bajas con gasto cardiaco alto (fase hiperdinmica). Es un agonista adrenergico potente la dosis es muy variable desde 0.01 mcgs/Kg./min hasta 3.3 mcgs/Kg./min. Actualmente se prefiere este frmaco sobre la dopamina especialmente en las UTIs Dobutamina La dobutamina es un frmaco con accin sobre receptores beta1 y beta2 y se utiliza en el choque sptico, especialmente en estados de gasto cardiaco bajo. Su accin principal es la de aumentar el gasto cardiaco y de esa manera aumentar el aporte de oxgeno sistmico. Es de suma importancia iniciar la dobutamina una vez que se ha mejorado la presin arterial, ya sea con lquidos o con vasopresores. Adrenalina. Su empleo es prcticamente de ltimo recurso ante el fracaso en el empleo de los otros vasopresoes, ya que puede tener mltiples efectos secundarios. Se han llegado a usar otro tipos de vasopresores entre ellos metoxamina, dopexamina, isoproterenol, inhibidores de fosfodiesterasas, azul de metileno, fenilefrina, vasopresina, etc, pero salvo estudios experimentales estos frmacos actualmente no se recomiendan para el tratamiento del choque sptico.

Es de suma importancia resaltar que una tratamiento con antimicrobianos tardos y no adecuados aumentara importantemente la mortalidad. Adems se deben de drenar los abscesos cuando estos sean posibles. Aminas simpatomimticas Dopamina El frmaco que generalmente se utiliza de inicio en el choque sptico es la dopamina. La dosis se incrementa de manera rpida debido a que la respuesta debe presentarse en 5 min. La dosis de 3 a 5 mcgs/Kg./min. se presume estimula los receptores dopa en el lecho esplcnico, provocando vasodilatacin y aumento de flujo. Se ha usado y abusado de esta propiedad en pacientes con diuresis baja, en diferentes condiciones clnicas. Se emplean dosis de 5 a 10 mcgs/Kg./min. se asume estimulan los receptores beta1 y beta2 y aumenta la frecuencia cardiaca, as como broncodilatacin moderada. Dosis de 10 mcgs/Kg./min. se asume estimulan los receptores alfa y aumentan las resistencias vasculares perifricas, as como la tensin arterial. No se recomiendan dosis mayores de 20 mcgs/Kg./min. Estudios recientes han

Frmacos y su potencia de accin sobre receptores

6

Frmaco Dobutamina Dopamina Epinefrina Norepinefrina

Alfa 1 + ++/+++ ++++ +++

Alfa 2 + ++++ +++

Beta 1 ++++ ++++ ++++ +++

Beta 2 ++ ++ +++ +/++

Dopa 0 ++++ 0 0

En conclusin sobre el uso de catecolaminas en el choque sptico Existe controversia sobre cual catecolamina utilizar inicialmente en la reanimacin del choque sptico. Se recomienda que la primera droga sea siempre una catecolamina de accin mixta con actividad alfa y beta. Fuera del contexto de la UTI, es universalmente aceptado utilizar dopamina, despus de haber expandido al paciente con lquidos. Se dispone habitualmente de ella y se requiere menos experiencia para su uso. En la UTI y si el paciente esta con monitoreo hemodinmico la decisin es ms difcil. Muchos autores recomiendan iniciar con noradrenalina a dosis crecientes a partir de 0.05g/Kg/min. La dobutamina no debe utilizarse como primera droga, puesto que si la reanimacin con lquidos fue insuficiente puede desencadenar hipotensin arterial. Se debe usar fundamentalmente en los pacientes con depresin de la funcin miocrdica. La adrenalina solo debe utilizarse en el choque sptico refractario. Vasopresina Los niveles de vasopresina se encuentran disminuidos en los pacientes que presentan choque sptico, la vasopresina eleva la presin arterial y disminuye el empleo de noradrenalina. Se empleo solo esta recomendado ante una mala respuesta a las catecolaminas, no es de primera intencin. Inmunoterapia Se han propuesto muchos tratamientos con inmunoterapia, desgraciadamente ninguno de ellos han sido del todo exitoso.

Protena C activada: Actualmente se esta empleando la protena C activada humana recombinante (rhAPC), ya que va dirigida al papel que juega en la sepsis la coagulacin y la disfuncin endotelial. Es el nico frmaco aprobado por la FDA para el tratamiento de la sepsis severa o el choque sptico. La protena C activada disminuye el riesgo de muerte relativa el 19.4% y riesgo absoluto del 6.1%. La complicacin mas temida es la hemorragia severa que se presenta en el 3.5%. Las indicaciones segn el estudio PROWESS en aquellos pacientes con APACHE II mayor a 25 puntos. El criterio anterior se quiso modificar en base al estudio ADDRESS el cual se suspendi abruptamente ya que no aport beneficios. Uno de los problemas que ha tenido es su elevado costo el cual oscila alrededor de los $8 000 dlares aproximadamente. Esteroides La justificacin en el pasado para el empleo de esteroides se concentro en la habilidad de estos para reducir la actividad del sistema de complemento, adems de inhibicin leucocitaria, se emplearon, la hidrocortisona, la metilprednisolona y la dexametasona. En el 2000 un estudio Francs multicntrico vuelve a recomendarlos. A pesar de ciertos logros en la actualidad no se recomienda su empleo. Aunque cada vez aparece mas bibliografa respaldando su empleo especialmente cuando el paciente no puede ser separado de las drogas vasoactivas o ante la sospecha de insuficiencia adrenal. Las dosis que se recomiendan

actualmente son a diferencia de antao bajas. Para un mayor y mas amplio conocimiento del tratamiento favor de consultar la citas: 1. Dillinger P. Surviving Sepsis Campaign guidelines for management of severe sepsis and septic shock. Critical Care Medicine 2004:3:85873 2. www.survivingsepsis.org/documen ts/SpanishSepsisGuidelines.pdf La cual es una campaa a nivel mundial para tratar de unificar el manejo de la sepsis y el choque sptico. Monitoreo El paciente con choque sptico se encuentra a menudo en un ambiente clnico y fisiolgico cambiante. La seleccin e interpretacin de los parmetros a monitorizar, son de utilidad solamente cuando van asociados a un razonamiento clnico de la condicin del paciente, basado en los elementos de la historia clnica, examen fsico y otros auxiliares diagnsticos. Es fundamental comprender que los monitores no son teraputicos y que jams deben separar al clnico del lado del paciente. La monitorizacin hemodinmica del paciente con choque sptico tiene cuatro propsitos bsicos: 1. Alertar: Segn la condicin del paciente y el nivel de monitorizacin, le avisa al clnico cualquier deterioro en la funcin medida. 2. Diagnstico continuo: permite observar el comportamiento y cambios del paciente en una condicin determinada.

3. Pronstico: la observacin de las tendencias en los parmetros observados en la evolucin, ayuda a establecer pronstico. 4. Gua teraputica: facilita la evaluacin y correccin de las medidas teraputicas implementadas. La monitorizacin incluye tanto tcnicas no invasivas como invasivas, que van desde la medicin manual del pulso y presin arterial, hasta la medicin del gasto cardaco y de las presiones intracardacas mediante catteres. Pronostico A pesar del gran desarrollo tecnolgico en las Unidades de Terapia Intensiva, el gran avance en antimicrobianos, la mortalidad permanece alarmantemente alta, esto como consecuencia en que cada vez nos enfrentamos a pacientes severamente enfermos, a pacientes con enfermedades y factores de riesgos subyacentes de muy alto riesgo. Adems los grandes esfuerzos que en ocasiones se hacen para tratar a un paciente, no estn exentos de riesgos como por ejemplo el empleo de catteres intravasculares para monitoreo de pacientes crticos es un grave riesgo de sepsis. Esperemos que en un futuro no lejano tengamos a la mano marcadores especficos de sepsis, sistemas de cultivo e identificacin de bacterias que prcticamente el reporte sea inmediato, sistemas de monitoreo no invasivos que nos den toda la informacin que se necesita sin correr los riesgos inherentes a los procedimientos invasivos, antimicrobianos especficos que no creen resistencias y sean altamente efectivos y por ultimo personal medico y paramdico mas capacitado que entienda la importancia del continuum sptico.

Bibliografa 1. Dillinger P. Surviving Sepsis Campaign guidelines for management of severe sepsis and septic shock. CCM 2004:3:858-73 2. Annane D. Septic Shock. The Lancet 1 january 2005 3. Optimal management of septic shock. Postgraduate Medicine Vol 111 No3 Marzo 2002 4. Jean-Louis Vincent, Management of Septic Shock Ann Med 2002; 34: 606-613 5. Jean-Louis Vincent Clinical trials of immunomodulatory therapies in severe sepsis and septic shock. Clin Infec Dis Apr 15 2002 Vol 34 pag 10846. Annane D, Corticosteroids for severe sepsis and septic shock: a systematic review and meta-analysis BMJ, doi:10.1136/bmj.38181.482222.55 (published 2 August 2004) 7. Hollenberg S. Practice parameters for hemodynamic support of sepsis in adult patients: 2004 update. CCM Oct 2004:1928-1948 8. Septic Shock: Lancet 1998 May 16 Vol 351 pag 1501 9. Is it time to reposition vasopressors and inotropes in sepsis? Critical Care Medicine 1996 Vol 24 No 3 pag 525537 10. Sepsis, Part I: Pathogenesis of Septic Shock. Seminars in Anesthesia 1994 Vol 13 No 3 pag 177-194. 11. Sepsis, Part II: Medical Management of septic shock. Seminars in Anesthesia 1994 Vol 13 No 3 pag 195204. 12. Efficacy and safety of recombinant human activated protein C for severe sepsis. New England J Medicine 2001 marzo 8 Vol 344 No 10 pag 699-709 13. Effects of the combination of hydrocortisone and flucortisone on mortality in septic shock. Critical care Medicine 2000;28:46 14. Recombinant human activated protein C in sepsis: Inconsistent trial results, an unclear mechanism of action, and safety concerns resulted in labeling restrictions and the need for phase IV trials. Crit Care Med 2003 Vol. 31, No. 1 (Suppl.) 15. Sndrome de sepsis. Capitulo 63 Mandell 2000