Facolt di PSICOLOGIA Corso di laurea in SCIENZE PSICOLOGICHE

Corso di GENETICA MEDICA

Lezione 1 - Introduzione alla genetica medica

Prof. LIBORIO STUPPIA

rev. 1.0 del 09/2006

www.unidav.it

LEZIONE 1: INTRODUZIONE ALLA GENETICA MEDICA

Con questa lezione, ha inizio il corso di Genetica Medica per gli studenti di Psicologia del corso online di Scienze Psicologiche del ciclo di vita. Questa lezione vuole quindi rappresentare una introduzione al corso oltre che un breve rassunto delle nozioni di base della genetica, indispensabili per una completa comprensione delle tematiche trattate nel corso stesso. Poich queste lezioni sono destinate a studenti di Psicologia e non di Medicina, il corso stato organizzato in modo da dare maggiore enfasi alle problematiche della Genetica Medica che pi possono interessare e coinvolgere uno psicologo, e sono stati omessi numerosi dettagli, soprattutto di tipo tecnico, che esulano invece dagli scopi e dalle finalit di questo insegnamento. Per le malattie genetiche trattate, ad esempio, la parte clinica stata ridotta allessenziale per permettere allo studente di poter identificare una certa patologia senza doverne conoscere dettagli che sono di pertinenza degli studi medici, e non di quelli psicologici. In primo luogo opportuno dare una definizione precisa della Genetica Medica, per poter meglio comprendere lutilit della conoscenza di questa branca della Medicina allinterno di un corso di studi in Psicologia. La Genetica in generale definita come la scienza che studia le cause e i modi di trasmissione da un vivente allaltro dei caratteri biologici ereditari, sia stabili che variabili. In questo ambito, la Genetica Medica rappresenta la branca della Genetica che studia le basi ereditarie delle malattie. Possiamo pertanto dire che loggetto dello studio della Genetica Medica sono le patologie e la loro modalit di trasmissione allinterno di una famiglia. E proprio il campo della trasmissione delle patologie quello che pi direttamente interessa lo psicologo. Lenorme progresso nel campo della Genetica Medica negli ultimi anni ha infatti permesso di acquisire una serie di nuove informazioni e di nuove tecnologie che, aumentando il livello di conoscenza anche da parte dei non addetti ai lavori, ha creato nuove situazioni spesso cariche di ansia e causa di scelte difficili e drammatiche relativamente, ad esempio, alle scelte riproduttive, alla decisione di interrompere una gravidanza, alla scelta se sottoporsi o meno a un test genetico. Possiamo dunque dire che i motivi per cui uno Psicologo pu e deve essere interessato alla Genetica Medica sono raggruppabili in due categorie. Da un lato interesse dello psicologo conoscere le basi genetiche del comportamento umano e delle sue varianti normali e patologiche. Come conseguenza, diventa fondamentale conoscere se e in che modo alcune patologie neuro-psico-comportamentali quali la demenza, la schizofrenia, la depressione, lautismo, ed altre, presentino una componente ereditaria. Dallaltra parte, necessario per lo psicologo conoscere il ruolo che la sua figura pu svolgere nellambito della consulenza genetica, ossia di quel colloquio nel corso del quale spesso necessario comunicare ai pazienti e ai loro familiari informazioni sul loro stato di salute, o di quello di un nascituro, che possono comportare per i soggetti un forte disagio di ordine psicologico. Inoltre, necessario che lo psicologo conosca bene tutte le problematiche psicologiche legate allo svolgimento dei test genetici, alcuni dei quali capaci di identificare il fatto che un soggetto sano al momento della analisi si ammaler con certezza o con probabilit molto alta nel corso della vita di malattie gravi ed incurabili. Nel corso di queste lezioni, dunque, si tenter di porre laccento soprattutto su questo secondo gruppo di problematiche, ossia quelle relative alla consulenza genetica e alle problematiche psico-sociali connesse con i test genetici. La parte relativa alle basi genetiche del comportamento, invece, argomento pi appropriato per un corso di laurea specialistico, e non verr quindi trattato in questa sede. Come gi detto, nel corso di questa prima lezione verranno poste le basi per la conoscenza di alcune nozioni indispensabili per una corretta acquisizione dei concetti cardine della Genetica Medica. Pertanto, il primo concetto da cui partire obbligatoriamente lesame della molecola che costituisce fisicamente la nostra informazione genetica, ossia il DNA. La struttura di tale molecola universalmente conosciuta come doppia elica. Da un punto di vista chimico il DNA un acido

nucleico. Ricordiamo che, schematicamente, possibile trovare in natura 4 classi di composti organici coinvolti nella vita di un organismo: gli zuccheri, le proteine, i grassi e, per lappunto, gli acidi nucleici. Oltre al DNA esiste un solo tipo di acido nucleico, lRNA, il cui compito, come vedremo, non quello di contenere la informazione genetica ma quello di trasportare tale informazione dal nucleo della cellula al suo citoplasma. Sebbene la funzione degli acidi nucleici, DNA ed RNA, sia di straordinaria importanza, la loro struttura chimica relativamente semplice. Gli acidi nucleici sono infatti composti semplicemente da una molecola di zucchero (desossiribosio nel DNA e ribosio nellRNA), da un gruppo fosfato e da una base azotata. Le 4 basi azotate del DNA sono la Adenina, la Guanina, la Citosina e la Timina. NellRNA al posto della Timina possibile trovare una quinta base azotata, lUracile. La struttura di Guanina e Adenina differente da quella di Citosina e Timina, in quanto le prime due sono formate da due anelli aromatici e le seconde da uno solo. Queste due forme vengono indicate rispettivamente coi nomi di Purine e Pirimidine. Pertanto, Adenina e Guanina sono Purine e Citosina e Timina sono Pirimidine. Una delle caratteristiche pi importanti della struttura del DNA la capacit di queste molecole di formare legami tra di loro. Infatti, una purina si potr legare solo con una pirimidina e viceversa. In particolare, nella struttura del DNA la Guanina si legher sempre e solo con la Citosina, mentre la Adenina si legher sempre e solo con la Timina. Questa regola detta anche legge della complementariet delle basi. Si pu dire dunque che la Citosina complementare alla Guanina e la Adenina complementare alla Timina. Per comodit, semplice ricordare che le coppie di basi sono sempre C-G o A-T. La struttura del DNA deriva dalla organizzazione delle molecolare che abbiamo citato precedentemente, ossia delle 4 basi azotate (A, G, C e T) con lo zucchero e il gruppo fosfato. In ogni singolo filamento del DNA, le basi azotate non sono in contatto diretto tra di loro, ma sono collegate solo attraverso il legame che il gruppo fosfato e lo zucchero vengono a stabilire tra di esse. Infatti, ogni base si lega a uno zucchero, e questo a un gruppo fosfato, il quale, a sua volta, legato a unaltra molecola di zucchero che sar legata a un altro gruppo fosfato, e cos via. Al contrario, le basi azotate stabiliscono legami non allinterno dello stesso filamento, ma tra i due filamenti, laddove per la legge della complementariet delle basi ogni Citosina si legher ad una Guanina ed ogni Timina ad una Adenina. La famosa struttura a doppia elica del DNA, pertanto, deriver dal fatto che i due filamenti sono legati tra di loro ed assumono un aspetto a spirale. La doppia elica del DNA sar quindi paragonabile ad una scala a chiocciola in cui le basi azotate legate tra loro saranno i pioli, e la sequenza di zucchero e gruppi fosfato rappresenter il corrimano. Linsieme del DNA di una determinata specie prende il nome di Genoma. Il genoma umano stato ampiamente studiato, e recentemente stata completata la sua analisi. Per capire quale mole di informazioni presente in un genoma, basti pensare che in ogni singola cellula sono presenti 2 metri di DNA, organizzati, come si vedr bene in seguito, in 46 cromosomi. In questi due metri di DNA sono presenti circa 22.000 geni, in base a quanto calcolato sulla base dei risultati del Progetto Genoma. Il numero di nucleotidi presenti in ogni singola cellula di oltre 3 miliardi. Se fosse possibile stampare questi 3 miliardi di basi AGCT su un elenco del telefono, queste occuperebbero la bellezza di 150.000 pagine. Il dato pi inquietante, in mezzo a tutti questi numeri, che il cambiamento anche solo di uno di questi 3 miliardi di nucleotidi pu provocare la comparsa di malattie gravissime. Abbiamo detto precedentemente che il DNA di ogni individuo non un unico filamento, ma organizzato in 46 cromosomi. Linsieme dei cromosomi di una determinata specie detto cariotipo. Ogni specie vivente dunque avr un suo specifico cariotipo. I cromosomi sono delle strutture composte da DNA presente in uno stato molto condensato e legato a specifiche proteine. Linsieme di DNA e proteine nel nucleo di una cellula detto cromatina. Ogni cromosoma

contiene migliaia di geni, ed ogni gene rappresenta lunit funzionale della informazione genetica. Il numero di geni presente su ogni cromosoma proporzionale alle dimensioni del cromosoma stesso, e quindi i cromosomi pi grandi possiederanno pi geni di quelli pi piccoli. Ogni singolo cromosoma umano ha una sua specifica organizzazione. La struttura cromosomica infatti presenta al suo interno un caratteristico restringimento, che prende il nome di centromero. Il centromero divide il cromosoma in due parti, denominate braccia cromosomiche. Il braccio superiore detto braccio corto del cromosoma, ed siglato con la lettera p. Il braccio inferiore detto braccio lungo, ed siglato con la lettera q. Questa nomenclatura utile per localizzare il punto in cui si trova un gene su un cromosoma. Infatti, se diciamo che un gene si trova su 2p, vorr dire che si trova sul braccio corto del cromosoma 2; se invece diciamo che si trova su 7q, intenderemo che si trova sul braccio lungo del cromosoma 7. In base alla posizione del centromero possibile operare una classificazione dei cromosomi, come vedremo nel seguito della lezione. Unaltra importante regione dei cromosomi data dai telomeri, che sono le estremit del cromosoma. I telomeri sono costituiti da sequenze di DNA specifiche ed hanno la funzione di evitare che i diversi cromosomi possano aderire tra di loro. In caso di perdita dei telomeri, i cromosomi perdono questa propriet, e tendono ad aderire reciprocamente. I 46 cromosomi umani possono essere organizzati a costituire il cariotipo umano. In realt i 46 cromosomi sono a due a due uguali, e sono composti da 23 coppie, con la sola eccezione dei cromosomi sessuali, di cui parleremo in seguito.Il motivo per cui ogni cariotipo ha i cromosomi presenti in coppia perch ogni individuo eredit met dei suoi cromosomi dal padre e met dalla madre. Pertanto, per ogni coppia, un cromosoma sar di origine paterna ed uno di origine materna. Come si vede, i cromosomi non sono tutti uguali. Nella ricostruzione del cariotipo umano, i cromosomi sono stati ordinati, in base alle dimensioni, dalla coppia numero 1, i cromosomi pi grandi, alla numero 22, i pi piccoli. Questi cromosomi sono detti autosomi. I cromosomi sessuali non sono numerati ma indicati con le lettere X ed Y, e sono anche detti eterosomi. Oltre alle diverse dimensioni, i cromosomi presentano anche una diversa forma, sulla base della posizione del loro centromero. Cos, avremo dei cromosomi in cui il centromero posto esattamente a met, e prenderanno il nome di metacentrici. Esempi di cromosomi metacentrici sono l1, il 3, il 16, il 19 e il 20. Altri cromosomi avranno il centromero pi spostato ad una estremit, e prenderanno il nome di submetacentrici, come il 2, il 6, il 7, l8 ed altri. Nei cromosomi 4, 5 e 18 il cromosoma posto quasi ad una estremit, e questi cromosomi sono detti telocentrici. Infine, in altri cromosomi il centromero completamente spostato ad una estremit, e questi cromosomi prendono il nome di acrocentrici. Esempi degli acrocentrici sono il 13, il 14, il 15, il 21 e il 22. Come vedremo, i cromosomi acrocentrici sono particolarmente coinvolti nelle patologie cromosomiche. Come detto, gli unici cromosomi che non vengono numerati sono i cromosomi sessuali. Nelle femmine questi due cromosomi sono uguali tra loro, come se fossero una coppia di autosomi, e sono due cromosomi X. Nei maschi invece i due cromosomi sono diversi, e prendono il nome di X ed Y. Il cariotipo femminile verr pertanto indicato con la definizione di 46,XX, mentre quello maschile verr definito 46,XY. Il cariotipo di tutti gli individui normali pertanto uguale con la sola differenza che nelle femmine ci sono due cromosomi X e nei maschi un X e un Y. Come vedremo, questo non vuol dire che il corredo genetico di tutti gli individui sia uguale. I cromosomi sono il contenitore della informazione genetica umana, ma questa informazione pu cambiare da individuo a individuo. Poich il corredo cromosomico umano composto da 23 coppie di cromosomi, esso viene definito come diploide, ossia formato da un numero doppio di ogni cromosoma. Questo cariotipo diploide presente in tutte le cellule del corpo umano, dette cellule somatiche, con la sola eccezione delle cellule germinali, ossia quelle deputate alla riproduzione. Queste cellule sono gli spermatozoi

nelluomo e le ovocellule nella donna. Nelle cellule germinali non ci sono 46 cromosomi, ma 23, in quanto sar presente una sola copia di ogni cromosoma. In questo caso, pertanto, il corredo cromosomico verr detto aploide. Il corredo diploide nelle cellule somatiche e quello aploide nelle cellule germinali sono gli unici assetti cromosomici normali nelluomo. Qualsiasi altro numero cromosomico rappresenta un assetto patologico del cariotipo. Linformazione genetica di un individuo contenuta nel DNA, che a sua volta contenuto nei cromosomi. Come detto, in tutte le cellule di un individuo, con la eccezione di spermatozoi e ovocellule, sono presenti gli stessi cromosomi contenenti le stesse sequenze di DNA. Linsieme di tali sequenze detto genotipo, e quindi il genotipo di ogni individuo nelle sue cellule sempre uguale, a meno che non intervengano modificazioni patologiche nel corso della vita. Il genotipo di ogni individuo, per, diverso da quello di tutti gli altri individui, e ogni individuo sar pertanto geneticamente unico. Lunica eccezione alla regola per cui ogni individuo ha un genotipo diverso da quello di tutti gli altri data dai gemelli monovulari. Questi gemelli sono quelli che derivano dalla fusione di un singolo spermatozoo con una singola ovocellula, seguita dallo sviluppo non di un solo embrione ma di due. I gemelli biovulari, invece, sono quelli in cui si avuta la penetrazione di due spermatozoi in due diverse ovocellule, e pertanto si sono sviluppati due individui. Poich questi individui derivano da diverse cellule germinali, sono geneticamente diversi. Le differenze genetiche tra individui peraltro sono ridotte in caso di relazioni di parentela. Infatti, poich ogni individuo eredita met del proprio corredo genetico dal padre e met dalla madre, egli sar geneticamente simile al 50% ad ognuno dei genitori e ad ognuno dei figli, anche se nel corso della produzione dei gameti intervengono, come vedremo in seguito, dei fattori che aumentano la variabilit genetica, riducendo la somiglianza genotipica. Anche due fratelli saranno geneticamente pi simili di due persone senza vincoli di parentela, ma in questo caso la loro somiglianza genetica non sar calcolabile con esattezza. Infatti, statisticamente ogni fratello ha il 50% di probabilit di ereditare gli stessi cromosomi da ognuno dei due genitori, ma il numero di possibili variabili enorme, basti pensare che da due singoli genitori, per lassortimento casuale dei cromosomi, possono derivare 64 miliardi di diverse combinazioni genetiche nei figli. Pertanto, possibile dire che in media due fratelli avranno in comune tra il 25 e il 50% di DNA, ma questa percentuale pu variare moltissimo. Accade cos che, come ci insegna lesperienza, esistano fratelli tra loro molto simili ed altri molto diversi. Questa percentuale di DNA in comune la stessa anche per i gemelli biovulari, che, pur nascendo contemporaneamente, sono in realt geneticamente due fratelli. Ad ogni generazione che passa, la percentuale di DNA in comune si dimezza. Cos, nonni e nipoti avranno in comune il 25% del loro genotipo, e allo stesso modo tra cugini si avr la met del corredo genetico in comune rispetto ai fratelli. A questo punto, dobbiamo introdurre un nuovo concetto, che quello del fenotipo. Se, come abbiamo detto, il genotipo la costituzione genetica di ogni individuo, il fenotipo definibile come linsieme delle caratteristiche fisiche, biochimiche e mentali di un individuo. Laspetto fisico di un individuo pertanto un fenotipo, ma sono un fenotipo anche alcune caratteristiche biochimiche non visibili ad occhio nudo. Ad esempio, il gruppo sanguigno di un individuo considerabile come un fenotipo. Infine, da considerare un fenotipo anche linsieme delle caratteristiche mentali di un individuo, in altre parole il suo carattere. Come si vede, il fenotipo dunque linsieme delle caratteristiche che rendono unica una persona nel suo aspetto e nel suo modo di essere. Che relazione c tra genotipo e fenotipo? La risposta pi semplice che il genotipo produce in maniera diretta o indiretta il fenotipo. Per fare un esempio, possiamo considerare il genotipo come la informazione contenuta su un DVD. Noi non possiamo sapere che film registrato sul DVD guardando direttamente questo supporto. Il DVD per manifestarsi ha bisogno di un apparato che

permetta la proiezione del film. Una volta che il film proiettato, noi possiamo vederlo e riconoscerlo. Il film dunque paragonabile al fenotipo. Pertanto il genotipo, ossia il DVD, produce il fenotipo, ossia il film. Se sul DVD fosso stato registrato un altro tipo di informazione, il film prodotto sarebbe stato diverso. Allo stesso modo, se il DVD danneggiato, la visione del film sar compromessa, e quindi possiamo dire che un danno del genotipo potr manifestarsi nel fenotipo. E anche vero per che il DVD potrebbe essere perfettamente integro e il film vedersi male per problemi legati allapparato che lo sta riproducendo. Pertanto, non necessariamente un difetto del fenotipo da ricondursi a un difetto del genotipo. La variabile che pu intervenire e modificare il rapporto tra genotipo e fenotipo lambiente. Il fenpotipo, pertanto, sar il prodotto della somma tra il genotipo e lambiente. Esiste un rapporto fisso tra queste due componenti, nel senso che la somma del valore del genotipo e quello dellambiente nella determinazione del fenotipo costante, ed quindi identificabile con un valore fisso di 1. Questo significa che quanto pi aumenta il ruolo del genotipo nel determinare il fenotipo, tanto pi diminiusce quello dellambiente, e viceversa. Se il valore di A 0, ossia se lambiente non ha alcun effetto sul fenotipo, avremo che questo interamente derivato dal genotipo. Se invece il valore di G 0, avremo che il fenotipo interamente determinato dallambiente. Un esempio di fenotipo interamente determinato dal genotipo quello di una patologia genetica che prende il nome di albinismo. Gli affetti da questa malattia hanno sempre pelle, occhi e capelli molto chiari, per un difetto nella produzione dei pigmenti. Un bambino albino sar chiaro anche se un bambino africano. Pertanto, anche in un ambiente in cui generalmente la popolazione di colore, i bambini con albinismo sono sempre bianchi. In questo caso, questo fenotipo non assolutamente modificato dallambiente, ed solo di origine genetica. Un esempio di fenotipo che deriva da una interazione tra geni ed ambiente la statura. Come tutti sanno, esistono popolazioni africane di statura molto diversa, quali i pigmei e i watussi. La statura quindi fortemente condizionata dai geni, in quanto i figli di matrimoni tra pigmei saranno sempre pi bassi dei figli di marimoni tra i watussi. Tuttavia, esister una variabilit tra i diversi soggetti allinterno della stessa etnia, che sar di origine ambientale. Infatti, altri fattori quali la alimentazione, lo stato di salute e lesercizio fisico interverranno nel determinare la statura finale di un individuo. Ne la prova il fatto che in Italia, ad esempio, laltezza media negli ultimi decenni aumentata col migliorare delle condizioni socio-sanitarie della popolazione. Pertanto, la statura un esempio di fenotipo che deriva dalla interazione dei geni con lambiente. Infine, un esempio di un fenotipo che interamente derivato dallambiente dato dal tipo di pettinatura dei capelli di un individiuo. Le pettinature dei capelli, infatti, sono derivate solo da fattori ambientali, e non hanno nessuna componente genetica, a differenza del loro colore. Sulla base del fatto che sia determinato dai geni, dallambiente o da tutti e due, un fenotipo potr essere o meno trasmissibile alla prole. I fenotipi che saranno completamente determinati dal genotipo senza intervento ambientale verranno trasmessi seguendo le leggi di Mendel, di cui parleremo nelle lezioni seguenti. Pertanto, sar possibile calcolare con precisione che possibilit avranno i figli di un individuo che porta un fenotipo di questo genere di ereditare lo stesso fenotipo. I fenotipi che saranno derivati dalla interazione di geni ed ambiente saranno trasmessi in modo che si definisce complesso. Con questa definizione si intende che i geni che entrano nella costituzione di quel fenotipo saranno trasmissibili alla prole, ma il fatto che lo stesso fenotipo si ripresenti in essa sar anche dovuto alla presenza di fattori ambientali. Non pertanto calcolabile con certezza con che probabilit un figlio erediter da un genitore un fenotipo di questo genere. Infine, un fenotipo del tutto derivato dallambiente non sar ereditabile, in quanto non vi alcuna componente genetica in esso, e quindi non sar possibile trasmetterlo alla prole.

In questa lezione pertanto abbiamo esaminato le basi molecolari della informazione genetica, descrivendo la struttura del DNA, e abbiamo introdotto i concetti di cariotipo, genotipo e fenotipo. Nella prossima lezione vedremo in che modo linformazione genetica presente nel DNA in grado di manifestarsi nel fenotipo di un individuo, dando luogo alle caratteristiche morfologiche normali o patologiche di ogni soggetto.

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