Europisches Patentamt

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European Patent Ofce Ofce europen des brevets

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EP 0 774 963 B1

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FASCICULE DE BREVET EUROPEEN

(51) Int. Cl.7:

(45) Date de publication et mention

de la dlivrance du brevet: 02.11.2000 Bulletin 2000/44

A61K 31/28

(86) Numro de dpt international:

PCT/IB95/00614

(21) Numro de dpt: 95925976.3 (87) Numro de publication internationale: (22) Date de dpt: 07.08.1995
WO 96/04904 (22.02.1996 Gazette 1996/09)

(54) PREPARATION PHARMACEUTIQUEMENT STABLE D'OXALIPLATINE STABILES ARZNEIMITTEL ENTHALTEND OXALIPLATIN PHARMACEUTICALLY STABLE OXALIPLATINUM PREPARATION (84) Etats contractants dsigns:
AT BE CH DE DK ES FR GB IE IT LI NL SE

(72) Inventeurs:
IBRAHIM, Houssam CH-1255 Veyrier (CH) MAUVERNAY, Rolland-Yves CH-1003 Lausanne (CH)

(30) Priorit: 08.08.1994 CH 246294 (43) Date de publication de la demande:

28.05.1997 Bulletin 1997/22

(74) Mandataire: Micheli & Cie

Rue de Genve 122, Case Postale 61 1226 Genve-Thonex (CH)

(73) Titulaire: DEBIOPHARM S.A.

1000 Lausanne 9 (CH)

(56) Documents cits:

EP-A- 0 486 998 WO-A-94/12193

EP 0 774 963 B1

Il est rappel que: Dans un dlai de neuf mois compter de la date de publication de la mention de la dlivrance du brevet europen, toute personne peut faire opposition au brevet europen dlivr, auprs de l'Ofce europen des brevets. L'opposition doit tre forme par crit et motive. Elle n'est rpute forme qu'aprs paiement de la taxe d'opposition. (Art. 99(1) Convention sur le brevet europen).
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EP 0 774 963 B1
Description [0001] La prsente invention concerne une prparation pharmaceutiquement stable d'oxaliplatine pour administration par voie parentrale. [0002] L'oxaliplatine (Dnomination Commune Internationale) est un isomre optique prpar en 1978 par Y. Kidani parmi un mlange de drivs du diaminocyclohexane (dachplatine), savoir le complexe cis-oxalato du platine II du trans-1-1,2-diaminocyclohexane ou selon "Who Drug Information", vol. 1, no 4, 1987, le (oxalato(2-)0,0') platine de la (1R,2R)-1,2-cyclohexane-diamine-N,N'. Ce compos complexe du platine est connu pour prsenter une activit thrapeutique comparable, voire suprieure, celle des autres composs complexes connus du platine, tel que le cisplatine par exemple. [0003] Comme ce dernier, l'oxaliplatine est un agent antinoplasique cytostatique utilisable dans le traitement thrapeutique de divers types de cancers, et plus particulirement ceux du colon, des ovaires, des voies respiratoires suprieures, et les cancers pidermodes, ainsi que des tumeurs cellules germinales (testicules, mdiastin, glande pinale,etc..). En plus des exemples mentionns ci-dessus de l'utilisation de l'oxaliplatine, on peut en outre citer les cancers du colon rsistant aux pyrimidines, cancers du poumon non petites cellules, lymphomes non Hodgkiniens, cancers du sein, cancers des voies arodigestives suprieures, mlanomes malins, hpatocarcinomes, cancers urothliaux, cancers de la prostate, etc.. et de manire plus parse d'autres types de tumeurs solides. [0004] Actuellement, au stade des essais pr-cliniques et cliniques, l'oxaliplatine est prsente de prfrence sous forme d'un lyophilisat pour perfusion en acon, dont la prparation injectable est reconstitue avant administration avec de l'eau pour prparations injectables (ppi) ou du glucose 5% isotonique, puis dilu dans un solut glucose 5%, pour pouvoir ensuite tre administr par voie intraveineuse en perfusion. [0005] Or, une telle prsentation implique un procd de fabrication (lyophilisation) qui est relativement complexe et coteux, ainsi qu'une opration de reconstitution au moment de l'usage qui est dlicate et ncessite une attention particulire. De plus, il s'est avr qu'en pratique cette technique pouvait prsenter des risques d'une mauvaise manipulation lors de la reconstitution extemporane de la solution; en effet, il est courant d'utiliser pour reconstituer des prparations pharmaceutiques injectables partir de lyophilisats, ou pour diluer des prparations liquides, une solution de NaCl 0,9%; or, l'utilisation par erreur d'une telle solution dans le cas de la forme lyophilise de l'oxaliplatine serait trs dommageable pour ce principe actif qui forme un prcipit (driv dichlorodach-platine) avec le NaCl et conduit la dgradation rapide dudit produit. [0006] Ainsi, pour viter tout risque de manipulation erronne et fournir au mdecin ou l'inrmire une prparation d'oxaliplatine qui soit utilisable sans ncessiter les manipulations prcites, on a cherch obtenir une solution injectable d'oxaliplatine prte l'emploi, et qui reste en outre pharmaceutiquement stable avant utilisation pendant une dure acceptable selon les standards en vigueur, plus simple et moins coteuse fabriquer que le lyophilisat, tout en prsentant une puret chimique (pas d'isomrisation) et une activit thrapeutique quivalentes celles du lyophilisat reconstitu. Ceci constitue le but de la prsente invention. [0007] Les prsents inventeurs ont pu montrer que ce but pouvait tre atteint, et ceci de manire tout fait surprenante et inattendue, en utilisant comme forme galnique pour administration par voie parentrale une solution aqueuse de l'oxaliplatine, dont la concentration en principe actif et le pH se situent dans des plages de valeurs respectives bien dtermines, et qui soit libre de tout agent acide ou alcalin, de tampon ou d'autre additif. Il a notamment t constat que des solutions aqueuses d'oxaliplatine ayant une concentration infrieure environ 1mg/ml ne sont pas sufsamment stables. [0008] En consquence, l'objet de la prsente invention consiste en une prparation pharmaceutiquement stable d'oxaliplatine pour administration par voie parentrale constitue par une solution d'oxaliplatine dans l'eau en une concentration de 1 5 mg/ml et dont le pH est de 4,5 6, la teneur en oxaliplatine dans la prparation reprsentant au moins 95% de la teneur initiale et la solution restant limpide, incolore et exempte de prcipit aprs conservation pendant une dure pharmaceutiquement acceptable. Cette prparation est libre de tous autres constituants, et ne devrait en principe pas contenir plus de 2% environ d'impurets. [0009] De prfrence, la concentration dans l'eau de l'oxaliplatine est d'environ 2 mg/ml, et le pH de la solution a une valeur moyenne d'environ 5,3. [0010] La stabilit de la solution aqueuse de l'oxaliplatine a pu tre galement conrme par la mesure du pouvoir rotatoire spcique, dont la valeur se situe entre +74,5 et +78,0. [0011] Ainsi, il faut comprendre ici l'expression "stable pharmaceutiquement" galement en ce qui concerne la stabilit du pouvoir rotatoire spcique de l'oxaliplatine, c'est--dire la puret optique de la solution (pas d'isomrisation). D'autre part, la dure "pharmaceutiquement acceptable" pendant laquelle la prparation selon l'invention doit rester stable doit tre comprise ici comme correspondant aux standards gnralement admis dans le domaine, c'est--dire par exemple pendant environ 3 5 ans temprature ambiante ou temprature du rfrigrateur. [0012] La fabrication de la prparation selon l'invention peut tre effectue de prfrence par dissolution de l'oxaliplatine dans de l'eau pour prparations injectables (ppi), ventuellement sous agitation contrle et prchauffage

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environ 40C, et suivie par une ltration de clarication et une ou plusieurs ltrations de strilisation. Aprs remplissage et fermeture du conditionnement primaire choisi, la prparation peut encore tre strilise par une tape d'autoclavage. [0013] De prfrence, la prparation selon l'invention est sous la forme d'une solution aqueuse d'oxaliplatine prte l'emploi et contenue dans un rcipient ferm hermtiquement. [0014] Selon une forme particulire de l'invention, la prparation selon l'invention est prsente sous la forme d'une dose active unitaire injectable par perfusion de 50 ou de 100 mg d'oxaliplatine dans une quantit d'eau pour prparations injectables (ppi) choisie selon la concentration dsire. [0015] Cette dose est avantageusement contenue dans un acon en verre neutre pour usage pharmaceutique, ferm par un bouchon dont au moins la surface s'tendant l'intrieur du acon est inerte vis--vis de la solution aqueuse d'oxaliplatine, l'espace entre ladite solution et ledit bouchon tant ventuellement rempli d'un gaz inerte. [0016] Le rcipient ferm hermtiquement peut galement tre, par exemple, une poche souple pour perfusion, une ampoule ou encore un lment constitutif d'un dispositif de perfusion muni d'une micropompe d'injection. [0017] La solution aqueuse d'oxaliplatine peut tre administre par voie intraveineuse l'aide des instruments conventionnels, le cas chant conjointement d'autres agents thrapeutiquement actifs ou non, dans des conditions physico-chimiquement compatibles avec ce driv du platine, et conformment aux pratiques ayant cours en thrapie cancreuse. [0018] L'oxaliplatine peut tre prescrit des doses de 50 200 mg/m2 de surface corporelle, de prfrence d'environ 100 130 mg/m2 par cycle, la dure de l'administration tant d'environ 2 5 heures, les cycles tant en gnral espacs de 3 5 semaines, et le traitement complet pouvant atteindre 6 10 cycles. [0019] L'invention sera maintenant illustre en rfrence aux exemples ci-aprs qui dcrivent plus en dtails la prparation injectable selon l'invention, sa fabrication et sa stabilit dans le temps. Exemple 1 : Prparation de la solution aqueuse d'oxaliplatine
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[0020] Dans un rcipient thermostabilisable en verre ou en acier inoxydable, on introduit environ le 80% de la quantit d'eau ppi dsire, dont la temprature est amene 40C 5 sous agitation (800-1200 tpm). [0021] La quantit d'oxaliplatine ncessaire pour obtenir une concentration par exemple de 2 mg/ml est pese sparment, puis ajoute dans l'eau prchauffe. Le rcipient de pesage est rinc trois fois avec de l'eau ppi, laquelle est galement ajoute dans le mlange principal. Celui-ci est encore agit la temprature prcite pendant 30 min 5, ventuellement plus longtemps si ncessaire, c'est--dire jusqu' complte dissolution de l'oxaliplatine. Selon une variante, l'eau utilise peut tre soumise un barbotage d'azote pour diminuer sa teneur en oxygne. [0022] La solution est ensuite ajuste son volume ou son poids souhait par addition d'eau ppi, puis homognise pendant encore 10 min 2 (800-1200 tpm), et enn refroidie jusqu'a environ 30C, toujours sous agitation. On recueille ce stade des chantillons de la solution pour effectuer les tests et contrles usuels, et on soumet la solution une ltration aseptique de clarication de manire connue en soi, et on conserve la solution entre 15 et 30C avant conditionnement. [0023] De prfrence, on utilise comme oxaliplatine de dpart un produit apyrogne, de qualit pharmaceutique et optiquement pur (> 99,5%), par exemple tel qu'obtenu par le procd brevet de Tanaka KK. Exemple 2 : Conditionnement [0024] La solution aqueuse d'oxaliplatine, par exemple 2 mg/ml, est ensuite conditionne de manire aseptique et de prfrence sous atmosphre inerte, par exemple d'azote, dans des acons striliss en verre de 50 ml et dpyrogniss. [0025] Pour obtenir une meilleure stabilit de la solution aqueuse d'oxaliplatine, on utilise de prfrence du verre neutre de type I. [0026] Comme bouchon, on peut utiliser par exemple des bouchons en Ton ou en un lastomre base de butyles halogns, ventuellement pourvus d'un revtement appropri, notamment en polymre uor (par exemple du type "Omniex" de Helvoet Pharma), de telle sorte qu'au moins la surface s'tendant l'intrieur du acon soit inerte, vis--vis de la solution aqueuse d'oxaliplatine. [0027] L'espace entre le bouchon et la solution aqueuse d'oxaliplatine peut ventuellement tre rempli d'un gaz inerte, par exemple de l'azote. Example 3 : Tests de stabilit

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[0028] Des tests de stabilit dans le temps ont t effectus sur des solutions aqueuses d'oxaliplatine obtenues comme dcrit prcdemment et conserves dans des conditions de conditionnement diffrentes, plus particulirement avec deux types de bouchons diffrents, savoir :

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Bouchon A : Bouchon A(N) : Bouchon B :
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"Omniex" "Omniex" (avec espace rempli d'N2) "Grey Butyl" ( idem )

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[0029] Les tests ont t effectus sur 13 semaines et plusieurs tempratures diffrentes, savoir 5C 3 (temprature du rfrigrateur), 27,5C 2,5 (temprature ambiante), 40 ( 75% d'humidit relative) et 50C pour crer une "acclration articielle" du phnomne de dgradation dans le temps de stockage; de plus, le test 27,5C a t rpt en prsence d'une source lumineuse importante (1100 lux). [0030] Une des techniques employes est celle couramment pratique dans le domaine de l'art, savoir par chromatographie liquide haute performance (CLHP), par exemple selon la mthode dcrite dans le J. of the Parenteral Drug Assoc., p. 108-109, 1979, an notamment d'obtenir par analyse des pics chromatographiques la teneur et le % des impurets, dont la principale identie est dans le cas prsent l'acide oxalique. De plus, pour chaque essai, le pH, la couleur et l'opalescence de la solution ont t galement mesures par une mthode classique dcrite dans la pharmacope. [0031] Les rsultats obtenus, qui sont rsums sur le Tableau ci-aprs, dmontrent que dans toutes les conditions testes la stabilit de la solution aqueuse d'oxaliplatine selon l'invention peut tre considre comme pharmaceutiquement acceptable, les % respectifs d'oxaliplatine et d'impurets retrouvs, mme aprs plus de 3 mois de conservation 50C, tant des niveaux encore bien infrieurs ceux requis, et le pH restant stable. De plus, toutes les solutions sont restes limpides, incolores et exemptes de particules solides visiblement dcelables. Enn, il a galement t dmontr que les solutions restaient en outre optiquement pures (pas d'isomrisation), le pouvoir rotatoire de l'oxaliplatine tant mesur entre environ +75,7 et environ +76,2, soit largement l'intrieur des normes admises (+74,5 + 78,0) [0032] Une autre srie de mesures temprature ambiante et 40C a galement conrm la stabilit de la solution aqueuse d'oxaliplatine sur une priode de plus de 10 mois.

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TABLEAU Rf. du test (bouchon)

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Cond. de stockage (C) 53 53 53 27,52,5 27,52,5 27,52,5 27,5/1100 lux 27,5/1100 lux 27,5/1100 lux 40 (75% H.R.) 40 (75% H.R.) 40 (75% H.R.) 50 50 50

Oxaliplatine retrouv (% quant. initiale) 101,0 101,0 100,0 100,0 100,0 100,5 100,5 99,5 100,0 100,0 100,5 99,5 99,5 99,0 99,0

Impurets (%) 0,18 0,28 0,28 0,29 0,31 0,37 0,34 0,42 0,40 0,35 0,35 0,63 0,49 0,54 1,16

pH 5,35 5,35 5,34 5,37 5,33 5,36 5,34 5,29 5,37 5,46 5,50 5,47 5,57 5,65 5,59

A A(N) B

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A A(N) B A

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A(N) B A
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A(N) B A A(N)

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Revendications
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1.

Prparation pharmaceutiquement stable d'oxaliplatine pour administration par voie parentrale constitue par une solution d'oxaliplatine dans l'eau en une concentration de 1 5 mg /ml et dont le pH est de 4,5 6, la teneur en oxaliplatine dans la prparation reprsentant au moins 95% de la teneur initiale et la solution restant limpide, inco-

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lore et exempte de prcipit aprs conserva tion pendant une dure pharmaceutiquement acceptable. 2.
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Prparation selon la revendication 1 dans laquelle la concentration en oxaliplatine est d'environ 2 mg/ml d'eau et le pH de la solution a une valeur moyenne d'environ 5,3. Prparation selon la revendication 1 ou la revendication 2 dans laquelle la solution d'oxaliplatine a un pouvoir rotatoire spcique de +74,5 +78,0. Prparation selon l'une des revendications 1 3, sous la forme d'une solution aqueuse d'oxaliplatine prte l'emploi et contenue dans un rcipient ferm hermtiquement. Prparation selon la revendication 4, caractrise par le fait que ledit rcipient contient une dose active unitaire et injectable par perfusion de 50 ou de 100 mg d'oxaliplatine. Prparation selon la revendication 4 ou la revendication 5, caractrise par le fait que ledit rcipient est un acon en verre pour usage pharmaceutique et ferm par un bouchon dont au moins la surface s'tendant l'intrieur du acon est inerte vis--vis de ladite solution. Prparation selon la revendication 6, caractrise par le fait que l'espace entre ladite solution et ledit bouchon est rempli par un gaz inerte. Prparation selon la revendication 4 ou la revendication 5, caractrise par le fait que ledit rcipient est une poche souple pour perfusion ou une ampoule. Prparation selon la revendication 4 ou la revendication 5, caractrise par le fait que ledit rcipient est un lment constitutif d'un dispositif de perfusion muni d'une micropompe d'injection.

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Claims
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A pharmaceutically stable preparation of oxaliplatinum for a parenteral administration, provided as an oxaliplatinum solution in water at a concentration of 1 to 5 mg / ml and having a pH of 4.5 to 6, the oxaliplatinum content in the preparation amounting to at least 95 % of the initial content and the solution remaining clear, colourless and devoid of precipitate after a storage of a pharmaceutically acceptable duration. A preparation according to claim 1, in which the oxaliplatinum concentration is of about 2 mg / ml of water and the pH of the solution has an average value of about 5.3. A preparation according to claim 1 or claim 2, in which the oxaliplatinum solution has a specic optical rotation from + 74.5 to + 78.0 . A preparation according to one of claims 1 to 3, in the form of an aqueous solution of oxaliplatinum which is ready for use and which is contained in a hermetically closed container. A preparation according to claim 4, characterised in that said container contains a unitary active dose injectable by infusion, of 50 or of 100 mg of oxaliplatinum. A preparation according to claim 4 or claim 5, characterised in that said container is a glass vial for pharmaceutical use and is closed by a stopper of which at least the surface extending inside said vial is inert vis--vis said solution. A preparation according to claim 6, characterised in that the space between said solution and said stopper is lled with an inert gas. A preparation according to claim 4 or claim 5, characterised in that said container is a exible pouch for infusion or an ampoule. A preparation according to claim 4 or claim 5, characterised in that said container is a component element of an infusion device provided with an injection micropump.

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Patentansprche 1.
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Pharmazeutisch stabile Zubereitung von Oxaliplatin fr parenterale Verabreichung, bestehend aus einer Lsung von Oxaliplatin in Wasser in einer Konzentration von 1 bis 5 mg/ml, deren pH-Wert 4,5 bis 6 ist, wobei der Gehalt an Oxaliplatin in der Zubereitung zumindest 95 % des anfnglichen Gehalts darstellt und die Lsung nach Aufbewahrung ber eine pharmazeutisch annehmbare Zeitdauer hinweg klar, farblos und frei von Niederschlag bleibt. Zubereitung nach Anspruch 1, in der die Konzentration an Oxaliplatin etwa 2 mg/ml Wasser und der pH-Wert der Lsung im Mittel etwa 5,3 betrgt. Zubereitung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, worin die Lsung von Oxaliplatin ein spezisches Drehvermgen von 74,5 bis 78,0 besitzt. Zubereitung nach einem der Ansprche 1 bis 3 in Gestalt einer gebrauchsfertigen, in einem dicht verschlossenen Behltnis enthaltenen wssrigen Lsung von Oxaliplatin. Zubereitung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass das benannte Behltnis eine durch Infusion einspritzbare, aktive Einheitsdosis von 50 oder 100 mg Oxaliplatin enthlt. Zubereitung nach Anspruch 4 oder Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, das das benannte Behltnis ein Glasakon zum pharmazeutischen Gebrauch ist und durch einen Stopfen verschlossen wird, von dem zumindest die sich ins Innere des Flakons erstreckende Seite gegenber der benannten Lsung inert ist. Zubereitung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass der Raum zwischen der benannten Lsung und dem benannten Stopfen mit einem Inertgas gefllt ist. Zubereitung nach Anspruch 4 oder Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass das benannte Behltnis ein weicher Beutel fr die Infusion oder eine Ampulle ist. Zubereitung nach Anspruch 4 oder Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass das benannte Behltnis ein integrierender Bestandteil einer mit einer Mikroeinspritzpumpe ausgersteten Infusionsvorrichtung ist.

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