As Drogas da Recompensa e a Via Mesolmbica.

A sensao de recompensa est ligada a um complexo sistema "em cascata", envolvendo diversas estruturas situadas na profundidade do encfalo e vrios neurotransmissores. ( Oliveira, J. M. et al 1997). A localizao dos centros do circuito da recompensa do crebro ao longo do feixe medial mesenceflico. Na rea tegmental ventral (VTA) e no nucleus accumbens esto os dois principais centros deste circuito, que tambm inclui vrios outros, como o septo, a amgdala, o crtex pr-frontal e parte do tlamo, os quais de interligam para inervar o hipotlamo. Sendo muito importantes nesse sistema, os ncleos laterais e ventromedial do hipotlamo. (GARDNER, 2011; GUTIERREZ et al., 2011). A via final comum do reforo e da recompensa no crebro , portanto, a via dopaminrgica mesolmbica, que comea na rea tegmental ventral e termina em receptores de dopamina denominados D2, localizados nas membranas de neurnios situados no ncleo accumbens e no hipocampo,motivo pelo qual esta via considerada o centro do prazer. A via mesolmbica medeia a psicofarmacologia da recompensa, cujos mediadores incluem a prpria dopamina, a serotonina, os opiides endgenos (endorfinas e encefalinas) e os modladores GABA (inibitrio) e glutamato (excitatrio). (VOLKOW et al., 2009; GARDNER, 2011). O processo, tal como idealizado por Blum et al. se inicia no hipotlamo, com a atividade excitatria de neurnios serotoninrgicos. Isto leva liberao do peptdeo opiide meta-encefalina na rea tegumental ventral, o qual inibe a ao inibitria do GABA sobre os neurnios secretores de dopamina. Desinibidas, as clulas dopaminrgicas "disparam" no feixe meso-lmbico e a dopamina termina por se acoplar com seus receptores D2,

no hipocampo (via amgdala) e no ncleo accumbens onde, mais uma vez, a encefalina neutraliza a ao inibitria do GABA. ( Blum, K. et al, 1996) Promove-se, assim, a despolarizao dos neurnios dopaminrgicos (pssinpticos) nestas duas reas, o que completa a "cascata" e gera a sensao de recompensa. Usualmente, estando ntegras as estruturas do sistema "em cascata" e os neurotransmissores envolvidos funcionando normalmente, a "recompensa", expressa em sua forma mais significativa : sensao de bem-estar, obtida se certas condies bsicas so satisfeitas.(Oliveira, J. M. et al 1997). Nas espcies menos desenvolvidas, tais condies so bastante simples : quando em estado de sade, existe o sentimento de recompensa se o animal se sente em segurana em seu nicho ecolgico, est alimentado e sem sede, e se mantm aquecido (melhor seria dizer : "termoestvel"). medida que se sobe na escala zoolgica, novas exigncias se juntam s anteriores : satisfao sexual e reciprocidade afetiva, bem como aceitao e posicionamento dentro do seu grupo ou da "famlia". Estas duas ltimas, bem caracterizadas entre os mamferos superiores e, principalmente, nos primatas. O homem exige ainda, pelo menos, duas coisas mais: reconhecimento social e estabilidade econmico-financeira ( Freund, G. Et al, 1984). No entanto, em humanos (e talvez tambm em outras espcies), quando baixa o nvel de dopamina nos neurnios ps-sinpticos da via mesolmbica, quer por diminuio da produo desse neurotransmissor na rea tegmental ventral, quer por reduo do nmero de receptores D2 no hipocampo e/ou no ncleo accumbens, aquelas condies, acima mencionadas, que atuavam como autnticos estmulos "naturais", j no se mostram suficientes para gerar sensaes prazeirosas ou de bem-estar. O indivduo passa, ento, a buscar, atravs de alteraes comportamentais, em

geral de natureza perversa, e/ou pelo consumo de certas substncias qumicas, o aumento da liberao de dopamina para o sistema lmbico. ( Freund, G. Et al, 1984). As drogas psicoativas sobrepem-se aos neurotransmissores do prprio crebro e estimulam diretamente seus receptores, o que leva liberao de dopamina. No necessria, portanto, a liberao fisiolgica desses neurotransmissores para que se inicie a ativao do circuito da recompensa, uma vez que a liberao de dopamina pode ser obtida de forma mais intensa e mais fcil com a droga psicoativa. Mas a resposta apenas temporria e a exigncia pelos qumicos ou pelas atitudes perversas necessita aumentar, mais e mais, para que o indivduo obtenha, atravs de alguma sensao de prazer, por menor ou fugaz que seja, alvio para sua ansiedade ou depresso. Isso ocorre pois h uma dessensibilizao nos receptores de dopamina D2, uma vez que as drogas psicoativas produzem um suprimento lmbico pssinptico de dopamina muito elevado, forando o indivduo a buscar mais droga para realimentar o circuito, originando, ento, um ciclo vicioso. Com isso, a dependncia da droga depende da sensibilidade e da quantidade dos receptores dopaminrgicos que cada indivduo possui (determinada geneticamente). Assim, um indivduo com poucos receptores (ou receptores menos sensveis) para a dopamina no ativar muito o circuito da recompensa na primeira vez em que utilizar a droga psicoativa, o que pode lev-lo a tentar obter o prazer associado a esse circuito repetindo incessantemente a utilizao da droga e/ou aumentando a dosagem da mesma. Essa situao configura um estado patolgico, a sndrome da deficincia da recompensa, que compreende, alm de um estado de constante ansiedade, as vezes acompanhado de depresso, uma amplo espectro de distrbios compulsivos. Dentre eles, esto o uso e abuso

de substncias qumicas que parecem induzir ao aumento da liberao de dopamina para o sistema lmbico como o lcool, opiides,nicotina e carboidratos( obesidade). ( Oliveira, J. M. et al 1997). (CARVALHO et al., 2009; ENOMOTO et al., 2011; GARDNER, 2011; SOLOWAY et al., 2011; QUINTANILLA et al., 2011; VETULANI, 2001).

Obesidade e a cascata da recompensa O sistema de recompensa dopaminrgico est significamente associado a obesidade .Fatores genticos esto relacionados com com o desejo pela glicose, gerando um excesso comportamental que aumentar a sntese de dopamina. (Liu, L.L. et al, 2008; Blum, K. et al, 2007). A presena do alelo A1 do gene DRD2 aumenta a probabilidade de se desenvolver compulso por comida e, tambm, pelo consumo de drogas psicoativas, as quais geram depedncia qumica, levando uma grande associao entre mecanismos de desencadeamento da obesidade e do abuso de substncias qumicas, uma vez que ambos os transtornos aumentam a produo e a ao da dopamina. Tal fato ocasiona a diminuio da disponibilidade de receptores D2, modulando a motivao e os circuitos de recompensa (Blum, K et al, 1996; Davis, C. et al, 2007Jack, W. et al, 2001). Esses dados tm implicaes futuras no estudo das terapias

comportamental e farmacolgica da obesidade. Assim, pode-se supor que uma terapia com DNA alvo dirigida a genes reguladores dessas vias,

unida a interveno nutricional podem ser eficazes para combater a obesidade. (Davis, C. et al, 2007;Blum, K. et al, 2008) Alm disso, estratgias para melhorar a funo da dopamina podem ser teis para o tratamento de obesos , como a utilizao da bupropiona, antidepressor que atua inibindo a recaptao de dopamina e norepinefrina (Faria, A.M. et al, 2010). Empiricamente, alguns clniucos esto optando por associar a bupropiona ao topiramato, anticonvulsionante