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PUNTOS CLAVE Mecanismos de rechazo inmunolgico a los trasplantes. Los linfocitos T inician la respuesta inmune al tejido trasplantado. Los linfocitos B producen aloanticuerpos e intervienen como clulas presentadoras de antgeno. Formas clnicas de rechazo. El rechazo hiperagudo ocurre en las primeras 48 horas por anticuerpos preformados en el suero del receptor que se unen a las clulas endoteliales del tejido con resultado de trombosis intravascular y necrosis. El rechazo agudo ocurre desde varios das a meses despus y se relaciona con la presentacin directa de los aloantgenos. El rechazo crnico es difcilmente tratable en la actualidad. Linfocitos CD4+ CD25+. Tienen un papel importante en la induccin de tolerancia en el trasplante. Tratamiento del trasplante alognico. Se basa en la combinacin de diversos inmunosupresores con una fase de induccin y una posterior de mantenimiento entre los que destacan: corticoides, ciclosporina y tacrolimus, rapamicina, micofenolato mofetil y azatioprina.
Introduccin
En los ltimos 20 aos el trasplante de rganos ha pasado de ser un tratamiento experimental y de alto riesgo a formar parte de la rutina clnica de la mayora de los grandes hospitales del mundo occidental. Es el tratamiento de eleccin en las fases irreversibles de insuficiencia funcional de diferentes rganos; y en el caso del corazn y del hgado puede ser el nico tratamiento posible. Mientras que los porcentajes de supervivencia de injertos iniciales resultaban bastante bajos, con el tiempo se han ido incrementando hasta llegar a un 63% a los 10 aos, cifra estimada para trasplantes renales primarios realizados a partir de 19971. Espaa se encuentra a la cabeza de esta actividad clnica, con una cifra de donaciones per capita de las ms altas del mundo (33,8 donantes cadavricos por milln de poblacin (pmp), comparada con la media europea que ronda los 14 pmp2 ; resultados que se deben, fundamentalmente, a los esfuerzos realizados desde la Organizacin Nacional de Trasplante desde su creacin en 1989. A pesar del xito considerable en la supervivencia a corto plazo de los pacientes trasplantados, persisten dos problemas importantes por resolver. El primero es la elevada morbimortalidad que lleva asociada el tratamiento indefinido inmunosupresor necesario para el mantenimiento de los trasplantes; as es frecuente la aparicin de complicaciones cardiovasculares, infecciones oportunistas y tumores. El se37
gundo problema lo constituye la aparicin del rechazo crnico, un proceso que conlleva la prdida del injerto en muchos trasplantes. Se ha reconocido ampliamente la funcin que los linfocitos T ejercen en el desarrollo de la respuesta inmune a los trasplantes. Esta funcin est implicada, por tanto, en la patognesis de los rechazos agudos y crnicos. En la presente revisin repasaremos las respuestas inmunes implicadas en el rechazo a tejidos trasplantados, fundamentalmente en el mbito alognico, mencionando tambin el xenognico; los ltimos avances en el conocimiento de la regulacin de estas respuestas y los avances en el tratamiento basados en estos conocimientos.
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homocigticos) sufren un proceso inflamatorio fruto de una respuesta inmune especfica que denominamos rechazo. Si los tejidos provienen de individuos de la misma especie la respuesta inmune se conoce como alognica o respuesta aloinmune (tabla 1). En esta respuesta inmune se puede demostrar adems la adquisicin de memoria, particularmente obvia en modelos animales. Los tejidos trasplantados de un mismo donante en individuos que ya han sufrido un rechazo, son rechazados de forma ms rpida, mientras que tejidos trasplantados de origen diferente son rechazados igual que los iniciales.
Hijos
DR DQ DP
Fig. 1. Ejemplo de herencia de haplotipos HLA. En la figura se muestran las combinaciones posibles entre dos individuos que son completamente dispares para HLA. Como tenemos dos cromosomas, cada individuo posee dos haplotipos, uno procede de la madre y otro del padre; aunque pueden ocurrir entrecruzamientos. Al ser heredados en bloque, cada hermano tiene un 25% de probabilidades de tener un hermano completamente histocompatible. La expresin de las protenas es tal que cada clula nucleada del organismo expresa 6 antgenos diferentes de clase-I y si es presentadora de antgenos expresa, adems, otros 6 de clase-II.
completo del trasplante depende de una compatibilidad mxima en las 6 protenas. En cambio, en el caso del trasplante de hgado por una enfermedad autoinmune una compatibilidad muy alta puede llegar a ser contraproducente4. En los trasplantes renales es importante compatibilizar para HLA-DR, HLA-B y HLA-A por este orden, y los beneficios a corto y a largo plazo de una alta compatibilidad siguen siendo evidentes en la actualidad5.
HLA alognicas en la superficie de las clulas del tejido del molcula de HLA propia presentan reacciones cruzadas con donante por parte de los linfocitos T a travs de su TCR. Escomplejos de molculas HLA alognicas unidas a otros pptas respuestas son las que in vitro inducen la reaccin mixta tidos. Esto se puede expresar matemticamente as: autolinfocitaria (MLR) y en la clnica se relacionan fundamentalHLA+X = alo-HLA+Y. En la literatura encontramos mltimente con reacciones de rechazo agudo. sta es la respuesta ples ejemplos experimentales que apoyan esta tesis6,7. que resulta paradjica y es muy vigorosa, pues hasta un 0,1% Los linfocitos B intervienen a dos niveles en las respuesde los linfocitos de sangre perifrica pueden llegar a respontas a los trasplantes. La funcin efectora ms conocida es la der a clulas altamente histoincompatibles10. La activacin de producir aloanticuerpos especficos contra los tejidos del donante. Estos anticuerpos tienen una importancia fundade los linfocitos T puede ocurrir en el mismo tejido trasmental cuando estn presentes antes del trasplante, origiplantado por linfocitos T infiltrantes, o en los ganglios linfnando rechazos hiperagudos y agudos, de ah la importancia ticos que drenan el injerto. Inmediatamente despus del trasde la realizacin de pruebas cruzadas (cross-matching); este plante las clulas dendrticas pasajeras en el tejido tema se revisa ms adelante. La otra funcin importante de trasplantado pueden llegar a los ganglios linfticos y all aclos linfocitos B es la de clulas presentadoras de antgenos tivar a los linfocitos T. Se han descrito experimentos que de(APC), funcin que es ms importante cuando la cantidad de muestran que estas clulas son las ms eficientes a la hora de antgeno disponible es limitada, como puede ocurrir en resinducir respuestas inmunes por esta va11. De hecho, en los puestas iniciadas por la va indirecta. Adems, las clulas B trasplantes renales son los antgenos de clase-II, HLA-DR, forman parte del infiltrado inflamatorio que se encuentra en los inductores de las respuestas inmunes ms importantes y rganos rechazados y, por tanto, podran presentar antgelas clulas dendrticas los expresan intensamente. nos a las clulas CD4+ in situ. Recientemente se ha descuPero las respuestas alognicas tambin pueden seguir la bierto la presencia de depsitos de la fraccin C4d del comfisiologa habitual de respuesta a antgenos extraos; esto es plemento en secciones histolgicas obtenidas en trasplantes cuando las APC del receptor fagocitan y presentan pptidos renales con rechazos crnicos en relacin con la presencia derivados de los tejidos del donante (fig. 2). Esta forma de de aloanticuerpos anti-HLA, demostrando la importancia de presentacin antignica, en el caso de los trasplantes, viene a estos linfocitos en reacciones de rechazo. La funcin de los denominarse como la va indirecta y, en principio, su localilinfocitos B en respuestas alognicas en trasplante ha sido zacin anatmica se restringe, fundamentalmente, a los ganampliamente revisada en otro artculo8. glios linfticos que drenan los injertos. Esta va de activacin Desde hace algo ms de 5 aos se conoce la presencia de receptores activadores (KAR) e inhibidores (KIR) de citotoxicidad en la suVa indirecta Va directa perficie de las clulas natural killer (NK). Est todava por descubrir la Linfocito-T Linfocito-T totalidad de los ligandos de estas CD4 + CD8+ Clula Linfocito-T receptor receptor Linfocito-T alognica CD8+ molculas y su especificidad, pero CD4+ receptor s parece claro que las clulas NK receptor IL-2 se activan detectando la ausencia Clase-II de molculas propias de HLA de Clase-I Molculas HLA clase-I en otras clulas y produdesmembradas Clula presentadora de Ag ciendo su lisis. Esta ausencia de alognica molculas de clase I propias puede darse en clulas alognicas. La funClulas cin de stas clulas en rechazos de presentadoras de trasplante de medula sea y tamantgenos APC receptor las fagocitan bin en los de rganos slidos se ha y presentan sus 9 revisado recientemente . pptidos
Pptidos derivados de molculas HLA alognicas
Fig. 2. Reconocimiento alognico. Va directa: los linfocitos T de un receptor de un tejido alognico reconocen las molculas intactas del complejo MHC alognico en la superficie de las clulas del donante y se activan. Los linfocitos CD8+ reconocen molculas de clase-I y los CD4+ molculas de clase-II. Va indirecta: los linfocitos T se activan por la va indirecta si reconocen pptidos derivados de las molculas del MHC alognico, del donante, que han sido procesadas por las clulas presentadoras de antgeno del receptor y presentadas en molculas del MHC propias. Las clulas activadas de esta manera son fundamentalmente linfocitos CD4+, pero gracias al fenmeno de presentacin cruzada tambin se pueden presentar pptidos de origen alognico en molculas de clase-I a los linfocitos CD8+. Los linfocitos CD4+ activados por va directa pueden cooperar con linfocitos CD8+ activados por la va indirecta. HLA: antgeno comn leucocitario; APC: clulas presentadoras de antgenos; IL: interleucina.
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se propuso inicialmente para explicar resultados obtenidos en un modelo de trasplante de rin en ratas11,12. Desde entonces, diferentes autores han encontrado mltiples evidencias de la asociacin de linfocitos T activados por esta va con el rechazo de trasplantes, particularmente con el rechazo tardo13-16. Incluso en algunos modelos animales para obtener tolerancia donante-especfica a largo plazo se requiere que los linfocitos T se activen por esta va17. Con el desarrollo de la microscopa confocal se est observando que en interacciones celulares dentro del sistema inmune ocurren intercambios de secciones completas de la membrana celular; en estas secciones, entre otras, se encuentran mltiples molculas del complejo MHC. Se ha demostrado que este intercambio de secciones de membranas tambin ocurre entre clulas alognicas. Esto tiene unas implicaciones muy importantes a la hora de entender cmo respondemos a tejidos alognicos. A esta va se la ha denominado semidirecta y su importancia biolgica en el mbito del trasplante est por descubrir18.
TABLA 2
Referencias 54 55 56
reconoci como un factor de riesgo importante para la aparicin de rechazo agudo de rin22 y su presencia se sigue asociando con la prdida de injertos23. Para pacientes en lista de espera, sobre todo de rin, se estudia la presencia de anticuerpos preformados en los recipientes, para saber hasta qu punto el receptor est sensibilizado contra el injerto. Se originan como consecuencia de transfusiones de sangre, embarazos o rechazo previo de otro rgano. Tradicionalmente estos estudios se realizan investigando la citotoxicidad mediada por complemento contra un panel de linfocitos de HLA conocido (Complement dependent lymphocytotoxity [CDC]). Hoy da se utilizan otros mtodos ms especficos para detectar anticuerpos en el suero, como es el ELISA o las pruebas cruzadas por citometra de flujo utilizando clulas de donante o esferas recubiertas de molculas de HLA recombinantes (FlowPRA). La importancia de la aparicin de anticuerpos donanteespecficos tras el trasplante se ha revisado recientemente23. Se pueden encontrar varios estudios en los que se asocia la presencia de anticuerpos anti-HLA y un incremento de rechazos agudos y crnicos y con ello una disminucin de la supervivencia de los injertos. Sera, por tanto, deseable que se estudiase la presencia de estos anticuerpos tras el trasplante. Sin embargo, habra que interpretar estos resultados con cierta cautela, dado que en todos estos estudios siempre hay pacientes con niveles detectables de anticuerpos cuyos injertos siguen funcionando23. Un fenmeno ampliamente descrito, y en el que se est investigando profundamente en la actualidad, es el de la acomodacin del injerto. Se define como tal la reaccin por la cual el injerto pasa a ser resistente a la induccin de dao tisular mediado por anticuerpos24,25. Este fenmeno se asocia con la expresin de genes antiapoptticos (BcL-xL), hemo-oxigenasa-1 y otros en las clulas endoteliales del injerto26.
lo alognico no es diferente de activaciones antgeno-especficas de los linfocitos T. Las citocinas producidas, las respuestas efectoras y las molculas coestimuladoras que intervienen son las mismas. Las respuestas inmunes alognicas tienen componentes de respuestas polarizadas tanto Th1 como Th2, no suponiendo ninguna ventaja la polarizacin artificial de la respuesta hacia uno u otro tipo27. El resultado histopatolgico de estas respuestas ha sido estudiado ms ampliamente en el rin por la facilidad de acceso al material de biopsia, pero los resultados encontrados se pueden extrapolar a casi todos los rganos slidos. As podemos distinguir tres tipos de rechazo segn el tiempo de evolucin y la histologa. Rechazo hiperagudo Esta respuesta se origina nada ms poner en contacto el rgano con la sangre del receptor, tiene una evolucin muy rpida, normalmente dentro de las primeras 48 horas. Es secundaria a la unin de anticuerpos preformados presentes en el suero del receptor con las clulas endoteliales del tejido, y conlleva a la activacin del complemento y la cascada de coagulacin. El resultado es trombosis intravascular, isquemia y necrosis subsiguiente, que suele afectar a amplias zonas del tejido injertado. Los anticuerpos que originan esta respuesta se pueden clasificar en dos categoras: 1. Los IgM de baja afinidad, que son especficos para los grupos sanguneos e impiden los trasplantes entre tejidos no compatibles para el sistema ABO. Dentro de este grupo se encuentran los anticuerpos naturales que responden a los xenoinjertos, que se mencionan ms tarde. 2. El segundo grupo lo forman los IgG de alta afinidad que reconocen molculas de HLA y han sido previamente mencionados. Rechazo agudo Esta respuesta se origina desde varios das a varios meses despus del trasplante y se relaciona con la presentacin directa de los aloantgenos. En el injerto que se est rechazando se encuentra un infiltrado linfocitario difuso de clulas CD4+ y CD8+, dominados por aqullos con un fenotipo de memoria CD45RO+. Tambin se encuentran macrfagos y clulas B, que seguramente estn implicados en la respuesta efectora. En principio, se pens que era el resultado de citotoxicidad directa iniciada por las clulas CD8+, pero segn en qu modelos, las clulas CD4+ pueden ser imprescindibles para que se produzca28. Este tipo de rechazo en la clnica es fcilmente reversible con tratamientos a base de esteroides, y su incidencia ha disminuido claramente con el desarrollo de los frmacos inmunosupresores. Rechazo crnico Este trmino se haba utilizado, hasta ahora, para describir las alteraciones encontradas en la insuficiencia funcional tarda de rganos tales como el rin, corazn o pulmn. En la actualidad, se intenta limitar a aquellos cambios que estn mediados por funciones efectoras del sistema inmune, dado
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que la insuficiencia tarda de los injertos es un proceso complejo y multifactorial. El problema es definir qu alteraciones son el resultado del dao inmunolgico. Se encuentran cambios parenquimatosos y vasculares, para algunos autores las alteraciones vasculares son las ms especficas de rechazo crnico: destruccin de la lmina elstica, presencia de infiltrado inflamatorio en la ntima (edoteliolitis) y engrosamiento fibroso de la ntima por proliferacin de los miofibroblastos29. El depsito de la fraccin C4d del complemento en capilares peritubulares implica a los linfocitos B en la patogenia de este proceso30. Es difcil encontrar una asociacin directa entre funciones efectoras linfocitarias y la aparicin de estas lesiones. S se encuentran evidencias de un aumento en las reacciones inmunes por la va indirecta y la presencia de estas lesiones13-16. Recientemente una revisin sobre rechazo vascular crnico ha sugerido tres posibles mecanismos: a) respuestas retardadas de hipersensibilidad (DTH) mediadas por linfocitos CD4+ que activan macrfagos locales y afectan a clulas vasculares endoteliales, b) citlisis directa de clulas parenquimatosas o vasculares mediada por linfocitos CD8+ y 3) aloanticuerpos que unindose a las clulas endoteliales activan localmente la cascada del complemento31. Este tipo de rechazo es, en la actualidad, muy difcilmente tratable y la causa del mayor nmero de prdidas de trasplantes de larga evolucin en todos los rganos. Por ello, numerosas lneas de investigacin se dirigen a profundizar en su patogenia y desarrollar respuestas o tratamientos que lo eviten.
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tipo de linfocitos T especializado en suprimir la funcin de clulas respondedoras, son las responsables de modular las respuestas de los linfocitos T aloespecficos que permanecen en la periferia, as como de controlar a posibles clulas alorrespondedoras procedentes del timo.
Los primeros protocolos inmunosupresores aplicados con xito al trasplante cadavrico aparecieron a finales de la dcada de 1950, e incluan el uso de corticosteroides en combinacin con 6-mercaptopurina o bien azatioprina, reservndose el uso de corticosteroides a altas dosis para revertir los episodios de rechazo. Durante el mismo perodo se ensay tambin el uso de irradiacin corporal total para prolongar la supervivencia de los injertos. El paso siguiente lo constituy el uso de anticuerpos antilinfocitarios, con lo cual aument ligeramente la supervivencia de los injertos, aunque sta era todava inferior al 50% el primer ao para los injertos renales cadavricos, y ms baja todava en el caso de otros rganos. El descubrimiento y aplicacin de la ciclosporina A en 1978 revolucion completamente el mundo del trasplante, y unido a numerosos avances en la tcnica quirrgica y el cuidado postoperatorio de los pacientes trasplantados, fueron los responsables de la expansin de los programas de trasplante hasta convertirse en una prctica mdica rutinaria. El descubrimiento de que el mecanismo de accin de la ciclosporina se basaba en la inhibicin de la trascripcin de la IL-2 y otras citocinas en los linfocitos T contribuy, en gran medida, a iluminar el papel central que los linfocitos T desempean en las respuestas aloinmunes. Contribuciones posteriores al armamento teraputico inmunosupresor, todas ellas centradas en inhibir la accin de los linfocitos T, fueron el uso de anticuerpos monoclonales de ratn dirigidos contra el marcador linfocitario CD3, el tacrolimus, que comparte mecanismo de accin con la ciclosporina, el micofenolato mofetil y los anticuerpos monoclonales contra la subunidad CD25 del receptor de la IL-2. Pese a disponer de mltiples frmacos inmunosupresores, no es TABLA 3 posible, en la actualidad, inhibir el Clulas T reguladoras de origen fisiolgico rechazo de los injertos de forma Marcadores Mecanismo de efectiva utilizando monoterapia Fenotipo especficos Citocinas producidas Referencias supresin de superficie con un nico frmaco. Por ello, la norma es utilizar combinaciones de CD4+CD25+ CD25 IFN-, IL-10, TGF- en pequeas Contacto celular 57 o Tregs cantidades entre 2 y 4 frmacos (los ms habiNK-T NK1.1 IFN-, IL-10, IL-4, RANTES Secrecin de citocinas 40,58 tuales estn descritos en la tabla 5). inmunosupresoras Normalmente se acostumbra a inNK: natural killer; IL: interleucina; IFN: interfern; TGF-: factor transformante del crecimiento . ducir una inmunosupresin ms intensa durante las primeras semaTABLA 4
IL: interleucina. TGF-: factor transformante del crecimiento ; IFN: interfern; MBP: protena bsica de la mielina.
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Tiene un efecto antiproliferativo sobre los linfocitos Interfiere con la sntesis de novo de las purinas TyB Suprime la proliferacin de los linfocitos T y B activados Reduce el nmero de monocitos circulantes Interfiere con la replicacin del ADN y con la sntesis de purinas
APC: clulas presentadoras de antgenos; IL: interleucina; CNI: inhibidores de calcineurina; TOR: diana de rapamicina.
nas del trasplante (fase de induccin), ya que durante este perodo inicial los injertos son ms inmunognicos y las respuestas alognicas ms intensas. A partir de los 3 meses, aproximadamente, se produce una cierta adaptacin entre injerto y receptor, disminuyendo el riesgo de rechazo, por lo que es posible eliminar algunos de los frmacos utilizados durante la induccin, o cuando menos reducir las dosis a las que se administran. Por regla general, es preciso administrar uno o ms frmacos inmunosupresores de mantenimiento de forma indefinida.
pulmonar. Por otra parte, al tratarse de anticuerpos murinos, en pocos das generan la aparicin en los pacientes de anticuerpos que neutralizan su accin. En la actualidad se est evaluando una versin humanizada de estos anticuerpos, que no parece tener este efecto inicial de activacin sobre los linfocitos. Timoglobulina Otro tipo de anticuerpos utilizado ocasionalmente durante la induccin en receptores sensibilizados a antgenos del donante son los anticuerpos policlonales de conejo dirigidos contra los linfocitos T humanos (timoglobulina). Anticuerpos monoclonales anti-CD25 (humanizados como el daclizumab o quimricos como el basiliximab) Se unen a la cadena del receptor de la IL-2, que se expresa fundamentalmente en los linfocitos T activados, y provocan un efecto inmunosupresor al interferir con la accin de la IL-2 y eliminar directamente algunos de los linfocitos que expresan CD25. Estos anticuerpos se utilizan, fundamentalmente, como tratamiento de induccin, en combinacin con otros frmacos. El conocimiento de la funcin de las clulas reguladoras CD4+CD25+ en el trasplante ha sido posterior al uso generalizado en la clnica de estos anticuerpos, justificado por la disminucin que inducen en la incidencia de rechazos. El efecto de la administracin de estos anticuerpos sobre las clulas Treg CD4+CD25+ de los pacientes que han recibido un trasplante es desconocido hoy en da, aunque hay indicios de que su presencia no inhibe la funcin de dichas clulas in vitro42. Anticuerpo monoclonal Campath-1H Est dirigido contra el antgeno CD52, y es capaz de disminuir masivamente el nmero de linfocitos T y B. Su uso se restringe por el momento a protocolos de induccin.
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que puedan explicar los fracasos teraputicos, se han revisado recientemente46. Estrategias que han sido empleadas en seres humanos con xito, basadas en modelos experimentales, incluyen el uso de irradiacin corporal total y la administracin de mdula sea del donante para inducir quimerismo y tolerancia a injertos renales45. El problema con estos dos tipos de tratamiento es su elevada toxicidad, que hace que puedan utilizarse nicamente en situaciones excepcionales. Un protocolo adicional que est siendo investigado en la actualidad, fundamentalmente en el trasplante heptico, consiste en administrar una dosis nica de anticuerpos antilinfocitarios (timoglobulina) preoperatoriamente, seguido de monoterapia con tacrolimus47.
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teraccionen con leucocitos pasajeros del injerto en condiciones particularmente favorables para la aparicin de tolerancia y generacin de linfocitos Treg53. Sera importante, adems, que las estrategias inductoras de tolerancia fuesen capaces de controlar las respuestas aloinmunes por la va indirecta. Evidentemente, son necesarias, a su vez, intervenciones que disminuyan el impacto de factores no inmunolgicos en la prolongacin de la supervivencia de los injertos (isquemia-reperfusin, edad de los donantes, nefrotoxicidad inducida por inhibidores de calcineurina, infecciones vricas postrasplante). Para que todos estos factores se combinen es necesario disminuir la distancia en tiempo y resultados entre el laboratorio y la cama hospitalaria, y para ello es necesario incrementar la interaccin entre investigadores y clnicos. El reflejo documental de dicha interaccin ser la prolongacin de la supervivencia de los trasplantes.
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