TUMORES MALIGNOS DEL ESTMAGO

Antonio Soriano, Antoni Castells

Servicio de Gastroenterologa. Instituto de Enfermedades Digestivas y Metablicas, IDIBAPS, Hospital Clinic. Barcelona.

Objetivos de este captulo

1. Proporcionar los conocimientos bsicos para comprender la patognesis y los factores de riesgo que predisponen al desarrollo del cncer gstrico. 2. Conocer los sntomas que deben alertar sobre la presencia de un cncer gstrico. 3. Ayudar al mdico prctico al manejo diagnstico y teraputico de los pacientes con este tipo de neoplasia.

Adenocarcinoma gstrico
El cncer gstrico es una de las causas fundamentales de mortalidad por cncer. Este captulo se centrar en el adenocarcinoma gstrico (AG), un subtipo que representa ms del 90% de todos los tumores de estmago. Otras neoplasias gstricas menos frecuentes son el linfoma, el tumor carcinoide y los tumores del estroma.

Referencias clave
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Epidemiologa
El AG constituye el tercer tumor ms frecuente y la segunda causa de muerte relacionada con el cncer en el mundo 1. A pesar de ello, su incidencia y mortalidad han disminuido en los ltimos 50 aos, especialmente en los pases desarrollados 2. Esta disminucin puede explicarse por la mejora de las condiciones de vida, de la conservacin de los alimentos, y por el incremento del consumo de frutas frescas, vitaminas y vegetales. El aumento de la supervivencia ha sido mayor en Japn, pas donde los programas de cribado han permitido detectar hasta el 40% de los tumores en estadios precoces (en Europa suponen menos del 15%). El AG muestra una clara variacin geogrfica (su incidencia es mayor en Japn y otros pases orientales), suele afectar a personas de edad avanzada (el 80% de los casos diagnosticados corresponde a personas mayores de 65 aos), es ms frecuente en hombres (casi el doble que en mujeres) y se asocia, de manera consistente, con un pobre status econmico. Desde 1970 se est produciendo un cambio intrigante en la distribucin anatmica del AG, con una tendencia a localizarse ms en el estmago proximal, alrededor del cardias, y una reduccin de su incidencia en el estmago distal 3,4. El aumento de los cnceres de cardias y de los adenocarcinomas esofgicos distales ha llevado a sugerir que estos tumores podran estar asociados al reflujo gastroesofgico.

Etiologa
Los factores de riesgo para el desarrollo de AG estn representados en la tabla I. Su origen se encuentra en la compleja interaccin entre la infeccin por Helicobacter pylori 5, la dieta
Problemas comunes en la prctica clnica. Gastroenterologa y hepatologa 251

ESTMAGO

Captulo

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252 Seccin II

Problemas comunes en la prctica clnica Estmago

Tabla I. Factores de riesgo para el desarrollo del adenocarcinoma gstrico

Confirmados: se recomienda efectuar vigilancia Poliposis adenomatosa familiar Adenoma gstrico Displasia Confirmados Infeccin por Helicobacter pylori Gastritis crnica atrfica Metaplasia intestinal Cncer colorrectal hereditario no asociado a poliposis Gastrectoma parcial previa Familiares de primer grado con cncer gstrico Probables Sndrome de Peutz-Jeghers Tabaco Anemia perniciosa Ingesta abundante de sal Toma escasa de aspirina Ingesta escasa de frutas y vegetales Ingesta escasa de cido ascrbico Posibles Status socioeconmico bajo Enfermedad de Mntrier lcera gstrica Cuestionados Ingesta abundante de alcohol Plipo hiperplsico/fndico

y la predisposicin gentica. Se ha calculado que los factores ambientales son responsables del 62% de los cnceres gstricos, los factores hereditarios del 28%, y que ambos lo son del 10%. Est plenamente aceptado que la infeccin por H. pylori es carcingena para los humanos, siendo responsable de alrededor del 40% de todos los cnceres gstricos (fig .1). Su prevalencia en la poblacin general es muy elevada, aunque parece que algunas cepas, como la cagA, estn ms implicadas en los procesos carcinognicos. La proporcin de poblacin infectada en los pases en vas de desarrollo es del 80-90%, aunque menos del 5% de estas personas desarrollarn un cncer, lo que sugiere que la infeccin por s misma no es suficiente. El efecto de la erradicacin de H. pylori en la prevencin del AG no se conoce, aunque ello elimina la presencia de gastritis crnica atrfica en alrededor del 50% de los pacientes. Los individuos con un familiar de primer grado afecto de AG tienen 2-3 veces ms riesgo de padecer esta neoplasia. Las alteraciones genticas ms comunes son la presencia de mutaciones en los genes TP53, APC (en el contexto de la poliposis adenomatosa familiar) y E-caderina.

En 1965, Laurn describi dos subtipos histolgicos de AG, intestinal y difuso, con diferencias epidemiolgicas y pronsticas. El tipo intestinal se caracteriza por la formacin de estructuras tubulares que recuerdan a glndulas intestinales, suele afectar la parte distal del estmago y es ms frecuente en personas de edad avanzada. Se cree que se desarrolla a partir de la gastritis crnica atrfica, inducida por factores de riesgo ambientales y dietticos. Esta forma de neoplasia tiende a ocurrir en regiones con una alta incidencia de cncer gstrico y representa la forma de cncer que est experimentando una disminucin global. Por otra parte, el AG difuso no presenta ninguna estructura glandular. Es ms frecuente en jvenes y en personas del grupo sanguneo A, no suele asociarse a lesiones precancerosas y poseen una mayor importancia los factores hereditarios. Su frecuencia es similar en cualquier parte del mundo y tienen un peor pronstico que la forma intestinal.

Patogenia
El desarrollo del AG de tipo intestinal es un proceso secuencial (fig. 2) parecido al descrito en el cncer colorrectal. Este modelo, desarrollado en gran parte por Correa y colaboradores, postula que existe una secuencia temporal de cambios premalignos que conducen al desarrollo del cncer 6. A diferencia del cncer de colon, en el AG no se conocen con precisin los genes implicados en los dife-

Figura 1
Microorganismos espirilados (H. pylori) en la superficie de la mucosa gstrica (tincin de Giemsa).

Captulo 19 Tumores malignos del estmago 253

rentes etapas. En la actualidad se desconoce si el AG de tipo difuso presenta una progresin histopatolgica similar.

Mucosa normal Helicobacter pylori Sal Nitratos/nitritos cidos biliares Gastritis crnica atrfica

Clnica
El cncer gstrico, cuando es superficial y potencialmente curable, no suele producir sntomas. Por ello, la enfermedad suele estar localmente avanzada cuando el diagnstico viene sugerido por la presencia de manifestaciones clnicas. En la tabla II se especifican los sntomas gua que deben motivar la remisin del paciente al mdico especialista. Es importante resaltar la eficacia de los inhibidores de la bomba de protones para cicatrizar lceras malignas, por lo que se aconseja establecer un diagnstico antes de que estos agentes sean usados para tratar a pacientes con factores de riesgo. En el momento del diagnstico, el sntoma ms frecuente es la prdida de peso, que ocurre en el 62% de los pacientes, seguido del dolor abdominal (52%). Otros sntomas menos prevalentes son las nuseas, vmitos, anorexia, disfagia, melenas, saciedad precoz o sntomas de enfermedad ulcerosa. Algunos de los sntomas mencionados sugieren una localizacin determinada. Es el caso de la disfagia en los tumores que infiltran el cardias o la

Atrofia gstrica p53 Inestabilidad de microsatlites

Metaplasia intestinal

Displasia de bajo grado

Displasia de alto grado APC/-catenina Cncer gstrico

Figura 2
Secuencia de acontecimientos en la patogenia del cncer gstrico.

Tabla II. Sntomas gua que deben motivar la remisin del paciente al especialista para descartar cncer gstrico
1. Disfagia 2. Dispepsia junto con uno o ms de estos sntomas de alarma: Prdida de peso Anemia Anorexia 3. Dispepsia en un paciente de edad igual o superior a 55 aos con, al menos, una de las siguientes caractersticas de alto riesgo: Comienzo de la dispepsia hace menos de un ao Sntomas continuos desde el inicio 4. Dispepsia combinada con, al menos, uno de los siguientes factores de riesgo conocido: Historia familiar de cncer gastrointestinal en ms de un familiar de primer grado Esfago de Barrett Anemia perniciosa Antecedente de ciruga gstrica hace 20 aos o ms Displasia conocida Gastritis atrfica Metaplasia intestinal 5. Ictericia 6. Masa abdominal

ESTMAGO

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Problemas comunes en la prctica clnica Estmago

Carcinoma gstrico que infiltra el cardias

Carcinoma de estmago que causa estenosis del ploro

presencia de nuseas y vmitos retencionistas cuando el tumor llega a causar obstruccin parcial o total del ploro (fig. 3). El examen fsico es usualmente normal. En el momento del diagnstico, el cncer avanzado suele haber ocasionado metstasis, las cuales afectan con frecuencia al hgado (40%), pulmn, peritoneo y mdula sea.

Diagnstico
La tcnica diagnstica de eleccin ante la sospecha de cncer gstrico es la endoscopia digestiva alta, que permite establecer la localizacin exacta de la lesin y tomar biopsias para el diagnstico histolgico (fig. 4). El estudio baritado con doble contraste puede sugerir la presencia de una neoplasia cuando se observa un lecho ulceroso asimtrico, una masa o una lcera dentro de la misma, pliegues irregulares o nodularidad, y la prdida de distensibilidad gstrica (fig. 5).

Figura 3
Algunos de los sntomas del cncer de estmago sugieren una localizacin determinada. Es el caso de la disfagia en los tumores que infiltran el cardias o la presencia de nuseas y vmitos retencionistas cuando el tumor llega a causar obstruccin parcial o total del ploro.

Los estudios analticos en el cncer gstrico suelen ser normales hasta que la neoplasia est muy avanzada. La aparicin de anemia (42% de los pacientes) indica un sangrado crnico por la lesin. La elevacin de las enzimas hepticas (26%) puede reflejar la invasin tumoral del hgado. Lamentablemente, no existen en la actualidad marcadores tumorales sricos especficos para este tipo de tumor. Sin embargo, aunque la monitorizacin de los niveles del antgeno carcinoembrionario no es til para el diagnstico precoz de estos pacientes, s puede servir en su seguimiento postoperatorio.

Dignstico de extensin
La exhaustividad de la estadificacin tumoral depender tanto de la situacin clnica del paciente (valorada por su performance status) como de las posibilidades teraputicas (fig. 6). La tomografa computarizada (TC) helicoidal es til para la deteccin de metstasis a distancia y para la evaluacin de los ganglios linfticos regionales (fig. 7). Muchos grupos abogan por la realizacin de una TC torcica para la deteccin de metstasis pulmonares, en lugar de la radiografa de trax. Tambin se aconseja la realizacin de una TC toracoabdominal en los tumores de localizacin cardial. La ultrasonografa endoscpica (USE) es superior a la TC para la estadificacin local del cncer gstrico, ya que permite Figura 4
Diversas formas endoscpicas de cncer gstrico. a) Neoformacin infiltrante en el antro gstrico prepilrico; b) neoformacin vegetante en la curvadura mayor del cuerpo gstrico; c) neoformacin ulcerada que afecta prcticamente a la totalidad del antro gstrico y al ploro.

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Figura 5
Imgenes radiolgicas de diferentes formas de presentacin del cncer gstrico: a) Forma ulcerada. Se observa el nicho ulceroso (flecha blanca) y un defecto de replecin rodendolo (menisco de Carman) (puntas de flecha). b) Forma polipoide localizada en la curvadura mayor gstrica. c) Forma vegetante localizada en el fundus gstrico, junto con infiltracin del cuerpo gstrico (puntas de flecha). d) Forma infiltrante que origina una estenosis concntrica del cuerpo gstrico. Cortesa del Dr. Domnguez.

distinguir las diferentes capas que conforman la pared gstrica, lo que la convierte en la mejor modalidad de imagen para determinar la profundidad de la invasin tumoral (estadio T). Adems, su capacidad para la deteccin de los ganglios perigstricos es comparable

Performance status 3-4 <3 Radiografa de trax TC abdominal helicoidal TC toraco-abdominal (si hay tumor cardial)

Sin estadificacin (tratamiento sintomtico)

Metstasis (tratamiento de la enfermedad avanzada)

Sin metstasis

Disponibilidad del tratamiento neoadyuvante

Performance status (escala ECOG): 0, actividad normal 1, sintomtico pero ambulante 2, en cama menos del 50% del tiempo diurno 3, en cama ms del 50% del tiempo diurno 4, postrado en cama el 100% del tiempo

No

Ultrasonografa endoscpica si: Cncer de la unin esfago-gstrica Cncer gstrico precoz Sospecha de afectacin pancretica

Ultrasonografa endoscpica ( puncin aspirativa) Laparoscopia

Figura 6
Algoritmo para la estadificacin del cncer gstrico.

ESTMAGO

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Problemas comunes en la prctica clnica Estmago

Figura 7
La tomografa computarizada helicoidal permite la deteccin de las metstasis hepticas. En la imagen de la superior se observan mltiples lesiones focales hipodensas de diferentes tamaos (puntas de flecha) localizadas en el lbulo derecho y en el izquierdo del hgado (H) compatibles con metstasis, junto con un engrosamiento de la curvadura menor (flechas) del estmago (E) que corresponda a un adenocarcinoma infiltrante. La imagen inferior corresponde al estudio radiolgico gastroduodenal del mismo paciente, en el que se aprecia una rigidez de la curvadura menor del antro gstrico (flechas) en relacin con la infiltracin neoplsica. Cortesa del Dr. Domnguez.

a la de la TC. Otra ventaja de esta tcnica es que permite la puncin aspirativa con aguja fina, con lo que puede obtenerse la confirmacin citolgica de adenopatas metastsicas y completar el estudio de lesiones submucosas. La laparoscopia permite establecer la resecabilidad del tumor con una exactitud diagnstica superior al 90%, lo que consigue evitar hasta el 40% de laparotomas innecesarias. El lavado de la cavidad peritoneal permite detectar la presencia de clulas tumorales en el peritoneo, lo que tambin posee valor pronstico.

Pronstico
El pronstico de los pacientes con AG se correlaciona con el estadio evolutivo del tumor. La supervivencia global del cncer gstrico a los 5 aos es del 19% en hombres y del 25% en mujeres, mientras que el del cncer gstrico precoz (limitado a la mucosa o submucosa) puede ser superior al 90%. Sin tratamiento, la supervivencia media de los pacientes con metstasis hepticas es de 4 a 6 meses, y la de aquellos con carcinomatosis peritoneal, de 4 a 6 semanas.

Tratamiento
El tratamiento depende tanto de la situacin clnica del paciente (performance status) como del estadio, tipo histolgico y localizacin del tumor (fig. 8). La reseccin quirrgica constituye el nico tratamiento potencialmente curativo para el AG avanzado. Adems, proporciona la paliacin ms efectiva de los sntomas. Por ello, debe intentar ofrecerse el tratamiento quirrgico a la mayora de los pacientes. Sin embargo, si existe linitis plstica, enfermedad metastsica, invasin retroperitoneal o el paciente padece enfermedades graves, el pronstico empeora notablemente, lo que cuestiona el beneficio de la ciruga. En EE.UU. y Europa, la tasa de resecabilidad media es del 50%, y slo en la mitad de estos casos puede realizarse una gastrectoma con pretensin curativa. La extensin de la reseccin gstrica es controvertida. En general, el cncer gstrico proximal debe ser tratado mediante gastrectoma total. Sin embargo, se considera apropiada la realizacin de una gastrectoma subtotal en un tumor precoz o T2 si su margen proximal est a ms de 2 cm del cardias. En el supuesto de que el tumor sea ms infiltrante, el tumor debe estar a una distancia de 5 cm del cardias para poder realizar una reseccin subtotal. Se recomienda realizar una gastrectoma total si la distancia al cardias es menor de 5 cm o el tumor es difuso e infiltra la submucosa. En el AG distal (antral), la gastrec-

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Performance status Tratamiento sintomtico 3-4 <3

Cncer gstrico precoz

Cncer gstrico localmente avanzado resecable

Cncer gstrico no resecable

T in situ/T1 mucosa

T1 submucosa Ciruga + Linfadenectoma D2 + Quimioterapia complementaria (mitomicina C + tegafur) Quimioterapia de enfermedad avanzada (epirrubicina+cisplatino + 5-fluoruracilo) +/Ciruga paliativa, prtesis endoscpica,...

Reseccin mucosa endoscpica

Ciruga + Linfadenectoma D1

Figura 8
Actitud teraputica en el cncer de estmago.

toma subtotal debera ser el tratamiento de eleccin, ya que se asocia a una mejor capacidad nutricional y a una mayor calidad de vida. Las resecciones gstricas limitadas slo estn indicadas con fines paliativos o en personas muy ancianas. En relacin con la extensin de la linfadenectoma, la experiencia de autores japoneses demuestra que la extirpacin del tumor primario y de los dos primeros niveles de ganglios linfticos (ganglios perigstricos -N1-, y ganglios del tronco celaco, de la arteria heptica comn, de la arteria esplnica y del hilio esplnico -N2-) se asocia a un mejor pronstico. Esta linfadenectoma recibe el nombre de linfadenectoma D2 en contraste con la linfadenectoma D1 (extirpacin exclusiva de los ganglios perigstricos) que es la ms empleada en los pases occidentales. Sin embargo, los dos estudios multicntricos y aleatorizados realizados en los pases occidentales no han confirmado la superioridad de la linfadenectoma D2 en relacin con la D1 en trminos de supervivencia, e incluso se ha observado un aumento de la mortalidad, sobre todo en pacientes en los que fue necesaria la reseccin esplnica y de parte de la glndula pancretica para poder extirpar todos los ganglios afectos 7,8. En este sentido, el beneficio de la linfadenectoma D2 parece confinado a los estadios tumorales II y IIIA, por lo que la Asociacin Internacional de Cncer Gstrico aconseja la realizacin de esta reseccin en todos los pacientes con AG potencialmente resecable sin asociar esplenectoma ni reseccin del pncreas distal, a excepcin de que exista invasin directa de estos rganos o que haya ganglios afectos en el hilio esplnico. La esofagoyeyunostoma en Y de Roux es la anastomosis de eleccin para la reconstruccin tras la gastrectoma total, tanto por prevenir el reflujo del contenido intestinal al esfago como por su sencillez tcnica. La mortalidad asociada a la gastrectoma total (inferior al 10% en centros especializados) es del doble que la de la gastrectoma subtotal/parcial (inferior al 5%). Dada la influencia de la experiencia del grupo en relacin con la mortalidad operatoria, es importante que los pacientes con AG sean derivados a centros especializados en su tratamiento, donde puedan ser atendidos por equipos multidisciplinarios.

ESTMAGO

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Problemas comunes en la prctica clnica Estmago

A pesar de realizar una ciruga radical (R0), el 35-50% de los pacientes desarrollan recidiva de la enfermedad neoplsica. El patrn de recidiva tras una ciruga correcta es, sobre todo, peritoneal (34-46%) o a distancia (26-31%) y, en menor medida, locorregional (19-32%). Por ello, el tratamiento complementario ms utilizado es la quimioterapia adyuvante. Aunque los resultados de un reciente metaanlisis sugieren una discreta ventaja en trminos de supervivencia para los pacientes tratados con quimioterapia postoperatoria, en la actualidad no existe suficiente evidencia para indicarla como tratamiento estndar en los pacientes con AG 9. De manera similar, la quimioterapia intraperitoneal, la quimioterapia preoperatoria o la quimiorradioterapia precisan de ms estudios que evalen su verdadera eficacia. La importancia del tratamiento paliativo es fcil de comprender si tenemos en cuenta la gran proporcin de pacientes que son diagnosticados en fases avanzadas de su enfermedad. El agente quimioterpico ms activo es el 5-fluoruracilo. La quimioterapia con la combinacin de epirrubicina, cisplatino e infusin continua de 5-fluoruracilo aumenta la supervivencia y la calidad de vida de estos pacientes, por lo que se considera la quimioterapia paliativa de eleccin. Los mtodos endoscpicos como la dilatacin cardial, la colocacin de prtesis y la fotoablacin con laser constituyen otras alternativas de tratamiento. El seguimiento de los pacientes con AG tratado es controvertido ya que no existe consenso en relacin a qu exploraciones debe incluir ni cul debe ser la duracin e intensidad del mismo. En la actualidad no hay evidencia de que el seguimiento intensivo promueva una deteccin ms precoz de la recurrencia tumoral.

Resumen
El adenocarcinoma gstrico sigue siendo una de las causas ms frecuentes de muerte por cncer en el mundo. No obstante, se ha observado un descenso significativo de su prevalencia en el mundo occidental. Es probable que ello guarde relacin con la mejora de las condiciones de vida, las tcnicas de conservacin de los alimentos y el aumento en el consumo de frutas frescas, vitaminas y minerales. La infeccin por Helicobacter juega un papel etiolgico incuestionable, pero de escasa relevancia en relacin con la tasa de poblacin colonizada por esta bacteria. El clnico debe estar atento a los pacientes con dispepsia y sntomas de alarma. Aun con todo, en la mayora de las ocasiones, la presencia de sntomas se asocia a un estadio localmente avanzado del tumor. La endoscopia suele ser el procedimiento diagnstico ms utilizado. Aunque la TAC toracoabdominal es til para detectar la presencia de adenopatas, la ecoendoscopia se ha convertido en el mejor procedimiento para delimitar la profundidad del tumor en las capas del estmago y valorar la presencia de adenopatas perigstricas. Slo el tratamiento quirrgico implica posibilidades curativas, si bien el 35-50% de los casos presentarn recidiva neoplsica. La supervivencia global oscila entre los 19-25% a los cinco aos del diagnstico.

Bibliografa
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