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1. O grupo fenol da Morfina importante para a interao com o receptor opiide e promoo da analgesia.

. Codeina tem a mesma estrutura que a morfina com o grupo OH sendo substitudo por um OCH3. Como resultado a codena liga-se fracamente ao receptor opiide no mostrando ao analgsica. Entretanto, in vivo a codena apresenta as mesmas propriedades analgsicas que a morfina. Explique como isso pode ocorrer.

HO

H3CO

H N

H N

HO

HO

Morfina

Codeina

Resp.: A codena in vivo sofre uma O-desalquilao fornecendo como produto a morfina. 2. Uma droga contem um grupo carboxilato ionizado e mostrou boa atividade contra seu alvo em testes in vitro. Quando testada in vivo a droga mostrou fraca atividade quando foi administrada oralmente, mas boa atividade quando administrada por via intravenosa. A mesma droga quando convertida em um ester mostrou-se inativa in vitro. Todavia ela provou ser ativa in vivo quando administrada oralmente. Explique essas observaes. Resp.: O grupo carboxilato ionizado dificulta a absoro atravs da membrana. Quando administrada por via intravenosa a droga j cai direto na corrente sangunea (no h absoro). No teste in vitro tambm no existe absoro. O ester pouco solvel em gua mas muito mais lipoflico que o carboxilato. Isso facilita a absoro atravs da membrana mas dificultara a solubilidade no teste in vitro. 3. Atomoxetina e fenidato de metila so usados no tratamento do dficit de ateno. Sugira os metablitos possveis para essas estruturas.
H N

H N

Atomoxetina

Fenidato e metila

Resp.:

Os metoblitos da fase 2 so principalmente aqueles conjugados com cido glicurnico e sulfato (no caso as hidroxilas).

H N

O S N

4. Sugira metablitos para o inibidor da bomba de prton Omeprazol.


O N

Resp.:
Omeprazol
O

Os metoblitos da fase 2 so principalmente aqueles conjugados com cido glicurnico e sulfato (no caso as hidroxilas). 5. Um prottipo contendo um ster metlico foi hidrolisado para um cido carboxlico. Um bioteste in vivo sugeriu que o ster era ativo enquanto o cido era inativo. Entretanto, o bioensaio in vitro sugeriu que o ester era inativo e que o cido era ativo. Explique esses resultados contraditrios. Resp.: O ster mais lipoflico que o cido e consegue atravessar mais facilmente a membrana. A forma que interage com o receptor a estrutura com o cido carboxlico livre. In vivo o ester hidrolisado por esterases liberandoo cido carboxlico. In vitro no h ao de esterases e com isso o ester no hidrolisado, o que diminui a solubilidade da droga no meio. O cido mais solvel em gua, oque facilita sua interao com o receptor. 6. Raloxifeno uma droga que tem sido usada para o tratamento de osteoporose e foi recentemente aprovada para a preveno e tratamento do cncer de mama. Mostre qual grupo pode ser reduzido na fase I do metabolismo e quais podem se conjugar ao cido glicurnico. Resp.: A cetona pode ser reduzida para lcool secundrio; as hidroxilas fenlicas podem se conjugar ao cido glicurnico.
HO S OH

O O N

Raloxifeno

7. O cido saliclico e o salsalato so ambos utilizados como agentes analgsicos, antipirticos e anti-inflamatrios. Salsalato um anlogo ou uma pr-droga do cido saliclico? Explique por que o Salsalato apresenta as mesmas propriedades do cido saliclico in vivo.
O OH OH O O OH O OH

cido saliclico

Salsalato

Resp.: O salsalato uma prodroga formado pela condensao de duas molculas de cido saliclico atravs de uma reao de esterificao. In vivo o salsalato sofre ao das esterases liberando duas molculas de cido saliclico.

8. A pilocarpina um agonista muscarnico M3 que tem sido utilizado h mais de 100 anos no tratamento do glaucoma. tambm administrada por via oral para inverter os efeitos da atropina ou envenenamento por escopolamina. A pilocarpina, in vivo, submetida hidrlise. Indicar a estrutura do produto de hidrlise. Quem voc esperaria ser excretado mais rapidamente, a pilocarpina ou o seu metablito? Explique.

N N

Pilocarpina

Resp.: A pilocarpina um ster ciclico (lactona) que sofre hidrlise por ao de esterases. O carboxilato formado estar ionizado em pH 7,4 (mais polar). Assim, a reabsoro do metabolito nos tbulos renais ser mais lenta do que o composto de origem. 9. A estrutura do profrmaco heptanoato de flufenazina mostrada abaixo. Qual voc acha que deve ser a estrutura do frmaco ativo? Descrever resumidamente o mtodo de administrao e me dirga porque o pr-frmaco deve ser superior administrao oral da droga ativa? Resp.: heptanoato de Flufenazina um pr-frmaco da flufenazina antipsictica que administrado por via IM. Esterases plasmticas hidrolisam o ster, uma vez que entra na circulao sistmica e o convertem para o frmaco ativo e cido heptanico. O profarmaco mais lipoflico que a droga ativa por isso absorvido mais facilamente pela membrana.

10. Sitagliptina (ao lado) uma nova droga usada no controle glicmico do diabetes tipo 2. Esta droga inibe a enzima peptidase. Um anlogo da Sitagliptina, cujos tomos de flor foram trocados por hidrognios, foi duas vezes menos ativo como um inibidor da peptidase in vitro e dez vezes menos ativo in vivo. D uma explicao para esses fatos. Resp.: In vitro, o composto fluorado provavelmente mais potente porque os tomos de flor conferem mais lipofilicidade que os hidrognios facilitando a interao com grupos hidrofbicos presentes no receptor. A maior potncia in vivo pode ser devido a uma melhor absoro atravs da membrana e/ou uma diminuio no metabolismo (hidroxilao do anel). 11. Fesoteredine uma nova droga administrada por via oral para o tratamento de incontinncia urinria. Ela na verdade uma prodroga que deve ser hidrolisada por esterases para a forma ativa da droga. Mostre os produtos desta hidrlise e explique por que razo esta droga administrada como uma prodroga. Resp.: O ster mais lipoflico (diminuio das ligaes de hidrognio do fenol; o fenol se ioniza parcialmente in vivo), e isto facilita a absoro atravs da membrana

12. Abaixo esto 3 formas de coenzima requeridas para certas reaes de conjugao da Fase II. Para cada estrutura circule apenas a poro da coenzima que transferida durante o metabolismo.

Resp.:

13. Considere a droga "Cinacalcet" (estrutura direita). O que o motivo mais provvel para incluso do grupo -CF3 no frmaco? Resp.: Geralmente, o grupo trifluorometil substitui o CH3 que susceptvel a oxidao metablica para COOH. (A ligao C-F muito mais difcil quebrar do que C-H).

14. A droga anti-hipertensiva da Merck que inibe a enzima conversora de angiotensina (ACE), enalapril, mostrada ao lado. O enalapril no realmente o agente ativo teraputico. Descreva como enalapril ativado. O que o termo em qumica medicinal usada para descrever o enalapril (e reagentes relacionados) dado que esta relao o agente activo?

Resp.: O ster etlico no Enalapril clivado por esterases para revelar o agente ativo, enalaprilato, o nion carboxilato. Uma vez que o enalapril transformado no agente activo, ele um exemplo de um pr-frmaco.