Generalidadesdeloslpidos

Loslpidossonsustanciasbiolgicas solublesensolventesorgnicos,pero escasamentesolublesenelagua (a temperaturaambiente).

Pertenecenaestegrupomolculastan diversascomolasgrasas,losaceites, algunasvitaminas yhormonas,ascomo todosloscomponentesnoproteicosdelas membrana. Engeneral,todabiomolcula quenosea solubleenaguasedicequeeslpido.

Clasificacin
Los lpidos pueden clasificarse en dos grandes grupos: Lpidos saponificables. Se llaman as pues se hidrolizan en soluciones alcalinas, produciendo steres de cidos grasos. Aqu se incluyen los acilgliceroles, fosfoacilgliceroles, los esfingolpidos y las ceras. Lpidos no saponificables: no sufren alcalina generando sales sdicas. los

hidrlisis

Aqu se clasifican los terpenos, los esteroides y las prostaglandinas, as como los compuestos derivados con stos.

c/cido graso saturado Acilgliceroles c/cido graso insaturado

La principal fuente de reserva de energa de animales. Al quedar esterificados se comportan como grasas neutras.

Cis (ms probables) trans

Saponificables o complejos

Fosfogliceroles
Componentes estructurales de las membranas plasmticas.

Esfingomielina Galactocerebrsidos Glucoesfingolpidos Lactocerebrsidos Glucocerebrsidos Gangliosidos

Esfingolpidos

Ceras Isoprenoides y derivados de terpenos Estereoides Prostanoides (eicosanoides)

Hormonas y derivados prostanoides (PG).

Estructuras cobertoras

Pigmentos accesorios (VitA trans-retinol) y antioxidantes (Tocoferol (E).

No Saponificables o simples

Hormonas y sales biliares

PGA PGE PGD PGH

Prostaglandinas Prostaciclinas Tromboxanos Leucotrienos

La importancia fisiolgica de las grasas

Casi 50 % de la energa que consume el corazn, el hgado, los riones y los msculos viene de la degradacin de la grasa corporal. En animales en ayuno y en casos de diabetes no tratada, las grasas son la principal o la nica fuente de energa de las clulas musculares. Los animales que hibernan y las aves migratorias no se alimentan por largos periodos, pero subsisten gracias a las grasas que almacenan volando an durante 60 horas. Los depsitos grasos tambin son la principal fuente de energa para la germinacin de las semillas de muchas plantas.

Loscidosgrasosmsimportantes
Los cidos grasos biolgicamente importantes son cidos monocarboxlicos con cadenas alifticas de 4 a 36 carbonos, generalmente tienen un nmero par de tomos de carbono, que pueden ser saturados o insaturados. Los lpidos insaturados naturales son ismeros geomtricos cis; pueden ser monoinsaturados o poliinsaturados y son lquidos a temperatura ambiente. Los cidos grasos poliinsaturados (PUFA) no son sintetizados en el organismo por lo que son esenciales. Ac. Grasos poliinsaturados: Linolico= PUFA n6 9, 12 (6); Linolenico = PUFA n3 9, 12, 15(3). Ambos son esenciales pues los mamferos no pueden formar instaturaciones cerca del COO.

Loscidosgrasossaturados
No. de carbonos: 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 24 Nombre comn: cido actico cido butrico cido caprlico cido caproico cido cprico cido lurico cido mirstico cido palmtico
Precursor Precursor

Nombre sistemtico: cido etanoico cido butanoico cido hexanoico cido octanoico cido decanoico cido-ndodecanoico cido-ntetradecanoico cido-nhexadecanoico cido-noctadecanoico cido-neicosanoico cido-ntetracosanoico

Smbolo abreviado: 2:0 4:0 6:0 8:0 10:0 12:0 14:0 16:0 18:0 20:0 24:0

Estructura: CH3COOH CH3(CH2)2COOH CH3(CH2)4COOH CH3(CH2)6COOH CH3(CH2)8COOH CH3(CH2)10COOH CH3(CH2)12COOH CH3(CH2)14COOH CH3(CH2)16COOH CH3(CH2)18COOH CH3(CH2)22COOH

cido esterico cido araqudico cido lignocrico

Losinsaturadosimportantes
No.de carbonos: 16 Nombrecomn: Nombresistemtico: Smbolo abreviado: 16:19 Estructura: cido palmitoleico cido oleico cido linoleico cido linolnico cidocis9n hexadecenoico cidocis9,n octadecenoico cidocis,cisn octadecadienoico cidocis,cis,cisn octadecatrienoico CH3(CH2)5CH=CH(CH2)7COOH

18

18:19

CH3(CH2)7CH=CH(CH2)7COOH

18(6)

Ac. Graso esencial Ac. Graso esencial

18:29,12

CH3(CH2)4CH=CHCH2CH=CH(CH2)7COOH

18(3)

18:39,12,15

CH3CH2CH=CHCH2CH=CH CH2CH=CH(CH2)7COOH CH3(CH2)4CH=CHCH2CH=CHCH2CH=CH CH2CH=CH(CH2)3COOH

20

cidoaraquidnico

cidocis,cis,cis,cis 20:35,8,11,14 5,8,11,14nicosatetranoico

Los cidos grasos insaturados predominan sobre los saturados particularmente en los rganos florales de las plantas y en los animales que habitan en lugares de temperaturas bajas. Tienen puntos de fusin ms bajos que los saturados de la misma longitud de cadena.

Lpidosdeladieta

Fosfoglicridos

Fosfatidato + H = cido fosfatdico

Los cidos grasos con 1618 carbonos son los que ms predominan. Existe una preferencia por que se localicen cidos grasos saturados en la posicin 1 e insaturados en la posicin 2. El tercer grupo hidroxilo del glicerol se encuentra esterificado con el cido fosfrico.

Formacindeacilgliceroles
1 3
Fosfatidato

La base es la misma

Plasmalgeno: La posicin 1 del glicerol fosfato est combinado con un alcohol de cadena larga mediante una unin tipo ter (colina, serina, etanolamina)

Radical Fosfatidil

Fosfatidilcolina
Lecitinaydipalmitoil lecitina

Fosfatidiletanolamina Fosfatidilinositol

Cardiolipina
Difosfatidilglicerol

Fosfatidilglicerol

Fosfatidilserina

Losesfingolpidos
Esta clase de lpidos est representada por tres subclases: Las ceramidas, Las esfingomielinas y Glucoesfingolpidos. La molcula fundamental es un amino alcohol que contiene una cadena larga de 18 carbonos llamada esfingosina, en lugar del glicerol. La esfingosina tiene dos grupos funcionales (amino e hidroxilo) que pueden ser modificados para formar diversos esfingolpidos.
La esfingosina se distingue qumicamente del fosfatidato por: los OH de 1 y 3 y el NH3 del C2.

La esfingosina se sintetiza a partir de la condensacin de palmitoilCoA y serina, que origina deshidroesfingosina. La deshidroesfingosina es posteriormente reducida por el NADPH a dihidroesfingosina, y finalmente oxidada por el FAD a esfingosina.

Los eicosanoides
Son sustancias semejantes a reguladores autocrinos (actan localmente) Tienen diversas funciones asociadas: a) reproduccin (contraccin del msculo liso), b) inflamacin, c) fiebre, d) percepcin del dolor, e) regulacin del flujo sanguneo y en la formacin de cogulos, f) secrecin del jugo gstrico. Todos los eicosanoides (20:45,8,11,14). son derivados del cido araquidnico

En respuesta a un impulso hormonal la fosfolpasa A2 rompe los fosfolpidos de membrana que contienen cido araquidnico (araquidonato, pH 7).

PLC

Ciclo oxigenasa vs lipo oxigenasas

Los tres tipos de eicosanoides

1) prostaglandinas, 2) tromboxanos, 3) leucotrienos En las prostaglandinas (PGE1), el C8 y el C12 del araquidonato se unen para formar un anillo de 5 lados caracterstico. En los tromboxanos, el C8 y el C12 se unen con un ter cclico para formar un anillo de 6 lados. En los leucotrienos no se forma enlace interno ni anillo alguno.

Regulan sntesis de AMPc

Formacin de cogulos y Reduccin flujo sanguneo

Contraccin muscular en pulmn

Las prostaglandinas

Constituidas por cidos grasos de 20 C. Abundante en lquido seminal y sangre menstrual. Funciones: PGI2 en sistema reproductor: accin vasodilatadora y estimulante de la musculatura lisa. PGs en sistema endcrino: estimula o inhibe la produccin de hormonas. PGE2 en sistema cardiovascular: vasodilatador.

Leucotrienos
Los LT son derivados del metabolismo oxidativo del cido araquidnico por la va de la 5lipooxigenasa. Se producen en los leucocitos. Contienen tres enlaces dobles conjugados. Son constrictores sumamente poderosos del msculo liso.

Resumen

El colesterol

Destinos del colesterol

El colesterol da origen a los cinco tipos de hormonas esteroideas qumicamente distintas: glucocorticoides mineralocorticoides andrgenos Hormonas estrgenos esteroideas progestagenos
Las hormonas esteroideas son hidrofbicas, se transportan unidas a protenas por la sangre y actan a nivel intracelular. All, se unen a receptores nucleares o citoplsmicos, se unen al ADN y regulan la transcripcin de genes.
Los tres tipos de hormonas son producidos en la corteza suprarenal. La insuficiencia adrenal tambin se conoce como la enfermedad de Addison y en la ausencia de una terapia de reemplazo de hormonas esteroides puede resultar en una muerte rpida (en 1- 2 semanas).

La sntesis de hormonas esteroideas requiere enzimas con citocromo P450 (20,202 desmolasa, CYP11A1).

Testosterona

Progesterona

Cortisol

Taurocolato

Aldosterona

Estradiol

Colecalciferol

Prednisona

La hormona de la juventud
colesterol

Lassalesbiliares
Son derivados estructurales del colano (de 24 C), que se caracteriza por tener en el C17 una cadena aliftica ramificada de 5 tomos de carbono. Son muy abundantes en la bilis,
ayudan a la solubilizacin colesterol de la dieta.. del

Los ms caractersticos son el cido clico, el desoxiclico y el litoclico. Con gran frecuencia aparecen conjugados a los aminocidos glicina y taurina formando las sales tauroclato y glicoclato. Su liberacin es provocada por la CCK secretada por la mucosa intestinal.

Principaleshormonasesteroideas
Hormona Clase Estructura Lugardesntesis Accinbiolgica

Todoslosrganos esteroidognicos: Pregnenolona Progestgeno Corteza suprarrenal, gnadas,placenta

Eselmetabolito madredelas hormonassexuales (estrgeno, testosterona),lashormonasdelestrs (cortisona,cortisol).Seconsiderala hormonadelajuventud.

Estradiol

Estrgeno

Desarrolloymantenimientodelas Cuerpo lteodelovarioantes caractersticassexualesfemeninas. delaovulacin yestimulael engrosamientodel endometrio Preparaalteroparalaimplantacin.

Progesterona

Estrogeno

Cuerpolteo,placenta

Suprimelaovulacinduranteelembarazo

Desarrolloymantenimientodelas caractersticassexualesmasculinas Testosterona Andrgeno Testculo

Aldosterona

Mineralocorticoide

Zonaglomerulosa dela cortezasuprarrenal

FavorecelaabsorcindeNa+ yK+enlos tbulosrenales(eq.Hidroelctrico.Es

reducidaenlaEnfermedaddeAddison eincrementadaenelSndromede Conn.

Favorecelagluconeognesis.Tieneefecto mineralocoritoide yglucocorticoide. Esel esteroidemsabundanteensangre. Suprimelarespuestainflamatoria.

Cortisol

Glucocorticoide

Cortezasuprarrenal

La vitamina D
(precursora de D3)

La forma ms abundante de esta vitamina es la forma D3, o colecalciferol. Ms que vitamina es una hormona derivada del metabolismo del colesterol implicada en la captacin de Calcio y fsforo.
Esta presente en la leche y los aceites de hgado de pescado. Tambin se sintetiza en la piel de los animales.

La vitamina D3 es normalmente formada en la piel del 7deshidrocolesterol a travs fotlisis por la luz del sol. La vitamina D3 es activada por enzimas en el hgado y el rin en 1,25-dihidroxivitamina D3 que regula la captura de calcio en el intestino y los niveles de calcio en el rin, los huesos y los dientes. La vitamina D3 controla el metabolismo seo mediante la absorcin intestinal de calcio. La deficiencia de vitamina D ocasiona defectos en la formacin del hueso y la enfermedad del raquitismo (los huesos se vuelven blandos y
elsticos).

Formacin de la vitamina A a partir del 2-caroteno

La deficiencia de vitamina A ocasiona sequedad de la piel, ojos y mucosas; retarda el crecimiento y desarrollo; y ceguera nocturna.

La Vitamina E - -tocoferol
Es necesaria para la reproduccin de los animales. Se ha denominado vitamina antiesterilidad o factor de la fecundacin. La vitamina E es un nombre colectivo para un grupo de lpidos cercanamente relacionados llamados tocoferoles, los cuales tienen un anillo aromtico sustituido y una cadena lateral larga isoprenoide. La forma ms activa es el -tocoferol.

La Vitamina K filoquinona
Tienedosformas:K1 (filoquinona)yK2 (menadiona),ambasdeorigenvegetal. Sonesencialesparalacarboxilacin delglutamato paragenerarcarboxiglutamato. Estamodificacinpermiteamuchasprotenasunircalcio,loqueesesencialpara loseventosdecoagulacinsanguneayeltransportedelcatinensangre. La participacin de la vitamina K en la coagulacin sangunea esta relacionada con la sntesis de protrombina (favorece la coagulacin). La warfarina, es un compuesto sinttico que inhibe la formacin de la protrombina activa. As, es una droga anticoagulante para el tratamiento de pacientes con trombosis coronaria.

Las quinonas
La ubiquinona y la plastoquinona son isoprenoides que funcionan como acarreadores de electrones lipofilicos en las reacciones de oxidoreduccin para la sntesis de ATP en las mitocondrias y cloroplastos, respectivamente.

Lasceras

Grasaenladieta
En la grasa que se consume como alimento el 90% son triacilgliceroles (TAGS). El 10 % restante corresponde a steres de colesterol, fosfolpidos y cidos grasos. La dificultad para digerir la grasa es determinada por su casi nula solubilidad en agua. Esto ocasiona que se aglomere la grasa y que forme vacuolas, lo que impide que sea atacada fcilmente por las enzimas digestivas.

Digestin de Triglicridos
(fases) I. Fase bucal Ruptura mecnica del alimento (formacin del bolo) y accin de la lipasa lingual. Secrecin de colecistocinina (CCK) por el intestino delgado Secrecin de HCO3- y contraccin de la vescula biliar. II. Fase Gstrica Emulsificacin (solubilizacin) Liplisis enzimtica por lipasa gstrica (tambin llamada lipasapancretica, alcalina, requiere Ca+2 y una interfase agua-aceite para funcionar) y otras lipasas A1, A2, C y D. III. Fase Intestinal: Eventos Luminales: digestin (lipasa pancretica, lipasa activada por Sales Biliares), solubilizacin micelar, difusin. Eventos Mucosos: captacin, resntesis lipdica (golgi y RE), formacin de quilomicromes, secrecin linftica.

Faseintestinal

La lipasa Pancretica
Principal enzima en la digestin de triglicridos, la cul est principalmente en el yeyuno proximal Se secreta en forma activa (no como proenzima) y funciona a un pH ptimo 6-7 en presencia de colipasa Acta rpidamente en interfase hidrofbica/hidroflica de la emulsin de grasa Se estabiliza en interfase aceite-agua por accin de la colipasa y cidos grasos libres Se secreta en exceso y slo una reduccin a < 10% de nivel normal puede causar mala absorcin (esteatorrea)

Captacin intestinal de Colesterol

DIETA
steres de colesterol
Lipasa Activable x SB

BILIS

ENTEROCITO

Colesterol

Colesterol
QUILOMICRONES

Colesterol

LINFA
ABCs
ABC (ATP-binding cassette), ABC1, ABCG5 y ABCG8.

HECES

Digestin de lpidos
Colecistocinina(CCK)

Contraccin

Duodeno: salesbiliaresy lecitina(fosfatidilC)

LIPASAPANCREATICA

LPL

FosfolipasaA2 Hidrolasadeesteresdecolesterol

Fuentes primarias de las grasas: 1) Dieta (exgena), 2) Hgado (sntesis de novo), 3) Adipocito (reserva)

Los5transportadoresdegrasaenplasma

Componentesdelaslipoprotenas

A-beta-lipoproteinemia Hipercolesterolemia familiar Activa a LPL y LCAT

Activa a LPL

LIPOPROTENA Quilomicrn

TRANSPORTA TGycolesterol exgenos.

ORIGEN Intestino delgado

FUNCIN LlevalosTGdel intestinoa circulacinen capilares LlevaTGy colesterol hepticoa otrostejidos

CARACTERSTICA Mayortamaoy menordensidad

Apo: Apo B48,Apo A1 yA2.MADURACIN: apo CIIyApo E

(donadosporHDL).

VLDL

TGycolesterol.

Hgado

Sonlaslipoprot demenor tamao. Susremanentes soncaptadospor elhgadoyforma losLDL

Apo B100. Apo CI,IIyIIIy MADURACIN: apo CIIyApo E

(donadosporHDL).

LDL

Colesteroly steresde colesterol Colesterol haciaelhgado.

Catabolismo Llevacolesterol Liberacolesterole Apo B100 plasmtico atejidos inhibelaHMG MADURACIN: de las VLDL extrahepticos CoAreductasa. apo CIIyApo E (donadosporHDL). (malo). Hgadoe intestino delgado Transporte inversode colesterol (bueno) LCATesterificael colesterol.

HDL

ApoB100, ApoAI,CIyC

Metabolismo de quilomicrones

Las lipoproteinas de muy baja densidad VLDL, sirven para transportar a los triacilgliceroles a otros tejidos, como el tejido adiposo. Las VLDL pueden ser degradas a lipoprotenas de baja densidad LDL que tienen de 20 a 25 mm de dimetro.

FormacinplasmticadeLDL
La funcin de las LDL consiste en transportar al colesterol y fosfolpidos para la sntesis de membranas. Las LDL y equilibrio sanguneo. HDL de regulan el colesterol

La abundancia de colesterol en las LDL es un signo de alerta mdica.

Colesterol-LDL deseable menos de 100 mg /dl

Formacin y metabolismo de VLDL

LDL

Formacin y metabolismo de HDL

Colesterol-HDL deseable ms de 40 mg /dl

La acumulacin de colesterol forma placas aterosclerticas (depsitos grasos que recubren las
arterias coronarias).

Cuando LDL se acumulan en sangre, pueden ser modificadas. La oxidacin de los fosfolpidos o las modificaciones sobre Apo B-100, impiden que los receptores de las LDL las reconozcan. Sin embargo los macrofagos son capaces de expresar receptores que reconocen a las LDL modificadas y las consumen casi sin limitacin, hasta convertirse en clulas llenas de LDL, clulas espumosas. Las clulas espumosas pueden proliferar, liberan citocinas, ahesinas, factores de crecimiento, etc. Las nuevas condiciones conducen a la proliferacin del musculo liso debajo del endotelio, provocando la obstruccin del capilar.

LDL elevadas en sangre

Los steres de colesterol se sintetizan en el plasma a partir de colesterol y fosfatidilcolina por la LCAT (lecitina:colesterol aciltransferasa) secretada por el hgado.

LCAT(PLASMA)VS ACAT(INTRACELULARRE)

El funcionamiento de las ACATs son importantes para prevenir la acumulacin txica del colesterol absorbido en la dieta. En el hgado, el esterification ACAT-mediado del colesterol est implicado en la produccin y generacin de lipoprotenas apoB-que contienen Colesterol.

Hipercolesterolemias
En las hipercolesterolemias familiares, los receptores celulares para lipoprotenas de baja densidad (LDL) son deficientes. Por lo tanto las LDL no pueden ser captadas por las clulas y degradadas por las enzimas lisosomales. El incremento de LDL en sangre se asocia con xantomas (depsitos de lpidos, frecuentemente encontrados bajo la piel) y enfermedades de arterias coronarias.

Generalmente los xantomas son eruptivos y asintomticos

Hipertriacilgliceridemias
En las hipertriacilgliceridemias se encuentran bajos niveles de lipoprotena lipasa (LPL) o apo CII (el activador de LPL) y TAG aumentados. Estas deficiencias de la LPL se asocian con xantomas caractersticos e intolerancia a comidas ricas en grasas. El tratamiento involucra dietas bajas en cidos grasos saturados y colesterol y el uso de agentes hipolipemiantes como las resinas secuestradoras de cidos biliares, la niacina y los inhibidores de la 3hidroxi3 metilglutaril CoA (HMGCoA) reductasa.

OtraslipoprotenasLp(A)
La lipoprotena (a) [Lp(a)], tiene una composicin lipdica muy similar a la LDL, posee apoB100 y una glucoprotena llamada apo(a). La apo(a) es polimrfica (de longitud y secuencia) y tiene una gran semejanza con el plasmingeno. Esta semejanza es importante porque la Lp(a) se asocia con el bloqueo de la activacin del plasmingeno y la lisis de los cogulos de fibrina, y la estimula la proliferacin de clulas musculares lisas, procesos que pueden estar en el origen de lesiones aterosclerticas.

Lp(A)
La apo(a) dificulta el catabolismo mediado por el receptor de LDL al que se fija e interfiere negativamente el metabolismo y transporte del colesterol. La concentracin de Lp(a) en sujetos normales es de ~5 mg/dl. Las cifras >30 mg/dl constituyen otro valor de prediccin de un alto riesgo de aterosclerosis y trombosis. Aunqueyalodijimosremarquemos: No es lo mismo hipercolesterolemia que hiperlipidemia que aterosclerosis que placa de ateroma que hipertensin.

Lamovilidaddegrasas
Las condiciones fisiolgicas y metablicas que determinan la movilizacin de grasas del tejido adiposo pueden ser alteradas por cambios en el sistema hipotlamo hipfisis: Situaciones de estrs (dolor, fiebre, infecciones, miedo, hemorragia, hipoglucemia) en las que se estimula la adenohipfisis, que secreta la hormona adrenocorticotrpica (ACTH), e induce la secrecin de glucocorticoides. La ACTH y los glucocorticoides aceleran la hidrlisis de los TAG.

Elcontroldelapetitoylaortorexia
El apetito se regula por la presencia de compuestos antianorxicos cuya sntesis es modulada por la leptina (una hormona proteica de 167 residuos de aminocidos liberada del tejido adiposo como seal de saciedad). La ausencia de esta protena o de su receptor en las clulas del hipotlamo que secretan el neuropeptido Y (NPY) que es un factor orexignico que promueve la hiperfagia. La ausencia de leptina, su nulo reconocimiento o la sobre expresin de NPY se asocia con la aparicin de obesidad mamferos. La sntesis y la secrecin de leptina est directamente relacionada con la cantidad de grasa corporal y el tamao del adipocito marrn. Aunque factores como la edad, el sexo, el ndice de masa corporal, la actividad fsica, el fumar, la hipertensin, el colesterol en HDL, la concentracin plasmtica en ayuno de TAGS, de glucosa y de insulina tambin anulan la secrecin de leptina.

Leptina

Leptina

NPY

NPY

Se presenta hiperfagia, aumento en la secrecin de insulina mayor respuesta a la insulina en tejido adiposo aumento de peso

Hipofagia, incremento en gasto energtico, prdida de peso

ELAPETITOESREGULADOPORFACTORES ANOREXIGNICOS YOREXIGNICOS

El apetito comprende alimentacin y saciedad. hambre, Este sistema se controla por derivados pptidos y derivados peptdicos: Anorexignicos: cocana-amfetamina (CArT) la pro-opiomelanocortina (POMC) Orexignicos: NPY (el ms potente regulador) La protena r-Agouti (AgrP). Factores perifricos Leptina Grelina: (28 residuos de secretados en el estmago. Colecistocinina: secretada clulas duodenales aa) por

La concentracin de la leptina aumenta despus de la ingesta de alimento y disminuye durante el ayuno y la diabetes. La insulina y los glucocorticoides aumentan la sntesis de leptina, mientras que las catecolaminas, los andrgenos y los cidos grasos de cadena larga la inhiben.

Elhgadograsoderivadodecetonemia
En condiciones de estrs metablico, la capacidad para secretar VLDL no es suficiente para la sntesis aumentada de TAG. Esto ocasiona que el depsito de AG y TAG en el tejido heptico se vuelva excesivo establecindose una condicin txica. Sin embargo, el hgado graso ocurre especialmente en condiciones txicas graves, cuando la sntesis de las apolipoprotenas, requeridas para la formacin de VLDL, es inferior a la disponibilidad de cidos grasos, ocasionando su acumulacin (y posterior degradacin a cuerpos cetnicos que deslocalizan protones y ).

Elhgadograso provocadoporcirrosis
Esta situacin se observa frecuentemente en las personas que ingieren constantemente grandes cantidades de etanol y una dieta hipoproteica. La oxidacin del etanol proporciona la energa necesaria para mantener las funciones celulares, pero tambin favorece la sntesis de cidos grasos debido a un aumento en la disponibilidad de NADH y al aumento en la actividad de la fosfatidato fosfohidrolasa.

Catabolismodelasgrasas:
Va: Liplisis Caracterstica: Ocurre en citoplasma. Est sujeta a control hormonal. Tres enzimas son requeridas: 1) triacilglicrido lipasa 2) diacilglicrido lipasa y 3) monoacilglicrido lipasa. Concepto secundario: Estimulada a nivel de la triacilglicrido lipasa en una accin mediada a travs de AMP cclico por epinefrina, glucagon, glucocorticoides, tiroxina, ACTH.

oxidacin

Ocurre dentro de la mitocondria, requiere carnitina para el transporte y activacin a acetilCoA. Secuencia de reaccin: AcilCoaEnoilCoAHidroxiacilCoA CetoacilCoAAcilCoA + AcetilCoA. Se control por la abundancia de carnitina, FAD, NAD+, y la entrada (modulada) por Malonil CoA

Genera por par de carbonos (acetilo) retirado: NADH, FADH2 1AcCoA (consume CoASH).

Formacin cuerpos cetnicos:

(cetognensis)

de Comienza con la acumulacin de Ac CoA dentro de la mitocondria. Secuencia de reacciones: Ace lCoAAcetoace lCoAhidroximetilglutarilC oA*(colest)Acetoacetato i) acetona (sin enzima) + ii) hidroxibutirato

Se activa en hgado, durante dietas bajas en glucosa que provocan acumulacin de acetilCoA mitocondrial. En msculo cardiaco y cerebro tambin son activas (acetoacetilCoA).

Elcolesterolesexcretadoenlashecesenformadesalesbiliares(formadasenelhgado)cuandonoesreadsorbido enelintestino.

Movilizacin de triacilgliceroles almacenados

Lipolisis: hidrlisis de los triacilgliceroles por las lipasas internas del adipocito
Hormonas activan lipolisis: -Adrenalina -Noradrenalina -Glucagon - ACTH Hormonas que inhiben lipolisis: - Insulina

Ac. grasos-albmina (transporte a tejidos)

Lipasa regulada por AMPc (adipocito)

Laoxidacindeloscidosgrasosocurredentrodelamitocondria
Segn la longitud de la cadena es el tipo de transporte.

El punto de control de la -oxidacin est en la CPTI y II (disponibilidad de sustrato).

Activacin de un cido graso y traslocacin de acil-CoA por la carnitina. Rojo: acil-CoA, Verde: carnitina, Rojo+verde: acilcarnitina, CoASH: coenzima A, CPTI: carnitina palmitoiltransferasa I, CPTII: carnitina palmitoiltransferasa II, 1: acil-CoA sintetasa, 2: translocasa, A: membrana mitocondrial externa, B: espacio intermembranal, C: membrana mitocondrial interna, D: matriz mitocondrial

Laoxidacindelosac.grasos
Los cambios preparan al acilo para quedar nuevamente activado y stos son realizados por: a) Una FADdeshidrogenasa que transforma al grupo acilo en enoilo (entre el carbono alfa y beta);

b) Una hidratasa que elimina la doble ligadura y deja un hidroxilo en el carbono beta. Esta molcula se llama hidroxiacilCoA; c) Una NADdeshidrogenasa especfica, que transforma el grupo hidroxilo de la posicin beta en un grupo ceto;

Laoxidacindelosac.grasos
d) Una tiolasa que requiere de una coenzima A (HSCoA) sin gasto de ATP para unirla al carbono que tiene la nueva funcin cetona y romper entre el carbono beta y alfa para producir una molcula de acetil CoA. Estas cuatro enzimas siguen trabajando con el acil CoA que en cada vuelta pierde dos carbonos como acetil CoA. Existen varios destinos o rutas metablicas para la ACoA como son los cuerpos cetnicos.

ATPs que se producen:

Nmero de carbonos 2 = nmero acetil-CoA Nmero de FADH2 y de NADH = nmero de acetil-CoA 1

Ejemplo:

cido palmtico (16C)

8 acetil-CoA = 3 NADH + FADH2 / Acetil CoA 7 FADH2 7 NADH Hay que restar:
Se utiliza energa equivalente a dos ATP en la activacin del cido graso.

Cetognesis
En el hgado, el exceso de acetil CoA se transforma en cuerpos cetnicos. 2 moles de acetil-CoA se invierten por la tiolasa para dar aceto-acetil CoA que incorpora otro acetil-CoA y genera HMG-CoA. La conversin a acetil-CoA falla en el hgado y no puede utilizar cuerpos cetnicos por falta de tiolasa (tioforasa). La reperfusin en hgado de hidroxibutirato reduce al NAD y acelera la glucoenognesis a partir de lactato y alanina.

Control del catabolismo lipdico

Agente regulador: Lipasa sensible a hormonas: (movilizacin de TAGS) Hormonas lipolticas (adrenalina, glucagon, ACTH): estimulacin mediante fosfoliracin mediada por AMPc de enzimas inactivas. Insulina: Inhibicin Prostaglandinas: Inhibicin Lipoprotein lipasa: (movilizacin de TAGS) Fosfatidado fosfatasa: (Sntesis de TG) Apolipoprotena C-II: Activacin. Insulina: Activacin. Hormonas esteroideas: Estimulacin por mayor sntesis de enzima.

ac. grasos insaturados

El problema de la oxidacin de los enlaces dobles se soluciona con tres enzimas adicionales. En el 3er ciclo el enoilCoA con un enlace doble cisno es substrato para la enoilCoA hidratasa. 1. La enoilCoA isomerasa convierte el enlace doble cis3 en la forma ms estable trans2. Este es sustrato para la enoilCoA hidratasa y la oxidacin contina. El siguiente problema aparece en el ciclo 5. La presencia de un enlace doble par produce 2,4 dienoilCoA, que es un substrato muy pobre para la enoilCoA hidratasa. 2. La 2,4dienoil CoA reductasa dependiente de NADPH reduce el enlace doble en C4. 3. La enzima de mamferos produce trans3enoil CoA, que se debe de isomerizar a trans2enoil CoA mediante la 3,2enoilCoA isomerasa.

Ac. grasos impares

El producto final de la oxidacin de estos cidos grasos dan lugar a propionilCoA que se convierte en succinilCoA para su entrada en el TCA.
El propionato o propionil CoA tambin se forma en la oxidacin de los aminocidos Ile, Val y Met.

Anabolismolipdico
Va: reduccin Caracterstica: Ocurre en citoplasma a partir de la acetil CoA, ATP y NADPH. Secuencia de reaccin: acetilCoAcitratomalonilCoA +ace lCoA hidroxiacilos, enoilos y acilo saturados. La enzima que controla la va es la malonil CoA sintetasa (acetilCoA carboxilasa) cuyo producto inhibe la oxidacin. Genera por par de carbonos condensados: 2 CoASH, 2 NADPH, 1 CO2, 2 NADP+. Lipognesis (sntesis de TAGS) Secuencia de reacciones estimuladas por insulina: 1) Fosfolpidos: 2 c. grasos activados como acil CoA reaccionan con glicerol1 fosfatocido fosfatdico . 2) Acilgliceroles: Ac. Fosfatdicohidrolisis del fosfatodiacilglicerol + acil CoAtriacilglicrido. Fosfatidilinositol: cido fosfatdico + CTPCDP diacilglicerol +inositol o glicerol). Tromboxanos, prostaglandinas y leucotrienos: Fosfatidilinositol + PO4 fosfatidilinositol 4,5 bisfosfato (fosfolipasaC *IP3 y DAG) cido araquidnicoprostaglandinas, tromboxanos y leucotrienos. La maduracin del colesterol a Pregnenolona ocurre en el citocromo P450. Los andrgenos tienen: 19 C Los estrgenos tienen: 18 C Concepto secundario: Ocurre en el complejo multienzimtico de la sintetasa de cidos grasos colocada alrededor de la protena transportadora de acilos (PTA O ACP). Inhibida hormonalmente por epinefrina, glucagon y palmitoil CoA.

Sntesis de Colesterol

Ocurre en el citosol luego que sale el citrato de la mitocondria. La HGMCoA reductasa es la enzima que controla esta va, se inhibe como anlogos estructurales (derivados de ESTATINAS), la farnesil Ppi sintetasa se puede inhibir por bisfosfonatos.

Lareduccin
En los mamferos la reduccin ocurre predominantemente hgado. Inicia con la salida de la acetilCoA de la mitocondria en forma de citrato (formada por la citrato sintasa y exportada por tricarboxilato translocasa). Descompuesto en OAA y AcCoA, el grupo acetilo se transforma en malonil CoA con fijacin de HCO3 por una sintetasa dependiente de biotina, que utiliza ATP (AcilCoA carboxilasa). Tanto la acetil CoA como la malonilCoA se unen al complejo multienzimtico de la sintetasa de los cidos grasos.

La acil-CoA carboxilasa (sinnimo de malonil CoA sintetasa) es el principal punto enzimtico de control de la -reduccin.

Lareduccin
A nivel de la Acil CoA carboxilasa ocurre regulacin alostrica por citrato, feedback con palmitato, adems de control hormonal por glucagn, epinefrina a travs de cinasas e insulina fosfatasas. Aunque la sntesis de cidos grasos comienza con la sntesis de malonil-CoA, el crecimiento del cido graso esta anclado a la protena acarreadora de acilos (ACP).

El malonil CoA impide el transporte de cidos grasos hacia la mitocondria (oxidacin).

La reduccin
El complejo de la sintetasa de los cidos grasos est formado por enzimas dispuestas alrededor de la protena transportadora de acilos (PTA O ACP). Este complejo tiene mltiples componentes con actividades distintas:

Porcada2carbonos cargadosseinvierten: 1ATP, 2NADPH Porcada2carbonos cargadossegeneran: 2CoASH, 2HCO3, 2NADP+ 1ADP.

Explica la figura:

Todo antalo a la sntesis de cidos grasos.

Niveles de regulacin de la -reduccin:

1.Hormonal. La insulina incrementa el ingreso de glucosa y simultneamente activa al complejo de la piruvato deshidrogenasa (PDH), esto acumula acetil-CoA y deviene en sntesis de ac. grasos principalmente. 2.- Cataltico. El principal punto de regulacin de la sntesis de los ac. Grasos est en la acetil-CoA carboxilasa. 3.- A nivel de transporte de las unidades acetilo hacia el citosol. 4.- Disponibilidad de NADPH (60 % del NADPH proviene de la ruta del fosfogluconato).

Control del anabolismo lipdico:

Enzima Acil-CoA carboxilasa Agente regulador
Corto plazo: Citrato: Activacin alostrica Acil CoAs de C16-C18: Inhibicin alostrica Insulina: Estimulacin Glucagon: Inhibicin, Fosfoliracin a travs de AMPc y AMP: Inhibicin Desfosforilacin. Estimulacin. Largo plazo: Dieta con alto contenido glucdico: Estimulacin de su sntesis. Dieta libre de grasa: Estimulacin de su sntesis. Dieta con alto contenido en grasa-PUFA: Inhibicin de su sntesis. Ayuno: Inhibicin de su sntesis. Glucagon: Inhibicin de su sntesis.

cido graso sintasa:

Azcares fosforilados: activacin alostrica. Dieta con alto contenido glucdico: Estimulacin de su sntesis. Dieta sin grasa: Inhibicin de su sntesis. Dieta con alto contenido en grasa-PUFA: Inhibicin de su sntesis. Ayuno: Inhibicin de su sntesis. Glucagon: Inhibicin de su sntesis.

Enzima cido graso sintasa Estearil coA desaturasa

Agente regulador Alta relacin metilmalonilCoA / malonil CoA: sntesis incrementada de cidos grasos metilada. Cofactor de tioesterasa: finalizacin de la sntesis con un producto de cadena corta. Diversas hormonas: Estimulacin de la sntesis de cidos grasos insaturados por aumento de la sntesis de la enzima. cidos grasos poli-insaturados (PUFA): Actividad disminuda.

HIPERLIPIDEMIAS PRIMARIAS
Clase I. Hiperquilomicronemia familiar IIa. Hipercolesterolemia familiar IIb. Hiperlipidemia familiar
combinada

Causa LP Lipoprotein-Lipasa defectuosa LDL receptor defectuosa Alta sintesis de Apo B + Apo E defectuosa Metabolismo anormal de IDL Metabolismo anormal de VLDL Metabolismo anormal de VLDL & Chylom

Anormalidad en lipoprotenas >Quilomicrones >LDL >LDL y VLDL >LDL >VLDL >VLDL, quilomicrones presentes

Resultados +++Triglicridos +Colesterol +Colesterol y triglicridos +Colesterol y triglicridos +Triglicridos, colesterol normal o ligeramente +++Colesterol y triglicridos

III. Dis--lipoproteinemia familiar IV. Hipertrigliceridemia V. Hipertrigliceridemia mixta familiar

COLESTEROGNESIS Y METABOLISMODELNITROGENO

Lasntesisdecolesterol(27C)
El colesterol (ciclopentano hidroxi fenantreno) es una molcula muy importante por su inters clnico y el gran nmero de compuestos que a partir de l se sintetizan, como las hormonas esteroidales, las sales biliares y la vitamina D. La sntesis del colesterol (colesterognesis) es una va citoplsmicamicrosomal que se inicia a partir de la unin de tres molculas de acetil CoA, que forman el hidroxi metilglutarilCoA (HGMCoA citoslica), precursor del mevalonato (6C).

El control de la colesterognesis
Punto principal de regulacin de la sntesis de colesterol es catalizado por la por la HMG-CoA reductasa que genera mevalonato.
Enzima de retculo endoplsmico con ocho dominios trans-membrana y una porcin amino terminal citoplasmtica, que contiene la actividad enzimtica.

El colesterol acta retroinhibiendo su propia sntesis. La sntesis heptica puede ser suprimida si son censados quilomicrones ricos en colesterol en sangre. La reduccin de colesterol total puede ser promovida por: Alta movilidad en las HDL por accin de la LCAT. Esterificacin del colesterol por ACAT, Utilizacin del colesterol para sntesis de esteroides y sales biliares.

Lovastatina Sin, Par, Comp

En donde comienzan los isoprenos activados?

La HMGCoA puede ser fosforilada-defosforilada dependiente de AMPc (Insulina-glucagon)

Casi la mitad del colesterol del organismo se genera de su sntesis (500 mg), mayoritariamente heptica (50 %), intestino (15%), piel 15-25%) y el restante proviene de la dieta.

La hipercolesterolemia generalmente est asociada a defectos genticos hereditarios en los genes que codifican para las protenas HDL, LDL y VLDL. En la hipercolesterolemia familiar puede acumularse hasta 700 mg/dl de colesterol, que se depositan en placas de ateroma que endurecen las arterias (aterosclerosis) y dificultan el transporte sanguneo. Las mujeres tienden a acumular menos colesterol sanguneo, sus niveles de HDL son ms altos y tienen menos incidencia a sufrir enfermedades cardiovasculares.

Elmetabolismodelnitrgeno
En el adulto saludable el recambio normal proteico es de 1 a 2 % de la protena total. El recambio es consecuencia de la degradacin de la protena muscular principalmente. Entre un 70-80 % de los aminocidos liberados son reutilizados para la sntesis de protena nueva y el restante es metabolizado a nitrgeno de desecho, glucosa, cetonas y/o CO2. La prdida neta de protena asciende a 30100 g/da. Cmo el 16 % de la masa atmica de los aminocidos es nitrgeno, se pierden realmente entre 5 a 7 g de N diariamente en forma de urea, amonio, cido rico y creatinina.

La calidad proteica de los alimentos

Esta prdida debe ser compensada con una dieta rica y variada en todos los aminocidos. La calidad de la fuente de nitrgeno de los alimentos es importante. Calidad: concentracin de aminocidos esenciales por gramo de alimento consumido. Aminocidos esenciales: aquellos que no se pueden generar en nuestro cuerpo, o si se forman, no son suficientes para cubrir la demanda del cuerpo. La tasa de ingreso y salida de nitrgeno establecen un equilibrio (Edo. Estacionario) en nuestro cuerpo. Cuando se rompe este equilibrio pueden devenir patologas

Los equilibrios desviados de N

Equilibrio negativo: Se excreta ms nitrgeno del que se consume. Inanicin. Los esqueletos de carbono se utilizan para la gluconeognesis mientras el nitrgeno es excretado excesivamente en forma de urea. Dficit de algn aminocido esencial. Al ser degradadas las protenas para satisfacer la demanda del aminocido faltante, se liberan los 19 residuos de a.a restantes. Neoplasias, fiebre severa, traumatismos, quemaduras, senectud, infecciones Equilibrio positivo: Hay mayor entrada de nitrgeno que salida. Etapas juveniles (lactantes, infantes, adolescentes), El embarazo y lactancia, Realimentacin despus de inanicin.
tdeprotenaenmamferos: Prot celular:Ornitina descarboxilasa,PKC,insulina Prot muscular2430das. Prot heptica35das. Prot deplasma1521das Hb 4560das. Histonas:dosotresmeses. Colgena>300das. Prot delcristallino:Todalavida

Una alimentacin pobre en protenas es la causa ms frecuente de desnutricin.

Laausenciadeprotenaenladietaespeligrosa
Los cuadros ms serios de malnutricin proteica son el kwashiorkor (nios con dietas pobres en protenas de buen valor biolgico y dietas ricas en carbohidratos, caracterizado por retardo del crecimiento, abdomen globoso, disminucin de albmina en plasma, anemia y hepatomegalia).

Tambin es caracterstico el marasmo, producido por dficit crnico de protenas y caloras en la dieta, con perdida del tejido graso y gran parte de la masa muscular en un proceso de consumicin severo.

Elexcesodeaminocidos
Dos de los derivados de los a.a. son el amoniaco NH3 y el in amonio NH4+. El amonaco es transformado en el hgado en urea, que se expulsa por la orina. Cuando el rin no filtra toda la urea formada, esta se acumula en sangre, dando un estado urmico. Frecuentemente personas que consumen mucha carne tienen sntomas caractersticos de un aumento de amonaco: jaquecas, irritabilidad, mala concentracin, nauseas, diarrea, confusin, etc. En los atletas un aumento del nivel de urea por un exceso de protenas previo a una competencia les puede acarrear fatiga muscular, por intoxicacin urmica.

Se ha asociado el exceso de protenas en la dieta a insuficiencia renal por mayor exigencia en eliminar ms nitrgeno, y riesgo de formacin clculos en el rin y ureter (urolitiasis) producto de la resorcin del calcio (secuestrado por iones SO42). En las poblaciones que comen carne regularmente hay mayor incidencia de osteoporosis, fracturas de cadera y tambin mayor frecuencia de cncer de colon. Los aminocidos se pueden acumular en las membranas basales de los capilares y al dificultar el trnsito de nutrientes dan los tejidos. La protena animal suele ir acompaada de grasas, en su mayor parte saturadas.

La carne aumenta la adrenalina y reduce la serotonina cerebral, lo cual aumenta la ansiedad, el estrs, la angustia y el insomnio

Digestindelas protenas
Para tu depa distingue las funciones principales: 1) Estmago: liberacin de pepsina (activacin por cido). 2) Pncreas: liberacin de los zimgenos y subsecuente activacin por cortes. 3) Intestino: absorcin de di y tri pptidos, ms aminocidos libres.

Zimgenos

La ingesta de protena
Generacin de polipptidos por Endopeptidasas: Pepsina: FYW (activacin por cido) Quimiotripsina: FYW Tripsina: KR Generacin de pptidos libres por Exopeptidasas: Carboxipeptidasa pancretica : C-ter Aminopeptidasa intestinal: N-Ter Digestin final: Di y tripeptidasas de los bordes en cepillo. Proteccin por mucina (moco gstrico). Amortiguador e inhibidor de pepsina. Nios: Renina (coagulacin de la leche)

Ladegradacindeaminocidos

Lainternalizacindelosa.a
En el intestino delgado hay cotransporte con Na+, dependiente de la Na+/K+ ATPasa para aa neutros (aromticos, alifticos, fenilalanina, metionina y prolina) y aminocidos cidos. Los di- y tripeptidos son transportados por sistemas que dependen del gradiente qumico del Na+, una vez dentro son rotos a aa libres por peptidasas intracelulares. Un grupo menor de aminocidos bsicos y neutros hidrfobos ingresan a la clula por difusin facilitada. Los aminocidos pasan luego al intersticio y a los capilares sanguneos por difusin facilitada.

Trastornos del transporte de los a.a.

Normalmente solo llegan a la sangre aminocidos libres pero en situaciones fisiolgicas y patolgicas existe la absorcin de protenas enteras o trozos moleculares de gran tamao. Esto se denomina enfermedad celaca: un defecto hereditario de la mucosa que posibilita la absorcin de polipptidos (gliadina) resultantes de la digestin del gluten (la principal protena del trigo, avena, centeno y cebada). El gluten lesiona la mucosa intestinal al no procesarse y produce intolerancia al gluten generndose un cuadro clnico muy severo.

Eldestinodelostomosdelosa.a

Unavezeneltorrentesanguneoportal,losaminocidosramificadossondeportados preferentementealmsculomientrasquelosnoramificadossedirigenalhgado

Funciones de los compuestos nitrogenados

Los aminocidos participan en la sntesis de numerosos compuestos nitrogenados que no son protenas, por ejemplo:

Oligopptidos glutatin y carnosina; Bases nitrogenadas de los cidos nucleicos y los fosfolpidos; Catecolaminas derivadas de aminocidos como la epinefrina, tiroxina y serotonina; Hormonas peptdicas como el glucagn, la ACTH y la oxitocina; Neurotransmisores como la dopamina y el aminobutirato gamma; Neuropptidos como las endorfinas y los factores liberadores; Porfirinas como el grupo hemo; Pigmentos como la melanina; Aminas como la histamina y varios compuestos ms.

El destino final de los esqueletos de N y C de los a.a.

Desde la poza, los aminocidos son llamados hacia sus diferentes destinos metablicos: 1. 2. Participar en el proceso de la nutricin por medio de la sntesis de nuevas protenas. La sntesis de compuestos nitrogenados no proteicos (purinas, pirimidinas, porfirinas, pptidos y hormonas). Su entrada a la gluconeognesis para sintetizar glucosa (intermediarios glucolticos y del ciclo de Krebs). Su degradacin oxidativa para la produccin de energa a partir de Acetil-CoA.

1.

4.

Primerosedegradanlasprotenas

El catabolismo de los a.a

Cada aminocido tiene una ruta degradativa particular, empero, la gran mayora de las reacciones catablicas son semejantes:

1.- Todas las vas catablicas de los aa comienzan con la transaminacin del grupo NH3 hacia un cetocido (principalmente cetoglutarato).
Esta reaccin implica un grupo de fosfato de piridoxal como grupo prosttico (piridoxina o vitamina B6).

2.- El esqueleto de carbonado de todos los aminocidos se oxida y se integra en el ciclo de Krebs o gliclisis.
Cetognicos: LIT y LKIWY

Pasos comunes al catabolismo 1

1 Desaminacin

2 Oxidacin = catabolismo
A partir de E puede formarse Q y llegar al hgado y ah desaminarse

No.Transaminacin concetoglutarato

Determinacin de lesiones Hepticas y cardacas: ALT/GPT-AST/GOT

Degradacin de la mayora de los Aminocidos

1 etapa: Transaminacin

UnavezformadoelGluocurrela desaminacinoxidativamitocondrial
FuncionaladesaminacinoxidativaporlaGluDeshdelamatriz mitocondrial

LaobtencindeNADH+H+ enladesaminacinoxidativadelGluestilparala generacindeenergaenlacadenarespiratoria.

Transaminacinvs desaminacin
Transaminacin

Transdesaminacin oxidativa:

Una vez que ocurri el reciclaje de los NH2, el glu se desamina oxidndose

Desaminacin oxidativa

Transdesaminaciones vs desaminaciones

Glucognicos vs cetognicos
Los aminocidos glucognicos generan intermediarios de la gluclisis y del C. Krebs: Piruvato, 3-fosfoglicerato, -cetoglutarato, Oxaloacetato, Fumarato, Succinil-CoA Slo L y K no son glucognicos.

Glucognicos vs cetognicos
Los aminocidos cetognicos producen: Acetoacetato y Acetil-CoA

Varias patologas implicadas en la degradacin de los aminocidos son la enfermedad de la orina jarabe de maple, la alcaptonuria y la fenilcetonuria. LKIWY

F e Y son precursores de pigmentos como las melaninas. Las melanoprotenas pueden ser abundantes en los sarcomas en pacientes con melanuria. La ausencia de melanina produce albinismo.

Lafenilcetonuria(PKU)
En la PKU no ocurre la transformacin a tirosina por trastornos de la fenilalanina hidroxilasa (generalmente de origen gentico) y se acumula fenilpiruvato. La acumulacin anmala de fenilpiruvato afecta gravemente al cerebro durante el crecimiento y el desarrollo ocurre oligofrenia fenilpirvica, caracterizada por un cociente intelectual inferior a 20.

LaalcaptonuriadeA.Garrod
Cuando falla la enzima homogentisato oxidasa toda la tirosina se orina, se auto oxida y toma una coloracin caf muy notable. La orina en el paal de un beb se puede oscurecer y tornarse casi negra despus de varias horas. El homogentisato puede acumularse en los huesos, tejido conjuntivo y otros rganos generando una ocronosis profunda que puede devenir en una artritis tpica.

Elalbinismovs elvitiligoyleucodermias generadasporestrs

En los individuos noalbinos, los melanocitos transforman la tirosina en la melanina. La melanina se distribuye por todo el cuerpo dando color y proteccin a la piel, el cabello y el iris del ojo. Cuando el cuerpo es incapaz de producir esta sustancia o de distribuirla se produce la hipopigmentacin, conocida como albinismo si es un defecto congnito o vitiligo si es provocado en el individuo sano.

Elalbinismo
Los albinos tienen su enzima tirosinasa con muy poca o nula actividad y por consecuencia nula melanina. Existen diferentes tipos de albinismo y algunos pueden ser rubios (albinismo culocutneo) o tan solo presentar ojos claros (albinimos ocular) pero no tener pelo rubio. El albinismo es recesivo y se presenta en cualquier raza o grupo en una relacin de 1/20000 nacimientos. Hay dos tipos de melanina: la melanina oscura (negruzcamarroncea), denominada eumelanina, y la melanina ms clara (pardoamarillanterojiza), llamada feomelanina. Los pelirojos solamente producen feomelanina, Los colores de los ojos son producto tambin de la diferente proporcin de ambas melaninas y de la distribucin de las clulas pigmentarias en el iris.

Elvitiligovs leucodermiastransitorias
Eventos estresantes (robo, muerte de un familiar, secuestro) aunados a un dficit alimenticio en cromo, selenio y colecalciferol durante la infancia pueden devenir en despigmentaciones localizadas o generalizadas. Estas leucodermias disparadas por estrs implican no una falla gentica en la generacin de melanina, sino en la muerte o autofagia del melanocito. El tratamiento inadecuado puede devenir en la hipopigmentacin total del paciente.

Lahomocistinuria
Se incluye aqu un conjunto de errores congnitos del metabolismo de la homocistena (derivado de a.a sulfurados), caracterizados por una elevada concentracin de homocistina en plasma y orina, como consecuencia de la acumulacin de este aminocido en tejidos. Esta acumulacin se produce a causa del defecto de actividad de alguna de las enzimas implicadas en el metabolismo de la homocistena, la enzima ms implicada en esta enfermedad es la cistena-b-sintasa (CBS) o en la asimilacin de cobalamina.

Enfermedades asociadas con a.a.

SuccCoA + Gly Porfirinas. Porfirias: error en degradacin de grupo hemo. Asociado a Ictericia (acumulacin de bilirrubina en piel y ojos). La bilirrubina srica puede cristalizar y generar sordera, retraso mental y dao neural en bebs (deteccin con luz fluorescente). Otras enfermedades: Sndrome de mala absorcin de metionina en el intestino / Homocistinurias (1-4) y Cistinurias

El sistema Gln-Glu heptico

El N incorporado en Glu posteriormente llega al hgado en forma de Gln y Arg. En el hgado existen la glutaminasa y la glutamina sintetasa. Ah ocurre el ciclo intercelular de la glutamina. Las dos enzimas se localizan en diferentes segmentos del hgado: La regin periportal (parnquima en contacto con sangre que proviene del msculo esqueltico) contiene glutaminasa y todas las enzimas del ciclo de la urea. Incorporacin. La regin del rea perivenosa (parnquima en contacto con sangre que fluye hacia el rin) contiene glutamina sintasa. Excrecin.

La formacin y toxicidad del amonio

Los NH3 de los aa pueden ser liberados del glutamato por la glutamato deshidrogenasa generando un in amonio (NH4+) txico para las clulas en altas concentraciones. Efecto cudruple derivado del NH4(glutamina): 1) La glutamina baja glutamato e inhibe la lanzadera mal-asp, lactato pH, aniquila Krebs 2) Se acumula en el SNC (no atraviesa la barrera hematoenceflica) y provoca edema (incrementa la osmolaridad presin intra craneal hipoxia). 3) Consume ATP en las glu-deshidrogenasas, e 4) Incrementa el cociente NADH/NAD+ citoslico (ms act de la PFK-1). Uno de los primeros signos es la muerte neuronal

El ciclo de la Urea
Representa el mecanismo de eliminacin del nitrgeno por excelencia en los mamferos terrestres.

Caractersticasdelciclodelaurea
Los dos grupos amino de la molcula de la urea provienen de dos fuentes, el amoniaco libre y el grupo amino del aspartato. El ciclo inicia y finaliza en la ornitina. Los carbonos de la orinitina final son los mismos que posea la molcula inicialmente. Junto con el ciclo de Krebs forman el corazn metablico celular.

El resumen del ciclo de la urea

Permite mantener una muy baja concentracin de amonio libre. 0. Inicia con la sntesis del carbamil fosfato a partir del amonio y el CO2 con un gasto de 2 ATP. La carbamil fosfato sintetasa 1 (mitocondrial) es el punto de control. El carbamil fosfato se condensa con la ornitina que acta como portadora de grupos en las cuatro reacciones del ciclo: 1. Transferencia del carbamino a la ornitina para formar citrulina: ornitina transcarbamilasa. 2. Condensacin de la citrulina con el aspartato para formar arginino-succinato con gasto de 2 enlaces de alta energa: arginino-succinato sintetasa. 3. Ruptura del arginino-succinato. Se desprende fumarato y se produce arginina: arginino-succinato liasa. 4. Hidrlisis de la arginina para regenerar a la ornitina y liberar urea: arginasa.

Entrada al ciclo de la urea

1 2

El in amonio es convertido casi inmediatamente en carbamilfosfato al condensarse con el CO2 producido en la respiracin celular en la matriz mitocondrial. La enzima carbamilfosfato sintetasa 1 produce el intermediario carbamilfosfato. Es el punto central de control de la va metablica. Tiene una dependencia de N-acetilglutamato para su actividad. Por lo tanto la N-acetil glutamato sintetasa (que es activada por arginina) controla la va.

Fumarato

H2O UREA

Reacciones del ciclo de la Urea

Arginina

Ornitina Argininsuccinato

2
ENTRADA de A. A.

ATP AMP + PPI

Aspartato

Citrulina

Carbamilfosfato

HCO3- + 2ATP

Del msculo llega al hgado Gln, Arg, Asp, Ala

Hay consumo de 4 enlaces de alta energa. Pero.. fumarato-malato (NADH)

El ciclo de la urea y el ciclo de Krebs

La estequiometra de la sntesis de urea

CO2 + NH4+ + 3* ATP + Aspartato + 2 H20

Urea + 2 ADP + 2 Pi + AMP + PPi* + Fumarato

O II H2N-C-NH2

Control metablico: Alostera: Arg, N-acetil glutamato A nivel de sustrato: A) Disponibilidad de ATP. B) Disponibilidad de Asp. Incorporacin de NH2 en la carbamil fosfato sintetasa I.

La creatina y la creatinina
Sintetizado a partir de glicina, arginina y metionina (formacin endgena en hgado, rin y pncreas). La creatinina derivada de la ceratina se filtrada por el rin pero pequeas cantidades son secretadas. Si el filtrado del rin es deficiente, los niveles en la sangre se elevan. Es usado como indicador de la funcin renal anmala. Una creatinina y un BUN (nivel de nitrgeno ureico en sangre) ms altos de lo normal pueden ser indicativos de deshidratacin. Los hombres tienden a tener niveles ms altos de creatinina porque tienen msculos esquelticos ms grandes que los de las mujeres.

En ausencia de creatina el pool de ATP celular disminuye y Se obtiene de alimentos (exgeno): carne roja, sobreviene ms rpido la fatiga. La creatina acta: 1) mejorando el reciclamiento de ATP. 2) como buffer intracelular para pescados. lactato. La coccin de los alimentos desnaturaliza parte de el 3) mejora la potencia anaerbica. Suplemento post-ejercicio.

la creatina.

El anabolismo de los a. a.
Cada uno de los 20 -aminocidos estndar tiene su propia ruta de biosntesis, empero, existen varias caractersticas comunes en estas reacciones:

1.- Existen 6 familias biosintticas de aminocidos que se basan en precursores comunes. 2.- Todos los aminocidos obtienen su esqueleto de carbono de un intermediario de la gluclisis, el ciclo de Krebs o de la ruta de las pentosas de fosfato. 3.- El grupo amino de cada aminocido casi siempre proviene del glutamato. 4.- La velocidad de las rutas de sntesis es controlada por retroinhibicin.

Las 6 familias biosintticas

RIB-5-P: H 3-PG: SGCT PEP: FYW Pyr: VAL -ceto: DIQTKM OAA: PENR

Algunasfuncionesdeloscompuestos nitrogenados
Los aminocidos participan en la sntesis de numerosos compuestos nitrogenados que no son protenas: Oligopptidos glutatin y carnosina; Bases nitrogenadas de los cidos nucleicos y los fosfolpidos; Catecolaminas derivadas de aminocidos como la epinefrina, tiroxina y serotonina; Hormonas peptdicas como el glucagn, la ACTH y la oxitocina; Neurotransmisores como la dopamina y el aminobutirato gamma; Neuropptidos como las endorfinas y los factores liberadores; Porfirinas como el grupo hemo; Pigmentos como la melanina; Aminas como la histamina y ms.

LosNucletidosparticipanencasitodoslosprocesos bioqumicos:
Son precursores activados del DNA y del RNA. Forman entidades energticas. El ATP es un nucletido de adenina. Los nucletidos de adenina son los componentes de las coenzimas NAD+, FAD y CoA. Funcionan electrones. como transportadores de

Son reguladores metablicos (ATP, AMPc). Segundos mensajeros, Neurotransmisores

Sntesis de purinas:
La sntesis de purinas se lleva a cabo en el citoplasma y comprende las siguientes tres fases: 1. Activacin de la ribosa 5 fosfato. Adquiere dos molculas de fosfato en el C1; esta reaccin es llevada a cabo por la fosforribosil pirofosfato sintetasa (PRPP), la cual es una de las enzimas reguladoras de la sntesis de purinas y de pirimidinas. (cambio en sus parmetros son asociados a gota recesivo ligado a X) 2. Formacin de los anillos heterocclicos. Aqu varias enzimas intervienen aadiendo los diferentes tomos que componen al anillo purnico hasta formar inosina monofosfato (IMP). La primera reaccin, catalizada por la enzima fosforribosilglicinamida sintetasa, es reguladora de la sntesis de purinas y su velocidad depende de las concentraciones de sus sustratos. 3. Sntesis de GMP y AMP. la guanosina monofosfato y la adenosina monofosfato se obtienen por dos vas metablicas que se regulan mutuamente. Las altas concentraciones de GTP estimulan la sntesis de AMP y las altas concentraciones de ATP estimulan la sntesis de GMP.

ENZIMAS CLAVE EN LA BIOSNTESIS DE PURINAS

Donador de ribosa

Azaserina y acivicina anlogo de Hipoxantina (Hx) .: inhibe a la glutamina aminotransferasa

La va de salvamento
Las bases pricas pueden reciclarse mediante reacciones de recuperacin que utilizan PRPP.
Permite reutilizar las bases libres o que provienen de la dieta para sintetizar nucletidos pricos de forma ms sencilla y menos costosa que las vas de sntesis de novo.

CATABOLISMO DE PURINAS

Pasos en la degradacin sin reciclaje: 1) Desfosforilacin 2) Desribosilacin 3) Desaminacin 4) Formacin de xantina 5) Derivacin en cido rico. La ribosa-1-P se isomeriza en ribosa-5-P.
En el humano las purinas se degradan hasta cido rico (0.5 g/da) que se excreta como tal en la orina.

Alopurinol

Excrecin de cido rico y gota

(Xantina oxidasa)

Mutaciones en la PRPP sintetasa devienen en sobreproduccin de purinas (enfermedad gotosa). Si cambia la HGPRTasa (Hipoxantina-guanin-fosforribosil-transferasa) deviene el sndrome de Lesch-Nyahn (parlisis cerebral y automutilacin).

Donadores de grupos metilo y sulfato

Para formar derivados de piridina se necesita donadores como: Sadenosilmetionina (SAM) y la 3fosfoaenosina5fosfosulfonato (PAPS). SAM es un donador de metilos en reacciones de metilacin de las bases y los residuos glucdicos del RNA y el DNA, as como en la formacin de compuestos como la fosfatidilcolina a partir de la fosfatidiletanolamina y la carnitina a partir de lisina. SAM tambin proporciona grupos aminoproplicos necesarios para la sntesis de espermidina a partir de la ornitina. PAPS es el donador de sulfatos para generar biomolculas sulfatadas como los proteoglucanos y los sulftidos. Ambos gran toman relevancia para la sntesis de propilamina (sntesis de poliaminas).

El anabolismo de pirimidinas:
El ciclo de la urea tiene cierto parecido con la sntesis de pirimidinas y ciertas diferencias con la sntesis de las purinas. Lo que debemos tener claro es: La sntesis de pirimidinas tambin se lleva a cabo en el citoplasma y se inicia con: 1) Sntesis de carbamilfosfato a partir de glutamina, CO2 y ATP. La reaccin es catalizada por la enzima carbamilfosfato sintetasa 2 citoplasmtica que es una reaccin parecida a la que ocurre en la mitocondria para la biosntesis de la urea. 2) Se adiciona asprtato para producir orotato (primer nucletido prico). Al cual se une una molcula de fosforribosilpirofosfato y se descarboxila para dar la uridina monofosfato (UMP). 3) A partir de UMP se sintetizan la citidina monofosfato y la timidina monofosfato.

Biontesis del anillo de pirimidina

Formacindelorotato

EC

En la regulacin metablica Los sustratos importan

El catabolismo de pirimidinas
El catabolismo de las pirimidinas se lleva a cabo por una serie de reacciones cuyos productos finales son la malonil-CoA y la metilmalonil CoA. Estos dos productos se catabolizan hasta CO2 y agua. El exceso en el catabolismo de purinas genera una sobreproduccin de cido rico que tiende a acumularse en las articulaciones distales, lo que produce el sndrome de gota.
Esto se debe a que el cido rico es insoluble en ambientes con un pH menor a 6.0, lo que hace que no se pueda eliminar por la orina. Este sndrome se produce cuando las concentraciones de purinas son altas, ya sea por aporte elevado o por exceso en el catabolismo de las mismas.

DEGRADACIN DE PIRIMIDINAS

BIOSNTESIS DE DESOXIRIBONUCLETIDOS

Actividad de la ribonucletido reductasa

Generacin de los dNTPs

El dador de los ltimos e- es el NADPH. Los electrones son transferidos va tioredoxina o glutaredoxina. La sntesis culmina con la fosforilacin de los dNDPs a dNTPs.

metotrexato y 5-fluorouracilo anticancergeno

Uso de anlogos de nucletidos

Los anlogos de los nucletidos se han utilizado como inhibidores de algunas enzimas. La azaserina y la acivicina son anlogos de la glutamina, se usan como inhibidores de la enzima glutamina amino transferasa que interviene en la sntesis de purinas. El metotrexato y el 5-fluorouracilo se usan como inhibidores de la sntesis de dTMP. La aplicacin de estos inhibidores en pacientes con procesos neoplsicos da como resultado la disminucin de la sntesis del DNA y del crecimiento celular. El alopurinol se usa en el tratamiento del sndrome de gota porque es un anlogo de la hipoxantina y acta como inhibidor de la enzima xantina oxidasa y de la produccin de cido rico.

Anlogos de bases e inhibidores

metotrexato

Cordicepina

Actinomicina D Alopurinol

Degradacin de los cidos nucleicos

Va Liplisis

Enzimadecontrol LCAT Fosfolipasas A1,A2,Cy D.Lipasa sensiblea hormonas. Transporte:CPTI y ausenciademalonil CoA

Sustratos TAG, ATP.

Productos DAG,MAG,MPG,DPG. Acilos(ac. grasos)

Fisiopatologa Esteatorrea (grasaenlasheces)

Ocurreen: Citosol, Estmago, Msculocardico y esqueltico. Mitocondria, Hgado, Adiposito,

oxidacin

cidos grasos,CoA, ATP, carnitina, NAD+,FAD, H2O. cidos grasosactivados conCoA, Glicerol3P ATP,2NADPH, 2Ac CoA (malonil coA),

AcCoA,NADH,FADH2

Lipognesis

Disponibilidad de sustrato PTA(ACP)ycontrol hormonal(epinefrina, glucagon ypalmitoil CoA.) HMGCoAliasa. Controladapor disponibilidadde sustrato Solubilizacin porsales biliares

TAG

Xantomasylipomas

Citosol. Adiposito, Enterocito Mitocondria,citosol, Adiposito.

reduccin

Palimitato (precursor universal)

Cetognesis

2Acetil CoA, NADH

hidroxibutirato, Acetoacetato, Acetona Excrecin enheces.

Diabetesmellitus I.

Hgado

Degradacin de colesterol

Colesterol, Taurocolato,

Hipercolesterolemia, Aterosclerosis,hipertensin arterial,PlacadeAteroma. Ausenciarepercuteen disminucindehormonas esteroideas (cortisol, aldosterona,calcitriol)

Hgadoyvesculabiliar

Colesterognesis

HMGCoA reductasa (estatinas) FarnesilPyPPisintasa (bifosfonatos) Ciclooxogenasa ylipo oxigenasa (inhibidopor aspirina)

Ac CoA.

FarnesilPP, Lanosterol, Colesterol.

Citosol,Hgado, glndulas,adiposito.

Araquidonato

Ac CoA.

Prostglandinas, Tromboxanos, Leucotrienos,.

Citosol,Hgado

Fosforiladaspor laPKA

Va Biognesisde aminocidos Degradacinde aminocidos

Enzimade control Retroinhibicin

Sustratos 3PG(S,C,G),PEP(FIW),Pir (VAL), cetoglut (E,Q),OAA(D,N). Aminocidos libres,PLP

Productos Aminocidos (6 familias) NH4+,cetocidos. Ac CoA, Acetoacetato

Fisiopatologa Kwashiorkor

Ocurreen: Hgado(*), todos lostejidos. Citosol, Mitocontria

Zimgenos, Glutamato transaminasa (ADPyGDP)

Hiperamonemia, Asociado aTyr: Fenilcetonuria, alcaptonuria, albinismo. DegradacindeVIL JarabedeMaple. Deficienciaen Carbamil3Psint1 Hiperamonemia

CiclodelaUrea

Carbamil3P sintetasa 1.(N acetilglutamato sintasa dep de Gln) Glutamin PRPP sint. Adenilo succinato liasa Ninguna Aspartato transcarbamilasa Ninguna

NH4+,HCO3, 3ATP, aspartato

Urea,fumarato

Citosol, Mitocondria

Sntesisde Purinas

Ribosa,glicina,2glutamina, aspartato. (Azaser yacivicina Gln) AyG HCO3,NADH,Asp, ribosa.

IMP(hipoxantina) AyG(alopurinol Hx) Salvamento,Ac. rico,urea,NH4+ OMP(orotato) U,TyC. Salvamento,Malonil CoA yMetil malonil CoA H2O,dNTPs,NADP

Gota

Hgado

Catabolismode Purinas Sntesis de Pirimidinas Catabolismode Pirimidinas Desoxiribonuclet idos

Hiperamonemia, Gota Hgado

T,UyC.

Hiperamonemia.

Ribonucletido reductasa.

NADPHenformadeglutation, tioredoxina,glutaredoxina

Arresto del crecimientocelular.

Hgado,glndula mamaria(citosol.)

Material elaborado por Genaro Matus Ortega. Prof. de Asignatura de la Fac de Medicina UNAM y Asesor del Grupo GUTE S.C (56-5843-41)