PREFORMULACIN DE MEDICAMENTOS

Dra. Mireia Oliva i Herrera

ESTUDIOS DE PREFORMULACIN
ensayos realizados sobre un principio activo concepcin y desarrollo de una nueva preparacin farmacutica

primer paso en el desarrollo racional de una forma farmacutica para un principio activo
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Se define como la investigacin de las propiedades fsicoqumicas y biofarmacuticas de un principio activo slo o cuando se combina con excipientes, con el objetivo de generar informacin til para la formulacin en el desarrollo de una forma de dosificacin estable y biodisponible. biodisponible

PREFORMULACIN

BASES BIOFARMACUTICAS

CARACTERSTICAS FISICOQUMICAS

PARMETROS DE FORMULACIN

PRINCIPIO ACTIVO slo y con excipientes

CONDICIONES DE ESTABILIDAD

PREFORMULACIN

CARACTERSTICAS FISICOQUMICAS

FORMA FARMACUTICA estable y biodisponible

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FORMAS DE DOSIFICACIN DE LIBERACIN INMEDIATA Preparados en fase lquida homognea Preparados en fase slida heterognea Preparados en fase fluida y semi slida

FORMAS DE DOSIFICACIN DE LIBERACIN MODIFICADA Preparados en fase slida heterognea Preparados en fase fluida
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ESTUDIOS DE PREFORMULACIN
1.- Caractersticas del principio activo

2.- Caractersticas de la forma de dosificacin

3.- Ensayos de compatibilidad

4.- Ensayos de estabilidad

5.- Parmetros de formulacin y directrices para la produccin

6.- Datos Biofarmacuticos y Farmacocinticos

7.- Condiciones de conservacin y acondicionamiento

8.- Salud y prevencin de accidentes 7

PROPIEDADES DEL FRMACO

VARIABLES BIOFARMACUTICAS

PARMETROS FARMACOTCNICOS

DESARROLLO QUMICO DEL FRMACO

Recopilacin de datos tiles para el desarrollo de medicamentos

Datos estructurales Datos de pureza Parmetros analticos Estabilidad
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Morfologa

SNTESIS DEL FRMACO SCREENING BIOLGICO

INICIO DE LA ETAPA DE PREFORMULACIN

Datos fisicoqumicos disponibles Dosis aproximada prevista Cantidad de frmaco disponible Datos de estabilidad disponibles
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CARACTERSTICAS ORGANOLPTICAS

COLOR

OLOR

SABOR

EFECTO IRRITANTE

TEXTURA

CONSISTENCIA

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Terminologa para describir los caracteres organolpticos de los frmacos Color Blanco Casi blanco Amarillo cremoso Marrn claro Brillante Olor Fuerte Sulfuroso Afrutado Aromtico Inodoro Sabor cido Amargo Suave Intenso Dulce Inspido

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GRADO DE PUREZA DEL FRMACO

Ajustar impurezas (<2%) Incidencia impurezas en la estabilidad

Coloracin por impurezas

Cuantificacin impurezas (HPLC)

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Impurezas estructuralmente relacionadas, presentes en algunos medicamentos Frmaco Histamina Kanamicina Isoniacida Nafazolina Ampicilina Neomicina Clotrimazol Impureza relacionada Histidina Kanamicina B Hidrazina Naftilacetilendiamina Dimetilanilina Neomina, Neomicina C Imidazol, difenilmetanol
Tomado de ISBN 84-79-89-010-X

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15

TAMAO, FORMA Y SUPERFICIE

Distribucin de tamaos

Morfologa

Superficie especfica

Porosidad y rugosidad
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Dimetro promedio (m)

Superficie especfica (m2/g)

EJEMPLOS
Polvos gruesos Polvos finos Polvos impalpables Polvos micronizados (lmite industrial) Humo de tabaco Slice coloidal
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1000 100 40 10 5 1 0.5 0.1 0.02

0.006 0.06 0.15 0.6 1.2 6 12 60 300

DISMINUCIN DIMETRO Aumento Superficie Especfica

Aumento de la velocidad de disolucin

NOYES-WHITNEY dQ/dt=kS(CS-C)
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NIVELES PLASMTICOS DE ESPIRONOLACTONA

mg/ml 240 micronizada 180 120 60 0 pulverizada

horas
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NIVELES PLASMTICOS DE BENOXAPROFENO

g/ml 8 6 4 2 0 67 m

640 m

12

24

36

48

60

horas
20

DISMINUCIN DIMETRO Aumento Superficie Especfica

Mayor exposicin a la oxidacin (menor estabilidad)

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DISMINUCIN DIMETRO Tamaos muy pequeos

Aumento de interacciones electroestticas (agregacin)

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DISMINUCIN DIMETRO Aporte de energa

Posibilidad de transformaciones polimrficas

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Determinacin del tamao de partcula

Microscopa y anlisis de imgen Coulter counter

Tamizado

Sedimentacin

Espectroscopa de difraccin laser

Espectroscopa de correlacin fotnica

Perfilometra interferomtrica

Microscopa de fuerzas

Microtomografa de rayos X
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DENSIDAD DE SLIDOS
masa media por unidad de volumen se expresa en gramos por centmetro cbico (g/cm3) (S.I. kilogramo por metro cbico )

depende de la ordenacin molecular

vara con la estructura cristalina y el grado de cristalinidad.

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FORMAS DE EXPRESAR LA DENSIDAD

densidad del cristal, slo incluye la fraccin slida del

material con exclusin de poros intra e inter granulares

densidad verdadera

densidad de la partcula, que tambin incluye el volumen

correspondiente a los poros intraparticulares

densidad del producto a granel, que incluye el volumen

vaco interparticular existente en el conjunto del polvo;

densidad aparente

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DENSIDAD DEL CRISTAL masa media por unidad de volumen, excluyendo todo volumen vaco que no forme parte del entramado molecular Es una propiedad intrnseca de la sustancia y por tanto debe ser independiente del mtodo de determinacin

datos cristalogrficos de celda unidad

Densidad del cristal calculada: se determina a partir de Densidad del cristal medida: es la relacin masa/volumen

obtenida despus de medir la masa y el volumen de un monocristal

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DENSIDAD DE LA PARTCULA La densidad de la partcula considera la densidad del cristal y la porosidad intraparticular (poros abiertos y/o cerrados). Por tanto, depende del valor del volumen determinado que a su vez depende del mtodo de medida.

Poro intergranular Poro intragranular

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VOLUMEN APARENTE
Volmenes aparentes antes y despus de sedimentar

Capacidad de sedimentacin Densidades aparentes de slidos divididos

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CAPACIDAD DE FLUJO

Capacidad de los slidos divididos para fluir verticalmente

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Farmacopea Europea
ndice de compresibilidad o de Carr ndice de Hausner, Velocidad de flujo ngulo de reposo Clula de corte o cizalla

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32

33

Clasificacin de las propiedades de flujo en funcin de los valores de compresibilidad e ndice de Hausner
(ndice de Carr)

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NGULO DE REPOSO

Los ngulos de reposo se utilizan como mtodos indirectos para cuantificar la fluidez de un polvo debido a su relacin con la cohesin entre las partculas. Como norma general, las propiedades de flujo de los polvos con ngulos de reposo superiores a 50 son malas, mientras que los ngulos mnimos cercanos a 25 corresponden a propiedades de flujo muy buenas.

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Aptitud al deslizamiento

ngulo de reposo (grados) 25-30 31-35 36-40 41-45 46-55 56-65 > 66

Excelente Buena Bastante buena Pasable (riesgo de bloqueo) Mediocre (precisa agitacin o vibracin) Muy mediocre Extremadamente mediocre

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SOLUBILIDAD
La velocidad de disolucin de los frmacos en los fluidos gastrointestinales influir en la velocidad y magnitud de su absorcin. La solubilidad tendr influencia en la absorcin, fundamentalmente en los frmacos relativamente insolubles.

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Solubilidad superior al 1%

Sin problemas de absorcin relacionados con la solubilidad

Solubilidad inferior al 0,3%

La solubilidad es un factor limitante de la absorcin

Solubilidad entre 0,3% y 1%

La formulacin determina si la solubilidad es o no factor limitante de la absorcin

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Terminologa utilizada en la Farmacopea Espaola para describir la solubilidad de una sustancia

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Tres etapas en la solucin de un soluto 1

Extraccin de una molcula de soluto de la fase slida - La ruptura de los enlaces soluto-soluto requiere enrga Creacin de una cavidad en la fase solvente - La ruptura de los enlaces solvente-solvente requiere enrga Insercin del soluto en la cavidad de la fase solvente - La formacin de enlaces soluto-solvente libera enrga

El equilibrio termodinmico ente los pasos 1+2 y 3, determina el equilibrio

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41

DISOLUCIN La absorcin de los frmacos slidos administrados por via oral, puede representarse mediante el esquema: FRMACO SLIDO

Kd
FRMACO EN SOLUCIN EN FLUIDOS GASTROINTESTINALES

Ka
FRMACO EN CIRCULACIN SISTMICA kd i ka son las constantes de velocidad para los procesos de disolucin y de absorcin respectivamente
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Si la disolucin es el mas lento de los dos procesos (kd ka), la absorcin estar limitada por la velocidad de disolucin

Como la disolucin precede a la absorcin cualquier cambio en el proceso de disolucin tendr influencia en la absorcin

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Investigar el comportamiento frente a la disolucin de los nuevos frmacos, especialmente los que presenten una solubilidad moderada o baja.

Conocer las velocidades de disolucin de diferentes formas qumicas (sales, esteres, pro-frmacos, etc...) i fsicas (polimorfos, solvatos...) del frmaco para seleccionar la forma ptima para el desarrollo posterior.
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La velocidad de disolucin puede ser modificada mediante procedimientos de tipo fsico. La velocidad de permeacin de un frmaco depende fundamentalmente de su solubilidad relativa en agua y en lpidos as como de la carga inica de las molculas en disolucin.
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Pasos que se producen desde que se administra el frmaco, por va oral, hasta que alcanza la circulacin sistmica.
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Coeficiente de particin Las membranas biolgicas tienen, en general, un carcter fuertemente lipfilo. La solubilidad en lpidos de un frmaco es un factor importante en la determinacin de su absorcin potencial.

Se obtiene una indicacin de la solubilidad relativa en lpidos mediante la determinacin de la distribucin del frmaco entre agua y un disolvente orgnico no miscible como cloroformo, ter, miristato de isopropilo, tetracloruro de carbono y n-octanol .
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Constante de ionizacin

La necesidad de cierta lipofilia en la molcula implica que la forma ionizada de los principios activos no podr ser absorbida por difusin pasiva a travs de la membrana La proporcin de forma no ionizada ser funcin del pH del medio.
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Distribucin de un cido dbil pKa=6 entre soluciones acuosas de pH =5 y pH=7 separadas por una membrana permeable unicamente a la forma no ionizada. pH 7 Frmaco no ionizado (10) pH 5 Frmaco no ionizado (10)

Frmaco ionizado (100) Frmaco total (110)

Frmaco ionizado (1) Frmaco total (11)

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Influencia del pH: La aplicacin de la ecuacin de HendersonHasselbach, permite determinar la solubilidad de cada soluto en agua a un pH determinado, siempre que se conozca el pKa y la solubilidad de las especies no ionizadas. Para cidos dbiles pH-pKa = log [A-] / [AH] Para bases dbiles pH-pKa = log [BOH] / [B+]
50

Para los solutos anfteros, el punto isoelctrico es aquel pH en que se produce la mnima solubilidad. El pH de ptima solubilidad no siempre coincide con el pH de mxima estabilidad.

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FRMACOS DBILMENTE CIDOS

Fraccin molar aproximada, de frmacos, en forma ionizada < 0,0099 0,09 0,5 O,91 0,99 Solubilidad aproximada en H2O INSOLUBLE INSOLUBLE SOLUBLE A CONCENT. BAJAS SOLUBLE A CONCENT. MEDIAS SOLUBLE
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pH - pKa < -2 -1 0 1 >2

FRMACOS DBILMENTE BSICOS

pH - pKa < -2 -1 0 1 >2 Fraccin molar aproximada, de frmacos, en forma ionizada > 0,99 0,91 0,5 0,99 < 0,0099 Solubilidad aproximada en H2O SOLUBLE SOLUBLE A CONENT. MEDIA SOLUBLE A CONCENT. BAJAS INSOLUBLE INSOLUBLE
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cidos dbiles pKa > 2,5

Estn principalmente en forma no ionizada Absorcin rpida

Nivel gstrico

Bases dbiles pKa < 11,5

Forma ionizada Poco absorbidas a nivel gstrico

cidos menos dbiles pKa < 2,5

Apenas estn ionizados Se absorben de forma notable

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A nivell de l'ili (leum), el pH lleugerament bsic (7-8) del medi, afavoreix l'absorci de les bases febles disminuint la dels cids febles. Una proporci ms gran de les primeres est sota forma no ionitzada. De totes maneres, l'absorci dels cids febles en els que el pka s superior a 3 s encara prou significatiu a aquest nivell. Aix s a causa de la gran superfcie de l'epiteli de la mucosa intestinal.
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Per permetre fcilment els clculs recordem que: Per a un cid feble: Ka = [A-] [H+]/[HA] pKa = -log Ka Per a una base feble: Kb = [B+ ] [OH-]/[BOH] pKb = -log Kb Actualment s'utilitza el valor de pKa per a les bases, considerant el pKa de l'cid conjugat (teoria de Brnsted): pKa d'una base = 14 pKb Les fraccions no ionitzades en funci del pH i per tant absorbibles sn donades per les equacions segents: Per a un cid feble: 1/(1+10pH-pKa) Per a una base feble: 1/(1+10pKa-pH)
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Exemple: L'Acid Acetilsaliclic de pKa igual a 3,5. Al medi gstric, de pH igual a 1,5, la fracci no ionitzada s de: 1/(1+101.5-3.5) = 1/(1+10-2) = 1/1.01 1 El principi actiu est llavors prcticament en la seva totalitat en forma no ionitzada i s molt absorbible. Al medi intestinal, de pH igual a 7.5, la fracci no ionitzada s de: 1/(1+107.5-3.5) = 1/(1+104) = 1/10001 0.0001
58

La fracci directament absorbible s baixa, per no hem d'oblidar que la superfcie d'absorci s considerablement ms gran en el medi intestinal que en el medi gstric. Les fraccions no ionitzades de tots els principis actius no seran susceptibles de ser absorbits amb la mateixa velocitat, ja que aquesta dependr de la liposolubilitat de la fracci no ionitzada que ser el factor preponderant. Per aix nombrosos barbitrics amb el mateix pKa tenen absorcions d'intensitat variable en funci de la seva liposolubilitat.
59

Permeacin a travs de membranas biolgicas Debe comprobarse si el frmaco atraviesa o no las membranas y para ello se utilizan diversos mtodos, entre los que se encuentra el de Doluisio. Se asla un fragmento de intestino de rata viva y se conecta a dos jeringas. Se introduce el frmaco y se van extrayendo muestras a tiempos programados. Se trata de evaluar la concentracin de frmaco que desaparece del lumen i no se degrada en l. Esta concentracin debe suponerse que se absorbe. Se construye una grfica en funcin del tiempo y se calcula la constante de absorcin (Ka).

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NIVELES PLASMTICOS DE NOVOBIOCINA

g/ml 40 30 20 cristalina 10 0 amorfa

sal sdica

horas
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SOLUBILIDAD DE FORMAS POLIMRFICAS

mg 240 Forma II 160 Forma III 80 Fig 8 Domenech 0 0 2 4 6 8 10 minutos
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Forma I

Forma IV

POLIMORFISMO CRISTALINO
ESTRUCTURA MOLECULAR

Solidificacin/Cristalizacin/Precipitacin

FASE SLIDA

Fase cristalina I

Fase cristalina N

Fase Amorfa
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FASES POLIMRFICAS

Hi
FASE i Barreras de potencial ESTRUCTURAS ESTRUCTURAS METAESTABLES METAESTABLES

Hn
FASE n ESTRUCTURA ESTABLE Fase Estable
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Identificacin de fases polimrficas

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Las seales correspondientes al grupo cetona en una muestra de cortisona, indican que se trata de una mezcla de dos formas polimrficas

www.dur.ac.uk/solid.service/nmr/carbon.htm

66

En aplicaciones farmacuticas, el solid NMR puede ser utilizado en muestras pulverulentas y en productos formulados. Puede obtenerse informacin funcional de muestras conteniendo un 2% de principio activo

www.dur.ac.uk/solid.service/nmr/carbon.htm

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Difractmetro de RX de monocristal
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Hydrogen bonded sheets in the two major polymorphs of cellulose. In cellulose I (left) two intramolecular hydrogen bonds along the fibre direction occur, giving it a larger elastic modulus than cellulose II (right) were only one such hydrogen bond occurs. nmr.chem.uu.nl/bijvoet_brochure/brochure.html
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Difractograma de RX sobre polvo cristalino de tres muestras de ranitidina

www.ijvs.com/volume2/edition2/section2.html

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ESTABILIDAD Estabilidad en estado slido Estabilidad en solucin La estabilidad se refiere tanto a la estabilidad fsica como a la estabilidad qumica. Los estudios de estabilidad que deben planificarse son los siguientes:
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Estabilidad a temperatura elevada

Estabilidad en condiciones de humedad elevada Estabilidad frente a las radiaciones luminosas Estabilidad frente a la oxidacin
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Estudis a temperatura elevada: generalment les temperatures a qu es duen a terme aquests assajos sn entre 30 i 60C. Les mostres emmagatzemades a temperatures altes han de ser controlades en quan a canvis fsics o qumics en intervals freqents i els possibles canvis han de comparar-se enfront d'un control apropiat, generalment mostres mantingudes a 5 -20C. En cas d'apreciar-se algun canvi substancial, s'examinen les mostres mantingudes a temperatures ms baixes. Si no s'observen canvis desprs de 30 dies a 60C, la predicci d'estabilitat s molt bona.
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Estabilitat en condicions d'humitat elevada: En presncia d'humitat, molts frmacs s'hidrolitzen, reaccionen amb altres excipients o s'oxiden. Aquestes reaccions poden accelerar-se exposant el frmac slid a diferents condicions d'humitat relativa. Es poden aconseguir humitats relatives controlades emprant dessecadors de laboratori contenint solucions saturades de distintes sals. Els dessecadors tancats sn collocats en una zona on la temperatura sigui constant.
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Estabilitat enfront de la llum: molts productes perden color o s'enfosqueixen en ser exposats a la llum. Normalment l'extensi de la degradaci s petita i limitada a la superfcie exposada a la llum. No obstant aix, aix presenta un problema esttic que ha de ser solucionat emprant un envs opac o topazi o b incorporant un colorant al producte per emmascarar el canvi de color. L'exposici del frmac a la llum dintensitat entre 400 900 footcandles d'illuminaci durant 4 2 setmanes, s adequat per tenir una idea sobre la seva fotosensibilitat.
75

Estabilitat enfront de l'oxidaci: La sensibilitat de cada nou frmac enfront de l'oxigen atmosfric ha de ser avaluada per establir si el producte final ha de ser envasament en condicions d'atmosfera inert o si s'ha d'incorporar algun antioxidant a la formulaci. Generalment s'empra aire amb un 40% d'oxigen per dur a terme aquests estudis.
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Compatibilidad de excipientes

Diagrama de flujo para detectar posibles incompatibilidades entre el frmaco y los excipientes seleccionados.
Adaptado de ISBN 0-7458-0276-1

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ESTUDIOS DE COMPATIBILIDAD PRINCIPIO ACTIVO -EXCIPIENTE

Elegir los excipientes ms adecuados para la formulacin de una forma farmacutica de un determinado principio activo desde el punto de vista de sus compatibilidades fsico-qumicas.

Se basa en mezclar el principio activo con los excipientes ms comunes para la forma farmacutica y estudiar la degradacin de estas mezclas bajo condiciones aceleradas.

Las mezclas se pueden analizar mediante diferentes tcnicas, las ms corrientes cromatogrficas (HPLC y/o TLC) y la calorimetra diferencial de barrido (DSC).
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Tcnicas cromatogrficas
Puede ser aplicada para estudiar interacciones entre sustancias en fases distintas

-Mezclas binarias. -Diseos factoriales centrados. -Diseos factoriales de Plackett y Burmann.

Las ventajas del empleo de mtodos cromatogrficos son variadas: -La evidencia de degradacin es inequvoca. -Las manchas o picos correspondientes a productos de degradacin pueden ser aislados para una posible identificacin. -La tcnica puede ser cuantitativa y obtener datos cinticos
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Tcnicas por DSC

Slo puede ser aplicada para estudiar la interaccin en estado slido.

Se reliza el anlisis calorimetrco diferencial de barrido (DSC) o el anlisis trmico diferncial (DTA) de los componentes solos y de mezclas principio activo-excipiente.

Proporciones (PA: Excipiente) dependiendo de la categora funcional del excipiente: - Diluyentes: 1:5 - Aglutinantes o disgregantes: 3:1 - Lubricantes: 5:1 - Colorantes: 10:1

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Se elaboran los siguientes termogramas:

- Principio activo y componentes individualmente.

- Mezclas de principio activo y excipientes inmediatamente despus del mezclado. - Principio activo y excipientes individualmente despus de 3 semanas a 55 C. - Mezclas de principio activo y excipientes despus de 3 semanas a 55C. - Componentes y mezclas despus de 3 semanas a 5 C, slo si difieren los termogramas de .las mezclas antes y despus de la conservacin a 55C.

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Se evalan las diferencias en los termoanlisis obtenidos. Se sospecha una interaccin si existe una diferencia significativa entre el termograma de la mezcla y las de los componentes por separado: - Prdida de algn pico. - Presencia de un nuevo pico. - Variacin en la temperatura onset o en la mxima del pico. - Cambios en la forma del pico. - Cambios en la altura relativa del pico.

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EJEMPLO DE PROCEDIMIENTO DE ESTUDIO DE COMPATIBILIDAD PRINCIPIO ACTIVO -EXCIPIENTE. MEZCLAS BINARIAS

La estabilidad fsica y qumica de una mezcla binaria entre un excipiente y el principio activo a estudiar, tras ser almacenada durante un tiempo a unas determinadas condiciones, suministra informacin acerca de la compatibilidad entre los<dos componentes. COMPOSICION DE LAS MEZCLAS La composicin general de cada mezcla binaria es la siguiente: Principio activo, fino 0,.5 g Excipiente 10,.0 g

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Mezcla 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22

Excipiente Manitol. Lactosa EP-D80. PVP 25. Almidn pregelatinizado (Snowflake 12016 K). Celulosa microcristalina (Avicel PH-101). Almidn glicolato sdico (Primojel). Crospovidona (PVP XL). Dixido de silicio coloidal (Aerosil 200). Magnesio estearato. Acido esterico. Talco. Polietilenglicol-polipropilen-copolimerizado. (Pluronic F 68). Dodecilsulfato sdico (Laurilsulfato sdico). Polisorbato 80 (Tween 80). Acido ctrico monohidrato. Trometamol. Polietilenglicol 6000. _ Hidroxipropil-metilcelulosa (Pharmacoat 603). Gelatina. Dixido de titanio. Agua 5 % (con relacin al principio activo, mezclados con 2 g de principio activo). (2 g de principio activo).

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ELABORACION Y ACONDICIONAMIENTO DE LAS MEZCLAS Se preparan 2 g de las mezclas 1 a 20 y 0,5 g de la mezcla 21. Para ello se mezclan en un mortero porciones sucesivas del principio activo con el excipiente. Una vez preparadas las mezclas, se reparten en viales de vidrio de tipo II, de 10 ml de capacidad (la que contiene Aerosil 200 precisa viales de 50 ml), que se tapan con elastmeros de caucho y cpsula de aluminio. La distribucin es como sigue:

N' Viales 2 2 2 2 4 4 4 4

Mezcla 1 a 20 1 a 20 1 a 20 1 a 20 21 y 22 21 y 22 21 y 22 21 y 22

Cantidad/vial 2g 2g 2g 2g 0,5 g 0,5 g 0,5 g 0,5 g

Condiciones 25 C 30 C 40 C 50 C 25 C 30 C 40 C. 50 C
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-ANALISIS Transcurridas las ocho semanas, se extraen los viales del armario y de las estufas. Se procede a su observacin y anlisis. Si sto no es posible se conservaran en congelador a -20 C. Generalmente se realiza una cromatografa de capa fina y una cromatografa por HPLC, con el fin de determinar el contenido en principio activo y detectar y cuantificar posibles impurezas y productos de degradacin.

RESULTADOS Los resultados se ponen de manifiesto en un informe que incluye una tabla donde se relacionan con las mezclas. La interpretacin de los resultados se realizar comparndolos con los obtenidos para la mezcla 22, que slo posee principio activo.

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INFLUENCIA DE LOS LUBRICANTES EN LA SOLUBILIDAD

mg 60 50 40 30 20 10 0 0 10 20 3% estearato magnsico Fig 9 Domenech 30 40 50 minutos
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3% lauril sulfato sdico

ssin lubricante

SOLUBILIDAD EN FUNCIN DEL DILUYENTE

% 75 16.6% lactosa (p/p) 43.4% lactosa (p/p) 50 78.8% lactosa (p/p) 25

10

15

20

25

minutos
88