INMUNODEFICIENCIAS CONGENITAS Y ADQUIRIDAS

Inmunodeficiencias: Defectos de uno o mas componentes del sistema inmunitario que producen trastornos graves y con frecuencia mortales. Las inmunodeficiencias se caracterizan por: Aumento de la predisposicin a padecer infecciones Los pacientes con inmunodeficiencias tambin son proclives a algunos tipo de cncer. Puede deberse a defectos de la maduracin o activacin de los linfocitos o a defectos de los mecanismos efectores de la inmunidad innata y adaptativa. Se asocian a un aumento en la incidencia de autoinmunidad. Se dividen en 2 tipos: Inmunodeficiencias congnitas o primarias: Defectos gnicos que dan lugar a una mayor predisposicin a padecer infecciones y que con frecuencia se manifiestan precozmente, durante la lactancia o la infancia. Puede radicar en los componentes del sistema inmunitario innato, en diferentes fases de la maduracin de los linfocitos o en las respuestas de los linfocitos maduros a la estimulacin antignica. Algunas como (Enfermedad granulomatosa crnica, Deficiencia de la adhesin leucoctica del tipo I, Deficiencia de la adhesin leucoctica del tipo II, Sndrome de Chediak higashi, Defectos de la transduccin de seales de los receptores de tipo toll). Dentro de las primarias se engloban: Inmunodeficiencias combinadas graves: Afectan inmunidad humoral y se caracterizan por deficiencias de los linfocitos B y T, o solo de los linfocitos T, el defecto de la inmunidad humoral se debe a la ausencia de cooperacin de los linfocitos T. Algunas enfermedades: Defectos de la transduccin de seales de citosinas: IDCG ligada al cromosoma X, Formas recesivas autosmicas Defectos de las vas de rescate de los nucletidos: Deficiencia de ADA, Deficiencia de PNP Defectos de la recombinacin V (D) J: Deficiencia de RAG 1 o de RAG 2, Defectos de ARTEMISA Defectos del desarrollo del timo: Defectos del punto de verificacin del pre- RLT, Sndrome de DiGeorge. Otros defectos: Disgenesia reticular e IDGC Deficiencias humorales: Los defectos mas circunscritos de la maduracin de los linfocitos o de la funcin de los linfocitos B producen trastornos en los que la alteracin principal radica en la sntesis de Ac. En un subconjunto de sndromes de hiper-IgM; las deficiencias de Ac. tambin se acompaan de defectos de la activacin de los macrfagos y de las clulas presentadoras de antgenos (CPA), lo que a su vez da lugar a una atenuacin de la inmunidad celular Algunas enfermedades: Agammaglobulinemia: Caracterizada por Disminucin de todos los isotipos de Ig sricas, reduccin del numero de linfocitos B, por lo tanto la persona que la padece es muy susceptible a infecciones como Haemophilus influenzae, Streptoccocus Pneumoniae y estafilococo, el tratamiento es atacar las infecciones con los antibiticos y administrar inmunoglobulinas intravenosas. Algunas tipos de agammaglobulinemias son las ligadas al cromosoma X y de formas recesivas autosomicas Hipogammaglobunilemia: Dependiendo de la hipogammaglobulinemis es el defecto y susceptibilidad que se tiene: Deficiencia selectiva de IgA se caracteriza por Disminucin de IgA, se puede asociar a un aumento de la susceptibilidad a infecciones por bacterias y protozoos, como Giardia Lamblia. Deficiencia selectiva de IgG2 se caracteriza por un aumento de

infecciones bacterianas. Inmunodeficiencia variable combinada (IDVC) se caracteriza por Hipogammaglobulinemia, numero de linfocitos B normal o reducidos. Sndrome de ICF se caracteriza por ocasionalmente defectos leves de los linfocitos T Hiper-IgM: Los Ligados al cromosoma X y Recesivos autosmicos con defectos de la inmunidad celular se caracterizan por Defectos de la activacin de los linfocitos B, los macrfagos y las clulas dendrticas mediada por los linfocitos T cooperadores, defectos de la mutacin somtica, el cambio de clase y la formacin de centros germinales, defectos de la inmunidad celular y los Recesivos autosmicos con defectos humorales nicamente se caracterizan por Defectos de la mutacin somtica y recambio del isotipo. Defectos de la activacin y la funcin de los linfocitos T Algunas enfermedades son: Defectos de la expresin de CPH: El Sndrome de linfocito desnudo su defecto funcional es en defectos de la expresin del CPH de clase II y deficiencia de linfocitos T CD4, defectos de la inmunidad celular y de las respuestas inmunitarias humorales mediadas por los linfocitos T y los Deficiencia del CPH de clase I su defecto es disminucin de la concentracin del CPH de clase I, reduccin de los linfocitos T CD8. Defectos de la transmisin de seales: Algunos son Defectos proximales de la transmisin de seales de RLT donde hay defectos de la inmunidad celular y de la inmunidad humoral dependiente de linfocitos T y el Sndrome de Wisckott Aldrich donde hay defectos de la activacin de los linfocitos T y de la movilidad de los leucocitos. Linfohistiocitosis hemofagociticas familiares: Algunas son Sndrome linoproliferativo ligado al cromosoma X y su defecto es Proliferacin incontrolada de los linfocitos B inducida por el VEB, activacin incontrolada de los macrfagos y de los LTC, defectos de la funcin de los linfocitos NK y de los LTC. Deficiencias de perforina su defecto es Activacin incontrolada de los macrfagos y los LTC, defectos de la funcin de los linfocitos NK y de los LTC. Defectos de la fusin de grnulos su defecto es Activacin incontrolada de los macrfagos y los LTC, defectos de la funcin de los linfocitos NK y de los LTC. Trastornos multisistmicos con inmunodeficiencia: Ataxia Telangiectasia: Es un trastorno recesivo autosmico, se caracteriza por marcha anormal (ataxia), malformaciones vasculares, defectos neurolgicos, aumento de la incidencia de tumores e inmunodeficiencia. Los defectos inmunitarios son de gravedad variable y pueden afectar tanto a los linfocitos B como a los linfocitos T. Tratamientos de las inmunodeficiencias congnitas: El tratamiento tiene dos objetivos: minimizar y controlar las infecciones y aportar los componentes defectuosos o ausentes del sistema inmunitario mediante transferencia adoptiva o trasplante. Inmunizacin pasiva con gammaglobulinas, trasplante de medula sea y el tratamiento de eleccin de los trastornos congnitos de los linfocitos es sustituir gen defectuosos en las clulas progenitoras que se renuevan constantemente

Inmunodeficiencias adquiridas o secundarias: Aparecen como consecuencia de malnutricin, cncer diseminado, tratamiento con frmacos inmunodepresores o infeccin de las clulas del sistema inmunitario. Las inmunodeficiencias adquiridas estas producidas por dos tipos principales de mecanismos patognicos. Primero, se puede producir inmunosupresin como complicacin biolgica de otra enfermedad. Segundo, se puede producir la denominada inmunodeficiencia yatrgena como complicacin del tratamiento de otras enfermedades.

Causas por las cuales hay defectos en el sistema inmune y se por lo tanto se dan las inmunodeficiencias: Causa Infeccin por el virus de inmunodeficiencia humana Malnutricin protenicas calrica Mecanismo Eliminacin de los linfocitos T cooperadores CD4 Los trastornos metablicos inhiben la maduracin y la funcin de los linfocitos Reduccin de los precursores de los linfocitos en la medula sea Reduccin del lugar para la maduracin de los leucocitos Reduccin de la activacin de los linfocitos Reduccin de la fagocitosis de los microorganismos

Radioterapia y quimioterapia antineoplsica Afectacin de la medula sea por metstasis del cncer y por leucemia Inmunosupresin por transplantes y enfermedades autoinmunitarias Esplenectoma

El sida es una enfermedad producida por la infeccin por el VIH y se caracteriza por una profunda inmunodepresin con infecciones oportunistas y tumores malignos asociados, emaciacin y degeneracin del sistema nervioso central (SNC). El VIH infecta a diversas celulas del sistema inmunitario, como los linfocitos T cooperadores D4, los macrfagos y las celulas dendrticas. La replicacin del virus comienza con la fusin de la membrana vrica con la membrana celular, una vez que el virus se encuentra dentro de la clula comienza a replicarse por medio de la transcriptasa inversa, la integrasa y la proteasa. La transcriptasa inversa transforma el ARN en ADN, cuando se tiene la copia completa de ADN entonces esta se degrada en pequeos fragmentos que se integran al ADN de la clula husped, cuando la clula sea activada por las citosinas entonces la informacin de este ADN se transporta por medio del ARNm y este ira del ncleo al citoplasma, donde las protenas de la envoltura y del ncleo del VIH se procesan y se convierten en nuevas protenas vricas que salen de la clula por medio de brotacin. Caractersticas clnicas de la infeccin de VIH En las diferentes fases Enfermedad aguda por el VIH fiebre, cefalea, dolor de garganta con faringitis, linfadenopata generalizada, exantema Su periodo de latencia hay Reduccin del nmero de linfocitos T CD4 en la sangre. Fase del SIDA: Infecciones oportunistas, Protozoos, Bacterias, Hongos, Virus. Tumores: linfomas, sarcoma de Kaposi, carcinoma de cuello uterino. Encefalopata, Sndrome de emaciacin. Tratamientos y prevencin del SIDA: Su tratamiento incluye 3 clase de frmacos antivricos que se utilizan combinados Estos incluyen los anlogos nuclesidos que inhiben la actividad de la transcriptasa inversa, tambin estn los anlogos de los nuclesidos de desoxitimidina, los anlogos de los nuclesidos de desoxicitidina y anlogos de desoxiadenosina. _____________________________________________________________________

INMUNOLOGIA TRANSPLANTES
Un transplante es un rgano o segmento de este llamado injerto que se le va colocar a un receptor cuyo rgano ya no es capaz de cumplir las funciones necesarias para mantener la homeostasis. Las aplicaciones mdicas son muy amplias, desde una trasfusin sangunea, hasta un transplante de corazn. Existen varios tipos de injertos dependiendo su procedencia

Basada en experimentos con ratones , segn los alelos pueden definirse ciertas reglas para la aplicacin de un transplante, las reglas principales de los injertos son las siguientes: 1. No hay rechazo en la misma cepa endogmica 2. 3. 4. Casi siempre hay rechazo con distinta cepa endogmica Cras (AxB)F1 no rechazan a los padres Padre rechaza al heterocigoto (hijo F1)

Existen dos respuestas del cuerpo ante un transplante, la celular y la humoral, estas son progresivas y sucesivas, la principal es la respuesta celular, la cual comienza con la presentacin antignica la cual puede darse por dos vas:

Directa Presentacin Indirecta

CPA del donante a LT del receptor Debido a similitud CPA del donante procesado

activacin

Directa

Indirecta

CPA del injerto migra a ganglios

CPA del receptor migra al injerto

La presentacin depende de la coestimulacin, la va directa provoca mayor produccin de linfocitos TCD8 cito txicos mientras que la va indirecta provoca mayor reaccin de linfocitos TCD4 los cuales producen una respuesta de los linfocitos B los cuales generan anticuerpos, de esta respuesta no se ha estudiado mucho. Mecanismos de rechazo Posterior a la presentacin antignica se presentan tres mecanismos de rechazo: el hiperagudo, agudo, y el crnico. El rechazo hiperagudo se presenta das despus de la colocacin del transplante, es mediada por IgM e IgG, a las cuales se unirn los antgenos del donante, simultneamente se activar la va del complemento, estimulacin plaquetaria y como consecuencia de la lisis celular, aparecer en el torrente sanguneo la presencia de lpidos, lo que provocar la formacin de un trombo. El rechazo agudo se presenta despus de una semana y se caracteriza por la presencia de anticuerpos y linfocitos T los cuales producen una lisis celular directa del aloantgeno, se diferencian en LTCD8 y LTCD$, secretan citocinas que atraen y activan a las clulas inflamatorias causan una endotelitis microvascular. Tras la formacin de trombos se ocluye el vaso que irriga al tejido del injerto y este se termina necrosando.

El rechazo crnico puede darse meses despus y se caracteriza por un engrosamiento de la pared muscular de los vasos sanguneos oclusndolos por completo, lo que trae como consecuencia una necrosis del tejido del injerto.

Prevencin y tratamiento del rechazo de aloinjertos Para evitar o retrasar el rechazo de transaplantes consisten con la inmunodepresin general y reduccin al mnimo de la intensidad de la alorrelacion especifica. El tratamiento ms importante del rechazo de los injertos consiste en la administracin de frmacos inmudepresores que inhiben o eliminan los linfocitos T. Los frmacos que se usan principalmente para la inmunosupresin es la ciclosporina y los corticoides. S bien los trasplantes producen comnmente reacciones de rechazo si se hacen apropiadamente son una herramienta teraputica muy valiosa, la cual puede prolongar o salvar la vida de los pacientes.

_____________________________________________________ Tolerancia Inmunitaria.

Se define como la falta de respuesta ante un antgeno inducida por la exposicin previa a ese antgeno. Al entrar en contacto los linfocitos con este antgeno se pueden activar y causar una reaccin inmunitaria que es la que podra originar una enfermedad autoinmune o estos linfocitos se inactivan dando origen a la tolerancia.

Antgenos que inducen tolerancia en vez de respuesta inmune se denominan tolergenos. Un individuo normal presenta tolerancia a sus antgenos propios los linfocitos que llegan a reconocer estos antgenos propios mueren se inactivan o cambian de especificidad. El fallo de la autotolerancia da origen a las reacciones autoinmunitarias contra antgenos propios. Antgenos extraos se pueden administrar de manera que induzcan tolerancia en vez de una reaccin inmunitaria a forma de teraputica pero algunos microorganismos y tumores pueden escapar al ataque inmunitario induciendo ausencia de reactividad de los linfocitos. Mecanismos y Caractersticas de la Tolerancia. La tolerancia se debe al reconocimiento de lo propios por medio de los linfocitos especficos. Se puede inducir la tolerancia en linfocitos autorreactivos inmaduros en los rganos linfticos generadores a lo que se llamara tolerancia central o inducir tolerancia en linfocitos maduros en rganos linfticos perifricos lo que seria una tolerancia perifrica. Tolerancia central: S e produce por que en su maduracin los linfocitos en rganos linfticos primarios pasan por una fase en el que el contacto con un antgeno propio da muerte celular a la expresin de nuevos receptores o un cambio funcional del linfocito. Tolerancia Perifrica: S e produce cuando los linfocitos maduros reconocen a antgenos propios se hacen arreactivos o inactivos ante estos antgenos convirtiendo se en linfocitos de vida corta y mueran por apoptosis. Ignorancia inmunolgica: Cuando un linfocito especfico entra en contacto con el antgeno propio el linfocito no responde de ninguna forma detectable pero el linfocito no muere sino que permanece viable y funcional. Tolerancia de linfocitos T Tolerancia Central de Linfocitos T: Durante su maduracin los linfocitos en el timo se eliminan cuando reconocen un antgeno con avidez elevada este proceso de eliminacin se conoce como seleccin negativa y de que depende para que el linfocito se seleccine de manera negativa pues depende de las concentraciones del antgeno que reconoce y la afinidad del receptor de linfocitos T (RLT). La Protena AIRE: acta como factor de transcripcin para favorecer la expresin de antgenos tisulares seleccionados en el timo para estimular la produccin de proteinas que participan posteriormente en la presentacin de antgenos. Si la seleccin negativa falla se pierde la autotolerancia a los antgenos propios y se producen trastornos autoinmunes. Tolerancia Perifrica en Linfocitos T Es un mecanismo por el cual los linfocitos que reconocen antgenos propios en tejidos perifricos (bazo,ganglios linfticos,placas de peyer) se hacen incapaces de responder a estos antgenos posteriormente. Anergia (ausencia de reactividad funcional) por el reconocimiento a antgenos propios: La exposicin de un Linfocito T CD4 a un antgeno si presencia de coestimuladores ni de inmunidad innata hace que los linfocitos se vuelvan incapaces de responder a estos antgenos.

 Para que un linfocito se active necesita tanto el reconocimiento del antgeno por el RLT y tanto la presencia de coestimuladores como B7-1 y B7-2 por CD28. La anergia se debe a alteraciones bioqumicas o gnicas que reducen la capacidad del linfocito para responder a un antgeno. Los linfocitos anergicos presentan bloqueo de seales por medio del RL. Cuando el linfocitos T reconoce antgenos propios puede ocupar a los receptores inhibidores de la Familia CD28 que se llaman CTLA-4 y PD-1 ambos compiten con CD28 por los coestimuladores B7-1 y B7-2 inhibiendo seales al RLT y as se inactiva el linfocito. Eliminacin de Linfocitos T mediante muerte celular Apoptosica. Linfocitos T que reconocen antgenos propios sin inflamacin o que son estimulados de forma repetida por antgenos mueren por apoptosis. Haciendo alusin al anterior punto si el Linfocito T reconoce al antgeno sin coestimuladores como ya se haba visto (b7-1 y b7-2) y sin inmunidad innata se libera una protena proapoptosica llamada (Bim) que prodece la muerte del linfocito por la via mitocondrial. En una respuesta linfocitica normal en ver de expresarse la proteina Bim al a ver presencia de coestimuladores y de RLT se expresan proteinas antiapoptosicas llamadas Bcl-2 y Bcl-x estas garantizan que el linfocito T sobreviva y posteriormente prolifere esto es normalmente. Otra manera por la que el linfocito al reconocer al antgeno propio muera es por medio de los receptores de muerte celular una vez ocupados estos receptores se desencadena la muerte apoptosica del linfosito se sabe que en los linfocito CD4 estos receptores de muerte celular se llaman Fas y su ligando que es FasL cuando FasL se expresa sobre la superficie del linfocito se une al receptor de Fas en ese mismo linfocito se activa este mismo y activa a las caspasas que es una protena que va a liberar enzimas proteolticas y asi muere por apoptosis el linfocito. Factores que determinan la tolerogenia de los antgenos propios. Que el antgenos este presente en los rganos linftico a concentraciones elevadas La persistencia que tenga un antgeno al estimular al linfocito si es recurrente el antgeno el linfocito muere o se inactiva. Va de entrada si es subdermica e intradrmica estimula a los macrfagos y esto activa a la respuesta inmune pero si es intravenosa u oral no activa nada y se produce tolerancia. Si hay presencia de coestimuladores o no la hay.

Tolerancia en Linfocitos B Falta de reactividad a antgenos propios pero independientes del timo.

Tolerancia Central de Linfocitos B: L os linfocitos B inmaduros que reconocen antgenos propios en medula sea con afinidad elevada cambian de especificidad o mueren.

Puede ocurrir el fenmenos de edicin del receptor cuando el linfocito B reconoce al antgeno por lo tanto el linfocito se ve obligados a reactivar sus genes RAG1 y RAG2 y cambian su cadena ligera de Ig donde adquiere nueva especificidad. Si falla la edicin del receptor se induce apoptosis o una anergia. Tolerancia Perifrica de Linfocitos B: Linfocitos B maduros que reconocen antgenos propios en tejidos perifricos y sin ayuda de linfocitos T cooperadores se vuelven funcionalmente arreactivos o mueren por apoptosis. Normalmente un Linfocito B virgen en tejidos perifricos migra al folculo linfocitario donde va a recibir seales para que sobreviva y despus madure y prolifere y expresa genes como el CXCR5 o receptor de quimiocinas pero cuando este mismo Linfocito B virgen llegara a toparse con una antgeno propio en su trayecto al folculo ocurre el fenmeno de la exclusin folicular no expresa receptor de quimiocinas y muere al no llegar al folculo. Tolerancia inducida por antgenos protenicos extraos. Es una medida empleada como teraputica en donde se administra un antgeno extrao para que cause tolerancia en vez de reaccin inmunitaria. Si se administra este antgenos por forma subcutnea o intradrmica origina la activacin de macrfagos y consecuentemente de una reaccin inmunitaria pero si se administra por forma intravenosa u oral esto produce arreactividad de seales y se induce tolerancia . Tolerancia Oral: Mecanismo por el cual se suprime la respuesta inmune en intestino y cavidad oral debido a los frecuentes antgenos alimentarios y bacterias que forman parte de la microflora del organismo. Homeostasis en sistema inmunitario. Homeostasis mantiene el nivel normal de clulas y linfocitos en el organismo cuando hay una respuesta inmune y se elimina al antgenos los linfocitos deben de morir para que el sistema inmune regrese a su estado inicial y puede morir por la expresin de receptores de muerte (FAS y FASL) o por receptores inhibidores CTLA-4 y PD-1 por medio tambin de la protena apoptosica Bim y esto va asegurar mantener el equilibrio en el sistema inmune

Durante su maduracin se eliminan muchos linfocitos T inmaduros que reconocen antgenos con una avidez elevada esto depende de si los linfocitos expresan algunos receptores de superficie si no se van a apoptosis o tambin es importante la manera que reconocen al antgeno si reconoce al antgeno con avidez elevada se va para apoptosis cuando este proceso falla es cuando se llevan a cabo las respuesta autoinmunes o enfermedades autoinmunes . este proceso se lleva a cabo en el timo, algunos factores

que inducen si un antgeno propio se va a seleccin negativa son la concentracin de ese antgeno en el timo y la afinidad de los receptores de linfocitos RLT, de los antgenos propios que son presentados en el timo incluyen, protenas circundantes, protenas asociadas a clulas, y algunas protenas AIRE. La protena AIRE puede actuar como factor de transcripcin para favorecer la expresin de antgenos tisulares seleccionados en el timo o para estimular la produccin de protenas que participan en la presentacin de estos antgenos. El mejor ejemplo de autoinmunidad debido a un defecto en la seleccin negativa es, el sndrome poliendocrino autoinmuunitario este es un trastorno que afecta a mltiples rganos endocrinos como el pncreas la glndulas suprarrenales la tiroides etc. Y esta se produce por una mutacin en el gen AIRE , tambin se demostr que la causa de algunos ratones que padecan diabetes era por un defecto en la seleccin negativa. Como se menciono anteriormente la seleccin negativa se lleva a cabo en el timo donde los linfocitos T inmaduros especficos de antgeno propio reconocen a el antgeno y se puede llevar a una seleccin negativa o a la formacin de linfocitos T reguladores que son muy importantes para evitar las respuestas autoinmunes y la proliferacin de linfocitos Tolerancia perifrica: es el mecanismo mediante el cual los linfocitos T maduros reconocen antgenos propios en tejidos perifricos se hacen incapaces de responder posteriormente a estos antgenos. esta tolerancia se lleva a cabo por tres procesos o pasos que son los siguientes es anergia eliminacin o supresin . se desconoce si la tolerancia a diferentes antgenos propios la mantiene uno u otro mecanismo o si todos estos mecanismos actan de forma concentrada para evitar una autoinmunidad peligrosa La anergia es la ausencia de funcin inducida por el reconocimiento de antgenos propios existe una demostracin experimental de la anergia en esta se le introduce a un sujeto un antgeno con un adyuvante y esta ace que se presente una elevada proliferacin de linfocitos y por tanto se produce la respuesta, pero cuando se introduce el mismo antgeno de forma acuosa sin el adyuvante no se presenta proliferacin lo que induce a una anergia o disminucin de la actividad de los linfocitos. Esto nos demuestra que el mismo antgeno puede ser tolerogeno o inmunogeno dependiendo de la via de administracin Tolerancia de los linfocitos inducida por un antgeno propio en un modelo de ratn transgnico se crean dos conjuntos de ratones transgnicos uno que expresa un RLT especifico para un antgeno glucoproteinico vrico y otro que expresa el antgeno en las clulas b del pncreas, cuando se cruzan estos dos ratones, en la descendencia F1 los linfocitos T encuentran este antgeno propio de los islotes pero no atacan a las clulas de los islotes que expresan este antgeno . si se recuperan los linfocitos T y se enfrentan al antgeno vrico, los linfocitos no responden lo que indica que estos linfocitos no se ha hecho anergico in vivo. En algunos experimentos similares los linfocitos T no responden in vivo, aunque siguen teniendo reactividad lo que indica que han ignorado la presencia del antgeno propio aunque se demuestra que los linfocitos T reconocen el antgeno directamente sobre las clulas b del pncreas, es posible que el antgeno sea reconocido sobre las clulas dendrticas de los islotes de los ganglios linfticos de las clulas b del pncreas En esta imagen se expresan el antgeno y el receptor entonces al tener contacto con estos los linfocitos los mandan al sistema linftico si el receptor b7 se expresa se produce respuesta autoinmune y si no se expresa se produce anergia . En este experimento se puede demostrar como la ausencia de algunos coestimulantes puede activar reacciones autoinmunitarias

Mecanismos de la anergia de los linfocitos T las respuestas de los linfocitos T se induce cuando los linfocitos reconocen a un antgeno presentado por una clula presentadora de antgeno profesional y cuando receptores activadores de los linfocitos T como el cd 28 reconocen coestimuladores como b7 si el linfocito T reconoce un antgeno propio sin coestimulacion, el linfocito T se hace rreactivo al antgeno debido a un bloqueo de la transmisin de seales desde el complejo RLT o a la ocupacin de receptores inhibidores como CTLA4 el bloqueo de la transmicion de seales puede ser la consecuencia del reclutamiento de fosfatasas por el complejo RLT o de la activacin de ubicuitina cinasasa que degradan las protenas transmisoras de seales . independientemente del mecanismo del linfocito T permanece viable pero es incapaz de responder frente al antgeno propio. En este imagen se puede demostrar la anergia de los linfocitos se ve claramente cmo surge una respuesta anormal con la unin de los linfocitos y el antgeno esta respuesta anormal es debida alos receptores b7 y cd28, pera que se produzca una anergia de linfocitos este receptor cd 28 se desplasa y se une el CTLA4 y esto produce una anergia para que no se llevan cabo trastornos autoinmunes o tambin esto puede ser por inhibicin directa de los receptores

Supresin mediada por linfocitos T los linfocitos T reguladores se generan por el reconocimiento de antgenos propios en el timo a veces denominados linfocitos reguladores naturales y probablemente en emeor medida, por el reconocimiento de antgeno en los rganos linfticos perifricos denominados linfocitos reguladores adaptativos, el desarrollo y la supervivencia de estos linfocitos T reguladores precisan il2 y el factor transcriptor foxp3 . en los tejidos perifricos los linfocitos T reguladores suprimen la activacin y las funciones efectoras de otros linfocitos autorreactivos y potencialmente patgenos. Para que se lleva acabo la formacin de los linfocitos t reguladores que son importantes para controlar la autoinmunidad se necesita il2 y el gen de transcripcin foxp3 y este tipo de linfocitos se produce tanto en los rganos linfticos primarios como secundarios como se demuestra en la imagen. Los ratones con mutacin en el gen FOX-3 presentan enfermedad autoinmunitaria sistmica, en humanos se presenta (alteracion de la regulacion inmunitaria, poliendocrino patia, enteropatia y sindrome ligado al cromosoma X ) Y en los que se inactiva IL-2 presentan autoinmunidad que se manifiesta por: enfermedad inflamatoria intestinal, anemia hemolitica.

Muerte de los linfocitos t inducida por antgenos propios en respuesta a un antgeno inmunogeno y factores de crecimiento, los linfocitos expresan protenas antiapoptosicas que favorecen en su supervivencia y permiten que se desarrollen respuestas inmunitarias. Los antgenos propios pueden matar a los linfocitos T induciendo un exceso de protenas proapoptosicas mediante la expresin del gen fas y fasl y la ocupacin de fas En esta imagen podemos ver que la protena bim y un ligando ejercen apoptosis

La deficiencia de estas protenas nos llevan a trastornos autoinmunes como lupus eritematoso _____________________________________________________________

CITOCINAS Y QUIMIOCINAS
Constituidas por 120-180 aminocidos. Producidas por leucocitos, pueden tambin ser secretadas por otros tipos celulares La linfocina sirve para denominar productos biolgicos producidos por linfocitos en respuesta al antgeno.

Clasificacin funcional de las citocinas: Citocinas implicadas en el desarrollo hematopoytico Citocinas implicadas en las respuestas inmunes innatas Citocinas generadas durante las respuestas inmunes adaptativas CITOCINAS IMPLICADAS EN EL CRECIMIENTO Y LA DIFERENCIACIN HEMATOPOYTICO IL-3: Es producido por los linfocitos activados y tambin por monocitos. -Induce la proliferacin y diferenciacin de progenitores hematopoyticos de todas las series sanguneas, por lo que tambin es conocida como multi-CSF. -Induce fundamentalmente la hematopoyesis en situaciones de stress que requieren una respuesta rpida, siendo menos claro IL-5: Es secretada por LT CD4+ activados del tipo Th2. -Esencial en la proliferacin y diferenciacin de las clulas precursoras de los eosinfilos, as como en el mantenimiento de la actividad de los eosinfilos maduros siendo la responsable de la eosinofilia en infecciones parasitarias -En los linfocitos B acta incrementando su proliferacin y estimulando la produccin de IgA. IL-9: Es producida por linfocitos T activados. -Actividades en la proliferacin de precursores eritroides. -Induce la proliferacin de LT y estimula la produccin de inmunoglobulinas en clulas B. IL-11:Producida por fibroblastos del estroma de la mdula sea y otros tipos celulares. -Estimula la megacariocitopoyesis y sinergiza con otras citocinas para estimular el crecimiento de otros precursores hemticos. -Comparte funciones con la IL-6, como la induccin de protenas de fase aguda en el hgado. -Capacidad como estimuladora de la secrecin de inmunoglobulinas por clulas B en respuestas T-independientes. GM-CSF: Producido por linfocitos T activados y por fibroblastos, clulas endoteliales y monocitos. -Es un polipptido que induce la proliferacin de los progenitores de granulocitos y macrfagos, producindose en respuesta a estmulos especficos en situaciones que requieren una elevada produccin de stas clulas. -Actuan sobre granulocitos y macrfagos maduros G-CSF:Producido por fibroblastos, clulas endoteliales y monocitos en respuesta a estmulos especficos. -Acta sobre los precursores hematopoyticos de los granulocitos y sobre los granulocitos maduros. -La granulocitosis asociada a ciertas infecciones se debe a que el LPS de las paredes bacterianas es un potente inductor de la produccin de esta citocina. -Estimulacin de la fagocitosis y de la citotoxicidad mediada por Ac. M-CSF:Producido por monocitos y macrfagos maduros activados y est implicado en el desarrollo de las clulas progenitoras de los macrfagos. -Facilita el desarrollo de la placenta, siendo producido por clulas del epitelio uterino en respuesta a los estrgenos. CITOCINAS PRODUCIDAS EN LAS RESPUESTAS INMUNES INNATAS IL-1: Es producida por monocitos y macrfagos, pero tambin por clulas

dendrticas, endoteliales, NK y otros tipos celulares. Existen dos formas, IL-1alfa e IL1beta que, aunque solamente tienen un 25 % de homologa Efectos proinflamatorios se debe a que induce la liberacin de histamina en los mastocitos, generando vasodilatacin y aumento de la permeabilidad vascular en el lugar de la inflamacin. Es el principal pirgeno endgeno, induciendo fiebre a travs de la produccin de prostaglandinas. Promueve la sntesis de protenas de fase aguda por los hepatocitos y acta sobre el SNC induciendo sueo y anorexia, tpicamente asociados con los procesos infecciosos. IL-6. Es producida por monocitos/macrfagos, fibroblastos, clulas endoteliales, linfocitos T y clulas del estroma de la mdula sea. Junto con la IL-1 es la principal inductora de la sntesis de protenas de fase aguda, sobre todo de fibringeno. Tiene efecto en la inflamacin, promueve la diferenciacin de linfocitos B hacia clulas plasmticas, induciendo la produccin de inmunoglobulinas. Puede aumentar la produccin de IL-2 y el desarrollo de los precursores hematopoyticos dependientes de la IL-3 TNF. Capacidad de causar necrosis en algunos tumores. . Se han descrito dos molculas estrechamente relacionadas, el TNF-alfa y el TNF-beta, con elevada homologa en su secuencia aminoacdica. El TNF-alfa es producido fundamentalmente por monocitos y macrfagos en respuesta a antgenos bacterianos, tales como el LPS, siendo esta citocina la responsable del shock sptico asociado a bacteriemias. Tambin puede ser producido por linfocitos T y B, NK, fibroblastos y mastocitos. Junto con la IL-1 est implicado en los procesos inflamatorios derivados de los procesos infecciosos, elevando la temperatura corporal y produciendo caquexia y sueo al actuar sobre el SNC. Induce la expresin de molculas de adhesin y estimula la produccin de IL-8 por clulas del endotelio vascular, lo que contribuye a la extravasacin de linfocitos, neutrfilos y monocitos. El TNF-beta o linfotoxina, es producido exclusivamente por linfocitos T activados, aunque se une a los mismos receptores que el TNF-alfa e induce funciones similares. IL-10. Es producida por linfocitos del tipo Th2,por monocitos/macrfagos, linfocitos B, queratinocitos y otros varios tipos celulares. Es la citocina inmunosupresora por excelencia, inhibiendo la sntesis de muchas otras citocinas, entre las que podemos citar IFNgamma,TNF-alfa, IL-2, IL-12, y la expresin de MHC-II y molculas de adhesin en monocitos. Tiene efectos antiproliferativos sobre muchos tipos celulares. Ejerce mltiples actividades inmunomoduladoras. Es un cofactor para el crecimiento de lneas y colonias de clulas mastocticas in vitro. Regula las funciones mediadas por linfocitos B induciendo la sntesis de IgG, y por linfocitos T, influyendo en el desarrollo de timocitos y clulas T. Ejerce efectos reguladores sobre la angiognesis. IL-12.Es producida por monocitos/macrfagos, aunque su produccin puede ser tambin inducida en clulas dendrticas y linfocitos B. Capacidad de dirigir la diferenciacin de los linfocitos Th hacia clulas efectoras tipo Th1 de la hipersensibilidad retardada.

Incrementa la actividad citotxica de las clulas NK e induce clulas LAK (linfocitos asesinos activados por linfocinas). por linfocitos T y clulas NK y activa_Incrementa la produccin de IFN- linfocitos T citotxicos. Esta citocina es producida por clulas dendrticas activadas, se une al receptor de la IL-12 y comparte algunas de las funciones biolgicas con ella IL-18. Esta citocina est relacionada en sus funciones biolgicas con la IL12,posee la misma capacidad de induccin de IFN-gamma en linfocitos T y clulas NK. Es producida por diferentes tipos celulares que la IL-12, siendo las clulas adrenales y de Kupffer las principales fuentes de produccin de la IL-18. Interferones tipo I. Capacidad antiviral ejercan efectos reguladores sobre la proliferacin y la diferenciacin de varios tipos celulares y tenan capacidad de modular el sistema inmune. Se clasificaron en dos grupos. Los interferones tipo I, que incluyen el IFN-alfa y el IFNbeta, con capacidad principalmente antiviral y antiproliferativa, y el IFN-gamma (tipo II), con un mayor efecto inmunomodulador. El IFN-gamma es producido fundamentalmente por monocitos y macrfagos, mientras que el IFN-alfa es secretado por fibroblastos y algunas clulas epiteliales. Ambos incrementan la expresin de molculas de MHC de clase I. Poseen actividad antitumoral, posiblemente debido a su efecto antiproliferativo sobre las clulas tumorales, y modulador sobre el sistema inmune Citocinas producidas en las respuestas inmunes adaptativas IL-2. Es secretada por linfocitos T CD4+ y CD8+ activados en respuesta a un estmulo antignico. -Ejerce otros muchos efectos sobre el sistema -Tiene un papel esencial en el desarrollo de las respuestas inflamatorias crnicas, tanto humorales como celulares. Es un factor estimulador del crecimiento de linfocitos T, B y NK. Promueve la actividad citotxica mediada por linfocitos T y clulas NK, as como el desarrollo de clulas LAK (clulas asesinas activadas por citocinas). Tras unirse a su receptor en linfocitos T, activa la secrecin de IFN-alfa, linfotoxina, IL-4, IL-3, IL-5 y GM-CSF. Sobre los linfocitos B estimula su crecimiento y diferenciacin e incrementa la expresin de molculas de MHC de clase II. IL-15. Es secretada por una amplia variedad de clulas, monocitos, msculo esqueltico, hgado, pulmn y placenta. No es una citocina producida por linfocitos Th1 se incluye en este apartado por su similitud funcional con la IL-2, con la que comparte la mayora de sus actividades biolgicas, como la estimulacin de clulas NK, y la proliferacin y diferenciacin linfocitaria. IFN. Producido por linfocitos Th1, LTC y por clulas NK. Efecto antiviral posee una importante actividad inmunomoduladora. Incrementa la expresin de antgenos de HLA de clase I y II en varios tipos celulares, lo que facilita su funcin presentadora de Ag y activa a los macrfagos, incrementando su capacidad tumoricida y de defensa contra las infecciones. Acta de forma autocrina sobre las propias clulas NK que lo producen, aumentando su actividad citoltica e incrementando su efecto antitumoral.

Sobre los linfocitos Th2 inhibe la proliferacin, de manera que su presencia durante la estimulacin antignica induce la diferenciacin de linfocitos T hacia clulas efectoras tipo Th1 favoreciendo, por lo tanto, el desarrollo de las respuestas inflamatorias IL-4. Es producida por linfocitos Th2, mastocitos, basfilos, clulas del estroma de la mdula sea y, posiblemente, por determinadas subpoblaciones de clulas NK. Es una citocina muy pleiotrpica, ejerce numerosos efectos en diferentes tipos celulares. Promueve la diferenciacin de linfocitos T vrgenes hacia clulas de tipo Th2, inhibiendo la generacin de clulas Th1. Posee efectos inmunosupresores, inhibe la produccin de determinados mediadores inflamatorios de los macrfagos e induce la produccin de IL-1Ra, que bloquea la accin de la IL-1. Promueve el desarrollo de las respuestas inmunes humorales a travs de la induccin del crecimiento y diferenciacin de linfocitos B, produciendo el cambio isotpico hacia IgG4 e IgE e incrementando la expresin de molculas CD23 en linfocitos B, basfilos y eosinfilos. Los efectos de esta citocina se han relacionado con el desarrollo de los procesos alrgicos y con el incremento de IgE en las infecciones parasitarias IL-13. Es producida por linfocitos T activados del tipo Th2, compartiendo funciones con la IL-4 con la que se encuentra genticamente relacionada. Es una citocina con actividad inmunosupresora ya que inhibe, junto con la IL-4 y la IL-10, la produccin de citocinas inflamatorias por los monocitos (IL-1beta, TNF-alfa, IL-8, IL-6). Esta citocina incrementa la proliferacin y diferenciacin de monocitos y clulas B, incrementa la expresin de CD23 y promueve el cambio de clase de inmunoglobulinas hacia la produccin de IgE IL-16. Producida por los linfocitos T CD8+ donde se acumula y se secreta en respuesta a la estimulacin con serotonina o histamina. Se identific como factor quimiotctico de linfocitos, recibiendo el nombre de linfotactina, debido a su efecto atrayente sobre los linfocitos T CD4+. Es el nico miembro de la familia C de quimiocinas . TGF. Hay dos tipos de factores transformadores del crecimiento, el TGF-alfa y el TGF-beta, que no poseen ninguna similitud estructural ni comparten los mismos efectos. El TGF-beta tiene efectos inmunomoduladores. Es producido por linfocitos T, plaquetas y otros muchos tipos celulares Incrementa la proliferacin de fibroblastos, osteoblastos y clulas musculares lisas e incrementa la sntesis de protenas de la matriz extracelular, lo que favorece la curacin de las heridas. Esta citocina tiene efectos inmunosupresores, inhibe el crecimiento y la funcin de muchos tipos celulares. En el sistema inmune inhibe la sntesis y/o el efecto del IFN-gamma, TNF-alfa, TNFbeta, IL-1, IL-2 e IL-3, as como la citotoxicidad natural y especfica.

Citocinas proinflamatorias e inmunosupresoras

Las citocinas con actividad antiinflamatoria e inmunosupresora inhiben el crecimiento celular o suprimen la secrecin de otras citocinas. Entre ellas se encuentran la IL-4, IL-13 e IL- 10, que activan las acciones de los linfocitos B a la vez que inhiben las respuestas inflamatorias. La IL-10 es la citocina inmunosupresora por excelencia. Tambin se incluye en este apartado el TGF-beta que, como se ha dicho anteriormente, inhibe el crecimiento y la funcin de muchos tipos celulares, la sntesis de determinadas citocinas y la actividad citotxica natural y especfica. Los interferones tipo I (alfa y beta), tambin se pueden considerar citocinas supresoras debido a su capacidad antiproliferativa y a su efecto regulador de la produccin de citocinas proinflamatorias
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Reacciones de Hipersensibilidad
Una reaccin de hipersensibilidad como una reaccin inmunitaria inapropiada, implica una reaccin incrementada, la respuesta no siempre lo est y ms bien puede tratarse de una inmunoreaccin inapropiada a un antgeno. Clasificacin de Gell y Coombs. Las reacciones de hipersensibilidad pueden distinguirse por el tipo de inmunoreaccin y por diferentes molculas efectoras. Hipersensibilidad mediada por IgE (tipo 1) En esta reaccin de hipersensibilidad un alrgeno (cualquier sustancia capaz de activar la respuesta inmune), se une al receptor Fc por medio de un enlace cruzado de las clulas cebadas y basfilos, provocando su degranulacin y con esto liberando mediadores qumicos que contribuyen a la vasodilatacin y contraccin del msculo liso.

Hipersensibilidad citotxica mediada por anticuerpo (tipo 2) En este tipo de hipersensibilidad se caracteriza la destruccin de clulas mediadas por anticuerpo, el anticuerpo puede activar el sistema de complemento al crear poros en la membrana de la clula extraa o intervenir en la destruccin celular al propiciar la citotoxicidad mediada por clulas dependientes de anticuerpo (ADCC) Hipersensibilidad mediada por inmunocomplejos (tipo 3) La reaccin de anticuerpo con antgeno genera inmunocomplejos, la cual facilita la depuracin por clulas fagociticas, sin embargo las grandes cantidades de inmunocomplejos puede ocasionar reacciones de hipersensibilidad tipo 3 que lesionan a

tejidos, sobreviene una reaccin localizada cuando los complejos se depositan en los tejidos muy cerca del sitio de entrada del antgeno, el depsito de inmunocomplejos se observa sobre las paredes de los vasos sanguneos, en las membranas sinoviales, en la membrana basal glomerular y sobre el plexo coroideo, el depsito de estos complejos inicia una reaccin que recluta a los neutrfilos y como consecuencia la liberacin de los grnulos de neutrfilos, las reacciones de hipersensibilidad tipo 3 ocurren cuando los inmunocomplejos activan molculas efectoras de la inmunidad del complemento (C3a C5a) ; son anafilotoxinas que producen desgranulacin localizada de los mastocitos y aumento consecuente de la permeabilidad vascular local. Hipersensibilidad tarda (tipo 4) Esta reaccin se caracteriza por una gran entrada de clulas inflamatorias inespecficas al sitio; particularmente macrfagos; en esta hipersensibilidad existe reclutamiento de macrfagos en vez de neutrfilos, los macrfagos son los componentes principales de los infiltrados que rodean al sitio de inflamacin

Los cuatro tipos de reacciones de hipersensibilidad