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COAGULATION NORMALE ET ANOMALIES DE L ’HEMOSTASE

Florence MATHONNET Laboratoire d’Hémostase Service de Biologie Médicale, POISSY

PREMIERE PARTIE :

RAPPEL SUR LA PHYSIOLOGIE ET L’EXPLORATION DE L’HEMOSTASE

PHYSIOLOGIE DE L ’HEMOSTASE

PHYSIOLOGIE DE L ’HEMOSTASE

HEMOSTASE PRIMAIRE

-TEMPS VASCULAIRE -TEMPS PLAQUETTAIRE

COAGULATION

FIBRINOLYSE

PHYSIOLOGIE DE L ’HEMOSTASE GENERALITES

PHYSIOLOGIE DE L ’HEMOSTASE GENERALITES

Fonction hémostatique normale :

Oblitération des brèches vasculaires

Maintien du sang à l’état liquide

3 étapes concomitantes :

Hémostase primaire : plaquettes / vaisseau

Coagulation plasmatique caillot de fibrine insoluble

Pathologie :

Hémorragie : défaut d’activité hémostatique

Thrombose / CIVD : activité hémostatique aberrante

EFFRACTION

VASCULAIRE
VASCULAIRE

HEMOSTASE PRIMAIRE

COAGULATION

Vaisseau

Plaquettes

VWF

HEMOSTASE PRIMAIRE COAGULATION Vaisseau Plaquettes VWF Thrombine facteurs coagulation et inhibiteurs physiologiques
HEMOSTASE PRIMAIRE COAGULATION Vaisseau Plaquettes VWF Thrombine facteurs coagulation et inhibiteurs physiologiques

Thrombine facteurs coagulation et inhibiteurs physiologiques

CAILLOT FIBRINO-PLAQUETTAIRE

CAILLOT FIBRINO-PLAQUETTAIRE

et inhibiteurs physiologiques CAILLOT FIBRINO-PLAQUETTAIRE FIBRINOLYSE Plasmine : Activateurs et inhibiteurs
et inhibiteurs physiologiques CAILLOT FIBRINO-PLAQUETTAIRE FIBRINOLYSE Plasmine : Activateurs et inhibiteurs
et inhibiteurs physiologiques CAILLOT FIBRINO-PLAQUETTAIRE FIBRINOLYSE Plasmine : Activateurs et inhibiteurs

FIBRINOLYSE

physiologiques CAILLOT FIBRINO-PLAQUETTAIRE FIBRINOLYSE Plasmine : Activateurs et inhibiteurs OBLITERATION DE LA

Plasmine :

Activateurs

et

inhibiteurs

OBLITERATION DE LA BRECHE VASCULAIRE

: Activateurs et inhibiteurs OBLITERATION DE LA BRECHE VASCULAIRE DISSOLUTION DU CAILLOT ET REPARATION DU VAISSEAU

DISSOLUTION DU CAILLOT ET REPARATION DU VAISSEAU

5

PHYSIOLOGIE DE L ’HEMOSTASE PRIMAIRE

PHYSIOLOGIE DE L ’HEMOSTASE PRIMAIRE

4 ACTEURS PRINCIPAUX

- VAISSEAUX

- PLAQUETTES

- FACTEUR WILLEBRAND

- FIBRINOGENE

HEMOSTASE PRIMAIRE : résumé

Sous-endothélium

Plaquettes

vWF

PRIMAIRE : résumé Sous-endothélium Plaquettes vWF Adhésion Activation Synthèse des PG TXA2 Agrégation

Adhésion

Activation

Sous-endothélium Plaquettes vWF Adhésion Activation Synthèse des PG TXA2 Agrégation Activité procoagulante
Sous-endothélium Plaquettes vWF Adhésion Activation Synthèse des PG TXA2 Agrégation Activité procoagulante

Synthèse des PG

TXA2

Agrégation

Activité

procoagulante

Sécrétion

plaquettaire

thrombine

Synthèse des PG TXA2 Agrégation Activité procoagulante Sécrétion plaquettaire thrombine ADP Clou plaquettaire 7

ADP

Synthèse des PG TXA2 Agrégation Activité procoagulante Sécrétion plaquettaire thrombine ADP Clou plaquettaire 7
Synthèse des PG TXA2 Agrégation Activité procoagulante Sécrétion plaquettaire thrombine ADP Clou plaquettaire 7

Clou plaquettaire

HEMOSTASE

PRIMAIRE

TESTS DE DEPISTAGE

*NUMERATION

PLAQUETTAIRE

*TEMPS DE

SAIGNEMENT

*TEMPS

D’OCCLUSION

(PFA-100)

TEMPS VASCULAIRE

VAISSEAU

TEMPS

PLAQUETTAIRE

PLAQUETTES

FACT. WILLEBRAND

FIBRINOGENE

D’après le Cahier de Formation Biologie Médicale Hémostase et Thrombose Septembre 2000

PHYSIOLOGIE DE LA COAGULATION

PHYSIOLOGIE DE LA COAGULATION

LA COAGULATION

- DOIT RESTER LIMITEE A LA BRECHE VASCULAIRE

- NE PAS ETRE ASSOCIEE A UNE HYPERCOAGULABILITE CIRCULANTE

IMPORTANCE DES MECANISMES REGULATEURS

COAGULATION PLASMATIQUE

COAGULATION PLASMATIQUE

GENERALITES

GENERALITES

Fibrinogène soluble caillot de fibrine

Surfaces phospholipidiques : plaquettes et cellules activées

Cascade de réactions enzymatiques auto-amplifiées

Sérines protéases et cofacteurs

Enzyme clé : thrombine

Régulation par des inhibiteurs

LA COAGULATION : UN EQUILIBRE Facteurs Facteurs procoagulants anticoagulants        

LA COAGULATION : UN EQUILIBRE

Facteurs

Facteurs

procoagulants

anticoagulants

       
anticoagulants         «inhibiteurs physiologiques dela coagulation» «facteursde

«inhibiteurs

physiologiques

dela

coagulation»

«facteursde

la

coagulation»

Fibrinogène

(soluble)

THROMBINE

dela coagulation» «facteursde la coagulation» Fibrinogène (soluble) THROMBINE Caillot de fibrine (insoluble) 11

Caillot de fibrine (insoluble)

SCHEMA CLASSIQUE DE LA COAGULATION

VOIE INTRINSEQUE

VOIE EXTRINSEQUE

Kininogène de haut poids moléculaire

Prékallicréine Kallicréine F XII F XIIa F XI F XIa F IX F IXa Ca++
Prékallicréine
Kallicréine
F XII
F XIIa
F XI
F XIa
F IX
F IXa
Ca++
F VIIIa
PL
F X
F Xa
Ca++
F Va
PL
F
II

Facteur Tissulaire + phospholipides

F Xa Ca++ F Va PL F II Facteur Tissulaire + phospholipides FVIIa F X F

FVIIa

F Xa Ca++ F Va PL F II Facteur Tissulaire + phospholipides FVIIa F X F

F X

F VII

F IIa (Thrombine)

F Xa Ca++ F Va PL F II Facteur Tissulaire + phospholipides FVIIa F X F

Fibrinogène

F Xa Ca++ F Va PL F II Facteur Tissulaire + phospholipides FVIIa F X F

Fibrine

TESTS DE DEPISTAGE

FACTEUR TISSULAIRE

COAGULATION

FACTEURS DE COAGULATION

INHIBITEURS

TEMPS DE QUICK

TEMPS DE CEPHALINE

AVEC ACTIVATEUR

FACTEURS EXPLORES PAR LES PRINCIPAUX TESTS D’HEMOSTASE

TS (temps de saignement)

Plaquettes, vWF, vaisseau

TCA (temps de céphaline + activateur)

PK, KHPM, XII, XI, IX, VIII

V, X, II

I

TQ (temps de Quick)

VII

V, X, II

I

TT (temps de thrombine)

I

+ activateur) PK, KHPM, XII, XI, IX, VIII V, X, II I TQ (temps de Quick)

FACTEURS DE COAGULATION EXPLORES PAR LE TQ

 

Taux

Taux nécessaire à l’hémostase

Demi-vie

 

Normal

 

I

2-4 g/l

0,5 - 1 g/l

3

– 5 j

(Fibrinogène)

 

Facteur II (prothrombine)

70-120 %

40 %

3

– 4 j

Facteur V (proaccélérine)

70-120 %

10

– 15%

24 h

 

Facteur VII (proconvertine)

70-120 %

5 – 10 %

 

7 h

Facteur X (Facteur Stuart)

70-120 %

10

– 20 %

 

50 h

   

15

FACTEURS DE COAGULATION EXPLORES PAR LE TCA

FACTEURS DE COAGULATION EXPLORES PAR LE TCA

 

Taux Normal %

Taux nécessaire

Demi-vie

à l’hémostase

KHPM, prékallicréine

50-150

0

%

-

Facteur VIII (Antihémophilique A)

50-150

30-50 %

12 h

 

Facteur IX (Antihémophilique B)

50-150

30-50 %

24

h

Facteur XI (Rosenthal)

50-150

Env. 30 % ??

48

h

Facteur XII (Hageman)

50-150

0

%

60

h

   

16

EXPLORATION DE LA COAGULATION

Importance de la qualité du prélèvement +++

Jeûne non obligatoire : petit déjeuner léger sans graisses autorisé

Ponction veineuse franche : garrot pas trop serré • Prélèvement : ! JAMAIS après tube hépariné ! le mieux : 2ème position après tube sec Anticoagulant : citrate trisodique (plupart des tests) •Respect du rapport : 1 volume anticoagulant / 9 volumes sang Homogénéisation lente : retournements du tube Acheminement rapide au labo < 1 heure Pas de stockage au frigo

CAUSES D’ERREUR TCA / TQ (1) • Non respect des conditions préanalytiques :  Mauvais

CAUSES D’ERREUR TCA / TQ (1)

Non respect des conditions préanalytiques :

Mauvais remplissage du tube (< 90%)

Mauvais anticoagulant : EDTA, héparine

Non respect du rapport anticoagulant / plasma

Délai prélèvement trop long > 4 heures

Mauvaise conservation :

froid TQ (activation FVII)

chaleur FV, FVIII

Héparine :

TQ non sensible (antagoniste dans le réactif)

Contamination du prélèvement importante :

 TQ, TCA

CAUSES D ’ERREURS TCA / TQ (2)

CAUSES D ’ERREURS TCA / TQ (2)

Problèmes techniques :

Erreur de mesure

micro-caillot dans le tube

Hémolyse :

Activation des facteurs contacts, altération des

fonctions plaquettaires

  TCA

Lactescence :

interférence avec les dosages

LES VALEURS NORMALES DES PRINCIPAUX TESTS D ’HEMOSTASE

Temps de saignement

Duke : 2 à 4 minutes

Ivy incision horizontale : 4 à 8 minutes

Ivy 3 points : 3 à 5 minutes

Numération plaquettaire

150 à 400 Giga/l

Temps de Céphaline avec Activateur (TCA)

Témoin : 30 à 40 secondes Ecart temps malade/temps témoin fonction du réactif : < 5 à 8 secondes

Temps de Quick (TQ) ou

Taux de prothrombine (TP)

Exprimé en % : > 75 % Témoin : 20 secondes Ecart temps malade/temps témoin < 3 secondes

 

Temps de Thrombine (TT)

Fibrinogène

2 à 4 g/l

20

PHYSIOLOGIE DE LA COAGULATION

INHIBITION DE LA COAGULATION

TFPI (TISSUE FACTOR PATHWAY INHIBITOR)

BLOQUE LA VOIE EXTRINSEQUE FORME UN COMPLEXE INACTIF AVEC FT, VIIa ET Xa

SYSTEME DE LA PROTEINE C

LA THROMBINE EN PRESENCE DE THROMBOMODULINE ACTIVE LA PROTEINE C EN PROTEINE C ACTIVEE CAPABLE D ’INHIBER LES FACTEURS Va ET VIIIa EN PRESENCE DE PROTEINE S

ANTITHROMBINE

AGIT SUR PRESQUE TOUS LES FACTEURS ACTIVES DE LA COAGULATION

21

INHIBITEURS PHYSIOLOGIQUES IIa AT XIIa XIa Xa IXa TFPI Va VIIIa VIIa FT Pca/PS 22

INHIBITEURS PHYSIOLOGIQUES

IIa
IIa

AT

INHIBITEURS PHYSIOLOGIQUES IIa AT XIIa XIa Xa IXa TFPI Va VIIIa VIIa FT Pca/PS 22
XIIa XIa Xa
XIIa
XIa
Xa
IXa
IXa
INHIBITEURS PHYSIOLOGIQUES IIa AT XIIa XIa Xa IXa TFPI Va VIIIa VIIa FT Pca/PS 22

TFPI

Va VIIIa VIIa FT
Va
VIIIa
VIIa
FT

Pca/PS

Antithrombine (AT)

Anciennement antithrombine III (AT III)

Inhibition de la thrombine, et aussi du facteur Xa, et autres facteurs

Cofacteur de l’héparine

Activité

- progressive en l’absence d’héparine

- accélérée en présence d’héparine

Synthèse hépatique

Protéine C

Protéine C

Activée par la thrombine en présence de thrombomoduline

PC activée inhibe les facteurs Va et VIIIa en présence de PS et phospholipides

Synthèse hépatique

Vitamine-K dépendante : diminution au cours des traitements par les AVK

PROTEINE C

PROTEINE C Thrombine Thrombomoduline PROTEINE C ACTIVEE Protéine S Phospholipides Inhibition des facteurs Va et VIIIa

Thrombine

Thrombomoduline

PROTEINE C ACTIVEE

PROTEINE C Thrombine Thrombomoduline PROTEINE C ACTIVEE Protéine S Phospholipides Inhibition des facteurs Va et VIIIa

Protéine S Phospholipides

Inhibition des facteurs Va et VIIIa

Protéine S (PS)

Cofacteur de la protéine C activée

Synthèse hépatique

Vitamine K-dépendante

Présente dans plasma et plaquettes

Existe sous 2 formes - Libre : active - Complexée à la C4BP : inactive

FIBRINOLYSE

FIBRINOLYSE

Destruction du thrombus fibrino-plaquettaire Phénomène local : caillot de fibrine Plasmine : enzyme protéolytique puissante

fibrine, I, V, VIII, vWF •Autres rôles du système fibrinolytique :

dégradation de la matrice extracellulaire, inflammation, etc… •Inhibiteurs limitant la fibrinolyse :

etc… • Inhibiteurs limitant la fibrinolyse : PAI-1 ,  2 antiplasmine, Anti-C1 estérase, HGRP, TAFI

PAI-1, 2 antiplasmine, Anti-C1 estérase, HGRP, TAFI

FACTEURS DU SYSTEME FIBRINOLYTIQUE

1) Plasminogène :

Synthèse hépatique

Précurseur inactif de la plasmine

Sites de grande affinité pour la lysine liaison fibrine 2) Activateurs du plasminogène :

t-PA : activateur tissulaire du plasminogène

- Synthétisé par la cellule endothéliale

- Site de fixation pour la fibrine

- Fixation à fibrine affinité pour plasminogène

Pro-urokinase / urokinase

- Découvert dans l ’urine

- peu d’affinité pour la fibrine

- Dégradation de la matrice extracellulaire ++

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ROLES DE LA THROMBINE

ROLES DE LA THROMBINE

Activation du système PC / PS

Activation

plaquettaire

IIa
IIa

Activation des cofacteurs : V et VIII

Activation de la fibrinolyse : TAFI

Transformation du fibrinogène en fibrine

de la fibrinolyse : TAFI Transformation du fibrinogène en fibrine « Pro- coagulant » « Anti-
de la fibrinolyse : TAFI Transformation du fibrinogène en fibrine « Pro- coagulant » « Anti-
« Pro- coagulant »

« Pro- coagulant »

« Anti- coagulant »

29

DEUXIEME PARTIE :

HEMOSTASE ET GROSSESSE NORMALE

HEMOSTASE ET GROSSESSE NORMALE

HEMOSTASE ET GROSSESSE NORMALE

INTRODUCTION

IL EXISTE AU COURS DE LA GROSSESSE NORMALE DES MODIFICATIONS DE L’HEMOSTASE ALLANT DANS LE SENS D’UNE ACTIVATION DE LA COAGULATION ET D’UNE DIMINUTION DE L’ACTIVITE FIBRINOLYTIQUE SPONTANEE

HYPERCOAGULABILITE

DE L’ACTIVITE FIBRINOLYTIQUE SPONTANEE HYPERCOAGULABILITE ROLE DANS LA PREVENTION DES HEMORRAGIES LORS DE LA

ROLE DANS LA PREVENTION DES

L’ACTIVITE FIBRINOLYTIQUE SPONTANEE HYPERCOAGULABILITE ROLE DANS LA PREVENTION DES HEMORRAGIES LORS DE LA DELIVRANCE 31

HEMORRAGIES LORS DE LA DELIVRANCE

COAGULATION ET FIBRINOLYSE PENDANT LA GROSSESSE NORMALE (1)

COAGULATION ET FIBRINOLYSE PENDANT LA GROSSESSE NORMALE (1)

1-

PLAQUETTES

NOMBRE DES PLAQUETTES PEU MODIFIE AU COURS DE LA GROSSESSE NORMALEET FIBRINOLYSE PENDANT LA GROSSESSE NORMALE (1) 1- PLAQUETTES LES FONCTIONS PLAQUETTAIRES NE SERAIENT PAS MODIFIEES

LES FONCTIONS PLAQUETTAIRES NE SERAIENT PAS MODIFIEESPENDANT LA GROSSESSE NORMALE (1) 1- PLAQUETTES NOMBRE DES PLAQUETTES PEU MODIFIE AU COURS DE LA

COAGULATION ET FIBRINOLYSE PENDANT LA GROSSESSE (2)

COAGULATION ET FIBRINOLYSE PENDANT LA GROSSESSE (2)

2- FACTEURS DE COAGULATION (1)

AUGMENTENT D’UNE GROSSESSEPENDANT LA GROSSESSE (2) 2- FACTEURS DE COAGULATION (1) FACON GENERALE PENDANT LA LES MODIFICATIONS DES

FACON GENERALE

PENDANT LA

LES MODIFICATIONS DES FACTEURS SONT DECELABLES DES LE PREMIER TRIMESTRE ET VONT S’AMPLIFIER JUSQU’A L’ACCOUCHEMENTPENDANT LA GROSSESSE (2) 2- FACTEURS DE COAGULATION (1) AUGMENTENT D’UNE GROSSESSE FACON GENERALE PENDANT LA

Grossesse normale

2- Facteurs de coagulation (2)

Fibrinogène

normale 2- Facteurs de coagulation (2) • Fibrinogène du 2ème au 9ème mois Taux 3-6 g/L

du 2ème au 9ème mois

Taux 3-6 g/L au moment du terme.

• F II

au 9ème mois Taux 3-6 g/L au moment du terme. • F II en début de

en début de grossesse (maxima 16 ème-20

ème semaine) ; baisse ensuite.

F VII

F X

F VIIIc

; baisse ensuite. • F VII • F X • F VIIIc dès les premières semaines
; baisse ensuite. • F VII • F X • F VIIIc dès les premières semaines

dès les premières semaines de grossesse

taux moyen 212 % entre 36 ème-40 ème semaine

Grossesse normale

2- Facteurs de coagulation (3)

F Willebrand

F XIII

F V et IX : non modifiés

F XI et F XII : peuvent diminuer

• F Willebrand • F XIII • F V et IX : non modifiés • F
• F Willebrand • F XIII • F V et IX : non modifiés • F

modérément

GROSSESSE NORMALE

3- Inhibiteurs physiologiques de la coagulation

Antithrombine : reste inchangée ou diminue légèrement (15 %)

Protéine C : augmente 18ème-23ème semaine de la grossesse

Protéine S : diminue au cours de la grossesse (40 %)

Résistance acquise à la protéine C activée

TFPI : augmente

GROSSESSE NORMALE

GROSSESSE NORMALE

ACTIVITE FIBRINOLYTIQUE

ACTIVITE FIBRINOLYTIQUE

Plasminogène

Activité fibrinolytique spontanée globale

PAI-1

PAI-2 d’origine placentaire

D-dimères

GROSSESSE NORMALE

Hémostase au cours de l ’accouchement et du post-partum

Les plaquettes

de l ’accouchement et du post-partum • Les plaquettes l ’accouchement rapidement après • Le fibrinogène

l ’accouchement

rapidement après

Le fibrinogène et le Facteur VIII pendant le travail et l ’expulsion

Le F VIII

VIII pendant le travail et l ’expulsion • Le F VIII pendant les 5 jours suivant
VIII pendant le travail et l ’expulsion • Le F VIII pendant les 5 jours suivant

pendant les 5 jours suivant

l ’accouchement

Le taux de F Willebrand qui suivent

Le F VIII pendant les 5 jours suivant l ’accouchement • Le taux de F Willebrand

dans les heures

En général, les taux de Facteurs de coagulation se normalisent en 4 à 6 semaines après l’accouchement

Hémostase au cours de l ’accouchement et du post-partum

L ’antithrombine

’accouchement et du post-partum • L ’antithrombine après l ’accouchement Taux normal en 7-10 jours •

après l ’accouchement

Taux normal en 7-10 jours

La protéine C

La protéine S

au moment de la délivrance en post-partum immédiat

S au moment de la délivrance en post-partum immédiat Taux normal en 6 semaines • L
S au moment de la délivrance en post-partum immédiat Taux normal en 6 semaines • L

Taux normal en 6 semaines

L ’activité fibrinolytique se normalise dans les 30 minutes suivant l ’accouchement

GROSSESSE NORMALE EN RESUME

Les modifications de la coagulation et de la fibrinolyse observées au cours de la grossesse vont dans le sens d’une hypercoagulabilité et d’une hypofibrinolyse

Elles se normalisent en 6 semaines environ après l ’accouchement

TROISIEME PARTIE :

GROSSESSE ET PATHOLOGIE DE L’HEMOSTASE

GROSSESSE ET ANOMALIES RESPONSABLES DE SYNDROME HEMORRAGIQUE

Anomalies constitutionnelles ou acquises associées à une augmentation du risque hémorragique

Femmes conductrices d’une affection hémorragique.

Grossesse pathologique

Importance de la contraction utérine lors de la délivrance

Diagnostic clinique et biologique d’un syndrome hémorragique

Interrogatoire

Examen clinique

Examens d’hémostase

Observation d’un patient ayant présenté un syndrome hémorragique

1) Saignements exagérés

- superficiels : coupures (rasage)

- ecchymoses spontanées ou provoquées

- hématomes

2) Hémorragies muqueuses

- nez : épistaxis : fréquence, majoration par aspirine

- utérus : ménorragies : durée, volume

- tractus digestif : hématémèse, melena

- hématurie

Observation d’un patient ayant présenté un syndrome hémorragique

Observation d’un patient ayant présenté un syndrome hémorragique

3) Hémarthrose : fréquence, localisation 4) Extractions dentaires : nombre, saignement, hospitalisation 5) Intervention chirurgicale : saignement per et post opératoire. Saignement immédiat ou retardé Hématome de paroi, transfusion, réintervention 6) Activités sportives 7) Antécedents familiaux, arbre généalogique 8) Traitements en cours : aspirine, anticoagulants, pilule, antibiotiques…. 9) Examens de laboratoire antérieurs

Anomalies responsables de syndrome hémorragique

1- Anomalies de l’hémostase existant avant la grossesse : Anomalies constitutionnelles

Maladie de Willebrand

Femmes conductrices d ’hémophilie A ou B

Hypo- et dysfibrinogénémies

Déficits congénitaux en d’autres facteurs de la coagulation

1.1. Maladie de Willebrand

La plus fréquente des anomalies constitutionnelles de l’hémostase

Transmission sur un mode autosomal ominant

Liée à une anomalie soit quantitative soit qualitative du facteur Willebrand

Grande hétérogénéité d’expression clinique et biologique

3 types :

type 1 : déficit quantitatif partiel en facteur Willebrand

type 2 : anomalie qualitative (nombreux sous-types)

type 3 : déficit total

1.1. Maladie de Willebrand

En général la grossesse entraîne une amélioration de l’hémostase

Il peut y avoir des différences selon le type de maladie de Willebrand

Des taux de facteur VIII et de facteur Willebrand cofacteur de la ristocétine 50% semblent suffisants pour éviter le saignement lors de l’accouchement

Au cours de la grossesse, il existe une augmentation physiologique du taux de facteur Willebrand plasmatique

En cas de maladie de Willebrand de type 1, cette

augmentation des taux de facteur Willebrand et de facteur VIII survient à partir des 10è et 11è semaines d’aménorrhée.

Dans le type 2, il existe également une augmentation des

taux de facteur Willebrand antigène, mais la molécule reste

dysfonctionnelle et les troubles de l’hémostase primaire persistent

Dans le type 3, il n’y a aucune amélioration de l’hémostase

MALADIE DE WILLEBRAND EN GENERAL AMELIORATION MAIS

Temps de saignement pas toujours corrigé

Tester régulièrement les femmes avec un taux initial très bas de facteur VIII

Risque d’hémorragie du post-partum (7 à 10 jours)

Dans la maladie de Willebrand les F VIII et

Willebrand

une fausse-couche ou une interruption de grossesse

précoce peut s’accompagner de saignement

seulement à partir du 2ème trimestre :

ou une interruption de grossesse précoce peut s’accompagner de saignement seulement à partir du 2ème trimestre

Dans les types 1 et 2, un suivi biologique pendant la grossesse permet donc d’apprécier le risque hémorragique à l’accouchement : l’utilisation de la dDAVP peut être parfois envisagée lors de l’accouchement (juste après la délivrance) si une bonne réponse à la dDAVP a été documentée.

L’analgésie péridurale ne peut être envisagée que s’il existe en fin de grossesse avant tout traitement, une correction parfaite de tous les paramètres (TS, TO, vWF : RCo, FVIII) ce qui est souvent le cas dans le type 1.

Dans la plupart des types 2 (où persistent en général un allongement du TS ou du TO et un déficit en vWF :

RCo) et dans le type 3, un traitement par des concentrés de vWF est indispensable.

Dans tous les cas de maladie de Willebrand de type 2 ou 3, une analgésie péridurale est contre-indiquée.

Il faut être vigilant durant les semaines consécutives à l’accouchement. Un suivi est nécessaire dans le post- partum (les taux de vWF et de FVIII diminuent d’autant plus vite qu’il y a suppression de la lactation). Il existe en effet un risque hémorragique lors du retour de couches.

1.2- Conductrices d’hémophilie

Pendant la grossesse leur taux de facteur VIII

Diagnostic de conductrice difficile pendant la grossesse

Pas de tendance aux saignements car taux de VIII et IX voisin de 50% en dehors de la grossesse

la grossesse • Pas de tendance aux saignements car taux de VIII et IX voisin de

1.3- Hypo et dysfibrinogénémies

Des fausses couches récidivantes ont été rapportées chez des femmes ayant une afibrinogénémie, une hypofibrinogénémie sévère (< 0,60 g/L) ou une dysfibrinogénémie homozygote

1.4- Déficits congénitaux en d ’autres facteurs de la coagulation

Les déficits congénitaux sévères en facteurs II, V, VII, X sont très rares (VII et X pendant la grossesse même en cas de déficit constitutionnel)

et X pendant la grossesse même en cas de déficit constitutionnel) • Le déficit en facteur

Le déficit en facteur XIII est exceptionnel

2- Anomalies acquises responsables de

syndrome hémorragique

Thrombopénies

Coagulation intravasculaire disséminée (CIVD)

CIVD : EMBALLEMENT DE TOUT LE PROCESSUS D’HEMOSTASE

CIVD : EMBALLEMENT DE TOUT LE PROCESSUS D’HEMOSTASE PLAQUETTES HEMOSTASE PRIMAIRE COAGULATION THROMBINE FIBRINOGENE

PLAQUETTES

HEMOSTASE PRIMAIRE COAGULATION

THROMBINE

DE TOUT LE PROCESSUS D’HEMOSTASE PLAQUETTES HEMOSTASE PRIMAIRE COAGULATION THROMBINE FIBRINOGENE FIBRINE FIBRINOLYSE 58
DE TOUT LE PROCESSUS D’HEMOSTASE PLAQUETTES HEMOSTASE PRIMAIRE COAGULATION THROMBINE FIBRINOGENE FIBRINE FIBRINOLYSE 58

FIBRINOGENE

DE TOUT LE PROCESSUS D’HEMOSTASE PLAQUETTES HEMOSTASE PRIMAIRE COAGULATION THROMBINE FIBRINOGENE FIBRINE FIBRINOLYSE 58
DE TOUT LE PROCESSUS D’HEMOSTASE PLAQUETTES HEMOSTASE PRIMAIRE COAGULATION THROMBINE FIBRINOGENE FIBRINE FIBRINOLYSE 58

FIBRINE

DE TOUT LE PROCESSUS D’HEMOSTASE PLAQUETTES HEMOSTASE PRIMAIRE COAGULATION THROMBINE FIBRINOGENE FIBRINE FIBRINOLYSE 58
DE TOUT LE PROCESSUS D’HEMOSTASE PLAQUETTES HEMOSTASE PRIMAIRE COAGULATION THROMBINE FIBRINOGENE FIBRINE FIBRINOLYSE 58
DE TOUT LE PROCESSUS D’HEMOSTASE PLAQUETTES HEMOSTASE PRIMAIRE COAGULATION THROMBINE FIBRINOGENE FIBRINE FIBRINOLYSE 58

FIBRINOLYSE

CIVD : EMBALLEMENT DE TOUT LE PROCESSUS D’HEMOSTASE

HEMOSTASE PRIMAIRE COAGULATION

LOCAL

LOCALISE

D’HEMOSTASE HEMOSTASE PRIMAIRE COAGULATION LOCAL LOCALISE THROMBINE FIBRINE CAILLOT DIFFUS ACTIVATION DISSEMINEE 59

THROMBINE

D’HEMOSTASE HEMOSTASE PRIMAIRE COAGULATION LOCAL LOCALISE THROMBINE FIBRINE CAILLOT DIFFUS ACTIVATION DISSEMINEE 59

FIBRINE

D’HEMOSTASE HEMOSTASE PRIMAIRE COAGULATION LOCAL LOCALISE THROMBINE FIBRINE CAILLOT DIFFUS ACTIVATION DISSEMINEE 59

CAILLOT

DIFFUS

ACTIVATION

DISSEMINEE

CIVD OBSTETRICALE POURQUOI ?

Utérus gravide et placenta très riches en facteur tissulaire

Baisse des inhibiteurs lors de la grossesse et du post-partum : Antithrombine, protéine S, RPCA

Activation chronique de l’hémostase lors de la grossesse

60

CIVD OBSTETRICALE QUAND ?

Pendant toute la grossesse

Mort fœtale in utero

3ème trimestre et post-partum

Lors de l ’accouchement

Post-partum

Infections utéro-annexielles

TRAITEMENT DES CIVD EN OBSTETRIQUE

Traitement de la cause

Antibiothérapie

PFC, CGR

Au bout de 12 H , FG > 1 g/L

• Traitement de la cause • Antibiothérapie • PFC, CGR • Au bout de 12 H

guéries

EXAMENS de LABORATOIRE utiles au DIAGNOSTIC étiologique d’une HEMORRAGIE

Dépister et orienter : NFS plaquettes, TQ, TCA, Fibrinogène +/- TS

Si anomalie : facteurs de la coagulation, ACC, Willebrand

Si tests précédents normaux, rechercher :

- une maladie de Willebrand ; TS Ivy, temps d ’occlusion

(PFA-100), Willebrand antigène et cofacteur de la ristocétine

- une altération de la fibrinolyse : temps de lyse raccourci,

déficit en alpha 2 antiplasmine ou en PAI-1

- un déficit en facteur XIII

- une thrombopathie : étude des fonctions plaquettaires

GROSSESSE ET THROMBOSE

• Le risque de thrombose veineuse associé à une grossesse est 6 fois supérieur à celui observé chez une femme non enceinte ; les embolies pulmonaires avec décès sont 20 fois plus fréquentes.

Un tiers des accidents survient en cours de grossesse et deux tiers dans le post-partum.

Ce risque augmente avec l’âge de la mère, la multiparité, l’alitement en cours de grossesse, la nécessité d ’une césarienne (risque multiplié par 20), l ’existence d ’antécédents de thromboses associés ou non à des anomalies congénitales ou acquises favorisant les thromboses.

Principaux facteurs de risque de maladie thromboembolique veineuse et grossesse

Age > 35 ans

Césarienne (surtout en urgence)

Prise de poids excessive

Thrombophilie

ATCD personnel de thrombose

Immobilisation

Varices, multiparité, gémellarité, hyperstimulation ovarienne sévère

THROMBOPHILIE : DEFINITION, GENERALITES

La thrombophilie correspond à une prédisposition aux thromboses veineuses (EGEBERG, 1965)

La thrombose résulte d’une activation de l’hémostase au sein du système vasculaire et conduit à l’oblitération d ’un vaisseau

La thrombose artérielle est généralement liée au développement de l’athérosclérose, croissant avec l’avance en âge, mais la thrombose veineuse peut survenir en dehors de ce contexte, de façon insolite

FACTEURS DE PREDISPOSITION AUX THROMBOSES VEINEUSES

THROMBOPHILIES

CONSTITUTIONNELLES

Déficits en AT

Déficits en PC

Déficits en PS

RPCA/F.V Leiden

Mutation G20210A du F.II

Augmentation du taux de F.VIII

Augmentation du taux de F.XI

Hyperhomocystéinémie constitutionnelle

Mutations MTHFR-CBS

Certaines dysfibrinogénémies

Altérations du plasminogène

Mutation de la thrombomoduline?TFPI?

CONDITIONS ACQUISES

Âge

Grossesse

Traitements hormonaux

SAPL

Hyperhomocystéinémies acquises

Certaines pathologies : cancer, maladie de Behcet, syndromes myéloprolifératifs, hémoglobinurie paroxystique nocturne

Chez quels patients évoquer une anomalie constitutionnelle prédisposant aux thromboses ?

Meilleurs critères de sélection des patients à explorer :

survenue de thromboses chez un sujet jeune, leur caractère récidivant, l’existence d’antécédents familiaux, en particulier avant 40 ans, l’absence de facteurs de risque ou d’étiologie après enquête clinique rigoureuse.

L’absence de cause favorisante décelable oriente habituellement vers une anomalie des inhibiteurs de la coagulation.

A l’inverse, la présence d’un facteur déclenchant (CO, THS, grossesse, traumatisme ou intervention chirurgicale) n’élimine en aucun cas une anomalie constitutionnelle.

Evaluation du risque thrombotique Quel(s) test (s) ? A quel moment ? Pour quels patients ? Quelle pertinence clinique ? Quel intérêt thérapeutique ?

Le bilan de thrombophilie est dangereux s’il n’est pas bien compris :

Risque de surmédicaliser un patient porteur d’une thrombophilie biologique et sa famille, sans démonstration de bénéfice ;

Risque de négliger à tort un patient dont le bilan est négatif (et sa famille), mais qui, s’il a thrombosé est probablement porteur d’une thrombophilie qu’on ne connaît pas (70 %).

L’enquête clinique doit précéder la biologie.

La recherche d’une thrombophilie n’est pas justifiée systématiquement avant toute grossesse.

En revanche, elle est conseillée chez les femmes qui ont des antécédents personnels de thrombose veineuse ou de fausses couches répétées et chez celles qui ont des antécédents familiaux de thrombose veineuse avant l’âge de 50 ans.

Bilan de thrombophilie :

Quelles anomalies rechercher ?

BILAN DE THROMBOPHILIE EN 2005

NFS avec numération de plaquettes

TQ, TCA et recherche d’ACC de type lupique

Fibrinogène et temps de thrombine

Antithrombine, protéine C, protéine S

Facteur V Leiden ou RPCA

Facteur II G20210A (Leiden)

Facteur VIII

Homocystéinémie

Anticardiolipides

Justification de la prescription d’examens biologiques

http : // dommed.aphp.fr : 4567 / jpbio

Examens génétiques :

information / consentement / transmission au prescripteur…

Prévalence des thrombophilies

Prévalence des thrombophilies

Population Générale %

Patients avec Thrombose %

AT

0.02

1

(50)

PC

0.2-0.4

3

(10)

PS

?

1-2

FV Leiden

5

20

(4)

FII 20210A

2

6

(3)

L’existence de thrombophilie héréditaire augmente le risque de thrombose.

Les femmes ayant un déficit en antithrombine ont le risque le plus élevé, celles qui ont un déficit en protéine S ou qui sont porteuses de la mutation FV Leiden ou FII20210A à l’état hétérozygote ont le risque le plus modéré.

Les femmes ayant un déficit en protéine C, les mutations FVL ou FII20210A à l’état homozygote ou des anomalies combinées (le plus souvent mutation FVL associée au FII20210A ou à une autre thrombophilie) ont un risque intermédiaire.

DOSAGE DES INHIBITEURS PHYSIOLOGIQUES DE LA COAGULATION :

ANTITHROMBINE, PROTEINE C, PROTEINE S

Les déficits en AT, PC et PS sont retrouvés chez environ 10% des patients ayant des antécédents personnels de thrombose veineuse.

La plupart de ces déficits sont quantitatifs (dits de type I) :

diminution de l’activité fonctionnelle et du taux d ’antigène.

Parfois on observe des déficits qualitatifs (dits de type II) :

diminution de l’activité fonctionnelle mais taux d ’antigène normal.

Transmission sur le mode autosomal dominant

Le premier épisode de thrombose survient habituellement après l’âge de 10 ans et avant 40 ans.

Dosage des inhibiteurs physiologiques de la coagulation

ANTITHROMBINE

Taux normaux d’AT entre 80 et 100%.

Les déficits sont dans la quasi-totalité des cas hétérozygotes (taux voisins de 50%). Les déficits homozygotes de type I ne semblent pas compatibles avec la vie.

L’AT est physiologiquement diminuée chez le nouveau- né et au cours de la grossesse.

Les déficits acquis s’observent au cours des affections hépatiques, rénales (syndrome néphrotique), en cas de choc septique, héparine non fractionnée, tamoxifène et L- asparaginase.

DOSAGE DES INHIBITEURS PHYSIOLOGIQUES DE LA COAGULATION

PROTEINE C

Taux normaux de protéine C : compris entre 70 et 130%.

Déficits de type I quantitatifs (antigène et activité diminués) et déficits de type II qualitatifs (seule l’activité est abaissée).

Les taux de PC sont bas chez le nouveau-né en raison d ’une immaturité hépatique.

Chez les femmes enceintes, les taux de PC sont significativement augmentés à partir de la 18ème semaine de grossesse. Cette augmentation pourrait masquer un déficit.

Déficits acquis : atteintes hépatiques, néoplasies, choc septique, CIVD, traitements par AVK ou L-asparaginase.

.DOSAGE DES INHIBITEURS PHYSIOLOGIQUES DE LA COAGULATION

PROTEINE S

Les valeurs usuelles sont comprises entre 65 et 130%.

La PS est physiologiquement abaissée chez le nouveau-né.

Les taux de PS diminuent au cours de la grossesse, parfois de façon très importante et dès les premières semaines.

Déficits acquis en PS : AVK, CO, L-asparaginase, affection hépatique, syndrome inflammatoire.

Les déficits congénitaux qualitatifs sont très rares.

Risques thrombotiques maternels Comment interpréter un chiffre de protéine S pendant et après la grossesse

Risques thrombotiques maternels Comment interpréter un chiffre de protéine S pendant et après la grossesse ? (JY BORG)

Différentes méthodes de dosage Protéine S libre antigène :

Plus sensible aux variables préanalytiques (délai, température, dilution), surestimée

Mesure de l’activité anticoagulante cofacteur de la PCA :

Spécificité insuffisante mais améliorée Sensible aux inhibiteurs de type LA et à la mutation Leiden du facteur V

Déficits constitutionnels en protéine S

Quelle est la méthode la plus fiable ?

Quelle méthode permet de mieux appréhender le risque thrombotique ?

PS totale

PS libre Ag

PS activité

Type I

Type I
Type I
Type I

Type II

N

Type II N
Type II N

II variant (III)

N

N

II variant (III) N N

I et III peuvent être 2 expressions phénotypiques de la même anomalie

82

Le statut hormonal influence les chiffres de protéine S

Le statut hormonal influence les chiffres de protéine S

Hommes Femmes Femmes et CO Femmes avant ménopause Femmes après ménopause

PS totale 78 % 62 % 53 % 66 % 80 %

PS libre 65 % 54 % 47 % 53 % 58 %

Populations témoins – valeurs seuils Liberti, Thromb Haemost 1999 - LTS

83

Seuls des taux effondrés de protéine S libre sont des facteurs de risque de thrombose veineuse

BROUWER, BJH 2005

Valeur seuil de PS libre normale 65 %

Valeur seuil de PS libre s’accompagnant d’une augmentation du risque relatif de thrombose :

30 %

La protéine S diminue pendant la grossesse

La protéine S diminue pendant la grossesse

Diminution de PS totale et PS libre dès le 2 ème mois (entre 6 et 11 semaines). BREMME 2003. De même pour la PS activité. BORG

Au cours des prééclampsies et hypertensions gravidiques sévères, la protéine S diminue davantage.

Deux mois après l’accouchement,

24 % des femmes normales ont

encore un déficit en protéine S

RECHERCHE D’UNE RESISTANCE A LA PROTEINE C ACTIVEE

RPCA : anomalie décrite en 1993 par DAHLBÄCK. Absence d’allongement du TCA en présence de PC activée

TCA avec Pca / TCA sans Pca

ratio normal > 2, 2 (dépend des réactifs)

Juin 1994 : Le test original reflète dans 90 à 95% des cas une mutation unique sur le gène codant pour le facteur V. Cette mutation conduit au remplacement en position 506 d’une arginine par une glutamine : facteur V Leiden.

RPCA (suite)

Constitutionnelle : Facteur V Leiden

- Hétérozygotes

- Homozygotes

- Association à d’autres anomalies génétiques surtout le facteur II 20210A

Acquise

- Grossesse

- Oestroprogestatifs (contraception, THS)

RECHERCHE DE LA MUTATION 20210A DU FACTEUR II

Anomalie génétique décrite en Décembre 1996 par POORT : gène de la prothrombine

Mécanisme retenu : élévation du taux de F. II plasmatique mais inutilisable pour détection de l’anomalie moléculaire

Facteur de risque artériel ?

Grande fréquence de thrombophilies associées.

HYPERHOMOCYSTEINEMIE

L ’homocystéine est un acide aminé soufré, dont la synthèse intracellulaire se fait à partir de la méthionine, acide aminé essentiel.

L ’hyperhomocystéinémie peut être d’origine génétique ou secondaire à une carence en vitamines B6, B12 ou folates.

Une hyperhomocystéinémie est associé à un risque accru de coronaropathie, d’accident vasculaire cérébral, de sténose carotidienne et de maladie thrombo-embolique veineuse.

Génétiquement, l’hyperhomocystéinémie peut résulter d’un déficit en cystathionine beta-synthase (CBS) ou d’autres déficits enzymatiques (5,10 Méthylène tétrahydrofolate réductase (MTHFR)

HYPERHOMOCYSTEINEMIE (suite)

Une mutation particulière MTHFR thermolabile C677T est observée à l’état homozygote chez 10 à 15% des sujets dans la population générale. La présence de cette mutation entraîne une augmentation des taux plasmatiques d ’homocystéine, surtout lorsqu’elle est couplée à une carence en folates.

Les hyperhomocystéinémies peuvent être :

modérées

sévères > 100 μmol / L : exceptionnelles

En l’absence d’hyperhomocystéinémie, il n’y a pas d’argument pour rechercher la mutation C677T de la MTHFR

D-DIMERES

Les D-dimères résultent de l’action protéolytique de la plasmine sur la fibrine stabilisée par le facteur XIII.

Le dosage des D-dimères est un test indirect d ’hypercoagulabilité, prédisposant à la thrombose.

Le dosage des D-dimères permet si le taux mesuré est inférieur à 500 ng/ml par méthode ELISA, d’exclure avec une valeur prédictive négative VPN > 97 à 99%, l ’existence d’une TVP et/ou d’une EP à la phase aigue.

En aucun cas, un taux de D-dimères élevé ne permet d’affirmer un événement thrombo-embolique

Les D-dimères sont augmentés dans de nombreuses situations physiologiques ou pathologiques : âge avancé, grossesse, chirurgie récente, maladies hépatiques, affections coronariennes, traumatismes, infections sévères, cancers ou CIVD.

D-dimères et récidive de thrombose veineuse

profonde Pa la retti et co ll, C ircu la tio n 2 0 0 3

La valeur prédictive positive des D-dimères est intéressante dans le contexte de récidive :

Si D-dimères => risque de récidive Si D-dimères + thrombophilie :

=> Risque 8 de refaire une thrombose

ANTIPHOSPHOLIPIDES (1)

Les anticorps antiphospholipides (APL) forment un groupe hétérogène d’anticorps comprenant principalement les lupus anticoagulants (LA), détectés par méthode de coagulation, et les anticorps anticardiolipine (ACL), recherchés par méthode immunologique.

Les APL sont des auto-anticorps.

Les APL se rencontrent au cours du syndrome des antiphospholipides (SAPL) qui peut être primaire ou secondaire à une pathologie auto-immune sous-jacente (lupus érythémateux disséminé, connectivites…).

ANTIPHOSPHOLIPIDES (2)

APL observés aussi dans diverses circonstances cliniques : syndromes lymphoprolifératifs, syndromes néoplasiques, infections diverses (notamment chez l ’enfant) ou lors de la prise de certains traitements médicamenteux (beta-bloquants, phénothiazine, procaïnamide).

Leur présence peut être transitoire (infections) et ils ne sont pas thrombogènes dans ce cas, ou permanente et ils sont alors significativement associés à un risque thrombotique augmenté.

La présence d’AC APL associée à des manifestations cliniques à type de thrombose et/ou pertes fœtales définit le syndrome des antiphospholipides (SAPL).

Ce syndrome est principalement rencontré au cours du lupus érythémateux systémique, mais il peut exister en dehors de toute

affection connue et l’on parle alors de SAPL primaire.

SYNDROME DES ANTIPHOSPHOLIPIDES :

un critère clinique + un critère biologique retrouvé sur deux prélèvements à 6 semaines d ’écart

Critères cliniques

Thrombose artérielle et/ou veineuse et/ou des petits vaisseaux.

Grossesse pathologique

1 ou plusieurs perte fœtale inexpliquée d ’un foetus morphologiquement normal > 10 S

1 ou plusieurs naissance prématurée d ’un fœtus normal à 34 ou avant 34 S de grossesse par pré- éclampsie ou insuffisance placentaire

3 pertes fœtales inexpliquées ou plus avant 10 S de grossesse

Critères biologiques

AC ACL IgG et/ou IgM à un titre moyen ou fort, sur 2 prélèvements à 6 semaines d ’intervalle.

LA : critères International Society of Thrombosis and Haemostasis (ISTH) 1995.

Syndrome des antiphospholipides

1 critère clinique :

- thrombose artérielle, veineuse, petits vaisseaux

- pathologie de la grossesse

+ 1 critère biologique retrouvé sur 2 prélèvements à 6

semaines d’écart :

- ACL IgG et/ou IgM : titre moyen ou élevé (test ELISA)

- présence d’un LA (méthode de coagulation)

99

Syndrome des antiphospholipides : critère clinique GROSSESSE PATHOLOGIQUE

1 ou plusieurs perte(s) fœtale(s) inexpliquée(s) d’un fœtus morphologiquement normal > 10 semaines

1 ou plusieurs naissances prématurées d’un fœtus normal à 34 ou avant 34 SG par prééclampsie ou insuffisance placentaire 3 pertes fœtales inexpliquées ou plus avant 10 SG après avoir éliminé les causes anatomiques et hormonales chez la mère et les causes chromosomiques chez les 2 parents

THROMBOPHILIE ET MALADIE ABORTIVE

FACTEUR V LEIDEN

Facteur de risque de pertes fœtales tardives :

2ème et 3ème trimestres

Mais n’est pas un facteur de risque de perte fœtale précoce < 12 SA

Un APL peut générer dans beaucoup de cas une résistance acquise à la protéine C activée (donc donner le même résultat qu’un V Leiden)

THROMBOPHILIE ET MALADIE ABORTIVE

MUTATION G20210A DU FACTEUR II

Prévalence modérément mais non significativement augmentée ou normale chez les patientes ayant des pertes fœtales répétées en fin de 1er trimestre ou au 2ème trimestre

THROMBOPHILIE ET MALADIE ABORTIVE

SYNDROME DES ANTIPHOSPHOLIPIDES :

THROMBOPHILIE ACQUISE

La maladie abortive précoce avant la 10èmè semaine de grossesse fait partie des critères obstétricaux permettant le diagnostic du SAPL (consensus international 1998)

Les APL empêcheraient l’implantation embryonnaire en altérant la différenciation de l’endomètre, en diminuant la secrétion d’HCG par le throphoblaste de la decidua

Sans traitement, moins de 10 % des grossesses naissance d ’un enfant normal

THROMBOPHILIE ET MALADIE ABORTIVE

THROMBOCYTHEMIE

THROMBOPHILIE ET MALADIE ABORTIVE

HYPERHOMOCYSTEINEMIE, CARENCE EN FOLATES ET POLYMORPHISME TT DE LA MTHFR

hyperhomocystéinémie et carence en folates sont des facteurs de risque indépendants de pertes fœtales précoces (folates < 8.4 mM/L et homocystéine > 18.3 uM/L en dehors de la grossesse : risque important) ; MTHFR T/T aggrave la situation carentielle supplémenter toutes les grossesses ayant une thrombophilie.

• V Leiden + MTHFR homozygote pertes foetales

THROMBOPHILIE ET MALADIE ABORTIVE

AUTRES ANOMALIES

Exceptionnels déficits homozygotes en fibrinogène ou en facteur XIII

Dysfibrinogénémies thrombogènes

Hypofibrinolyses acquises ?

CONCLUSION

La grossesse : état physiologique favorisant l ’apparition de thrombose veineuse

La suspicion d’une MTEV chez une femme enceinte : défi diagnostic et aussi défi lié au traitement anticoagulant

Un antécédent de grossesse compliquée de MTEV impose une recherche de thrombophilie et une prévention du risque de récidive

QUATRIEME PARTIE :

MOYENS THERAPEUTIQUES

Traitement par les héparines

L’héparine non fractionnée (HNF) est un polysaccharide sulfaté naturel extrait du poumon de bœuf et de l’intestin de porc

Mélange de molécules de poids moléculaire variable (4000 à 30000 Da)

Demi-vie : 90 minutes environ

Eliminée par le foie et en partie par les reins, ce qui explique le risque de surdosage en cas d’insuffisance rénale et hépatique

Les héparines sont administrées par voie intraveineuse (HNF) ou sous-cutanée (HNF, HBPM)

Héparines : Mécanisme d ’action

L’héparine a une action anticoagulante indirecte en accélérant la vitesse d’action de l’antithrombine

L’HNF a des activités antithrombine (anti-IIa) et antifacteur Xa (anti Xa) qui sont à peu près équivalentes

Héparines de bas poids moléculaire (HBPM)

Héparines de bas poids moléculaire (HBPM)

Obtenues par fragmentation de l’HNF

Action essentiellement anti Xa et activité anti IIa faible

Demi vie des HBPM environ 2 fois plus longue que celle de l’HNF

Utilisation plus commode (1 à 2 injections par jour, simplification de la surveillance biologique)

Eliminées presque exclusivement par voie rénale, ce qui explique le risque de surdosage en cas d’insuffisance rénale

Un traitement anticoagulant préventif peut être nécessaire pendant la grossesse et surtout pendant le post-partum. Il varie en fonction des facteurs de risque de la patiente (antécédent de thrombose avant la grossesse, alitement, âge) et du type de thrombophilie.

Aucune HBPM n’a l’AMM au cours de la grossesse pour les traitements curatifs.

Seules l’Enoxaparine (Lovenox) ou la dalteparine (Fragmine) sont tolérées pendant la grossesse.

Si une péridurale est envisagée, il est recommandé d’arrêter l’HBPM 24 à 48 h avant l’anesthésie.

HBPM

Ne traversent pas le placenta

Moins d’effets secondaires que l’HNF

Prophylaxie plus facile 1 inj / jour parfois 2 inj / jour pendant la grossesse

Modifications PK/PD des HBPM chez la femme enceinte. Faut-il adapter les doses au cours de la grossesse et du post-partum ?

Possibilité d’utiliser HBPM au cours de la grossesse (2 ème et 3 ème trimestre) Absence de passage transplacentaire Surtout enoxaparine, daltéparine, nadroparine (prévention des thromboses veineuses)

Prophylaxie de la MTEV

Prise en compte des facteurs de risque :

de la MTEV Prise en compte des facteurs de risque : - ATCD TEV idiopathique récidive

-ATCD TEV idiopathique récidive (≥ 1) -Facteurs de thrombophilie constitutionnelle - AC APL - asymptomatique mais risque familial

plusieurs

doses

proposées :

- 1 inj / jour - prophylaxie max - autre

CHEST 2004

Prophylaxie MTEV

4000 U Enoxaparine C AS EL E e t a l , Am J O b s t e t G yn e co l , 1 9 9 9 Pic à 3 h activité anti Xa plasmatique (4000 UI SC) en fonction de la période de gestation

=> pas d’ajustement Préférer l’injection le soir

Prophylaxie MTEV si échec lors d’une grossesse précédente

Après analyse soigneuse de l’épisode Augmenter la posologie en doublant les injections quotidiennes, par exemple :

2 inj SC / jour de 100 U / kg Enoxaparine

ACCP 2004

Chez les femmes ayant un déficit en Antithrombine ou chez les hétérozygotes composites en facteur II et

V ou chez les homozygotes avec ATCD de

thrombose, il est suggéré 2 injections / jour.

Chez les femmes ayant un déficit en Antithrombine

ou chez les hétérozygotes composites en facteur II et

V ou chez les homozygotes mais sans ATCD de

thrombose, il est suggéré une prophylaxie active

chez toutes les autres patientes, surveillance clinique ou HBPM prophylaxie active

Traitement d’un épisode de thrombose veineuse constitué avec une HBPM

- 2 injections / jour

- ajustement / poids et / ou activité anti- Xa

- 24 h avant induction du travail ou césarienne

- 24 h avant induction du travail ou césarienne

- 24 h avant induction du travail ou césarienne

- si besoin, relais HNF IV et arrêt 4 à 6 h avant accouchement

- reprise 12 h après l’accouchement

- anticoagulation 6 semaines en post-partum

COMMENT SURVEILLER LES PLAQUETTES EN CAS D’HEPARINOTHERAPIE AU LONG COURS

COMMENT SURVEILLER LES PLAQUETTES EN CAS D’HEPARINOTHERAPIE AU LONG COURS

Principe de précaution “à la française“ :

VIDAL 2005 : 2 fois / semaine pendant toute la durée du traitement

Tolérance des HBPM chez la femme enceinte

GREER, Blood 2005, 106 : 401-407

Utilisation des HBPM au cours de la grossesse

81 études concernant 2931 patientes

Aucune observation rapportée de TIH (Thrombopénie induite par l’héparine)

% de complications des HBPM : Ne retrouve pas de TIH

Il n’y "aurait" pas de TIH active mais plutôt une incidence d’une ancienne TIH :

TIH ou antécédent de TIH ?

Difficulté de discriminer une TIH chez une femme enceinte d’une thrombopénie gestationnelle

Fréquence de la thrombopénie gestationnelle : 7 %

Difficulté de l’interprétation des variations de la numération plaquettaire chez la femme enceinte

Recommandations internationales Chest 2005

Patientes sous HBPM (risque < 0, 1%) :

Pas de surveillance plaquettaire (2 C)

AVK : Anticoagulants oraux

Agissent en altérant la biosynthèse des facteurs de coagulation vitamine K dépendants.

Leur demi-vie est variable d’une molécule à l’autre.

Les AVK sont à éviter durant le 1 er trimestre de la grossesse en raison du risque d’embryopathie ainsi que durant le 3 ème trimestre du fait de la proximité de l’accouchement (risque hémorragique).

Durant l’allaitement, seule la Coumadine n’est pas contre-indiquée car elle ne passe pas dans le lait maternel.

Antivitamines K et post-partum La warfarine (Coumadine®) peut être donnée pendant 4 à 6 semaines post-partum avec un INR cible entre 2 et 3, et un chevauchement héparine/AVK jusqu’à obtenir un INR ≥ 2

Les AVK au long cours sont non justifiés dans la majeure partie des thrombophilies après un premier épisode.

A ne considérer que si risque élevé

CARDIOPATHIE ET GROSSESSE (1)

Prothèses valvulaires mécaniques : risque le plus important

Taux de complications thromboemboliques

4 % décès maternel

Complications plus fréquentes chez patientes sous héparine que chez patientes sous AVK

2 schémas : AVK ou héparine pendant toute la grossesse

CARDIOPATHIE ET GROSSESSE (3)

ESC guidelines 2005 après chirurgie valvulaire :

AVK en continu pendant toute la grossesse

Substitution par HNF à la 36 ème semaine

Avant tout traitement anticoagulant, faire pratiquer :

NFS plaquettes

TP, TCA, fibrinogène

Ionogramme sanguin, urée, créatinine, bilan hépatique

Moment du bilan de thrombophilie et traitement anticoagulant

Attendre 2 semaines minimum après l’arrêt des AVK

Eviter la période de relais HBPM-AVK pour la réalisation de cette recherche

f i n