Capt 4 Análise Retrossintética II Latent Polarity and Cyclic Molecules

Anlise Retrossinttica II: Latent polarity and cyclic molecules
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INTRODUO
COMO VISTO AT AQUI, NOTA-SE QUE OS COMPOSTOS CARBONLICOS DESEMPENHAM PAPEL FUNDAMENTAL EM SNTESE ORGNICA: SAO INTERMEDIRIOS CHAVES TEIS
OH Ph 1 Ph Ph
O Ph
LITERATURAS ESPECFICAS 1.Larock, C. Comprehensive Organic Transformations, VCH, 2 Ed. 1999. 2.Serratosa, F. Organic Chemistry in Action: The design of Organic Syntheses, 2d edition, Elsevier,1996.
LabSelen : Laboratrio de Sntese de Substncias Quirais de Selnio Laborat S 1
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ii) DESPROTONAO DE CARBONO EM SEGUIDO POR REAO COM ELETRFILOS
O H
: base
O: E
O E
REAO SIMILAR PODE SER REALIZADA VIA ENOL (meio cido)
Exerccio: Mostre como essa reao ocorre em meio cido
LabSelen : Laboratrio de Sntese de Substncias Quirais de Selnio Laborat S
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REAES BSICAS DE COMPOSTOS CARBONLICOS

i) ADIO DE NUCLEFILOS
O O:
OH
EM MEIO BSICO
Nu:
H
Nu
Nu
H O O
EM MEIO CIDO
O:
Nu :
Nu
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REAO DE COMPOSTOS CARBONLICOS INSATURADOS

i) Adio de Nu seguido por reao com Eletrfilos (Reao Tanden)
O Nu O Nu O Nu
E+ E
Ii) Desprotonao em seguido por reao do enolato resultante em ou

O- : O O- : E+ O
ou
: base
E+
E
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Baseado nos synthons provenientes de cetonas visto na ltima aula (cap 3), um modelo em que cargas posItivas intercalacadas com cargas negativas poderia ser proposto para facilitar a atribuiao de deficincia ou no de cargas em um synthom: POLARIDADE LATENTE
O Ph Ph
Ketone
Note que esses smbolos: e representam apenas sugestes de onde a carga positiva ou negativa seriam melhor alocadas em uma evenual desconeco de uma molcula: no confundir com deficincia ou no de eltrons.
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Polaridade Latente: modelo em que cargas positivas e negativas so alternadas: recurso utilizado em disconeco de synthons
O Ph Ph OH Ph Ph Br Ph Ph
Ketone
NR Ph Ph
Alcohol
NHR Ph Ph
Bromide
Imine
Amine
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Molculas Alvo com dois grupos funcionais

1,3 Disubstituted compounds
TM 1 O
OH
Anlise retrossinttica do 1,3-cetoalcool (TM 1)

Ph
Polaridades latentes dos grupos carbonila e hidroxila se reforam (superpem)
O O O OH Ph
OH Ph H
O Ph
Sntese de TM (1)
O
i) base ii) PhCHO
O Ph
H3O+
OH Ph
O H3O+ Ph
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Reaes de 1,3-cetolcoois
1,3-cetolcoois pode dar origem a 1,3-dicetonas e 1,3-diois por FGI
OH
oxidation
Ph
reduction
Ph
OH
OH
1,3 - diketones dehydration

O
Ph
1,3 - diols
enones
Ph
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1,5 Disubstituted compounds

O O
Retrossntese de compostos 1,5-dicarbonlicos (TM)

O O
Disconeco prximo ao centro da molecula: simplificao
Polaridades latentes em 1,5- dicarbonlicos so reforadas
O
+
Sntese de compostos 1,5-dicarbonlicos

O
i) NaOH
O-Na+
H+/H2O
ii)
TM
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1,4-Dicarbonyl compounds and umpolung (reversal of polarity)

i) Em relao a carbonila a
O
a
ii) Em relao a carbonila b

Oa
i)
Ob
ii)
Ob
Retrossntese de compostos 1,4-dicarbonlicos (TM)

O
O O O
+
O
?
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a) Epoxidos: alternativa para equivalncia do synthon A via FGI

Synthon A O Synthon OH Reagent O
FGI
USO DE EPXIDOS NA SNTESE DE COMPOSTOS 1,4-DIOXIGENADOS

O i) NaOH ii) OH O H
+
O CrO3/H
+
TM
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a) -HALOCETONAS E STERES NA SNTESE DE 1,4-DICETONAS

Reagent Br O O Synthon Reagent OR Br O Synthon OR O
Nem sempre uma -halo cetona ou -halo ester so equivalente sintticos apropriados por no permitir reaes quimiosseletivas
O i) NaOH ii) Br O O O
Nesse caso o produto obitdo em baixo rend.: reao de Darzens
O Base Cl
O: Cl
O Cl
:O
Reao de Darzens
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1,3-Dithianes
Reagent
S S
Synthon
polaridade invertida
Dithiane anion
Acyl anion
1,3-Ditianas com equivalentes de nions acila

S S H B
S S O
H+
S S OH
Hg(II),H2O
O
OH
pKa = 31
Exerccio: D o mecanismo de hidrlise de um tioacetal por Hg(II)

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SNTESE TOTAL DO FEROMNIO DO BESOURO BARK

H+ (-H2O) H O S S H BuLi S S
SH
SH O
Li+
Br
HgCl2 H2O
NaBH4 OH
Feromnio
Exerc: Propor outra retrossntese para esse feromnio usando os mesmos reagentes, porem sem til
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d) THE ADDITION OF CYANIDE
Reagent C N
cyanide anion
Synthon O C OH
carboxyl anion
USO DE ANIONS CIANETOS COMO EQUIVALENTE DE CIDO CARBOXLICO (meio cido)

O R
H + : CN HCN
HO R
CN H3O+ H
HO R
CO2H H
cyanohydrin
-hydroxy acid
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CONDENSAO BENZONICA (uso de cianeto em meio bsico)
O Ph O Ph H
: CN
:O Ph
CN H
HO CN Ph
:
O Ph H
Ph H OH
:O CN Ph
prototropia
Ph H OH
HO CN Ph
Ph H O:
-
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e) The nitro group
Reagent
O
-
Synthon
O C H
formyl anion
OH
CH2
nitrometane anion
O
-
N O
NaOH CH3 EtOH
O
-
CH2
-
n-C8H17CHO 80%
O2N
C8H17
REAO DE HENRY
OH O H C8H17
H3O+
O O N+
i) base
O N+ O C8H17
REAO DE NEF (reao com base seguido por c. forte)

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f) ALKYNES
Reagent
H
-
Synthon
O H3 C
Acyl anion
Li+
Anion acetileto
NION ACETILETOS COMO EQUIVALENTE DO NION ACILA
BuLi
Li+
RCH2Br
H HgSO4
preparao de metilcetonas
O
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EXERCCIOS: USANDO ANLISE RETROSSINTTICA , SUGERIR SNTESES PARA OS COMPOSTOS ABAIXO, USANDO MATERIAIS DE PARTIDA COM NO MXIMO SETE TOMOS DE CARBONO
O Ph
O Ph O OH OH O O
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5 SYNTHESIS OF CYCLIC MOLECULES

Condesao de Dickmann para a formao de anis de 5 e 6 membros
O CO2Et CO2Et NaOEt benzene 80C 80% CO2Et
O EtO O O
O C OEt
O CO2Et NaOEt benzene 80C O O
54%
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CONDENSAO ACILONICA
i) Na, xylene ii) H2O 66% O OH
CO2Et CO2Et
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Efeitos Estereoeletrnicos
prciso conseguir um alinhamento apropriado dos orbitais para a reao intramolecular ocorrer
HO base MeO O (NaOMe) O O

O base HO MeO O (NaOMe) O OMe
Para uma discusso mais aprofundada sobre efeito estereoeletrnico ver: J. E. Baldwin, J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1976, 734
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TENSO ANELAR Guia de Energia de Tenso em anis carbocclicos saturados insubstitudos: anis pequenos (3,4) > anis mdio (8-12) > anis comuns (5, 6, 7) = anis grandes (13 ou mais)
H H HO H
cholesterol
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Anelao de Robinson na sntese de Esterides

OMe NaOMe O MeOH OMe OMe O Michael addition O O MeOH Intramolecular aldol reaction O (repeated annelation) O OMe HO O cido OMe
OMe
-H2O H
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REAO DE DIELS-ALDER
Um dos mais importantes mtodos de construo de anis de 6 membros contendo uma ligao dupla: ocorre em um processo concertado (ligaes quebradas e formadas ao mesmo tempo) entre um dieno e um dienfilo.
Premio Nbel - 1950 "for their discovery and development of the diene synthesis"
CO2Et
CO2Et
dieno
dienfilo
aduto de Diels-Alder
Qum. Nova 1999, 22, 382-395.

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Dienfilo
-Os melhores dienfilos so os que contm grupos que apresentam efeito -M, tais como C=O, NO2, CN. Nesses casos a reao ocorre em condies mais suaves e com bons rendimentos. -A reao , as vezes, catalisada por cidos de Lewis, tais como BF3, que complexam com o grupo de efeito -M.
CO2Et CO2Et CO2Et 100%
+
CO2Et
dieno
dienfilo
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Sntese da Cantaridina
O O + O
OMe
O CO2Me CO2Me
O O O O
OMe
Acetilenos tambm podem ser utilizados como dienfilos
Afrodisaco extraido da mosca espanhola
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Dieno
-Para que a reao ocorra o dieno deve adotar a conformao cis. -Com dienos acclicos isso sempre possvel. -Dienos cclicos s reagem se forem cis.
Grupos eltron-doadores aumentam a reatividade do dieno.
>>
>>
Reatividade diminui
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Estereoqumica das reaes de Diels-Alder As cicloadies so estereoespecficas.

O OMe OMe H O OMe OMe H O MeO OMe cis O H O OMe OMe H O trans
cis
O
trans
O
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Reserpina (controle da presso arterial)

O O H
+ O OH H OO H OH
cido vinil-acrlico
O benzoquinona
H H O O OMe O
OMe OMe
Exemplo 1a etapa na sntese da reserpina (R.B. Woodward, 1956).
MeO
OMe
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Quando pensar na construo de anis de seis membros poderia se pensar em:
FG +
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Exerccios
OH OH o
CO2Et from an acyclic starting material

OH OH
from an acyclic starting material

H O O
o from an monocyclic starting material
from an acyclic starting material
H O
Propor retrossntese para esse biciclo: observar a estereoqumica cis
Fieser, J. Am. Chem. Soc. 1942, 64, 802.
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Ii) Desprotonao em seguido por reao do enolato resultante em ou

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Molculas Alvo com dois grupos funcionais

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i) base ii) PhCHO

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1,3 - diketones dehydration

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1,5 Disubstituted compounds

Retrossntese de compostos 1,5-dicarbonlicos (TM)

Polaridades latentes em 1,5- dicarbonlicos so reforadas

Sntese de compostos 1,5-dicarbonlicos

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ii) Em relao a carbonila b

Retrossntese de compostos 1,4-dicarbonlicos (TM)

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a) Epoxidos: alternativa para equivalncia do synthon A via FGI

USO DE EPXIDOS NA SNTESE DE COMPOSTOS 1,4-DIOXIGENADOS

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a) -HALOCETONAS E STERES NA SNTESE DE 1,4-DICETONAS

Nesse caso o produto obitdo em baixo rend.: reao de Darzens

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1,3-Ditianas com equivalentes de nions acila

Exerccio: D o mecanismo de hidrlise de um tioacetal por Hg(II)

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d) THE ADDITION OF CYANIDE

USO DE ANIONS CIANETOS COMO EQUIVALENTE DE CIDO CARBOXLICO (meio cido)

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CONDENSAO BENZONICA (uso de cianeto em meio bsico)

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e) The nitro group

NaOH CH3 EtOH

REAO DE NEF (reao com base seguido por c. forte)

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NION ACETILETOS COMO EQUIVALENTE DO NION ACILA