MNICA DE OLIVEIRA NEGRO DA CRUZ APLICAES FARMACUTICAS DO CARBONATO DE LTIO

MANAUS

2012 RESUMO

A aplicao do Carbonato de Ltio tem sido realizada desde a dcada de 60 para o tratamento da gota. O carbonato de ltio, embora no tenha mecanismo de ao completamente elucidado, o medicamento de escolha para o tratamento do transtorno de humor bipolar, uma doena mental que provoca perodos alternados entre dois estados antagnicos (mania e depresso), usualmente causando prejuzo psicossocial e comprometimento da qualidade de vida dos pacientes, alm de estar relacionada a crises suicidas. O uso do Ltio dificultado pelo seu baixo ndice teraputico, ou seja, as doses consideradas eficazes so prximas das doses txicas. De qualquer modo, mesmo em nveis teraputicos, 80% dos pacientes tratados com ltio apresentam algum tipo de efeito adverso. A forma de administrao do ltio deve ser o mais simples possvel, em funo do carter crnico envolvido na maioria dos tratamentos com ltio. Alguns medicamentos interferem na farmacocintica do ltio, podendo aumentar ou diminuir os seus nveis plasmticos. Os usos psiquitricos do ltio so: Mania, depresso maior (em associao com antidepressivos), episdio depressivo do transtorno do humor bipolar (em associao com antidepressivos), profilaxia do transtorno de humor bipolar, profilaxia da depresso maior recorrente, transtorno esquizoafetivo, transtornos de personalidade, impulsividade e agressividade.

SUMRIO

RESUMO...................................................................................................................................3 SUMRIO.......................................................................................................................................4 INTRODUO.........................................................................................................................5 1HISTRICO DO LTIO..............................................................................................................6 2 DESCRIO QUMICA DO LTIO...........................................................................................7 3 APLICAO FARMACUTICA DO LTIO.............................................................................8 3.1 USOS CLNICOS DO CARBONATO DE LTIO...................................................................9 3.1.1 Mania......................................................................................................................................9 3.1.2 Depresso Maior...................................................................................................................10 3.1.3 Episdio de Depresso no Transtorno de Humor Bipolar....................................................10 3.1.4 Transtorno Esquizoafetivo....................................................................................................10 3.1.5 Transtorno de Personalidade.................................................................................................11 3.1.6 Impulsividade e Agressividade.............................................................................................11

4.0 CONCENTRAO RECOMENDADA................................................................................12 4.1 Posologia..................................................................................................................................12 4.2 Efeitos Farmacolgicos e Mecanismos de Ao.....................................................................12 4.3 Interao Medicamentosa........................................................................................................13 4.4 Intoxicao...............................................................................................................................14 CONCLUSO..............................................................................................................................16 REFERNCIA BIBLIOGRFICA...........................................................................................17 ANEXOS-fichas...........................................................................................................................18

INTRODUO
O carbonato de ltio o medicamento de escolha utilizado para o tratamento do transtorno de humor bipolar e foi o primeiro frmaco aprovado pela Food and Drug Administration (FDA) para o transtorno de humor bipolar (THB). Porm, apenas em 1970, devido grande preocupao dos mdicos em relao intoxicao demonstrada quando o cloreto de sdio foi substitudo pelo cloreto de ltio por pacientes cardacos e portadores de outras doenas crnicas, houve preocupao com a avaliao dos seus nveis sanguneos. A intoxicao ocorre porque o ltio compete com o sdio para ser reabsorvido nos tbulos renais. Logo, a deficincia do sdio leva a maior reabsoro do ltio, com conseqente aumento dos nveis plasmticos. Estas intoxicaes tambm podem ocorrer em outras ocasies, como episdios febris ou diarricos ou na presena de doenas em que existem perdas e restries de lquidos e eletrlitos, e tambm o uso de diurticos. Apesar disto, o ltio tem desempenhado um papel importante na psiquiatria desde 1950, pois capaz de diminuir crises manacas e depressivas, bem como a freqncia e intensidade das mesmas, alm de auxiliar episdios de crises suicidas, ajudando a prevenir internaes hospitalares prolongadas. O uso do carbonato de ltio para tratar o THB tem sua eficcia confirmada, bem como na profilaxia das recidivas do transtorno bipolar, apesar do uso do medicamento ser comprometido pela baixa adeso ao tratamento. Os efeitos adversos, a variabilidade farmacocintica, as interaes medicamentosas e os regimes posolgicos complexos de tratamento so fatores que contribuem para a no-adeso ao ltio, com suspenso temporria de doses ou atrasos nos horrios de tomada da medicao. Esta baixa adeso ao tratamento tem sido responsvel por grandes frustraes na psiquiatria, pois leva falta de eficcia nos tratamentos mdicos, a prejuzos socioeconmicos e altas taxas de mortalidade. O objetivo deste trabalho informar sobre os principais aspectos do carbonato de ltio no tratamento do transtorno de humor bipolar, bem como os principais alvos que conduzem a uma explicao sobre seu mecanismo de ao, ressaltando a importncia da interveno farmacutica a fim de aperfeioar o uso adequado de medicamentos. Informar a complexidade da doena e as caractersticas do ltio quanto aos efeitos adversos, variabilidade farmacocintica, interaes medicamentosas e regimes posolgicos.

1 HISTRICO DO LTIO NA TERAPUTICA

O ltio foi introduzido na medicina como substncia teraputica por Garrod, em 1863. Contudo, guas e suspenses com alto teor de ltio haviam sido j utilizadas durante centenas de anos como curas para variadas doenas. Nos anos 20, o ltio era usado como anti-epilptico e tonificante geral e o brometo de ltio como hipntico. Nos anos 40, usava-se cloreto de ltio como um substituto do cloreto de sdio para doentes cardacos que necessitavam controlar a ingesto de sdio. A sua utilizao foi suspensa quando se descobriu a extrema toxicidade do ltio em presena de baixos nveis de sdio. A eficincia do ltio no tratamento de desordens manacas reporta-se a Cade, 1949. Esta aplicao do ltio foi rapidamente aceita na maioria dos pases europeus. Contudo, s nos anos 70 que o carbonato de ltio foi comercializado nos Estados Unidos para o tratamento da fase manaca de doenas manaco-deressivas. Os pacientes que apresentavam mania melhoraram; os outros no mostraram resultados, com exceo de alguns com demncia precoce que haviam sido descritos como agitados e barulhentos, sendo provvel que estes fossem manacos, e no esquizofrnicos. O ltio foi administrado sem o controle dos nveis plasmticos, sendo a observao clnica (efeitos teraputicos adversos) utilizada para o ajuste das doses. Em 1954, o psiquiatra Morgen Schou iniciou o uso de dosagens plasmticas no controle do tratamento com ltio, possibilitando a prescrio segura desse elemento em psiquiatria.

2. DESCRIO QUMICA DO LTIO O ltio (tabela I) foi descoberto por Arfwedson em 1817 ao estudar um mineral chamado petalite, no conseguindo, no entanto isolar o elemento. Tal s viria a ser conseguido por Bunsen e Matthiessen em 1855, por electrlise do cloreto de ltio fundido. O seu nome deriva da palavra grega litheos, que significa pedra, pois na altura acreditava-se que o ltio s estava presente nas pedras. O ltio um ction monovalente que substitui prontamente o sdio, o potssio, o magnsio e o clcio. Trata-se de um on inorgnico, geralmente administrado por via oral sob a forma de carbonato de ltio, embora esteja disponvel como sulfato, acetato, cloreto e citrato.

Existem vestgios do ltio no corpo humano; entretanto, sua eventual importncia fisiolgica desconhecida. Tabela I: Resumo das caractersticas fsico-qumicas do ltio. Nome Nmero Atmico Smbolo Qumico Massa Atmica Io Comum Substncia Elementar Classe Ltio 3 Li 6,942 Li+ Li Metal Origem Estado Fsico Densidade Rede Cristalina Ponto de Fuso Ponto de Ebulio Raio Inico Natural Slido 534Kg m -3 Cbica de corpo centrado 454K 1620K 78pm

3. APLICAO FARMACUTICA DO LTIO De 1949, quando foi introduzido no arsenal teraputico da psiquiatria at hoje, o ltio foi avaliado no tratamento de vrias condies neuropsiquitricas, mas indubitavelmente, no tratamento do Transtorno Bipolar que se tornou mais eficaz e indicado. Isso sugere que ele possua especificidade para o tratamento desse transtorno. Os achados em pesquisas que atestam a eficcia do ltio so muito relevantes, visto que a compreenso de seu mecanismo de ao no Transtorno Bipolar possa ser a chave para a elucidao de sua fisiopatologia e para o desenvolvimento de tratamentos mais modernos e eficazes. Os autores revisam os dados publicados sobre a eficcia do ltio no Transtorno Afetivo Bipolar e em vrias outras condies neuropsiquitricas e tambm os dados disponveis sobre anticonvulsivantes e agentes teraputicos mais modernos no tratamento desta condio. O ltio tambm eficaz para o tratamento da crise de euforia aguda, produzindo melhora em cerca de 70 a 80% dos pacientes, porm esses efeitos demoram 15 a 20 dias para se manifestarem. Por causa dessa carncia comum que sempre se inicie o tratamento das crises agudas de euforia com uma associao de ltio com algum outro neurolptico de ao mais rpida. Depois de conseguido o controle da crise aguda a manuteno poder ser feita com o ltio, possivelmente de modo exclusivo. Muitos estudos, tanto abertos quanto controlados, tm documentado a eficcia do tratamento com ltio na profilaxia das fases manaca e depressiva do Transtorno Bipolar. As

caractersticas clnicas de estados manacos clssicos e mania seguida de normalidade afetiva ou depresso predizem um bom prognstico para a profilaxia com ltio. A presena de histria familiar de transtornos de humor tambm um fator positivo de resposta. Porm, estados mistos, quadros disfricos, cicladores rpidos, grande nmero de episdios anteriores e mania secundria a comorbidades podem indicar resposta pobre ao ltio. Desse modo, o ltio pode ser considerado altamente eficaz nos Transtornos Bipolares de tipos I e II (DSM.IV). Na depresso por Transtorno Afetivo Bipolar, o ltio apresenta bons resultados, porm no so to eficazes quanto os antidepressivos. Pode ser usado em combinao com antidepressivos alm de ser mantido em manuteno para profilaxia de novos surtos. Na depresso unipolar, menos efetivo do que na bipolar, porm a droga mais utilizada na potencializao dos antidepressivos, nos casos de depresso resistente. No Transtorno Esquizoafetivo, quanto mais proeminente o componente afetivo, mais evidente o benefcio do ltio. Na Esquizofrenia, o ltio parece ser um bom coadjuvante nos casos de acelerao psicomotora e de periodicidade. Outros agentes teraputicos tm sido descritos no tratamento do Transtorno Afetivo Bipolar como estabilizadores do humor, entre eles, os anticonvulsivantes, tais como a carbamazepina, o valproato, lamotrigina e gabapentina, normalmente como tratamento de manuteno. Dependendo do tipo de surto agudo, tambm os antipsicticos haloperidol, risperidona e olanzapina tm valor na fase aguda, normalmente associados a algum estabilizador do humor. Depois de passada a crise aguda este ltimo continuar como tratamento de manuteno. 3.1 USOS CLNICOS DO CARBONATO DE LTIO 3.1.1 MANIA O ltio eficaz no tratamento de 70 a 80% dos casos de mania, o incio da melhora ocorre em 7 a 14 dias, e a remisso completa da sintomatologia pode necessitar de 30 dias ou mais. Quando a sndrome mania no intensa, possvel utilizar o ltio isoladamente. Nos casos de sintomatologia grave, entretanto, deve-se associar outro medicamento com propriedades antimanacas (como os antipsicticos) para o rpido controle do quadro clnico.

Fatores prenunciadores de m resposta ao ltio so histria prvia de ineficcia do tratamento, ciclagem rpida (4 ou mais episdios de mania ou depresso no perodo de 1 ano), sintomas disfricos e sintomas mistos de depresso e mania.

3.1.2 DEPRESSO MAIOR Embora o ltio apresente algum efeito antidepressivo, menos eficaz que os antidepressivos no tratamento da depresso maior e no deve ser usado isoladamente nessa condio. Vinte e cinco por cento dos pacientes com depresso maior so resistentes ao tratamento com antidepressivos. A adio de ltio, porm, potencializa o efeito antidepressivo, levando ao sucesso teraputico em 50% dos casos anteriormente com ausncia de resposta. A remisso do quadro em geral ocorre em 3 semanas aps a associao.

3.1.3 EPISDIO DE DEPRESSO NO TRANSTORNO DE HUMOR BIPOLAR O ltio apresenta o fraco efeito antidepressivo. Entretanto, geralmente utilizado no tratamento da depresso do transtorno de humor bipolar, em associao com antidepressivos, no intuito de prevenir a ocorrncia de mania secundria ao uso dos antidepressivos. 3.1.4 TRANSTORNO ESQUIZOAFETIVO O diagnstico de transtorno esquizoafetivo geralmente dado ao paciente que apresenta episdio de mania e/ou depresso associados a sintomas caractersticos de esquizofrenia, mesmo em perodos de normotimia. O ltio til no tratamento no transtorno esquizoafetivo, pela sua eficcia no controle das alteraes do humor. , entretanto, ineficaz na reduo dos sintomas psicticos.

3.1.5 TRANSTORNOS DE PERSONALIDADE

O ltio pode ser til no tratamento de pacientes portadores de transtornos de personalidade que apresentam labilidade afetiva, instabilidade emocional, impulsividade e agressividade, a exemplo do que ocorre no transtorno de personalidade limtrofe (borderline). 3.1.6 IMPULSIVIDADE E AGRESSIVIDADE O ltio eficaz no tratamento da impulsividade e da agressividade, exceto nos pacientes que apresentam epilepsia do lobo temporal (nos quais o tratamento indicado a carbazepina) e nos pacientes com sndrome cerebral orgnica (estes podem beneficiar-se com o uso de propranolol). 4.0 CONCENTRAO RECOMENDADA

4.1 POSOLOGIA

Mania Aguda: Doses a partir de 600 mg ao dia. As doses devem ser ajustadas individualmente de acordo com os nveis sricos e resposta clnica. No tratamento agudo da mania recomenda-se litemias entre 0,8 e 1,4 mEq/l, o que equivale a 900 a 2400 mg/dia em dose fracionada 2 vezes ao dia. A dose nica no recomendada no incio do tratamento ou quando so necessrias doses superiores a 1800 mg. Litemias devem ser determinadas 2 vezes por semana na fase aguda do tratamento e at que o quadro clnico do paciente esteja estabilizado. Fase de Manuteno: Para a fase de profilaxia os nveis sricos do ltio podem ser reduzidos para uma faixa de 0,6 a 1,0 mEq/l (600 a 1200 mg/dia) Litemias devem ser colhidas em intervalos de pelo menos 2 meses.Pacientes sensveis ao ltio podem exibir sinais de toxicidade em concentraes entre 1,0 e 1,5 mEq/l. Pacientes idosos geralmente respondem bem a doses mais baixas e podem apresentar toxicidade em doses geralmente bem toleradas por outros pacientes. As amostras de sangue devem ser colhidas de 8 a 12 horas aps a ltima tomada e antes da seguinte. O produto exige um controle da litemia (nvel plasmtico de ltio), pois atravs dele que chegamos ao nvel teraputico, porm, as litemias so apenas referncias. As doses devem ser ajustadas individualmente seguindo critrios de eficcia e tolerncia.

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4.2 EFEITOS FARMACOLGICOS E MECANISMO DE AO

So descritos diversos efeitos farmacolgicos com o uso do ltio, apesar de ser encontrado em nosso organismo em pequena quantidade e no exercer papel importante, e tambm encontrado na natureza em grande quantidade.

Podem-se descrever os efeitos farmacolgicos do ltio em 75% dos pacientes que fazem uso dessa droga: Em relao dose: Poliria; Polidipsia; Ganho de peso; Problemas cognitivos (dificuldade de concentrao e memria); Tremor; Sedao; Problemas de coordenao; Distrbios gastrintestinais (como nuseas, vmitos, diarria, etc); Perda de cabelos; Leucocitose benigna; Acne; Edema. Tambm foram relatadas alteraes eletrocardiografias. E em 5 a 35% dos pacientes crnicos, apresentaram hipotireoidismo. Pacientes com nveis plasmticos acima de 1,5mEq/l (nveis considerados teraputicos variam, em media, de 0,6mEq/l a 1,2mEq/l) podem apresentar sinais de intoxicao, que em fases iniciais incluem intenso tremor, nusea e diarria, viso borrada, vertigem,

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confuso mental e aumento dos reflexos tendinosos profundos. Nveis acima de 2,5mEq/l podem produzir convulses, coma, arritmias cardacas, dano neurolgico permanente e, por fim, morte. Entre os efeitos adversos no relacionados a dose esto a exacerbao de psorase e uma forma de acne pustular. Existe ainda preocupao com possveis danos renais com o uso crnico do ltio.

4.3 INTERAO MEDICAMENTOSA: O uso simultneo com antitireideos, iodeto de clcio, glicerol iodado ou iodeto de potssio pode potencializar os efeitos hipotireideos destes frmacos e do ltio. Os antiinflamatrios no esterides (AINE) podem aumentar os efeitos txicos do ltio pela diminuio de sua excreo renal. FRMACO OU SITUAO Diurticos tiazdicos Antiinflamatrios no-esteroidais Teofilina Inibidoras da enzima conversora da angiotensina Bloqueadores neuromusculares Neurolpticos Carbamazepina Aumento da filtrao glomerular (p. ex. na gestao) Diminuio da filtrao glomerular (p. ex. por insuficincia renal ou idade) Aumento da reabsoro glomerular (p.ex., por desidratao, diminuio de ingesto de sdio ou perda extra-renal de sdio) INTERAO Aumentam os nveis sricos do ltio por diminurem sua depurao Aumentam os nveis sricos do ltio por diminurem sua depurao (excees: aspirina e sulindac) Diminui os nveis sricos do ltio por aumentar sua depurao. Podem aumentar os nveis sricos do ltio O ltio pode prolongar o bloqueio neuromuscular O lrio pode piorar os sintomas extrapiramidais ou aumentar o risco de sndrome neurolptica maligna. Pode ocorrer efeito aditivo sobre a nefrotoxicidade Diminui os nveis sricos do ltio por diminuir sua depurao. Aumenta os nveis sricos do ltio por aumentar sua depurao. Aumenta os nveis sricos do ltio por diminuir sua depurao.

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4.4 INTOXICAO: A toxicidade por ltio pode aparecer em concentraes sricas teraputicas ou prximas a elas. Durante a fase manaca aguda, o paciente pode ter uma grande capacidade para tolerar o ltio, dado que este diminui a reabsoro de sdio pelos tbulos renais. Recomenda-se o consumo de cloreto de sdio e uma adequada ingesto de lquidos (2,5 a 3 litros por dia). Sua administrao deve ser cuidadosa nos casos de bcio ou hipotireoidismo, j que pode agravlos. O uso de diurticos pode provocar uma toxicidade grave ao retardar sua excreo renal e aumentar, em conseqncia, as concentraes sricas. A associao com haloperidol (freqente) tem produzido, em alguns casos, toxicidade neurolgica e leso cerebral irreversvel. Os principais efeitos txicos que podem ocorrer durante o tratamento so os seguintes: Nuseas, vmitos e diarria; Tremor; Efeitos renais: poliria (com sede resultante), decorrente de inibio da ao do hormnio antidiurtico. Ao mesmo tempo, h certa reteno de Na+ associada ao aumento da secreo de aldosterona. Como tratamento prolongado, pode ocorrer dano renal grave, tornando essencial monitorar a funo renal regularmente em pacientes tratados com ltio. O Ltio potencialmente txico para o sistema nervoso central, inclusive em concentraes sricas dentro do alcance teraputico. Deve ser administrado com precauo na presena de doena cardiovascular (pode exacerbar-se), na presena de alteraes do sistema nervoso central (epilepsia e parkinsonismo), em casos de desidratao grave (aumenta o risco de toxicidade) e quando existir insuficincia renal ou reteno urinria. Antes e durante o tratamento, recomenda-se efetuar a determinao da funo renal, contagem de leuccitos e eletrocardiogramas. aconselhvel efetuar exames do ltio srico durante o tratamento.

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CONCLUSO

Este texto destina-se principalmente s pessoas que esto a ser tratadas com LTIO, aos que possam vir a necessitar desse tratamento, aos seus familiares e amigos. Mas, certamente, a informao cientfica que contm ser muito til para os mdicos e outros tcnicos de sade, na rea da psiquiatria, farmcia e da medicina em geral. Um medicamento comprovadamente eficaz na preveno de uma doena psquica recorrente, caracterizada pela repetio de crises depressivas com grande sofrimento e risco, e de crises eufricas, que podem ser seriamente comprometedoras para as pessoas atingidas, uma arma teraputica de primeira linha, quando bem utilizada. Ora, est provado que, de um modo geral, a educao do paciente e dos familiares uma condio essencial para uma boa prtica mdica, garantindo uma consciente adeso ao tratamento e os necessrios cuidados a ter. O rtulo de doena mental, como algo estranho, essencialmente negativo e diferente das outras doenas, ainda pesa, e de que maneira, na opinio de muita gente, mesmo dos instrudos em outras matrias. Desmistificar preconceitos enraizados exige um esforo conjunto maior e sua eficcia impossvel sem uma conscincia esclarecida dos cidados doentes, dos familiares e amigos e de todos os que se interessam pelo ser humano em crise, num esprito de salutar otimismo cientfico humanista. Conclumos que sem os medicamentos e seus componentes seria invivel o bem estar social psquico e at mesmo intimo do ser humano em geral, se o mesmo no existisse e fosse colocado a seu favor.

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REFERNCIA BIBLIOGRFICA

RANG, H.P. et AL. Farmacologia. 6 ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2007. GRAEFF, F.G.; GUIMARAES,Drogas Psicotrpica e seu modo de ao, 2 edio revista ampliada. GRAEFF, F.G.; GUIMARAES, F.S. Fundamentos de psicofarmacologia. So Paulo. Atheneu, 2001. Farmacologia Integrada 2 edio. http://boaspraticasfarmaceuticas.blogspot.com.br/2012/10/o-litio-e-doenca-bipolar.html http://www.cetem.gov.br/publicacao/CTs/CT2008-178-00.pdf http://www.scielo.br/pdf/rpc/v33n5/a05v33n5.pdf http://www.anvisa.gov.br/wps/s/r/gNK

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