19 Autoinmunidad

J. L. Rodrguez
INTRODUCCIN La Autoinmunidad patolgica viene definida por reacciones de base inmunolgica, habitualmente persistentes y de larga duracin, en las que intervienen antgenos propios (autoantgenos). Su expresin clnica es la consecuencia de la alteracin orgnica o funcional de las clulas, u rgano donde reside el antgeno que interviene en la reaccin (enfermedades autoinmunes rgano-especficas). Cuando complejos de autoantgeno-autoanticuerpos, circulan por la sangre y se depositan en diversos lugares del organismo, dan lugar a patologa a nivel de diversos rganos, y constituyen la base de las denominadas enfermedades autoinmunes sistmicas o no rgano especificas. La idea de Autoinmunidad patolgica lleva implcita, la de autoinmunidad fisiolgica o natural. En efecto todos los individuos, tenemos linfocitos T y linfocitos B con potencialidad autorreactiva. Sin embargo como ha quedado dicho en el capitulo anterior, existen una serie de mecanismos que permiten que aquellos linfocitos autorreactivos potencialmente peligrosos sean eliminados fsica o funcionalmente. Criterios que definen las enfermedades autoinmunes No existen unos criterios definidos y aceptados internacionalmente que permitan incluir como autoinmune una determinada enfermedad. Sin embargo muchas de las que actualmente se aceptan como autoinmunes lo son por combinar algunos o todos de los criterios que apuntamos a continuacin:

1. Presencia en el suero del enfermo de autoanticuerpos reactivos con

autoantgenos, presentes especficamente en el rgano o en algunas clulas del rgano diana de la enfermedad; o autoanticuerpos contra autoantgenos distribuidos de forma ms general en el organismo.

2. Presencia de autoanticuerpos fijados en las clulas o estructuras que

sufren el proceso patolgico.

3. Demostracin de que dichos autoanticuerpos juegan un papel

patognico en la enfermedad correspondiente.

4. Presencia de infiltrados linfocitarios de forma crnica en los tejidos

afectados.

5. Demostracin de que los linfocitos T aislados del rgano que sufre el

proceso autoinmune, pueden ser activados in vitro por el autoantgeno putativo presentado adecuadamente.

6. Existencia de modelos experimentales espontneos o inducidos que

remeden la enfermedad correspondiente en el hombre, y en los que se demuestre que el sistema inmunlogico juega el papel fundamental en su instauracin.

7. Asociacin en un mismo paciente de alguna otra enfermedad

considerada de base autoinmune

8. Mejora del cuadro clnico con tratamientos inmunosupresores. 9. La observacin de que un rgano o tejido transplantado de un individuo
idntico, es rechazado de forma acelerada por el receptor, confirma el origen autoinmune del proceso que llev a la necesidad de dicho transplante. (Este hecho se ha visto en pacientes diabticos transplantados con pncreas de gemelos idnticos).

Factores genticos y enfermedades autoinmunes Hoy sabemos que existen factores genticos que imprimen susceptibilidad para el desarrollo de enfermedades autoinmunes y en muchos casos el genotipo del complejo principal de histocompatibilidad influye en la susceptibilidad a desarrollar determinadas enfermedades autoinmunes como se trata en el capitulo HLA y enfermedad. Sin embargo, el mecanismo que relaciona la asociacin de determinados alelos del complejo principal de histocompatibilidad con susceptibilidad a enfermedades autoinmunes no esta aclarado y hay que dejar constancia del carcter incompleto de dichas asociaciones. Solamente una pequea fraccin de los individuos que presentan un determinado alelo HLA desarrollar la enfermedad con que dicho alelo se asocia. Factores ambientales y enfermedades autoinmunes La concordancia de gemelos monocigotos para una enfermedad autoinmune no supera en ningn caso el 60%. En consecuencia debe haber factores no controlados genticamente que intervienen en la expresin de las enfermedades autoinmunes. A dichos factores en general les denominamos factores ambientales. Entre ellos destacan los: Agentes infecciosos Es frecuente que una enfermedad autoinmune venga precedida de forma ms o menos prxima de una enfermedad infecciosa. Los agentes infecciosos pueden poner en marcha una enfermedad autoinmune actuando de diversas maneras, por ejemplo:

1. Actuando como superantgenos, pueden mediar la activacin policlonal

de linfocitos T y/o B y macrfagos y liberar gran cantidad de citocinas que rescataran clulas anergizadas autorreactivas.

2. Pueden causar la modificacin de un autoantgeno, crendose un

neoantgeno capaz de desencadenar una respuesta que actuara sobre el autoantgeno.

3. Virus infectando las propias clulas linfocitarias podran destruir o alterar

la funcin de determinadas poblaciones con capacidad reguladora de la respuesta.

4. Los anticuerpos y/o linfocitos T generados en una respuesta inmune

contra componentes de un agente infeccioso, pueden reaccionar en forma cruzada con ciertos componentes del propio husped, al presentar estos ltimos ciertos eptopos compartidos con el componente microbiano. Este fenmeno de reactividad cruzada entre componentes de un husped y componentes de un agente infeccioso suele designarse como mimetismo molecular. El mimetismo molecular como mecanismo de enfermedad autoinmune, fue descrito por primera vez, al demostrarse que pacientes con fiebre reumtica presentaban anticuerpos que reaccionaban con antgenos del estreptococo y con el tejido cardiaco.

El mecanismo de mimetismo molecular, es uno de los que en la actualidad tiene ms predicamento para explicar la iniciacin del fenmeno autoinmune. En esta direccin se han buscado molculas en agentes infecciosos con eptopos reconocidos por linfocitos B y que se encuentren tambin en molculas propias, y aun ms importante molculas conteniendo secuencias con los motivos requeridos para poder ser presentados por determinados alelos de antgenos de histocompatibilidad y que mimeticen pptidos propios. Eptopos con estas caractersticas se han encontrado en molculas altamente conservadas en la filognia, de todas ellas las ms analizadas han sido las proteinas de estrs o de choque trmico (HSP heat shock proteins). Las protenas de estrs, son producidas por todas las clulas procariotas y eucaritas. Existen varias familias de estas protenas cuya produccin se incrementa rpidamente, en situaciones de estrs o estmulos adversos para la clula (incremento de la temperatura, desecacin, falta de glucosa en el medio, falta de otros nutrientes, irradiacin ultravioleta, radiaciones ionizantes, estmulos inductores de apostosis en general). Entre las protenas de estrs equivalentes de distintos orgenes existe una alta similitud. La denominada HSP 70 de la E. coli y del hombre tienen un 50% de homologias. Por otra parte

dichas protenas juegan un papel fundamental en el correcto plegamiento de determinadas protenas a las que a veces acompaan temporalmente para translocarlas de un compartimento de la clula a otro. En cualquier caso una respuesta inmunolgica montada en principio contra eptopos o pptidos de la protena de estrs del microorganismo podra reaccionar cruzadamente con protenas de estrs propias y colaborar a que se establezca por un mecanismo de spreading (diseminacin) respuesta contra antgenos propios, preferentemente contra la protenas que acompaadas por las protenas de estrs forman con ellas complejos moleculares. Anticuerpos contra varias protenas de estrs se encuentran en diversas enfermedades autoinmunes como diabetes tipo I, enfermedad de Crohn, artritis reumatoide, lupus eritematoso. Intervienen en el desarrollo de enfermedades autoinmunes experimentales, como en la artritis por adyuvante, y posiblemente en aquellas que se consiguen por la inmunizacin de animales con extractos proteicos emulsionados con adyuvante completo. Sustancias qumicas. Ciertas drogas como hidralazina y procainamida, pueden inducir la aparicin de LES y de determinados anticuerpos antinucleares. Otras como la alfa metil dopa pueden inducir anemia hemolitica por anticuerpos de la clase IgG. El halotane y cido tienlico anticuerpos contra el citocromo P450 y hepatopatia. Por otra parte la administracin de cloruro de mercurio a animales de experimentacin les induce cuadro de LES con neuropata y anticuerpos antinucleares. En este momento no se conoce con certeza el mecanismo de actuacin de dichas sustancias en el desarrollo del fenmeno, pero una posibilidad es que modifiquen determinadas protenas creando neoantgenos y que estos intervengan en la rotura de la tolerancia para los antgenos propios. Factores hormonales Las hormonas sexuales femeninas intervienen de forma aun no aclarada en favorecer la aparicin de enfermedades autoinmunes. De hecho las enfermedades autoinmunes son en general mucho ms frecuentes en mujeres que en varones. La relacin mujer varn va desde 4:1 para la diabetes tipo I y para la artritis reumatoide, hasta 50:1 para la tiroiditis de Hashimoto, cirrosis biliar primaria y hepatitis autoinmune clsica. Tipos de enfermedades autoinmunes Las enfermedades autoinmunes se clasifican clsicamente en: sintmicas o no especficas de rgano y especficas de rgano. Entre las primeras se incluyen las que afectan a gran nmero de rganos y se asocian a menudo a hiperactividad de linfocitos B y a un nmero amplio y variado de autoanticuerpos. En este grupo destacan: Lupus eritematoso sistmico, Artrtitis reumatoide, Esclerodermia, Dermatomiositis y Polimiositis. De todas ellas la verdaderamente sistmica y que sin duda presenta ms alteraciones inmunologicas es el LES. Ademas la existencia de diversas cepas de ratones (NZBxNZW, MRL lpr/lpr n/n, BXSB, SWRxSJL), que de forma espontanea presentan un cuadro clnico y hallazgos inmunolgicos muy similares a los del lupus del hombre, ha permitido conocer ms a fondo diversos aspectos inmunolgicos y genticos de dicha enfermedad.(Tabla 19.1).

En las enfermedades autoinmunes especficas de rgano, como la miastenia gravis, el pnfigo o la tiroiditis de Hashimoto, los autoanticuerpos se dirigen especficamente contra un rgano o un tipo celular concreto de un rgano determinado. Existe un grupo de enfermedades autoinmunes dificilmente incluibles en las dos anteriores clasificaciones, por compartir caractersticas de ambos grupos, esto es, afectar un rgano solo o preferentemente, pero tener autoanticuerpos contra estructuras antignicas diversas sobre todo nucleares. Entre ellas destacan: la cirrosis biliar primaria, la hepatitis autoinmune, y el sndrome de Sjgren.

TABLA 19.1 Autoanticuerpos ms significativos segn la enfermedad autoinmune correspondiente Tipo Mitocondriales Anti Actina Anti LKM1 Gliadina Endomisio Clula parietal gstrica A-ANCA ICA Memb, basal glomerular Desmogreina 3 Receptor de acetilcolina Tiroglobulina Peroxidasa tiroidea Jo-1 Ro y La DNAds Sm Scl-70 PM-Scl P-ANCA b 2 glicoproteina I Enfermedad Cirrosis biliar primaria Hepatitis autoinmune tipo 1 Hepatitis autoinmune tipo 2 Enf. Celiaca Enf. Celiaca Atrofia gstrica. y Anemia perniciosa. Colitis ulcerosa. Diabetes tipo I S. de Goodpasture Penfigo vulgar. Miastenia grave T.Hashimoto. Enf. Graves. T. Hashimoto. Enf. Graves Polimiositis. Sndrome de Sjgren L.E.S L.E.S. Esclerodermia Polimiosistis/esclerodermia Poliangeitis microscopica Sndrome antifosfolpido

Autoanticuerpos y enfermedades autoinmunes sistemicas Una caracterstica de las enfermedades autoinmunes sistmicas, es la presencia de autoanticuerpos frente a antgenos de localizacin intracelular y no rgano ni especie especficos. En generico suelen denominarse anticuerpos antinucleares. El nucleoplasma, la matriz nuclear y el nucleolo, son los compartimentos en que dichos antgenos suelen estar localizados, aunque con la misma denominacin de antinucleares se definen con frecuencia a algunos que reconocen antgenos de localizacin citoplsmica. Los antgenos diana suelen ser molculas muy conservadas a lo largo de la evolucin, como el DNA, las histonas y ciertas enzimas intranucleares. Algunos de los anticuerpos antinucleares (ANA), se han asociado especficamente a una determinada enfermedad, (e incluso a la prevalencia de determinados signos o sintomas), y se utilizan como marcadores para su diagnstico. Esto ocurre con los anticuerpos anti DNA nativo y anti Sm en el LES, los anti Scl-70 en la esclerodermia difusa, el anti-centrmero en el sindrome de CREST (calcinosis, Raynaud, dismotilidad esofgica,esclerodactilia y telangiectasias), anti sintetasas de RNA de transferencia en la dermatomiositis-polimiositis. Otros autoanticuerpos se encuentran en diversas entidades como los anti-histonas en el LES y en el lupus inducido por drogas, el anti U1 RNP en el lupus eritematoso sistmico, enfermedad mixta del tejido conjuntivo, y algunos casos de esclerodermia, anti La y anti Ro en LES y en el sindrome de Sjgren y otros muchos de menor significacin. Enfermedades autoinmunes especficas de rgano Aunque algunos autores como McDevitt, preconizan que todas las enfermedades autoinmunes son especficas de rgano y que la nica diferencia con las enfermedades autoinmunes sistmicas (como el LES), radicara en que en estas ltimas el rgano diana de la autoinmunidad es el ncleo de las clulas, lo cierto es que existen claras diferencias entre ambos tipos de enfermedades. En primer lugar la diversidad de autoanticuerpos que se encuentra en el suero de los pacientes con enfermedades

autoinmunes sistmicas es mucho ms amplia y variada que en las enfermedades de rgano, en las cuales los autoanticuerpos, y en conjunto la clula diana de la enfermedad, se limitan con frecuencia a un solo rgano, e incluso a antgenos concretos de algn tipo celular de dicho rgano. Por otra parte en las enfermedades especficas de rgano, los autoanticuerpos o son especie especficos o reaccionan con ms alta afinidad con antgenos de la propia especie. Adems, en las enfermedades autoinmunes especficas de rgano solo se afecta el rgano diana, mientras que en las sistmicas, la repercusin del fenmeno autoinmune, alcanza diversas estructuras del organismo. Desde el punto de vista de la instauracin de la respuesta autoinmune (y sin descartar alteraciones de la regulacin inmunolgica comunes a ambos tipos de enfermedades autoinmunes), todo hace pensar que en las enfermedades especficas de rgano existiran alteraciones cuantitativas o cualitativas relacionadas con alguno o algunos antgenos del rgano diana, mientras que en las sistmicas el factor ms importante sera el fracaso de la regulacin inmunolgica con una hiperactivacin policlonal aunque restringida de linfocitos B. El nmero de enfermedades a las que se adjudica un mecanismo autoinmune especfico de rgano, se ha incrementado con el tiempo, lo que se debe por una parte, al desarrollo de tcnicas ms sensibles para la deteccin de autoanticuerpos y, por otra al empleo de tcnicas de estudio funcional, que permiten demostrar el efecto que producen dichos anticuerpos. Mecanismos patognicos en las enfermedades autoinmunes Los mecanismos inmunolgicos de dao tisular en las enfermedades autoinmunes son de los mismos tipos que los que operan en las reacciones inmunolgicas denominadas de hipersensibilidad. En algunos casos el resultado final es la consecuencia de la reaccin secuencial o simultanea de varias de ellas (ver Hipersensibilidad). Cuando la respuesta autoinmune va dirigida contra antgenos presentes en las membranas basales como en el caso del sindrome de Goodpasture, la activacin del complemento in situ conduce a la liberacin de mediadores que concentran granulocitos en la zona, los cuales liberan localmente enzimas lisosomales que conducen al dao de la membrana. En algunos casos los autoanticuerpos van dirigidos contra receptores hormonales, y pueden actuar como activadores como en el hipertiroidismo de Graves (Figura 19.1). En otros los autoanticuerpos no activan sino que bloquean los receptores y conducen a una situacin de hipofuncin sin destruir tejidos, esta es la situacin en un tipo de diabetes denominada insulino resistente, en la que anticuerpos contra el receptor de la insulina, interfieren con la accin de dicha hormona. En la miastenia gravis, los autoanticuerpos contra el receptor de acetil colina, no solo bloquean los receptores de acetilcolina en la placa neuromuscular sino que facilitan la internalizacin y degradacin de dichos receptores. En todos los casos descritos y por los mecanismos expuestos, los autoanticuerpos son patognicos. Figura 19.1 La adjudicacin de responsabilidad patognica en los casos de enfermedades autoinmunes no rgano especficas es ms incierta. En el lupus eritematoso sistmico, los anticuerpos anti DNAds (de doble hebra) o nativo, mediante la formacin de complejos DNA-anti DNA circulantes, se depositan preferentemente en riones y piel en donde activan complemento. Los productos liberados durante la activacin del complemento atraen y activan clulas fagociticas a la zona . Dichas clulas vertiendo localmente sus enzimas lisosomales,y determinadas quimocinas, son las verdaderas efectoras del dao local.

Para otros muchos autoanticuerpos muy frecuentes y variados en el lupus eritematoso sistmico no se ha podido demostrar un papel claro en la patogenia. Solamente los anticuerpos anti Ro y anti La en los casos de lupus neonatal, se han demostrado patognicos, produciendo en algunos casos bloqueo aurculo ventricular y lesiones dermatolgicas denominadas eritema anular. El mecanismo de accin no queda claro, pero su patogenicidad si, ya que las lesiones guardan correlacin con la presencia de tales autoanticuerpos en la madre, que los transfiere al hijo a travs de la placenta. Las lesiones del nio remiten cuando el catabolismo de la IgG (y por tanto los autoanticuerpos transferidos de la madre) lleva a su desaparicin. Mientras que la patogenicidad de los autoanticuerpos es en general fcilmente demostrable, la de los linfocitos T no lo es. La complejidad del sistema que reconoce el linfocito T (pptidos en el contexto de antgenos de histocompatibilidad), constituye un sistema mucho ms complejo que el de antgenos y anticuerpos, para analizar in vitro. Por otra parte el anlisis in vivo por transferencia pasiva solo es posible en modelos animales, de modo que es a travs de dichos modelos, que conocemos algunos datos a este respecto. En este sentido se ha podido demostrar que linfocitos T obtenidos de animales con enfermedades autoinmunes, bien desarrollada de una forma espontanea como en el caso de la Diabetes tipo I en los ratones NOD, o bien inducida mediante la administracin de antgenos o pptidos de dichos antgenos, como en la encefalomielitis autoinmune experimental, son capaces de transferir pasivamente a animales de la misma cepa, la enfermedad correspondiente. Los linfocitos T pueden producir lesiones por dos mecanismos fundamentalmente. Uno es dependiente de linfocitos T citotxicos, que estn mediados por poroperforinas, granzimes y apoptosis y el otro por linfocitos T colaboradores mediante la liberacin de citocinas inflamatorias. En este ltimo caso, es difcil entender como un mecanismo de este tipo podra actuar con tal finura como para destruir unas clulas y respetar otras intimamente relacionadas en el espacio (como ocurre por ejemplo con las clulas beta de los islotes pancreaticos en la dibates tipo I). No obstante en modelos de transferencia pasiva en ratones se ha podido demostrar que clulas CD4+ con especificidad para antgenos presentes en clulas beta de los islotes, pueden mediar la destruccin de dichas clulas. Recientemente se ha puesto en evidencia un nuevo mecanismo en la produccin de lesiones tisulares en varias enfermedades autoinmunes: tiroiditis de Hashimoto, diabetes de ratones NOD, y sindrome de Sjgren. En estas entidades la concomitante expresin de Fas y Fas-L, en los tirocitos, clulas beta de los islotes pancreticos y epitelio de las glndulas salivares, correspondientes a los rganos diana de las enfermedades antes enunciadas, lleva a la denominada muerte fratricida por mecanismo de apoptosis (la destruccin se produce entre las propias clulas al interacionar el Fas-L de unas con el Fas de las otras). Este mecanismo no requerira en principio una respuesta autoinmune. Desde esta perspectiva las reacciones autoinmunes formaran parte de una fenomenologa ms amplia que conducira a la destruccin de las clulas o tejidos involucrados.

BIBLIOGRAFA 1. Stites, D.P., Terr, A. y Parslow, T. 1994. Basic and Clinical Immunology. Lange Medical Publications 2. Rose, N. R. y Mackay, I.R. 1998. The autoimmune diseases. Academic Press. 3. Peter, J. B. y Shonfed, Y. 1996. Autoantibodie. Elsevier.