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OFICINA ESPANOLA DE PATENTES Y MARCAS ESPANA

11 Nmero de publicacin: u o 51
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k kInt. Cl. : A61K 31/70

A61K 9/20

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kNmero de solicitud europea: 99965505.3 u kFecha de presentacin: 21.12.1999 o kNmero de publicacin de la solicitud: 1 140 117 u kFecha de publicacinode la solicitud: 10.10.2001 o

TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA

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54 T tulo: Composiciones de aciclovir que contienen dimeticona.

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30 Prioridad: 23.12.1998 GB 9828620

73 Titular/es: GLAXO GROUP LIMITED

k k k

Glaxo Wellcome House Berkeley Avenue Greenford, Middlesex UB6 0NN, GB

45 Fecha de la publicacin de la mencin BOPI: o o

16.12.2003

72 Inventor/es: Cheema, Parbinder Singh;

Gower, David; Mounter, Andrew David y Sabey, Timothy Giles

45 Fecha de la publicacin del folleto de patente: o

16.12.2003

74 Agente: Carpintero Lpez, Francisco o

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Aviso:

En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicacin en el Bolet europeo de patentes, o n de la mencin de concesin de la patente europea, cualquier persona podr oponerse ante la Ocina o o a Europea de Patentes a la patente concedida. La oposicin deber formularse por escrito y estar o a motivada; slo se considerar como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de o a oposicin (art. 99.1 del Convenio sobre concesin de Patentes Europeas). o o
Venta de fasc culos: Ocina Espaola de Patentes y Marcas. C/Panam, 1 28036 Madrid n a

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DESCRIPCION Composiciones de aciclovir que contienen dimeticona.
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Esta invencin se reere a una formulacin farmacutica para uso tpico adecuada para su uso en el o o e o tratamiento de infecciones virales de la piel y de la mucosa, y en particular se reere a formulaciones para uso tpico que contienen 9-(2-hidroxietoximetil)guanina, tambin conocida como aciclovir, y as o e denominada en lo que sigue. Se sabe que aciclovir y las sales y steres farmacuticamente aceptables del mismo presentan una e e actividad antiviral frente a diversas clases de virus tanto in vitro como in vivo, vase la patente del Reino e Unido n 1.523.865. En particular, el compuesto es activo frente a los virus del herpes VHS1 y VHS2 (virus del herpes simplex de tipo 1 y de tipo 2) y VZV (virus de la varicela zoster), que son responsables de un grupo de enfermedades infecciosas en varias especies, especialmente la varicela, herpes, herpes genital y herpes labialis (llagas bucales) en humanos y las enfermedades de la piel y de la mucosa en otros animales, incluyendo la queratitis de los conejos y la encefalitis herptica en ratones. Se ha descubierto e que aciclovir resulta ecaz para el tratamiento de las infecciones del virus del herpes simplex y del virus zoster en humanos. En adelante, se entender que las referencias a aciclovir incluirn igualmente sus a a sales y steres farmacuticamente aceptables a no ser que el contexto indique claramente lo contrario. e e Aciclovir tiene la desventaja de que presenta una baja solubilidad en agua y que es casi totalmente insoluble en sistemas de disolventes hidrfobos. Por consiguiente es dif producir una formulacin o cil o tpica que contenga una concentracin disuelta suciente de ingrediente activo para que ejerza su efecto o o total y tambin para optimizar el ujo del compuesto en la piel. Adems de la facilidad de liberacin, e a o tambin es importante que cualquier formulacin de un compuesto farmacuticamente activo sea estable e o e durante largos per odos de tiempo, que no pierda su concentracin, que no se decolore o forme sustancias o insolubles o complejos, y tambin que no irrite demasiado la piel o la mucosa. e e o La patente europea n 0.044.543 describe formulaciones farmacuticas para uso tpico de aceite en agua de aciclovir en las que la fase acuosa contiene al menos 30 % de un alcohol polih drico miscible en agua. Ahora hemos descubierto que las formulaciones farmacuticas para uso tpico de aceite en agua de e o aciclovir que comprenden dimeticona y al menos 25 % en peso de un alcohol polih drico miscible en agua presentan unas propiedades particularmente ventajosas. En particular, tales formulaciones muestran una irritacin sorprendentemente baja junto con una buena estabilidad f o sica y una facilidad de aplicacin. o Un primer aspecto de la invencin proporciona una formulacin farmacutica para uso tpico que o o e o comprende aciclovir, dimeticona y al menos 30 % p/p de un alcohol polih drico miscible en agua; en la que el alcohol polih drico miscible en agua es propilenglicol, butano-1,3-diol o ter monoet e lico de dietilenglicol, y en el que la dimeticona est presente en una cantidad entre 0,1 % y 10 % en peso de la a formulacin. o Preferiblemente, la formulacin farmacutica para uso tpico es una formulacin de aceite en agua. o e o o

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Un segundo aspecto de la invencin proporciona una formulacin farmacutica para uso tpico de o o e o aceite en agua que comprende una fase acuosa continua y, dispersa en esta, una fase de aceite, comprendiendo la formulacin agua, aciclovir solubilizado, dimeticona y al menos 30 % p/p de un alcohol o polih drico miscible en agua; en la que el alcohol polih drico miscible en agua es propilenglicol, butano1,3-diol o ter monoet e lico de dietilenglicol, y en la que la dimeticona est presente en una cantidad entre a 0,1 % y 10 % en peso de la formulacin. o Un tercer aspecto de la presente invencin proporciona una formulacin farmacutica para uso tpico, o o e o en particular una formulacin farmacutica para uso tpico de aceite en agua que comprende agua, acicloo e o vir, dimeticona y al menos 30 % p/p de un alcohol polih drico miscible en agua en peso de la formulacin; o en donde la formulacin contiene un mximo de 50 % de agua en peso de la formulacin, en la que el o a o alcohol polih drico miscible en agua es propilenglicol, butano-1,3-diol o ter monoet e lico de dietilenglicol, y en la que la dimeticona est presente en una cantidad entre 0,1 % y 10 % en peso de la formulacin. a o En una formulacin farmacutica para uso tpico seg n la invencin, el alcohol polih o e o u o drico est prea sente preferiblemente en una o en la fase acuosa en una cantidad de hasta aproximadamente 50 % en peso.

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Preferiblemente, la formulacin de la invencin contiene al menos 30 % en peso de alcohol polih o o drico miscible en agua y un mximo de 50 % de agua en peso de la formulacin. a o Tal formulacin para uso tpico puede contener entre 0,075 % y 10 % p/p de aciclovir o de una sal del o o mismo, entre 30 % y 50 % p/p del alcohol polih drico miscible en agua, y entre 15 % y 50 % p/p de agua, dimeticona y una fase de aceite. En un aspecto preferido, la formulacin comprende entre 0,5 % y 10 % p/p de aciclovir, entre 30 % y o 45 % p/p del alcohol polih drico miscible en agua y entre 20 % y 40 % p/p de agua junto con una fase de aceite y dimeticona, mientras que la formulacin ms preferible comprende entre 1 % y 5 % p/p de o a aciclovir, entre 30 % y 40 % p/p del alcohol polih drico miscible en agua, entre 25 % y 40 % p/p de agua, una fase de aceite y dimeticona. La dimeticona puede estar presente en una cantidad suciente para disminuir signicativamente la capacidad de irritacin de la composicin. La dimeticona est presente en una cantidad que var entre o o a a 0,1 % y 10 % en peso de la formulacin, preferiblemente entre 0,1 % y 5,0 % en peso. En las formulaciones o ms preferidas, la dimeticona puede estar presente en una cantidad entre 0,5 % y 1,5 % en peso de la a formulacin. o Dimeticona, tambin conocida como polidimetilsiloxano, es un aceite de silicona que consiste en una e mezcla de pol meros de siloxano lineales completamente metilados con bloques terminales de unidades de trimetilsiloxi. Resulta util como emoliente o como agente deslizante en formulaciones farmacuticas con e base de en crema. Un alcohol polih drico es un alcohol con dos o ms grupos hidroxilo. Los alcoholes polih a dricos miscibles en agua adecuados para su incorporacin en las formulaciones de la presente invencin son o o propilenglicol, butano-1,3-diol, y ter monoet e lico de dietilenglicol, siendo el alcohol preferido el propilenglicol. Las formulaciones de la invencin pueden comprender entre 25 % y 50 % de propilenglicol, por o ejemplo entre 25 % y 45 % en peso, de forma deseable entre 35 % y 45 % en peso, en particular 40 % en peso de la formulacin. o La formulacin de la invencin puede ser una formulacin farmacutica para uso tpico de aceite en o o o e o agua en la que el alcohol polih drico es propilenglicol, por ejemplo en la que el propilenglicol est presente a en una cantidad entre 30 % y 45 % p/p o entre 30 % y 40 % p/p.
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La fase de aceite de las emulsiones de esta invencin se pueden constituir a partir de ingredientes o conocidos de forma conocida. Mientras que la fase de aceite puede comprender meramente un emulsionante (conocido tambin como emulgente), est compuesto deseablemente por una mezcla de al menos un e a emulsionante con una grasa o con un aceite o tanto con una grasa como un aceite. Preferiblemente, como se explica con ms detalle posteriormente, se incluye un emulsionante hidrlo junto con un emulsionante a o liplo que act a como estabilizante. Tambin resulta preferible incluir tanto un aceite como una grasa. o u e En conjunto, el(los) emulsionante(s) con o sin estabilizante(s) componen la denominada cera emulsionante, y la cera junto con el aceite y/o la grasa componen la denominada base de pomada emulsionante que forma la fase de aceite dispersa de las emulsiones. Los emulgentes y los estabilizantes de la emulsin adecuados para uso en la formulacin de la preo o sente invencin incluyen alcohol cet o lico, sulfato de lauril sodio, alcohol estear lico y steres alqu e licos de polioxietileno, tales como teres de polioxil estearilo, por ejemplo steareth 2 y steareth 21. e

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La eleccin de los aceites o grasas adecuadas para la formulacin se basa en obtener las propiedades o o cosmticas deseadas, dado que la solubilidad de aciclovir en la mayor parte de los aceites que se pueden e utilizar en las formulaciones de emulsiones farmacuticas es muy baja. As pues la crema deber ser pree a feriblemente un producto no graso, que no manche y lavable con una consistencia adecuada para evitar las fugas desde los tubos u otros envases. Se pueden utilizar steres de cadena lineal o ramicada, steres e e de mono o dialquilo tales como adipato de diisopropilo, estearato de isocetilo, dister de propilenglicol e de acidos grasos de coco, miristato de isopropilo, oleato de decilo, palmitato de isopropilo, estearato de butilo, palmitato de 2-etilhexilo o un ster mezclado de cido 2-etilhexanoico con una mezcla de alcohol e a cet lico y estear lico conocida como Crodamol CAP, siendo los tres ultimos los steres preferidos. e Estos se pueden utilizar solos o en combinacin dependiendo de las propiedades requeridas. De forma o alternativa, se pueden utilizar l pidos de elevado punto de fusin tales como parana blanda blanca y/o o parana l quida u otros aceites minerales. 3

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Una formulacin preferida segn la presente invencin comprende 0,5-1,5 % p/p de dimeticona; aproo u o ximadamente 5 % p/p de aciclovir; 5-10 % p/p de alcohol cetostear lico; 35-45 % p/p de propilenglicol; 2-10 % p/p de aceite mineral; 10-15 % p/p de petrolato blanco; 0,5-1 % p/p de sulfato de lauril sodio; 0,5-2 % p/p de poloxamer 407 y agua puricada hasta 100 % p/p. Las formulaciones de la invencin pueden, si se desea, incluir uno o ms conservantes faro a macuticamente aceptables. No obstante, hemos descubierto que el uso de conservantes no es fundae mental en las formulaciones de la invencin, representando este descubrimiento una ventaja de dichas o formulaciones. Las formulaciones de la invencin pueden, si se desea, incluir uno o ms excipientes farmacuticamente o a e aceptables tales como colorantes, perfumes y otros excipientes conocidos por los expertos en la materia de la fabricacin de formulaciones para uso tpico y de cremas cosmticas. Todos estos excipientes deben o o e ser farmacuticamente aceptables en el sentido de ser compatibles con los dems ingredientes de la e a formulacin y no dainos para el paciente. o n Una formulacin seg n la presente invencin se puede utilizar en un procedimiento para tratar una o u o infeccin viral causada por un miembro de la familia de los virus herpes, comprendiendo el procedimiento o la administracin por v tpica de una cantidad farmacuticamente ecaz de la formulacin. La preo a o e o sente invencin proporciona el uso de aciclovir y de dimeticona y de al menos 30 % p/p de un alcohol o polih drico miscible en agua en la preparacin de un medicamento para uso tpico para el tratamiento o o de las infecciones virales de la familia de los herpes; en la que el alcohol polih drico miscible en agua es propilenglicol, butano-1,3-diol o ter monoet e lico de dietilenglicol, y en la que la dimeticona est presente a en una cantidad entre 0,1 % y 10 % en peso del medicamento. La presente invencin tambin proporciona el uso de dimeticona para disminuir la capacidad de irrio e tacin de las formulaciones para uso tpico de aceite en agua que comprenden al menos 30 % p/p de o o alcohol polih drico miscible en agua; en las que el alcohol polih drico miscible en agua es propilenglicol, butano-1,3-diol o ter monoet e lico de dietilenglicol, y en las que la dimeticona est presente en una cana tidad entre 0,1 % y 10 % en peso de la formulacin. o La presente invencin proporciona adicionalmente un procedimiento para la preparacin de una foro o mulacin farmacutica para uso tpico, seg n se deni anteriormente, que comprende mezclar la combio e o u o nacin de aciclovir, el alcohol polih o drico miscible en agua y agua con una fase de aceite y la dimeticona para formar una emulsin de crema. o Por supuesto, el modo de formular la emulsin variar seg n la cantidad y la naturaleza de los constio a u tuyentes, pero sin embargo sigue tcnicas conocidas en la tecnolog de la emulsin (vase el documento e a o e Pharmaceutical Codex, Londres, Pharmaceutical Press, 1979). Por ejemplo, el aciclovir y el alcohol polih drico miscible en agua inicialmente se pueden incorporar en su totalidad en la porcin acuosa en o la que pueden formar una disolucin, o una disolucin/suspensin mezclada y a continuacin se puede o o o o emulsionar con una base de pomada y la dimeticona. De forma alternativa, en los casos en los que se estn utilizando elevadas concentraciones de aciclovir, se puede formular una parte de la porcin acuosa e o con la base de pomada como una emulsin, y aadir el resto del alcohol polih o n drico miscible en agua y del aciclovir y dispersarlo en la emulsin. En otra tcnica, se puede incluir el aciclovir en la pomada o e emulsionada antes de la emulsin con la porcin acuosa. Al utilizan estos procedimientos, es preferible o o calentar la porcin acuosa y la base de pomada hasta aproximadamente entre 40 y 80C, preferiblemente o o o entre 50 y 70C, antes de la emulsin que se puede conseguir mediante agitacin vigorosa utilizando por ejemplo un mezclador estndar de laboratorio. Se pueden obtener dispersiones ms nas de la fase de a a aceite homogeneizando o moliendo en un molino coloidal. Una formulacin para uso tpico de la presente invencin se puede utilizar en el tratamiento o en la o o o prevencin de las infecciones virales causadas por Herpes zoster, Herpes varicella y Herpes simplex de o tipo 1 y 2, que provocan enfermedades tales como herpes, varicela, llagas bucales y herpes genital. La formulacin se deber aplicar de forma deseable en el rea afectada de la piel entre 1 y 6 veces al d o a a a, preferiblemente entre 3 y 5 veces. Los siguientes ejemplos ilustran la invencin y no pretender limitar la misma. o

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Ejemplo 1 Ingrediente
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% p/p 40,0 5,0 5,0 4,0 10,2 2,5 2,3 1,5 hasta 100

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TRANSCUTOLT M Aciclovir alcohol estear lico alcohol cet lico aceite mineral ligero brij 721 brij 72 dimeticona 20 Agua puricada

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La fase de aceite que comprende alcohol estar lico, alcohol cet lico, aceite mineral ligero, brij 72 y brij n 721 se calienta hasta 70-75C mientras se mezcla y se a ade la dimeticona. Se calienta agua puricada n hasta 65-70C y se a ade a la fase de aceite, manteniendo la temperatura a 70-75C mezclando para formar una emulsin. La mezcla se mantiene a una temperatura de 70-75C durante aproximadamente 5 o n minutos. Se pesa TRANSCUTOLT M en un envase apropiado y se aade aciclovir mezclando para formar una suspensin. La suspensin de aciclovir se a ade a la emulsin lavando con una pequea cantidad de o o n o n agua puricada. La emulsin se homogeiniza durante aproximadamente 5 minutos, y a continuacin se o o completa hasta un peso nal de lote con agua puricada. La crema resultante se enfr hasta temperaa tura ambiente (aproximadamente 30 C) mezclando de forma continua antes de que la crema se rellene en tubos adecuados que a continuacin se sellan. o Ejemplo 2

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Ingrediente aciclovir aceite mineral petrolato blanco sulfato de lauril sodio alcohol cetoestear lico propilenglicol poloxamer 407 dimeticona agua puricada

% p/p 5,0 5,0 11,5 0,75 6,75 40,0 1,0 1,0 hasta 100

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En el recipiente 1, se disolvi poloxamer 407 en agua puricada fr A continuacin se a adi el o a. o n o propilenglicol y se mezcl para formar la fase acuosa. Se retir una pequea parte de la fase acuosa o o n y se a adi al polvo de aciclovir en un segundo recipiente, y se form una dispersin de aciclovir. La n o o o o fase acuosa restante del recipiente 1 se calent hasta 70 C-80C. La cera emulsionante se prepar en el o recipiente 3 calentando juntos el alcohol cetoestear lico, el sulfato de lauril sodio y una peque a cantidad n o o o de agua puricada a 115C hasta que ces la espumacin. La cera emulsionante preparada se fundi junto con el petrolato blando blanco, la dimeticona y el aceite mineral, y la mezcla se calent hasta 73-77C. o A continuacin se a adi la fase acuosa caliente al recipiente 3 y se emulsion la mezcla. La emulsin se o n o o o o n o o o enfri hasta 45-55C. La suspensin de aciclovir se a adi y se mezcl bien. La crema se enfri hasta por o o o debajo de 40 C y se transri hasta un recipiente de retencin, antes de rellenarla en tubos adecuados que a continuacin se sellaron. o Ejemplo 3 La formulacin descrita en el ejemplo 1 se puede preparar de forma alternativa por medio del siguiente o procedimiento modicado. n La fase de aceite se pesa y se calienta hasta 73-77C y se a ade la dimeticona, mezclando de forma n o lenta y continua. Se calienta agua puricada hasta 65-70C. El agua puricada se aade con agitacin 5

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con una hlice a la suspensin de aciclovir en TRANSCUTOLT M . La mezcla acuosa resultante se calienta e o n hasta 65-70C. Mientras se mantiene la temperatura de la fase de aceite a 70-75C, se a ade lentamente la fase acuosa con agitacin por barrido durante al menos 5 minutos. El envase de la fase acuosa se o aclara con agua puricada y se aaden las aguas de aclarado al lote principal. La temperatura del lote se n a mantiene a 70-75C y se homogeiniza el lote durante al menos 5 minutos. El lote se enfr hasta 30-35C con agitacin por barrido continua y se aade agua puricada para ajustar el peso nal del lote. El lote o n se mezcla hasta quedar uniforme y se enfr hasta 30C antes de rellenar la crema en tubos adecuados a que a continuacin se sellan. o Ejemplo 4 La crema de aciclovir 5 % (comercializada bajo la marca comercial ZOVIRAX R por Glaxo Wellcome, Glaxo Wellcome House, Berkeley Avenue Greenford, Middlesex, UB6 0NN) consiste en aciclovir solubilizado en la fase acuosa de la base de crema de aceite en agua conocida como MAC-P.
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Base de crema MAC-P % p/p

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Propilenglicol Alcohol cetoestear lico Sulfato de lauril sodio Poloxamer 407 (Pluronic F127T M ) Parana blanda blanca (petrolato) Parana l quida (aceite mineral) Agua puricada

40,00 6,75 0,75 1,00 12,50 5,00 hasta 100,00

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Esta formulacin es muy similar a la del ejemplo 2 y se prepara del mismo modo; para la base de o crema MAC-P se omite aciclovir, para la crema ZOVIRAX R se incluye 5 % p/p de aciclovir. La crema MAC-P, con o sin aciclovir, tambin se puede formular con dimeticona, que se a ade a la fase de aceite e n que se mantiene a 73-77C. Datos experimentales Se utiliz el modelo de la cobaya para la infeccin del virus del herpes simplex (VHS) cutneo para o o a a comparar la formulacin de ZOVIRAX R (5 % p/p de aciclovir en crema MAC-P) con MAC-P ms 1 % o de dimeticona y con MAC-P ms 1 % de dimeticona y 5 % de aciclovir (preparada como se explic antea o riormente en los ejemplos 2 y 4). Modelo de la cobaya El modelo de la cobaya de la infeccin del VHS est caracterizado por una enfermedad cutnea autoo a a limitante que proporciona un modelo util para la evaluacin y el desarrollo de terapias del VHS cutneo. o a La enfermedad producida infectando de forma experimental cobayas con el VHS imita la infeccin huo mana en apariencia cl nica, en el desarrollo de la enfermedad y en la duracin de las lesiones. o Procedimiento de infeccin o

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Se inocularon en la ijada izquierda en seis sitios discretos cobayas calvas hembra (Ibm: GOHI-hr) con pesos entre 550 g y 600 g (BRL Biological Research Laboratories Limited, Wolferstrasse 4, CH-4414 Fullinsdorf, Suiza), sedadas con una inyeccin intramuscular de Hypnorm 0,6 mL/kg (Janssen Animal o Health, High Wycombe, Reino Unido). Este procedimiento de infeccin implic la escaricacin de la o o o supercie de la piel mediante luz a travs de una gota de 20 l de suspensin viral (concentracin nal e o o nea desechable con de virus de 3x105 ufp/20 L) en cada uno de los sitios, utilizando un aparato multil dientes de 6 x 2 mm (Bignell Surgical Supplies, Littlehampton, West Sussex, Reino Unido). Rgimen de tratamiento e

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Se utilizaron un total de 25 animales en este estudio. Se asignaron siete animales al grupo de control no tratado y seis a cada uno de tres grupos de tratamiento:

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1. Sin tratamiento (control del virus) 2. 1 % de dimeticona en MAC-P
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3. 5 % de aciclovir en MAC-P (ZOVIRAX R ) 4. 1 % de dimeticona + 5 % de aciclovir en MAC-P La terapia consisti en 1 mL (aproximadamente 1 g) de crema de prueba, administrada desde una o jeringa de 5 mL, extendida de forma uniforme sobre la ijada infectado dos veces al d (08:00 am y 05:00 a pm). El tratamiento de los animales infectados comenz 18 horas despus de la infeccin y continu o e o o durante tres d recibiendo cada animal un total de seis aplicaciones. as, Desarrollo de la enfermedad

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Durante el curso normal de la infeccin, los sitios de inoculacin se volvieron eritematosos y edematoo o sos el d 1 post infeccin (p.i.), aumentando el grado de los mismos en los d posteriores. La aparicin a o as o de ppulas, que posteriormente se desarrollaron en pstulas, se observa en general entre 2 y 3 d p.i. El a u as tama o y el n mero de las p stulas aumenta a medida que se desarrolla la infeccin y, si se encuentran en n u u o yuxtaposicin, nalmente coalescern. El pico de la infeccin se observa en general el d 6-7 p.i. cuando o a o a las lesiones coalescidas comienzan a formar costra. Determinacin del efecto antiviral o

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Con el n de determinar el desarrollo de la enfermedad, se realiz una evaluacin diaria de cada o o animal. Esto implic la calicacin de todos y cada uno de los sitios de infeccin seg n el criterio o o o u expuesto a continuacin: o 0,0 = sin signos de infeccin visible o

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0,5 = ppulas muy tempranas (sin subir) eritema ligero a 1,0 = ppulas y eritema a 2,0 = 0-5 p stulas y eritema u

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3,0 = 6+ p stulas y eritema u 4,0 = coalescencia de las p stulas u

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5,0 = formacin de costras/ aparicin de las p stulas o o u La primera evaluacin se llev a cabo inmediatamente antes del comienzo del tratamiento y se repiti o o o en los d 2, 3, 4 y 8 despus de la infeccin. Dado que el procedimiento de evaluacin est basado en as e o o a el desarrollo natural de la enfermedad en cobayas, una reduccin en los animales tratados con respecto a o los animales no tratados indica un efecto antiviral. Las calicaciones diarias para cada ijada se sumaron y se calcul la calicacin media por ijada y por d Se calcularon las reas bajo la curva (ABC) para o o a. a todos los grupos de tratamiento y para el grupo de control y se sometieron a anlisis estad a stico para determinar la signicancia. Determinacin del eritema o Se llev a cabo una inspeccin visual en cada animal en el momento del tratamiento y se observ el o o o grado de eritema en cada ijada. Este eritema relacionado con el tratamiento se asign a una de estas o cinco categor as:

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1 sin eritema 2 eritema ligero

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3 eritema moderado 4 eritema notable

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5 eritema grave Resultados
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En las tablas 1a-d, en la tabla 2 y en la g. 1 se muestran los resultados para la actividad antiviral y en la tabla 3 para el eritema. Antiviral

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Todos los animales del grupo de control alcanzaron la mxima calicacin posible de la lesin el d a o o a 8 p.i. Los animales tratados con placebo (grupo 2: 1 % de dimeticona en MAC-P) desarrollaron un perl de enfermedad muy parecido al grupo de control, mostrando que la crema de 1 % de dimeticona no ofrece un benecio antiviral. El tratamiento con Zovirax R y las cremas de 1 % de dimeticona + 5 % de aciclovir en MAC-P tuvieron como resultado una reduccin del desarrollo de la lesin tras slo dos aplicaciones o o o de la terapia. En ambos casos, esta reduccin continu tras las aplicaciones adicionales del tratamiento, o o teniendo como resultado pocos signos de infeccin cl o nica que permanecen visibles el d 8 despus de la a e infeccin. o TABLA 1a

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Calicaciones de las lesiomes individuales-grupo de control del virus

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TABLA 1b Calicaciones de las lesiomes individuales-grupo tratado con 1 % de dimeticona /placebo de Zorivax
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TABLA 1c Calicaciones de las lesiomes individuales-grupo tratado con Zorivax

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TABLA 1d Calicaciones de las lesiomes individuales-grupo tratado con 1 % de dimeticona /Zorivax (DZ)
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TABLA 2 Calicacin media por ijada o

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El anlisis estad a stico de los datos generados sugiri una diferencia muy signicativa entre los grupos o de control y tratados con placebo y los grupos tratados con Zovirax R y 1 % de dimeticona + 5 % de aciclovir (p<0,001). No obstante, no aparecieron pruebas de una diferencia signicativa entre los grupos de Zovirax y de 1 % de dimeticona + 5 % de aciclovir en MAC-P (p=0,34). Eritema Como se puede ver a partir de la tabla 3, se observ un eritema notable despus del tratamiento con o e o Zovirax R , mientras que se observ unicamente un leve eritema tras el tratamiento con la crema del 1 % de dimeticona + 5 % de aciclovir en MAC-P (DZ).

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Eritema asociado al tratamiento

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En donde: 0 = sin eritema

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x = eritema ligero xx = eritema moderado

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xxx = eritema notable xxxx = eritema grave

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Discusin o Con frecuencia se ha observado el efecto secundario de un eritema relacionado con el tratamiento en o los animales tratados con Zovirax R , que puede conducir al agrietamiento y la descamacin de la piel. A partir de las observaciones realizadas en este estudio, resulta obvio que la adicin de 1 % de dimeticona o a la formulacin tiene como resultado una reduccin signicativa del nivel de eritema asociado con el o o tratamiento, al mismo tiempo que se mantiene el elevado nivel de actividad antiviral.

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REIVINDICACIONES 1. Una formulacin farmacutica tpica que comprende aciclovir, dimeticona y al menos 30 % p/p de o e o un alcohol polih drico miscible en agua;
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en la que el alcohol polih drico miscible en agua es propilenglicol, butano-1,3-diol o ter monoet e lico de dietilenglicol, y en la que la dimeticona est presente en una cantidad entre 0,1 % y 10 % en peso de a la formulacin. o 2. Una formulacin farmacutica para uso tpico seg n la reivindicacin 1 que es una formulacin de o e o u o o aceite en agua. 3. Una formulacin farmacutica para uso tpico de aceite en agua que comprende una fase acuosa o e o continua y, dispersa en esta, una fase de aceite, comprendiendo la formulacin agua, aciclovir solubilizado, o dimeticona y al menos 30 % p/p de un alcohol polih drico miscible en agua; en la que el alcohol polih drico miscible en agua es propilenglicol, butano-1,3-diol o ter monoet e lico de dietilenglicol, y en la que la dimeticona est presente en una cantidad entre 0,1 % y 10 % en peso de a la formulacin. o

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4. Una formulacin farmacutica para uso tpico seg n una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o e o u que contiene al menos 30 % en peso del alcohol polih drico miscible en agua y un mximo de 50 % de a agua en peso de la formulacin. o 5. Una formulacin farmacutica para uso tpico que comprende agua, aciclovir, dimeticona y al o e o menos 30 % de un alcohol polih drico miscible en agua en peso de la formulacin; o en la que la formulacin contiene un mximo de 50 % de agua en peso de la formulacin, en donde el o a o alcohol polih drico miscible en agua es propilenglicol, butano-1,3-diol o ter monoet e lico de dietilenglicol, y en la que la dimeticona est presente en una cantidad entre 0,1 % y 10 % en peso de la formulacin. a o 6. Una formulacin farmacutica para uso tpico seg n la reivindicacin 5 que es una formulacin o e o u o o farmacutica para uso tpico de aceite en agua. e o

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7. Una formulacin farmacutica para uso tpico seg n cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 en la o e o u que el alcohol polih drico est presente preferiblemente en una o en la fase acuosa en una cantidad de a hasta aproximadamente 50 % en peso. 8. Una formulacin farmacutica para uso tpico seg n cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 que o e o u contiene entre 0,075 % y 10 % p/p de aciclovir o de una sal del mismo, entre 30 % y 50 % p/p de alcohol polih drico miscible en agua, entre 15 % y 50 % p/p de agua, de dimeticona y una fase de aceite. 9. Una formulacin farmacutica para uso tpico seg n la reivindicacin 8 que comprende entre 0,5 % o e o u o y 10 % p/p de aciclovir, entre 30 % y 45 % p/p de alcohol polih drico miscible en agua, y entre 20 % y 40 % p/p de agua junto con una fase de aceite y dimeticona. 10. Una formulacin farmacutica para uso tpico seg n cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en o e o u la que el alcohol polih drico miscible en agua es propilenglicol o ter monoet e lico de dietilenglicol.

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11. Una formulacin farmacutica para uso tpico seg n una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 o e o u en la que el alcohol polih drico miscible en agua es propilenglicol. 12. Una formulacin farmacutica para uso tpico seg n la reivindicacin 11 que comprende entre o e o u o 35 % y 45 % de propilenglicol en peso de la formulacin. o

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13. Una formulacin farmacutica para uso tpico de aceite en agua seg n una cualquiera de las o e o u reivindicaciones 2 a 9 en la que el alcohol polih drico miscible en agua es propilenglicol. 14. Una formulacin farmacutica para uso tpico de aceite en agua seg n la reivindicacin 13 en la o e o u o que el propilenglicol est presente en una cantidad entre 30 % y 45 % p/p. a 15. Una formulacin farmacutica para uso tpico de aceite en agua seg n la reivindicacin 13 en la o e o u o que el propilenglicol est presente en una cantidad entre 30 % y 40 % p/p. a 13

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16. Una formulacin farmacutica para uso tpico seg n cualquiera de las reivindicaciones precedeno e o u tes en la que la dimeticona est presente en una cantidad suciente para disminuir signicativamente la a capacidad de irritacin de la formulacin. o o
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17. Una formulacin farmacutica para uso tpico seg n cualquiera de las reivindicaciones precedeno e o u tes en la que la dimeticona est presente en una cantidad entre 0,5 % y 10 % en peso de la formulacin. a o 18. Una formulacin farmacutica para uso tpico seg n cualquiera de las reivindicaciones precedeno e o u tes en la que la dimeticona est presente en una cantidad entre 0,1 % y 5,0 % en peso de la formulacin. a o 19. Una formulacin farmacutica para uso tpico seg n cualquiera de las reivindicaciones precedeno e o u tes en la que la dimeticona est presente en una cantidad entre 0,5 % y 5,0 % en peso de la formulacin a o
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20. Una formulacin farmacutica para uso tpico seg n cualquiera de las reivindicaciones precedeno e o u tes en la que la dimeticona est presente en una cantidad entre 0,5 % y 1,5 % en peso de la formulacin. a o 21. Una formulacin farmacutica para uso tpico seg n cualquiera de las reivindicaciones precedentes o e o u que es una emulsin y tiene una fase de aceite, en la que la fase de aceite est compuesta por una mezcla o a de al menos un emulsionante (emulgente) con una grasa o un aceite o tanto con una grasa como con un aceite. 22. Una formulacin farmacutica para uso tpico seg n la reivindicacin 21 que incluye un emulsioo e o u o nante hidrlo junto con un emulsionante liplo que act a como estabilizante. o o u

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23. Una formulacin farmacutica para uso tpico seg n la reivindicacin 22 en la que el emulsionante o e o u o (emulgente) o estabilizante de la emulsin utilizado en la formulacin incluye alcohol cet o o lico, sulfato de lauril sodio, alcohol estear lico o un ter de polioxietilenalquilo. e
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24. Una formulacin farmacutica para uso tpico seg n la reivindicacin 23 en la que el emulsionante o e o u o (emulgente) o estabilizante de la emulsin utilizado en la formulacin incluye un ter de polioxietilenalo o e quilo. 25. Una formulacin farmacutica para uso tpico seg n una cualquiera de las reivindicaciones 21 a o e o u 24, en la que la fase de aceite comprende un aceite que comprende parana blanda blanca y/o un aceite mineral. 26. Una formulacin farmacutica para uso tpico seg n una cualquiera de las reivindicaciones preceo e o u dentes, que comprende 0,5-1,5 % p/p de dimeticona; aproximadamente 5 % p/p de aciclovir; 5-10 % p/p de alcohol cetoestear lico; 35-45 % p/p de propilenglicol; 2-10 % p/p de aceite mineral; 10-15 % p/p de petrolato blanco; 0,5-1 % p/p de sulfato de lauril sodio; 0,5-2 % p/p de poloxamer 407 y agua puricada hasta 100 % p/p. 27. Uso de aciclovir, dimeticona y al menos 30 % p/p de un alcohol polih drico miscible en agua en la preparacin de un medicamento para uso tpico para el tratamiento de las infecciones virales de la o o familia del herpes; en donde el alcohol polih drico miscible en agua es propilenglicol, butano-1,3-diol o ter monoet e lico de dietilenglicol, y en la que la dimeticona est presente en una cantidad entre 0,1 % y 10 % en peso de a la formulacin. o 28. Uso de la dimeticona para disminuir la capacidad de irritacin de las formulaciones de aciclovir o de aceite en agua que comprenden al menos 30 % p/p de un alcohol polih drico miscible en agua;

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en la el alcohol polih drico miscible en agua es propilenglicol, butano-1,3-diol o ter monoet e lico de dietilenglicol, y en la que la dimeticona est presente en una cantidad entre 0,1 % y 10 % en peso de la a formulacin. o 29. El uso seg n la reivindicacin 27 28, en el que la formulacin o el medicamento contienen al u o o o menos 30 % en peso del alcohol polih drico miscible en agua y como mximo 50 % de agua en peso de la a formulacin o medicamento. o

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30. Un procedimiento para la preparacin de una formulacin farmacutica para uso tpico seg n se o o e o u deni en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26, que comprende mezclar una combinacin del aciclovir, o o del alcohol polih drico miscible en agua y de agua con una fase de aceite y la dimeticona para formar una emulsin de crema. o
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31. Un procedimiento seg n la reivindicacin 30 en el que inicialmente el aciclovir y el alcohol pou o lih drico miscible en agua se incorporan en su totalidad a una porcin acuosa en la que forman una o disolucin o una disolucin/suspensin mezclada, y a continuacin se emulsionan con una base de poo o o o mada y la dimeticona.
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32. Un procedimiento seg n la reivindicacin 30 en el que una parte de la porcin acuosa se formula u o o con una base de pomada como una emulsin, y el resto del alcohol polih o drico miscible en agua y del aciclovir se a ade y se dispersa en la emulsin. n o
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33. Un procedimiento seg n la reivindicacin 31 o 32 que comprende el calentamiento de la porcin u o o o acuosa y de la base de pomada hasta entre 40 y 80C antes de la emulsin. 34. Una formulacin farmacutica para uso tpico seg n cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26, o e o u que se puede preparar mediante un procedimiento segn se deni en cualquiera de las reivindicaciones u o 30 a 33.

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NOTA INFORMATIVA: Conforme a la reserva del art. 167.2 del Convenio de Patentes Europeas (CPE) y a la Disposicin Transitoria del RD 2424/1986, de 10 de octubre, relativo a la o aplicacin del Convenio de Patente Europea, las patentes europeas que designen a o Espaa y solicitadas antes del 7-10-1992, no producirn ningn efecto en Espaa en n a u n la medida en que coneran proteccin a productos qu o micos y farmacuticos como e tales. Esta informacin no prejuzga que la patente est o no inclu en la mencionada o e da reserva.

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