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Artemisa en lnea

Med Int Mex 2007;23:151-8

Artculo de revisin Aplicaciones clnicas del cido tictico (cido -lipoico) en pacientes con neuropata diabtica sintomtica: revisin
Carlos Cant Brito,* Fidel Baizbal Carvallo,* Jorge Aldrete Velasco,** Eduardo Chvez Gitrn*** RESUMEN
La diabetes mellitus es la principal causa de neuropata en todo el mundo, y para la mayora de los pacientes padecerla, en alguna de sus formas, es un desenlace comn. El cido tictico o el cido -lipoico y sus derivados, debido a sus propiedades quelantes y antioxidantes,
 han
 demostrado
 su
 ecacia
 en
 el
 tratamiento
 de
 esta
 complicacin.
 Asimismo,
 el
 cido
 tictico
 tambin
 ha
 demostrado
 utilidad
 en el tratamiento de neuropatas resultantes de la terapia antineoplsica con docetaxel y cisplatino. Palabras clave: neuropata diabtica, cido tictico, cido -lipoico, cido dihidrolipoico, antioxidantes, docetaxel.

ABSTRACT
Diabetes mellitus is the main cause of neuropathy worldwide, being common place for patients to suffer from it at some stage of the disease. Tioctic acid o -lipoic acid and its related metabolites, due to their antioxidant and chelating properties, have proved an effective therapy for dealing with this complication. In addition, tioctic acid is also helpful in treating chemotherapy-associated neuropathies due to doxetacel or cisplatin. Key words: diabetic neuropathy, tioctid acid, -lipoic acid, dihydrolipoic acid, antioxidant, docetaxel.

E
*

l sistema nervioso perifrico realiza diversas funciones motoras, sensibles y autonmicas. Cuando este sistema se afecta se dice que el paciente tiene una neuropata que, desde el punto de vista patolgico, puede ser consecuencia de degeneracin axonal, trastornos desmielinizantes o la combinacin de ambos procesos. Las manifestaciones clnicas de las neuropatas dependen de las funciones afectadas. En las neuropatas predominantemente motoras destaca la debilidad que manifiestan los pacientes y que suele ser distal. La afectacin de la sensibilidad puede manifestarse por: hiperestesia, hipoestesia o anestesia, o por parestesias o disestesias. Cuando se afectan las funciones autonmicas sobre-

Neurlogo e internista. Departamento de Neurologa del Instituto Nacional de Ciencias Mdicas y Nutricin Salvador Zubirn. ** Mdico internista. *** Escuela de Medicina, Universidad Panamericana. Correspondencia: Dr. Carlos Cant B. Departamento de Neurologa del Instituto Nacional de Ciencias Mdicas y Nutricin Salvador Zubirn. Vasco de Quiroga 15, colonia Seccin XVI, CP 14000, Mxico, DF. Recibido: octubre, 2006. Aceptado: enero, 2007. La versin completa de este artculo tambin est disponible en internet: www.revistasmedicasmexicanas.com.mx

vienen diversos sntomas: hipotensin ortosttica, crisis de taquicardia-bradicardia, disfuncin erctil, trastornos de la motilidad gastrointestinal (diarrea o estreimiento), anhidrosis, etc. Dependiendo de la distribucin de la afectacin al sistema nervioso perifrico, se reconocen tres padecimientos: 1) Mononeuropata, cuando slo se afecta un nervio perifrico, como ocurre en casos de compresin o atrapamiento de un nervio; 2) Mononeuropata mltiple o multifocal, cuando se afectan dos o ms nervios perifricos en forma aislada, que casi siempre se relacionan con trastornos sistmicos (por ejemplo, vasculitis); y 3) Polineuropata, cuando existe afectacin difusa de los nervios perifricos. Los sntomas se maniestan en forma ms o menos simtrica en la porcin distal de las cuatro extremidades, con una distribucin en guante o calcetn, y es comn la disminucin o ausencia de reejos de estiramiento muscular. En ocasiones, la afectacin tambin implica a la raz nerviosa, dando lugar a una polirradiculoneuropata. Desde el punto de vista etiolgico, las neuropatas pueden ser hereditarias o adquiridas (cuadro 1). La diabetes mellitus afecta al 8% de la poblacin adulta en Mxico y es la principal causa de insu-

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Cuadro 1. Clasicacin
 etiolgica
 de
 las
 neuropatas
Enfermedad Hereditarias E. Charcot-Marie-Tooth Sndrome de Dejerine Sottas Amiloidosis familiar



 Porria
 aguda
 intermitente Metablicas Diabetes mellitus Hipotiroidismo


 Insuciencia
 renal-heptica


 Deciencia
 B1, B6, B12 Alcoholismo Mediadas inmunitariamente Sndrome Guillain-Barr Sndrome de Millar-Ficher Polineuropata desmielinizante




 crnica
 inamatoria Neuropata multifocal con bloqueo de la conduccin Paraproteinemia Mieloma mltiple-Sndrome POEMS Gammopatas monoclonales Vasculitis Poliarteritis nodosa, lupus eritematoso generalizado Sndrome de Sjgren Txica Metales Arsnico Frmacos (metronidazol, vincristina, cloroquina, isoniazida) Infecciosa Herpes zoster Difteria


 Virus
 de
 inmunodeciencia
 humana Enfermedad de Lyme Lepra Amiloidosis primaria Paraneoplsica Cncer pulmonar Linfoma Manifestacin clnica

Sensible-motora Sensible Disautonoma Motora aguda (Cuadro 2) Sensitiva, sensible-motora Sensitiva, sensible-motora Sensitivo-motora, autonmica Sensible-motora Motora aguda Oftalmoparesia Crnica sensitivo-motora Motora multifocal

los diabticos padecern neuropata entre 5 a 10 aos posteriores al inicio de la enfermedad, de tal forma que se estima que de cada 100 pacientes con diabetes: 25 reeren sntomas de neuropata, en 50 se demuestra afeccin neuroptica en el examen fsico y casi en 90 hay seales de afectacin neuroptica en las pruebas neurosiolgicas.5 La principal forma de neuropata diabtica (afectacin de los vasa nervorum) es la responsable de la mayora de los casos de pie diabtico e incrementa el riesgo de amputacin, que origina 50 a 75% de las amputaciones no traumticas.6 De los pacientes con neuropata diabtica, del 10 al 20% tienen neuropata dolorosa que amerita manejo integral del dolor. La neuropata diabtica afecta al sistema nervioso perifrico de una forma muy compleja, por lo que se maniesta con diferentes patrones clnicos aislados o en combinaciones (cuadro 2).
Cuadro 2.
 Clasicacin
 clnica
 de
 la
 neuropata
 diabtica Polineuropata Sensible o sensible-motora distal Generalizada y simtrica Neuropata autonmica Neuropata motora proximal de miembros inferiores Neuropatas focales Mononeuropata compresiva, por atrapamiento Neuropata craneal

Sensible-motora Sensible-motora, multifocal

Multifocal

Motora Sensible Sensible-motora

Sensible Motora o sensible-motora Sensible o multifocal Sensible-motora o multifocal Sensible Sensible o autonmica Sensible Motora, sensible-motora

Neuropatas multifocales Mononeuritis multiplex Radiculopata troncal toracolumbar Radiculopata lumbosacra (sndrome Bruns-Garland) Formas mixtas

ciencia renal,1 neuropata perifrica y ceguera en la poblacin adulta.2 Desde 1990 es la cuarta causa de mortalidad general en nuestro pas, donde cada ao se registran ms de 180,000 casos nuevos y 36,000 defunciones,3 con una edad promedio a la muerte de 56 aos y un promedio de 12 aos potenciales de vida perdidos.4 La diabetes mellitus es la principal causa de neuropata en el mundo. Se considera que del 50 al 75% de

Los mecanismos precisos a travs de los cuales se inicia la neuropata diabtica no estn plenamente denidos; sin embargo, desde el punto de vista clnico la neuropata diabtica comprende mltiples anormalidades que afectan la funcin de los nervios perifricos y autonmicos.7 Es muy probable que mltiples factores interacten para dar lugar a la diversidad de patrones clnicos. Existen estudios en los que se seala que la hiperglucemia es el proceso patognico iniciador ms importante de la neuropata diabtica. Sus principales trastornos bioqumicos incluyen: hiperactividad de la va de los polioles (con incremento de la formacin de sorbitol a travs del sistema enzimtico de la aldosa reductasa),8 glucosilacin no enzimtica de macromolculas, especialmente protenas, e incremento del estrs oxidativo (agresin Mdic Inte deMxic Volumen 23, Nm. 2, marzo-abril, 2007 e ina rna o

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Aplicaciones clnicas del cido tictico en pacientes con neuropata diabtica sintomtica

Cuadro 3. Efectos del cido -lipoico y su derivado el cido dihidrolipoico Efectos Antioxidante Regenerador de antioxidantes endgenos Quelante Remocin de especies reactivas de oxgeno Regeneracin de vitaminas C, E y glutatin Incremento en la reparacin de enzimas daadas (-1-antiproteasas) cido -lipoico S No cido dihidrolipoico S S

S (hierro y cobre) S

S (cadmio) S

No

No

oxidativa). Cada uno de estos procesos, por s mismo, tiene la capacidad de iniciar cambios funcionales y nalmente estructurales, que pueden interrelacionarse y actuar en forma sinrgica (gura 1). Otros mecanismos patognicos incluyen: fenmenos de apoptosis secundarios a incremento en el estrs oxidativo, sobre todo en las clulas de los ganglios de la races dorsales de la mdula espinal, como resultado de la hiperglucemia crnica,9 isquemia e hipoxia de los nervios por microangiopata,10 deciencia de cido -linoleico,11 deciencia de factores de crecimiento nervioso,12 todos los cuales pueden converger para propiciar mayor estrs oxidativo (gura 2). La diabetes se vincula con
Consecuencia bioqumica del incremento de glucosa intracelular Va de polioles

incremento en la produccin de radicales libres derivados de la hiperoxidacin, que tienen la capacidad de daar molculas intracelulares y contribuyen a la afectacin macrovascular. En modelos experimentales en animales, el cambio identicable ms temprano es el edema axonal en las regiones nodal y paranodal, lo que ocasiona disminucin en la velocidad de conduccin nerviosa. Posteriormente se identica la separacin progresiva de la vaina de mielina provista por la clula de Schwann y que se inicia en el ndulo de Ranvier. Esta separacin axoglial, cuya progresin est en funcin directa de la duracin y gravedad de la diabetes, se acompaa de disminucin en la conduccin saltatoria internodal, deteriorando an ms la velocidad de conduccin nerviosa. Al nal, los cambios histopatolgicos caractersticos incluyen: 1. Desmielinizacin paranodal segmentaria. 2. Atroa y prdida de bras nerviosas mielinizadas y no mielinizadas. 3. Proliferacin del tejido conectivo endoneural. 4. Engrosamiento de la membrana basal y disminucin de la luz en los vasos capilares del endoneurio y perineurio. Esta reduccin en la perfusin nerviosa conduce a isquemia e hipoxia endoneurales. En la actualidad se sabe que gran parte de estos cambios los ocasiona el estrs oxidativo, que conduce a dcit en la concentracin de vasodilatadores (protectores) endoteliales, como: xido ntrico, factor hiperpolarizante derivado del endotelio y prostaciclina. La autooxidacin de la glucosa y el aumento en la peroxidacin de lpidos contribuyen al estrs oxidativo en estos pacientes.13,14
Alteracin de siologa
 celular Trastorno funcional y dao estructural Alteracin del fenotipo celular

Hiperglucemia

Glicacin no enzimtica

Estrs oxidativo

Figura 1. Alteraciones bioqumicas secundarias de la hiperglucemia que conducen a la etapa terminal de la neuropata diabtica.

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Disfuncin mitocondrial MCP Formacin PFGA Estrs oxidativo Va de la AR FCN IAR FCN Figura 2. Estrs oxidativo de la neuropata diabtica. La evidencia experimental ha demostrado que la neuropata diabtica puede ser consecuencia de fenmenos que secundariamente producen incremento del estrs oxidativo y exceso de radicales libres. PFGA:
 productos
 nales
 de
 la
 glucosilacin
 avanzada;
 AR:
 aldosa
 reductasa;
 MCP:
 muerte
 celular
 programada;
 FCN:
 factor
 de
 crecimiento
 neural; IAR: inhibidores de la aldosa reductasa. Antioxidantes Neuropata autonmica Isquemia Neuropata perifrica

Glucosa

El estrs oxidativo se dene como: un exceso en la formacin o una insuciente remocin de molculas altamente reactivas, como: las especies reactivas de oxgeno y las de nitrgeno. Las especies reactivas de oxgeno incluyen radicales libres, como: superxido, hidroxilo, peroxilo, hidroperoxilo, perxido de hidrgeno y cido clorhdrico. Las especies reactivas de hidrgeno incluyen radicales libres, como: xido ntrico, dixido ntrico y no radicales como peroxinitrito, xido nitroso y alquil peroxinitratos. De todas estas molculas, las ms estudiadas en el mbito de la neuropata diabtica son: superxido, xido ntrico y peroxinitrito.15 En el caso de la neuropata subclnica, como su nombre lo indica, no es sencillo hacer el diagnstico de manera temprana, por lo que se establece por las alteraciones en la velocidad de conduccin nerviosa detectadas por pruebas electrodiagnsticas anormales o por pruebas sensoriales anormales para temperatura o vibracin y por alteraciones autonmicas, como: disminucin de la variabilidad de la frecuencia cardiaca con la inspiracin profunda, maniobra de Valsalva y pruebas posturales acompaadas de funcin sudomotora disminuida y latencia pupilar incrementada.16 En un estudio realizado por Aldrete y su grupo para poder correlacionar la coexistencia de nefropata, neuropata y retinopata en pacientes con diabetes mellitus tipo 2, se encontr que la alteracin en las

pruebas de velocidad de conduccin nerviosa se manifestaba desde etapas tempranas de la enfermedad (cinco aos de evolucin, aproximadamente) y cuando el paciente tena microalbuminuria (dao renal incipiente) positiva. Conforme evoluciona la enfermedad renal, pasa lo mismo que con la incidencia y gravedad de la neuropata y retinopata.17 Hasta hace algunos aos no exista tratamiento especco, por lo que el manejo slo sola ser sintomtico. Para el dolor se han utilizado antiepilpticos como la carbamazepina (100 a 600 mg/da), antidepresivos tricclicos (ADT) como la amitriptilina (25 a 75 mg/da) o gabapentina (300 a 900 mg/da) e inhibidores de la aldosa reductasa, como tolrestato.18 Por desgracia, salvo el caso de los inhibidores de la aldosa reductasa (no disponibles en Mxico desde hace ms de 10 aos), todos los dems tratamientos son slo sintomticos y la tasa de respuesta es sumamente variable y la afectan los efectos secundarios. Los factores que al corregirse se relacionan con remisin de los sntomas de manera espontnea hasta en 50% de los casos son: los cambios metablicos sbitos (cetoacidosis o estado hiperosmolar), diabetes de corto tiempo de evolucin o antecedentes de gran prdida de peso, previa al inicio de los sntomas.19 Est demostrado que el tratamiento estricto e intensivo de la hiperglucemia retrasa la aparicin de la neuropata en el paciente diabtico.20 En los ltimos Mdic Inte deMxic Volumen 23, Nm. 2, marzo-abril, 2007 e ina rna o

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aos, en varios ensayos clnicos controlados, tambin se han observado efectos bencos consistentes debidos al efecto antioxidante del cido tictico; enseguida se describen en detalle sus efectos y aplicaciones.
FARMACOLOGA DEL CIDO TICTICO

El cido tictico, tambin conocido como cido -lipoico, lo descubrieron Snell y y su grupo21 en 1931 y los primeros que lo aislaron fueron Reed y colaboradores, como factor de reemplazo de acetato.22,23 Al principio se clasic como vitamina pero, posteriormente, se demostr que lo sintetizan los animales y los humanos, principalmente en el hgado y el rin,24 rganos donde alcanza las concentraciones ms altas. Si bien la va biosinttica del cido tictico no se conoce an a la perfeccin, al parecer se sintetiza en la mitocondria a partir del cido octanoico y una fuente de azufre.25 Al cido tictico y a su derivado el cido -dihidrolipoico (ADHL) [Figura 3] se les han atribuido cuatro principales propiedades antioxidantes: 1. Habilidad para reducir especies reactivas derivadas del oxgeno. 2. Habilidad para regenerar antioxidantes endgenos. 3. Capacidad para reparar el dao tisular oxidativo. 4. Capacidad quelante.26 Estas propiedades varan dependiendo del compuesto, como se describe en el cuadro 3. Tambin se les han atribuido efectos pro-oxidantes; sin embargo, el cido -lipoico puede bloquear el efecto pro-oxidante del cido -dihidrolipoico. Se estima que la biodisO cido alfa lipoico S S Oxidado O cido alfa-dihidrolipoico SH SH Reducido Figura 3. Formas biolgicas del cido alfa-lipoico. OH OH

ponibilidad del cido tictico es del 29%, posterior a la administracin por va oral de 200 mg.27 Esta biodisponibilidad relativamente baja se ha atribuido al extenso metabolismo de primer paso por el hgado, lo cual se ha conrmado en modelos experimentales. En modelos murinos a los que se administr cido tictico radiomarcado se demostr que la excrecin renal consiste, principalmente, en compuestos homlogos con cadenas ms cortas, algunos de los cuales sufren un proceso de beta-oxidacin,28 reaccin que tambin se ha demostrado en humanos.29
APLICACIONES CLNICAS DEL CIDO TICTICO Neuropata diabtica

El efecto benco antioxidante del cido tictico en los sntomas y signos neuropticos se ha demostrado, consistentemente, en forma experimental y en varios ensayos clnicos controlados, sobre todo por sus efectos en el estrs oxidativo descrito en la gura 1. En un modelo murino de diabetes inducido por estreptozotocina, Nagamatsu y su grupo demostraron que el cido tictico mejora el ujo sanguneo de los nervios afectados por la diabetes; as mismo, reduce el estrs oxidativo al aumentar la actividad del glutatin, con lo que mejora la velocidad de conduccin nerviosa.30 En uno de los primeros ensayos clnicos con cido tictico en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 publicado en 1999, en los que se compar con pacientes que recibieron placebo durante siete meses, y tratados con cido tictico por va intravenosa en tres dosis semanales, seguido de la administracin por va oral durante seis meses, no mostraron mejora clnica signicativa en algunos sntomas neuropticos, como: parestesias y disestesias, aunque s en otros decitarios neuropticos, como: hipoestesias y anestesia.31 Sin embargo, en estudios posteriores con cido tictico a dosis de 600 mg por va intravenosa aplicado durante cinco das a la semana (14 tratamientos), se demostr disminucin, en comparacin con placebo, en cuanto al dolor quemante, dolor lancinante y frecuencia de parestesias.32 En un metanlisis reciente que incluy los cuatro ensayos clnicos controlados ms representativos de cido tictico en neuropata diabtica [Alpha-Lipoic

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Acid in Diabetic Neuropathy (ALADIN I, ALADIN III), Symptomatic Diabetic Neuropathy (SYDNEY) y Neurological Assessment of Thioctic Acid in Neuropathy (NATHAN II)] se compar al cido tictico en dosis de 600 mg al da en infusin intravenosa durante tres semanas (con descansos los nes de semana) contra placebo.33 La poblacin estudiada incluy a 1,258 pacientes y se demostr que la tasa de respuesta favorable fue superior en los pacientes tratados con cido tictico (52.7%) en comparacin con los tratados con placebo (36.9%). Los pacientes que recibieron cido tictico experimentaron menor dolor y sensacin de ardor y parestesias, y mejora en el reejo aquleo y sensibilidad al tacto (presin y punzada), mientras que la tasa de reacciones adversas no fue diferente entre ambos grupos. Es probable que estos efectos bencos se relacionen con modicaciones en la patogenia subyacente de la neuropata. El cido tictico tambin se ha utilizado para el tratamiento de la neuropata autonmica cardiaca causada por diabetes mellitus no insulino-dependiente. En el estudio DEKAN (Deutsche Kardiale Autonome Neuropathie) los autores demostraron que el cido tictico a dosis de 800 mg/da durante cuatro meses, mejor la variabilidad de la frecuencia cardiaca en forma leve, pero signicativa comparado con placebo, aunque los autores no demostraron diferencias sintomticas signicativas en el sistema nervioso autnomo.34 En modelos experimentales de neuropata autonmica cardiaca en ratones, el cido tictico ha mostrado mejorar la captacin y utilizacin de glucosa por los miocitos cardiacos, con el consiguiente incremento en el consumo de oxgeno, utilizacin del ATP y de la fraccin de expulsin, por lo que el efecto benco del cido tictico en el corazn tambin puede obedecer a mecanismos no neurolgicos.35 Debido a que el deterioro de la variabilidad de la frecuencia cardiaca se ha relacionado con incremento de la mortalidad de hasta cinco veces, se puede establecer desde el punto de vista terico que el cido tictico debe tener impacto en la mortalidad, porque reduce la neuropata autonmica cardiaca.36 En la actualidad est en marcha un gran ensayo clnico controlado en Norteamrica y Europa, el estudio Neurological Assessment of Thioctic Acid in Neuropathy (NATHAN I) con duracin de cuatro aos, que per-

mitir establecer con claridad la ecacia e inocuidad del cido tictico.

OTRAS APLICACIONES DEL CIDO TICTICO: NEUROPATA POR FRMACOS ANTINEOPLSICOS

Hace poco el cido tictico tambin comenz a indicarse en aplicaciones semanales (600 mg IV) para el tratamiento sintomtico de la neuropata sensible inducida por la combinacin de docetaxel y cisplatino, como tratamiento para diversas neoplasias.37 El cido tictico provoc mejora en 6 de 10 pacientes con neuropata grado II y en 2 de 4 pacientes con neuropata grado III, inducidas por estos frmacos, con una mediana de respuesta de cuatro semanas.38 El cido tictico tambin ha logrado disminuir los sntomas neuropticos causados por oxaliplatino, los cuales pueden ser agudos y transitorios o bien persistentes. Esta complicacin constituye una limitante de la dosis del antineoplsico y puede presentarse en aproximadamente 10 al 18% de los pacientes que reciben una dosis acumulada de 800 mg/m2.39 Gedlicka y sus colaboradores demostraron que el cido tictico (en dosis semanales de 600 mg IV durante 3 a 5 semanas, seguidos de 600 mg por va oral tres veces al da) en pacientes que reciben oxaliplatino, disminuye la intensidad de los sntomas causados por este frmaco en 53% de los casos.40 El perl de inocuidad (efectos colaterales) del cido tictico comparado con placebo no fue signicativamente mayor ni en frecuencia ni en intensidad en los estudios mencionados de neuropata diabtica ni en la inducida por antineoplsicos.
CONCLUSIONES

La diabetes mellitus es la principal causa de neuropata que se maniesta con diversos patrones clnicos. Es muy probable que mltiples mecanismos interacten para dar lugar a esta diversidad clnica, entre los que destaca el efecto del estrs oxidante. El efecto antioxidante del cido tictico disminuye los sntomas y signos neuropticos, como se demostr en forma consistente en experimentos y en varios ensayos clnicos controlados. El cido tictico tambin ha demostrado resultados alentadores para disminuir la neuropata Mdic Inte deMxic Volumen 23, Nm. 2, marzo-abril, 2007 e ina rna o

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Aplicaciones clnicas del cido tictico en pacientes con neuropata diabtica sintomtica

autonmica del paciente diabtico, sobre todo en el mbito cardiaco. El cido tictico ha demostrado ventajas en las manifestaciones neuropticas inducidas por frmacos antineoplsicos. Su perl de inocuidad es adecuado porque la frecuencia de efectos adversos es similar a la observada con placebo en varios ensayos clnicos controlados.
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