Hormona Anti-Mlleriana (AMH)

Marcador de reserva ovrica en la infancia y la adolescencia

Histologa, Biologa Celular, Embriologa y Gentica

Centro de Investigaciones Endocrinolgicas (CEDIE)

Facultad de Medicina Universidad de Buenos Aires

Hospital de Nios R. Gutirrez Buenos Aires

Rodolfo Rey
rodolforey@cedie.org.ar

Hormona Anti-Mlleriana (AMH)

Marcador de funcin ovrica

Qu es la AMH? La AMH en el ovario: generalidades y funciones La AMH srica como marcador de la funcin ovrica La AMH como marcador post-tto. oncolgico

Hormona Anti-Mlleriana (AMH)

Marcador de funcin ovrica

Qu es la AMH? La AMH en el ovario: generalidades y funciones La AMH srica como marcador de la funcin ovrica La AMH como marcador post-tto. oncolgico

DIFERENCIACION SEXUAL FETAL

Mesodermo Intermedio Cresta Gonadal

TESTICULO

AMH-R

Cl. Sertoli

AMH

Cond. Mller

REGRESION

Cond. Wolff

Trompas de Falopio tero 1/3 sup. Vagina Epiddimo

Cond. deferete Vescula Seminal Seno Urogenital Genitales Externos

Cl. Leydig

T DHT

MASCULINO

PMDS

Hormona Anti-Mlleriana (AMH)

Marcador de funcin ovrica

Qu es la AMH? La AMH en el ovario: generalidades y funciones La AMH srica como marcador de la funcin ovrica La AMH como marcador post-tto. oncolgico

AMH en el ovario
TESTICULO Cl. Sertoli

OVARIO Cl. Granulosa

Expresin AMH
Vigier et al, 1984

Deteccin ms temprana : ovario fetal 23 semanas

Kuiri-Hnninen et al, 2011

pmol/l

Serum AMH

n = 442

120 100 80 60 40 20 0
Rey et al, 2000

97 50 3

10

20 30 Age (yr)

40

50

AMH ELISA - Beckman-Coulter Immunotech

AMH/MIS ELISA
Beckman-Coulter-Immunotech

SE MIDE EN:

SUERO o PLASMA LIQUIDO FOLICULAR LIQUIDO SEMINAL Se requieren 25 l de SUERO o PLASMA ~ 0,5 ml SANGRE
SENSIBILIDAD: 1 pmol/l ( = 0,15 ng/ml) COEFICIENTE DE VARIACION INTRA-ENSAYO 36 pmol/l 5.3% 245 pmol/l 5.1% COEFICIENTE DE VARIACION INTER-ENSAYO 31 pmol/l 8.7% 257 pmol/l 6.6%

AMH SERICA EN MUJERES

AMH/MIS ELISA Beckman-Immunotech vs. Beckman-DSL

Frour et al. Clin Chim Acta (2007)

Hormona Anti-Mlleriana (AMH)

Marcador de funcin ovrica

Qu es la AMH? La AMH en el ovario: generalidades y funciones La AMH srica como marcador de la funcin ovrica La AMH como marcador post-tto. oncolgico

AMH srica en mujeres adultas

AMH (ng/mL) 6 4 2 0
Folicular temprana Periovul. Ltea

AMH durante el ciclo menstrual

Cook et al, 2000

AMH srica en mujeres adultas

Serum AMH (ng/mL) 6 4

AMH in reproductive age

Sowers et al. 2008

2 0 < 25 25-30 30-35 > 35

Time prior to FMP (yr)

Age (yr)
de Vet et al, 2002

AMH marcador de reserva folicular

Broer et al. 2010

AMH no det. 5 aos antes del Ultimo Perodo Menstrual

AMH : marcador de reserva folicular

AMH srica (pmol/L) 45 30 15 0 0 10 20 30 40 Nde Folculos antrales pequeos

Fanchin et al., Hum Reprod (2003)

N de Folculos antrales pequeos vs. r p r = 0.74 AMH 0.74 0.0001 Inh B 0.29 0.001 FSH -0.29 0.001 LH E2 0.05 -0.08 NS NS

AMH srica: valores de referencia en mujeres

Das 2-3 AMH (pmol/l) Inhibina B (ng/l) FSH (UI/l) LH (UI/l) 7,4 6,3 00 0,17 0,15 0,10 0,11 Das 30-33 18,2 21,3 125 41 6,65 7,01 0,49 0,66
Bergad, Milani et al. JCEM (2006)

AMH
ng/mL pmol/l 18 120 15 12 9 6 3 0
n = 442

100 80 60 40 20 0
97 50 3

10

AMH ELISA Beckman-Coulter Immunotech

20 30 Edad (aos)

40

50
Hagen et al. JCEM (2010)

AMH srica: valores de referencia en mujeres

AMH
(pmol/l) 120
n = 442

AMH en la Pubertad
AMH
(pmol/l)

100 80 60 40

60 50 40 30 20

n = 31

20 0

10 0 M2
AMH M2 p3 p50 p97 pmol/L ng/mL pmol/L ng/mL pmol/L ng/mL 6,8 0,95 20,8 2,91 37,3 5,22 M3 6,0 0,84 16,7 2,34 46,1 6,46 M4 5,5 0,77 10,9 1,53 43,9 6,15 M5 3,2 0,45 9,6 1,34 30,3 4,24

M3

M4

M5

Estadios de Tanner

AMH ELISA Beckman-Coulter Immunotech

AMH srica : Varones vs. Mujeres

(ng/mL) (pmol/L) 220 1600

165 1200

110

800

55 0

400 0

AMH/MIS ELISA Immunotech-Beckman

Hormona Anti-Mlleriana (AMH)

Marcador de funcin ovrica

Qu es la AMH? La AMH en el ovario: generalidades y funciones La AMH srica como marcador de la funcin ovrica La AMH como marcador post-tto. oncolgico

FALLA OVARICA PREMATURA

Tests de reserva folicular ovrica

Lutchman Singh et al. Hum Reprod Update (2004)

FOLICULOGENESIS
Mitosis

~10 meses
Teca

Meiosis Clulas Foliculares Atresia

Ovogonia

Ovocito I

Ovocito I

Ovocito I

Folculo Folculo Primordial Primario

Ovocito I

Folculo Preantral
(Secundario)

Ovocito I

~14 das

Folculo Antral
(Terciario)

Seleccin inicial: Reclutamiento de los folculos en reposo Independiente de gonadotrofinas Desde la vida fetal hasta la adultez

Ovocito II

Seleccin cclica: De los folculos en crecimiento Dependiente de gonadotrofinas En cada ciclo

Folculo Pre-ovulatorio
(de Graaf)

FALLA OVARICA PREMATURA

Etiologas
FACTORES EXOGENOS Infecciosas : Ooforitis urliana Iatrognicas : Quimioterapia, radioterapia, talidomida FACTORES ENDOGENOS Aberraciones cromosmicas Mutaciones gnicas MIXTAS Autoinmunes : Smes. Poliglandulares autoinmunes Enzimticos : Galactosemia

Patogenia

Deplecin ovocitaria Formacin de escasos folculos: Galactosemia Atresia folicular acelerada: Sme. Turner, Pre-mutacin FRAX Destruccin folicular: Infecciones, drogas, radiaciones Prdida de la sensibilidad a las gonadotrofinas

AMH in Turner syndrome

Undetectable-very low AMH in most 45,X no follicles absent puberty

Low-normal AMH in few 45,X and other Turners

follicles present spontaneous puberty

Hagen et al. JCEM (2010)

FALLA OVARICA PREMATURA

Etiologas
FACTORES EXOGENOS Infecciosas : Ooforitis urliana Iatrognicas : Quimioterapia, radioterapia, talidomida FACTORES ENDOGENOS Aberraciones cromosmicas Mutaciones gnicas MIXTAS Ausencia de pubertad Amenorrea 1 Autoinmunes : Smes. Poliglandulares autoinmunes AMH : marcador del n de folculos Enzimticos : Galactosemia
HIPOGONADISMO PRIMARIO (FOP) Sme. Turner

Patogenia

Deplecin ovocitaria Formacin de escasos folculos: Galactosemia Atresia folicular acelerada: Sme. Turner Destruccin folicular: Infecciones, drogas, radiaciones Prdida de la sensibilidad a las gonadotrofinas

AMH : marcador del pool folicular

Efecto de la quimioterapia en mujeres con cncer de mama

Anderson

et al.

Hum Reprod 2006

AMH : marcador confiable de la reserva ovrica luego de la quimioterapia

AMH : marcador del pool folicular

Efecto de la quimioterapia en la infancia : mujeres con ciclos espontneos

Bath et al. Hum Reprod (2003)

AMH : marcador del pool folicular

Efecto de la quimioterapia en la infancia Ovarian volume

AMH

Nx Chemo

Nx Chemo

Bath et al. Hum Reprod (2003)

Van Beek et al. JCEM (2007)

Quimioterapia en la infancia : afecta la reserva ovrica en la adultez La afectacin est en relacin con el nde ciclos de quimioterapia recibidos

AMH : marcador del pool folicular

Efecto de Triptorelina en pacientes que reciben quimioterapia

Loverro

et al.

Hematology (2007)

Agonista de GnRH : efecto protector sobre la reserva ovrica ?

AMH : marcador del pool folicular

Mujeres tratadas por cncer en la infancia
Lie Fong
et al.

Hum Reprod (2009)

AMH : marcador del pool folicular

Transplante ovrico ortotpico

AMH No detectable % pacientes con tejido funcional AMH detectable

Meses

Janse et al. JCEM (2011)

AMH srica luego del transplante ovrico ortotpico post-tto. gonadotxico : utilidad limitada para predecir duracin del transplante y chances de embarazo

AMH en Ginecologa Infanto-Juvenil

Marcador de funcin ovrica
Marcador de folculos pequeos reserva folicular

Predictor de presencia folicular / desarrollo puberal en disgenesias (FOP) Marcador de reserva folicular en FOP adquiridas (quimio/radioterapia, etc.) Quimio/radioterapia en infancia afectan la reserva folicular
Relacin con el nde ciclos de quimioterapia Relacin con la radioterapia abdominal (o corporal total) Efecto protector de los agonistas de GnRH ?? Limitado valor para predecir duracin funcional del transplante ovrico ortotpico

Declaracin de Conflictos de intereses:

1. Subsidios de INSERM (France), CONICET y ANPCyT (Argentina) 2. Royalties (patente AMH ELISA) de Beckman e INSERM 3. Incentivos (dosajes de AMH) de CONICET

Rodolfo Rey
Centro de Investigaciones Endocrinolgicas Divisin de Endocrinologa, Hospital de Nios R. Gutirrez Buenos Aires ARGENTINA

AGRADECIMIENTOS
ARGENTINA Hosp. Nios Ricardo Gutirrez (Buenos Aires) Romina GRINSPON Ignacio BERGADA Patricia BEDECARRAS Stella CAMPO Luz ANDREONE M. Gabriela ROPELATO M. Gabriela BALLERINI Claudia AYUSO Viviana OSTA Hosp. Nios Pedro de Elizalde (Buenos Aires) Vernica FIGUEROA GACITUA Andrea FORRESTER Carlos MILANI Laboratorio Milani (Junn) Carlos MILANI CHILE IDIMI, U. Chile Ethel CODNER Ana ROCHA Vernica MERICQ Germn IIGUEZ Fac. Medicina Occidente, U. Chile Teresa SIR PETERMANN

M. Isabel HERNANDEZ

GRACIAS POR LA ATENCION !

FOLICULOGENESIS
Mitosis

~10 meses
Teca

Meiosis Clulas Foliculares Atresia

Ovogonia

Ovocito I

Ovocito I

Ovocito I

Folculo Folculo Primordial Primario

Ovocito I

Folculo Preantral
(Secundario)

Ovocito I

~14 das

Folculo Antral
(Terciario)

Seleccin inicial: Reclutamiento de los folculos en reposo Independiente de gonadotrofinas Desde la vida fetal hasta la adultez

Ovocito II

Folculo Pre-ovulatorio
(de Graaf)

FOLICULOGENESIS
Mitosis

~10 meses
Teca

Meiosis Clulas Foliculares Atresia

Ovogonia

Ovocito I

Ovocito I

Ovocito I

Folculo Folculo Primordial Primario

Ovocito I

Folculo Preantral
(Secundario)

Ovocito I

~14 das

Folculo Antral
(Terciario)

Epifano, TEM, 2002

Ovocito II

Folculo Pre-ovulatorio
(de Graaf)

FOLICULOGENESIS
Mitosis

~10 meses
Teca

Meiosis Clulas Foliculares Atresia

Ovogonia

Ovocito I

Ovocito I

Ovocito I

Folculo Folculo Primordial Primario

Ovocito I

Folculo Preantral
(Secundario)

Ovocito I

~14 das

Folculo Antral
(Terciario)

Epifano, TEM, 2002

Ovocito II
FOXL2

Folculo Pre-ovulatorio
(de Graaf)

FOLICULOGENESIS
Mitosis

Meiosis Clulas Foliculares

Ovogonia

Ovocito I

Ovocito I

Ovocito I

Folculo Folculo Primordial Primario

Atresia

AMH muy baja o N.D. Epifano, TEM, 2002 = FOP prepuberal o peripuberal FOXL2
FOXL2

3q23 Diferenciacin cl. Foliculares BPES I :blefarofimosis, ptosis, epicantus inversus + POF BPES II: sin POF

FALLA OVARICA PREMATURA

FACTORES ENDOGENOS

Aberraciones cromosmicas Mutaciones gnicas

POF 1-2%

POF 6-19% POF 1%

AMH baja = FOP en adultez

Davison, Clin Endo, 1999 Sullivan, Hum Reprod, 2005
Spath et al. Hum Reprod, 2011

FALLA OVARICA PREMATURA

Etiologas
FACTORES EXOGENOS Infecciosas : Ooforitis urliana Iatrognicas : Quimioterapia, radioterapia, talidomida FACTORES ENDOGENOS Aberraciones cromosmicas Mutaciones gnicas MIXTAS HIPOGONADISMO Poliglandulares BPES Autoinmunes : Smes.PRIMARIO (FOP)autoinmunes INICIO FETAL / POSTNATAL Enzimticos : Galactosemia GLOBAL DISFUNCION GONADAL

Patogenia

Deplecin marcador del n de folculos AMH : ovocitaria Formacin de escasos folculos: Galactosemia Atresia folicular acelerada: Sme. Turner Destruccin folicular: Infecciones, drogas, radiaciones Prdida de la sensibilidad a las gonadotrofinas

Ausencia de pubertad Amenorrea 1/2

FALLA OVARICA PREMATURA

Etiologas
FACTORES EXOGENOS Infecciosas : Ooforitis urliana Iatrognicas : Quimioterapia, radioterapia, talidomida FACTORES ENDOGENOS Aberraciones cromosmicas HIPOGONADISMO PRIMARIO (FOP) Mutaciones gnicas POSTNATAL INICIO
Quimioterapia

MIXTAS AMH marcador del n de folculos Autoinmunes :: Smes. Poliglandulares autoinmunes Enzimticos : Galactosemia

DISFUNCION GONADAL GLOBAL Ausencia de pubertad Amenorrea 1/2

Patogenia

Deplecin ovocitaria Formacin de escasos folculos: Galactosemia Atresia folicular acelerada: Sme. Turner Destruccin folicular: Infecciones, drogas, radiaciones Prdida de la sensibilidad a las gonadotrofinas

OTRAS CAUSAS DE HIPOGONADISMO

HH (Hipotalmico o Hipofisario)
FACTORES EXOGENOS Funcionales : Anorexia nerviosa, etc. Tumorales : Tumores SNC

Primario
GENTICOS Insensibilidad a gonadotrofinas : mutacin R-FSH, etc.

Patogenia

Sin deplecin de folculos primordiales y primarios

AMH normal
Luisi et al. Gynecol Endocrinol (2011)