Lucas Gazarini 3.

SISTEMA NERVOSO AUTNOMO (SNA)

3.1. ANATOMIA E FISIOLOGIA DO SNA O sistema nervoso dividido em sistema nervoso central (SNC), compreendendo crebro e medula espinhal, e sistema nervoso perifrico (SNP), composto por todos os neurnios aferentes (sensoriais) e eferentes (motores). O SNP, por sua vez, dividido funcionalmente em autnomo e somtico. A diviso somtica se relaciona s funes de controle voluntrio (ex. locomoo, postura, etc.), enquanto A diviso autnoma (visceral ou vegetativa) compreende o responsvel pela realizao de atividades involuntrias e funes viscerais corpreas (ex. digesto, batimento cardaco, etc.) sendo que, juntamente com o sistema endcrino, realiza a manuteno da homeostasia atravs do controle qumico sangneo, respirao, circulao, resposta imune e digesto. De forma geral, a diviso somtica inerva musculatura esqueltica, enquanto a autnoma inerva musculatura lisa, vsceras (corao, pulmes, trato gastrintestinal, genital e urinrio), vasos e glndulas. A diviso do SNP tem carter didtico, uma vez que existem as mesmas unidades bsicas, associaes e relaes entre as duas divises. Em ambas as divises perifricas, o arco reflexo acontece por meio de interaes de trs componentes neuronais: os neurnios aferentes, eferentes e conectores. Os neurnios aferentes conduzem impulsos nervosos de receptores sensoriais e tecidos perifricos, chegando medula pela raiz dorsal. Os neurnios eferentes, ou motores, deixam a medula por meio da raiz ventral, levando informaes aos tecidos perifricos de onde vieram os estmulos aferentes, resultando em resposta efetora especfica. Na diviso somtica, os neurnios conectores se encontram totalmente inseridos na medula espinhal, conectando as fibras aferentes s eferentes no interior do SNC. Alm disso, a transmisso da medula ao alvo eferente se d por meio de apenas uma fibra (a que deixa a medula).

J na diviso autnoma, os neurnios conectores se ligam fibra aferente no interior da medula espinhal, mas suas fibras seguem pela raiz ventral e s conectam aos neurnios efetores em estruturas localizadas fora do eixo crebroespinhal, denominados gnglios autonmicos. Nesse caso, os 1

neurnios conectores podem receber a denominao de fibras prganglionares (mielinizadas), enquanto os neurnios motores, fibras psganglionares (sem bainha de mielina), caracterizando a transmisso do arcoreflexo por meio de duas fibras.
SNA Simptico SNA Parassimptico

O SNA constitudo por regies centrais (crebro, cerebelo, bulbo e medula) e perifricas (cadeias ganglionares paravertebrais, plexos e ramificaes, plexos pr-vertebrais, viscerais e vasculares e fibras eferentes). H a diviso do SNA em sistema simptico e parassimptico, que diferem entre si por particularidades anatmicas e fisiolgicas: A diviso simptica (catablica ou toracolombar) apresenta a maioria dos corpos celulares de suas fibras pr-ganglionares localizadas em regies torcicas e lombares da medula espinhal (desde o primeiro segmento torcico at o terceiro lombar). Essas fibras deixam a medula espinhal pelas razes ventrais, ramificam-se nos nervos espinhais e formam gnglios da cadeia paravertebral simptica, formando 22 pares situados em ambos os lados da medula espinhal. H, ainda, gnglios pr-vertebrais, no abdome e pelve, e terminais, prximos aos rgos que inervam (bexiga e reto). Nesse ponto, as fibras pr-ganglionares podem fazer conexes com gnglios adjacentes ou se ramificar, podendo manter conexo com gnglios pr-vertebrais distantes. As fibras pr-ganglionares podem fazer sinapse com vrias fibras psganglionares, permitindo ampla distribuio e ao do simptico (amplificao dos estmulos simpticos, com respostas difusas e generalizadas), cujas projees alcanam os tecidos efetores, por fim. Uma exceo so as fibras pr-ganglionares que inervam diretamente as clulas cromafins da medula adrenal, considerada um gnglio simptico modificado, por possuir origem embrionria similar dos gnglios e reforar a ao do simptico, liberando adrenalina e noradrenalina diretamente no sangue, gerando efeitos simpticos sistmicos. Na diviso simptica, o neurotransmissor efetor a noradrenalina, embora o neurotransmissor liberado nos gnglios seja a acetilcolina. 2

A diviso parassimptica (anablica ou craniossacral), por sua vez, apresenta suas fibras pr-ganglionares deixando a medula espinhal a partir dos nervos cranianos (oculomotor, facial, glossofarngeo e vago, responsveis pela inervao da face e vsceras torcicas e abdominais) e regio sacral (segmentos 2, 3 e 4, responsveis pela inervao do tero, bexiga, reto e rgos sexuais). Adicionalmente, as fibras pr-ganglionares no fazem sinapses em gnglios prximos medula espinhal, sendo projetados, em sua maioria, at prximos do rgo efetor, onde geralmente encontram-se os gnglios parassimpticos (no anatomicamente definidos como os simpticos). Essa proximidade do gnglio e rgo efetor costuma conferir ao sistema parassimptico uma maior especificidade na ao, agindo de forma mais localizada, influenciando rgos especficos. A sinapse ganglionar costuma envolver apenas um ou dois neurnios ps-ganglionares (no h superposio ou divergncia), com exceo do sistema digestrio (cuja tendncia compor uma nova diviso do SNP, a diviso entrica, com inervaes simpticas e parassimpticas e maior complexidade farmacolgica e fisiolgica), onde um neurnio pr-ganglionar pode interagir com mais de 1.000 neurnios psganglionares. Em toda a diviso parassimptica, o neurotransmissor liberado a acetilcolina. Por conta da diferena na localizao dos gnglios nas duas divises, as fibras pr-ganglionares so curtas no simptico e longas no parassimptico, ocorrendo o contrrio com as fibras ps-ganglionares. Em situaes normais, as aes do ambas as divises encontram-se em equilbrio, embora isso dependa do tipo de informao transmitida pelas fibras eferentes e integridade do SNC. O nvel basal de predominncia em cada rgo denominado tono 3

simptico ou parassimptico. Em geral, quando um mesmo tecido inervado tanto pelo simptico quanto parassimptico (ex. corao, musculatura brnquica, vsceras abdominais, etc.), as aes costumam ser antagnicas, embora existam tecidos onde no h esse antagonismo (glndulas salivares, com secreo estimulada por ambas as divises) ou h apenas a inervao por uma das divises do autnomo.

Em geral, relacionam-se as aes simpticas como as relacionadas durante reaes de luta ou fuga (catabolismo), enquanto o parassimptico se relacionaria com a digesto e o repouso (anabolismo), protegendo, conservando e restaurando reservas orgnicas. Durante estmulos dolorosos, de asfixia ou fortes emoes, h ativao do simptico, observando-se reaes de luta ou fuga: taquicardia, aumento da presso sangnea, vasodilatao muscular, vasoconstrio perifrica e entrica (aumento do fluxo para msculos), aumento do fluxo energtico e de oxignio, dilatao da pupila (midrase, causando aumento do campo visual), sudorese (reduo do atrito e dissipao de calor) e reduo da digesto. O SNA sofre influncia direta de vrias regies do crebro (ex. crtex, hipocampo, cerebelo, etc.), sendo que a maioria exerce sua ao por meio do hipotlamo e ncleos do trato solitrio, locais de integrao das aes do SNA. O hipotlamo o maior responsvel por coordenar a homeostasia interna, atravs de controle de temperatura, equilbrio hdrico, neurossecreo, ingesto de alimentos e controle do tnus simptico/parassimptico, alm de integrar aes somticas e viscerais. 3.2. O PROCESSO DE NEUROTRANSMISSO O neurnio constitui a unidade funcional responsvel pela captao e transmisso de estmulos, por princpios de excitabilidade e condutibilidade. Os processos qumicos de neurotransmisso permitem a comunicao entre os neurnios e tambm entre neurnios e tecidos efetores, por intermdio de substncias qumicas denominadas neurotransmissores, de maneira similar 4

no SNC e SNP. Nas sinapses, ocorrem desde a sntese at a degradao dos neurotransmissores envolvidos. Raramente, h sinapses por potencial eltrico, denominadas efapses. A primeira evidncia conclusiva dos processos de neurotransmisso ocorreu em 1921, quando Leowi observou a liberao de substncias capazes de inibir a ao do corao aps estimulao do nervo vago em rs, enquanto uma estimulao cardaca ocorria aps estimulao de nervos simpticos. A regio pr-sinptica formada pelo terminal axnico de um neurnio, possuindo vesculas de mediadores qumicos (onde ocorre parte da sntese dos mesmos e armazenamento) e receptores pr-sinpticos, se relacionando regio ps-sinptica, constituda por um dendrito ou corpo celular neuronal, ou mesmo a clula efetora, que possuem receptores ps-sinpticos. Entre as duas regies, encontra-se a fenda sinptica, de tamanho varivel, preenchida por lquido extracelular. Com a liberao dos neurotransmissores na fenda sinptica, h estimulao ou inibio da atividade celular, por ligao a receptores especficos ps-sinpticos. Aps a interao com receptores, os neurotransmissores so inativados por recaptao, difuso ou enzimaticamente. O interior dos neurnios rico em ons orgnicos e K+, enquanto o lquido extracelular possui, predominantemente, Cl- e Na+, o que mantm o neurnio polarizado negativamente. A excitao nervosa gera um potencial de ao local, que aumenta a permeabilidade ao Na+ e K+, invertendo a polaridade celular positivamente (despolarizao), de maneira rpida, com a sada de K+ e entrada de Na+. A inverso na polaridade celular propaga o potencial de ao em territrios adjacentes pela abertura de canais de sdio voltagemdependente, com transmisso ponto-a-ponto do potencial. No neurnio prsinptico, a chegada do potencial de ao ao terminal axnico causa a abertura de canais de Ca2+ voltagem-dependentes, com aumento do influxo de Ca2+, estimulando a exocitose dos neurotransmissores armazenados em vesculas na fenda sinptica. Por fim, o equilbrio novamente alcanado (repolarizao), lentamente, por ao da bomba ATPsica Na+/K+. A membrana da vescula, integrada membrana celular, novamente reinglobada e reutilizada em novas vesculas. Embora seja raro, h a possibilidade de liberao de transmissores por meio de transportadores especficos de membrana (ex. NO, metablitos do cido araquidnico, etc.). Em geral, as drogas com ao em sinapses o fazem por alterao na sntese do neurotransmissor, bloqueio do transporte axonal ou vesicular, estimulao da exocitose de vesculas, inibio da degradao dos mediadores, impedindo a liberao de mediadores ou, ainda, por meio de agonistas e antagonistas de receptores. As terminaes nervosas exercem ao sobre a clula efetora alterando funes fisiolgicas, bioqumicas e respostas a agentes farmacolgicos. No entanto, a destruio de fibras efetoras ou bloqueio crnico de receptores psjuncionais (no tecido efetor) promovem maior sensibilidade do rgo efetor a agentes qumicos (supersensibilidade), ao passo que um maior funcionamento de terminaes nervosas determina reduo na sensibilidade da clula efetora (subsensibilidade). A supersensibilidade ocorre por mecanismos de aumento na densidade de receptores ps-juncionais, reduo da remoo dos neurotransmissores e 5

aumento na reatividade do tecido alvo. A subsensibilidade ocorre por mecanismos inversos supersensibilidade. Ambos os processos ganham importncia durante terapias crnicas, onde a interrupo abrupta pode resultar em sndrome de abstinncia ou efeitos rebote. Dale, em 1914, diferenciou dois tipos de atividades da acetilcolina, chamadas de muscarnicas e nicotnicas. As atividades colinrgicas muscarnicas so aquelas passveis de reproduo por administrao de muscarina (substncia ativa do cogumelo Amanita muscaria), e abolidas pelo uso de atropina. As atividades muscarnicas da acetilcolina correspondem quelas obtidas por estimulao parassimptica. Quando h bloqueio das aes muscarnicas, a acetilcolina resulta em efeitos semelhantes aos da nicotina, como estimulao da musculatura esqueltica e de gnglios simpticos e parassimpticos, caracterizando as atividades colinrgicas nicotnicas. As fibras do SNA foram classificadas de acordo com o neurotransmissor liberado: adrenrgicas, quando liberam adrenalina e substncias correlatas, e colinrgicas, quando liberam acetilcolina. De forma geral, fibras efetoras da diviso simptica so adrenrgicas, enquanto do parassimptico, colinrgicas. No entanto, h fibras efetoras do sistema simptico capazes de liberar acetilcolina, sendo denominadas fibras simpatocolinrgicas, presentes em certos tecidos (ex. glndulas sudorparas, msculos piloeretores, leito vascular da pele, etc.). 3.3. TRANSMISSO ADRENRGICA As enzimas sintetizadoras de catecolaminas esto presentes em nervos adrenrgicos simpticos efetores, clulas cromafins da adrenal e neurnios do SNC, sendo transcritas na regio perinuclear do neurnio e, posteriormente, transportada axonalmente at a terminao nervosa, para manter o mecanismo adrenrgico. As principais respostas envolvidas so de origem muscular, glandular ou metablica (glicogenlise heptica e muscular e liplise). O axnio adrenrgico se subdivide em fibrilas, com varicosidades, que encerram grandes concentraes de noradrenalina. Dessa forma, uma clula efetora simptica pode realizar sinapse com vrias clulas, ao mesmo tempo em que uma clula pode receber inervao por vrios neurnios adrenrgicos. A sntese de catecolaminas dividida em quatro passos: (1) se inicia com a partir da tirosina, ou a partir da fenilalanina, que sofre ao de hidroxilases plasmticas, dando origem tirosina. Ambos os aminocidos podem ser obtidos na dieta. A tirosina, ento, entra nos terminais simpticos por meio de transportadores especficos. No citoplasma, a tirosina convertida em diidroxifenilalanina (DOPA) por ao da tirosina-hidroxilase, etapa limitante na sntese de catecolaminas, j que a enzima de menor velocidade na cadeia de reaes. A ativao dessa enzima ocorre quando h estimulao dos nervos adrenrgicos ou medula adrenal, enquanto os produtos finais so capazes de inibir a ao da enzima. Certos anlogos da tirosina (ex. -metiltirosina) so capazes de competir com a tirosina pelo stio ativo enzimtico, gerando falsos mediadores de menor ao que a noradrenalina. (2) O DOPA produzido rapidamente convertido em dopamina por ao da DOPAdescarboxilase, enzima inespecfica que pode descarboxilar diversos L6

aminocidos, originando outras substncias de interesse, como serotonina, histamina e tiramina. Tambm capaz de agir com anlogos de DOPA (ex. -

metildopa), produzindo falsos mediadores como produto final. Ao mesmo tempo, a utilizao de L-DOPA no tratamento da doena de Parkinson visa o aumento da produo de dopamina no SNC. (3) A dopamina , ento, transportada para dentro de grnulos citoplasmticos, etapa essencial na produo de noradrenalina. A converso de dopamina em noradrenalina se d dentro dos grnulos, por ao da dopamina--hidroxilase, enzima que permanece ligada membrana de grnulos noradrenrgicos, embora uma pequena frao seja liberada aps a liberao do contedo do grnulo nas sinapses, no havendo degradao ou recaptao, sendo seus nveis sricos teis na determinao da atividade global dos nervos sinpticos. (4) A noradrenalina sintetizada convertida em adrenalina, em clulas que possuam a enzima feniletanolamina-N-metiltransferase, como a supra-renal. Certos estmulos, como o stress, podem resultar na liberao de corticides, substncias que induzem a sntese da feniletanolamina-N-metiltransferase, promovendo maior formao e liberao de adrenalina. A enzima pode atuar tambm em outras aminas biognicas (ex. tiramina), formando falsos mediadores. As catecolaminas so armazenadas em vesculas at sua liberao, o que garante um melhor controle sob sua liberao, alm de reduzir o metabolismo citoplasmtico desses transmissores. A noradrenalina se encontra dentro da clula em trs formas de equilbrio dinmico: noradrenalina citoplasmtica, em pequena quantidade, a fim de controlar a sntese de noradrenalina agindo na etapa inicial da sntese; noradrenalina vesicular lbil, correspondente maior frao de noradrenalina liberada com o potencial de ao e; noradrenalina vesicular estvel, correspondente forma de reserva (ligada a protenas e ATP, em sua forma inativa). 7

Alguns derivados de feniletilamina, como a tiramina, so capazes de deslocar as catecolaminas das vesculas, havendo degradao citoplasmtica pela monoaminaoxidase (MAO), alm de liberao sinptica, por difuso, invocando respostas biolgicas. A reserpina e alcalides correlatos so capazes de impedir o transporte de aminas biognicas para o interior das vesculas, alm de deslocar as que j se encontram compartimentalizadas: dessa forma, a dopamina fica incapaz de ser transportada para as vesculas e seguir na sntese de noradrenalina, ao passo que a noradrenalina j compartimentalizada deslocada, aumentando a concentrao plasmtica do produto final, o que inibe a sntese de noradrenalina por efeito de feedback negativo na tirosina-hidroxilase, enquanto pequenas quantidades das catecolaminas so liberadas basalmente, atravessando a membrana. Dessa forma, h depleo dos estoques dessas aminas (catecolaminas e serotonina), havendo perda das funes correspondentes. A liberao da noradrenalina nos terminais sinpticos aps o disparo de um potencial de ao se d por meio de exocitose, havendo fuso da membrana vesicular com a membrana plasmtica, permitindo a abertura de um poro e liberao do contedo vesicular na sinapse (mecanismo similar liberao de acetilcolina). Uma quantidade basal de noradrenalina continuamente liberada na circulao para manter o tono simptico. A noradrenalina pode inibir sua prpria liberao agindo em receptores 2adrenrgicos pr-sinpticos (na membrana da clula que liberou o neurotransmissor), cuja estimulao inibe a exocitose de vesculas de noradrenalina. Nesse ponto, agonistas 2 (ex. clonidina) agem inibindo a liberao de catecolaminas, enquanto antagonistas desse receptor incrementam a liberao. Receptores 2-adrenrgicos pr-sinpticos so ativados por noradrenalina e adrenalina, e agem aumentando a liberao de catecolaminas por feedback positivo. Da mesma forma, a ativao ou bloqueio desses receptores por frmacos pode ser ferramenta no tratamento de distrbios na transmisso simptica. As catecolaminas, tanto liberadas quanto exgenas, podem ser captadas pela prpria terminao neuronal ou pelo tecido efetor (captao extraneuronal). Em tecidos ricamente inervados, h predomnio da captao neuronal. Ambos os processos representam a maior fonte de perdas do neurotransmissor liberado, mas regulam a concentrao eficaz do neurotransmissor no stio receptor. A captao neuronal feita por transporte ativo, havendo especificidade para o ismero levgiro. Embora a maior parte da noradrenalina captada seja metabolizada pela MAO, uma parte pode entrar novamente em vesculas e ser liberada na sinapse. Quando h a inibio da captao neuronal por meio de frmacos, h um aumento dos efeitos da noradrenalina nos receptores sinpticos (ex. cocana, guanetidina e antidepressivos tricclicos). J outros frmacos (ex. anfetamina, efedrina, tiramina) podem fazer uso da captao neuronal para entrar no terminal nervoso e deslocar a noradrenalina de seus stios de armazenamento. A captao neuronal permite a manuteno de nveis basais citoslicos de NA, controlando sua sntese por inibio da tirosina-hidroxilase (feedback negativo). A captao extraneuronal ocorre em msculos, elastina e colgeno, principalmente. Uma vez no interior do tecido, a noradrenalina , quase em sua 8

totalidade, metabolizada pela catecol-O-metiltransferase (COMT), que metila uma das hidroxilas do anel catecol. A metabolizao pela COMT no representa parcela considervel no metabolismo de catecolaminas, exceto em situaes onde a captao neuronal est impedida, no havendo metabolizao pela MAO. Certos metablitos metilados da noradrenalina so capazes de inibir a captao extraneuronal, sem alterar a captao neuronal (ex. corticides), incrementando a resposta a catecolaminas. O metabolismo das catecolaminas se d, principalmente, por ao da MAO e COMT: A MAO catalisa a desaminao das catecolaminas e diversas aminas, formando aldedos correspondentes, que so prontamente metabolizados por desidrogenases em cidos carboxlicos. A MAO se encontra livre no citoplasma ou ligada membrana externa mitocondrial, presente em terminaes nervosas adrenrgicas, clulas cromafins, pulmo, fgado e mucosa intestinal, exercendo importante atividade na metabolizao de aminas da dieta e circulantes. A enzima tem alta especificidade por substratos com grupo aromtico e etilamina como cadeia lateral (ex. dopamina, tiramina). A MAO ocorre em duas isoformas, diferenciando na distribuio pelos tecidos, especificidade dos substratos e susceptibilidade a inibio por frmacos: a MAO-A metaboliza principalmente noradrenalina e serotonina, enquanto a dopamina metabolizada pela forma A ou B. Podem ser utilizados frmacos com ao inibidora sobre a MAO, no-seletivos (ex. iproniazida) ou seletivos sobre MAOA (ex. clorgilina) ou MAO-B (ex. deprenil), resultando em aumento do contedo de catecolaminas e serotonina no crebro e tecidos perifricos. Ao mesmo tempo, a incapacidade na degradao de tiramina, presente em vinhos e queijos, pode resultar em crise hipertensiva por liberao de noradrenalina nas terminaes nervosas. A COMT catalisa a transferncia de grupo metila hidroxila meta do grupo catecol, sendo encontrada no citoplasma de tecidos inervados pelo sistema simptico, com atividade acentuada no fgado e rins, modulando a concentrao de catecolaminas circulantes. Aps a O-metilao, os produtos no exercem efeitos adrenrgicos no rgo efetor, alm de impedir sua recaptao. Uma pequena parcela de noradrenalina e adrenalina excretada em sua forma inalterada na urina, embora a maior parte da excreo se d com formas metabolizadas, conjugadas ou no. Os receptores adrenrgicos esto presentes, especialmente, em fibras musculares lisas, glndulas e miocrdio. So classificados de acordo com a afinidade pelos agonistas, havendo a diviso entre receptores e . Os receptores tem alta sensibilidade a adrenalina e noradrenalina (NA > Ad > Is), enquanto os -receptores so mais sensveis ao isoproterenol (Is > Ad > NA), e so mais sensveis adrenalina que noradrenalina (em geral). Todos os receptores adrenrgicos pertencem classe de receptores de membrana, com mecanismo de transduo envolvendo protenas G, excitatrias ou inibitrias, na produo de segundos mensageiros ou ativao de canais inicos. Mesmo as classes de receptores so divididas em subtipos: receptores 1 (miocrdio) apresentam sensibilidade semelhante adrenalina e noradrenalina, enquanto nos 2 (musculatura lisa brnquica, vascular e outros 9

tecidos), a adrenalina de 10 a 50 vezes mais potente que a noradrenalina. O subtipo 3 (tecido adiposo) cerca de 10 vezes mais sensvel noradrenalina que adrenalina, apresentam resistncia ao antagonismo por substncias que antagonizam 1 e 2, alm de no sofrerem dessensibilizao aps estimulao em longo prazo. O tipo 3 est relacionado, especialmente, ao controle da liplise e regulao da termongnese, mas tambm participa do controle cardaco e processos de vasodilatao. Os receptores estimulam a adenilatociclase via protena G excitatria, levando ao acmulo de AMPc, ativao da protena-quinase AMPc-dependente e alterao da funo de numerosas protenas celulares por fosforilao. Pode haver, tambm, aumento na ativao dos canais de clcio na membrana plasmtica por ao da protena G excitatria. O aumento de AMPc pode ter resposta varivel, de acordo com o tecido em questo: em msculos lisos, causa relaxamento; em musculatura cardaca, causa estimulao; em tecido adiposo, favorece a liplise. Receptores tambm recebem classificao em 1 e 2, baseando-se em diferenas na localizao anatmica e fisiologia: a observao de receptores pr-sinpticos capazes de inibir a liberao de catecolaminas aps interagir com agonistas levou diferenciao desses aos receptores localizados na membrana ps-sinptica, responsvel por desencadear efeitos biolgicos. Dessa forma, os receptores clssicos ps-sinpticos foram denominados 1, enquanto os pr-sinpticos inibitrios, 2. No entanto, em alguns tecidos, existem receptores inibitrios 2 ps-sinpticos, exercendo efeito de reduo no fluxo simptico. Os receptores 2 se acoplam a protena G de diferentes tipos, podendo haver inibio da adenilatociclase (reduo de AMPc, com vasoconstrio), abertura de canais de K+ (levando a hiperpolarizao da membrana celular) ou inibio de canais de Ca++. Alm de protena G, esses receptores podem fazer uso de outros segundos mensageiros, como aumento da disponibilidade intracelular de Ca++, mobilizao de cido araquidnico e IP3. Os receptores 1 agem por meio de vrios sistemas efetores, envolvendo mobilizao de Ca++ intracelular dos estoques endoplasmticos via DAG e IP3, aps estimulao da fosfolipase C por protena G excitatria.

A presena predominante de um dos tipos de receptores adrenrgicos nas clulas efetoras permite a individualizao das respostas orgnicas locais. 10

Ex. A presena predominante de receptores 1 em vasos da mucosa, pele e intestinos, e 2 em vasos coronarianos e da musculatura esqueltica permitem aes diferenciadas nos diferentes tecidos-alvo, aps estimulao simptica: os tecidos que sofrem ao em 1 tero mecanismos excitatrios que causaro vasoconstrio, enquanto 2 determinar inibio, com dilatao. A presena de auto-receptores 2 e 2 modula a liberao de catecolaminas negativamente e positivamente, respectivamente. A presena de 2 no tronco cerebral capaz de reduzir efeitos eferentes simpticos de maneira geral.

3.4. TRANSMISSO COLINRGICA A acetilcolina o neurotransmissor das sinapses colinrgicas, que constituem o tipo sinptico mais comum no organismo: no crebro, em todos os gnglios, placa motora somtica e sinapses efetoras parassimpticas. A sntese de acetilcolina se d no citoplasma neuronal utilizando colina e acetil-coenzima A (acetilCoA), sob ao da colina-Oacetiltransferase, que sintetizada prximo ao ncleo e transportada terminao neuronal por transporte axonal (bem como as mitocndrias e vesculas formadas). A enzima tem localizao exclusiva citoplasmtica, ao contrrio da acetilCoA, um de seus substratos, que formada na mitocndria. Sendo incapaz de atravessar a membrana mitocondrial, o acetilCoA convertido em citrato pela citrato-sintetase, podendo atravessar a membrana e 11

chegar ao citoplasma, onde novamente convertida a acetilCoA, por ao da ATP-citrato-liase. A maior parte da colina sintetizada no fgado, embora uma pequena frao possa ser obtida pela dieta. Por ser um composto catinico, no h livre difuso pela membrana do neurnio: o transporte de colina envolve transportadores especficos dependentes de sdio e energia. Colina derivada do metabolismo sinptico de acetilcolina tambm pode ser recaptada pela terminao nervosa. A etapa limitante para a sntese de acetilcolina o transporte de colina para o neurnio. Os frmacos capazes de inibir a sntese de acetilcolina o fazem por bloqueio nessa etapa: os hemicolnios, substncias estruturalmente relacionadas colina, exercem ao inibidora competitiva nos transportadores de colina por ligarem-se aos carreadores, sem haver captao considervel, impedindo a correta captao de colina, havendo inibio na sntese de acetilcolina e sua rpida depleo nos estoques intracelulares. H ainda a possibilidade de captao desses inibidores, que podem entrar na via de sntese e formar falsos mediadores. O armazenamento de acetilcolina acontece em vesculas, atravs de um mecanismo de transporte ativo. Uma pequena frao de acetilcolina encontra-se no citoplasma, sendo degradada por estrerases. A liberao de acetilcolina ocorre mesmo na ausncia de estmulos nervosos, permitindo a liberao de pequenas quantidades de acetilcolina (quanta), correspondentes ao contedo de uma vescula, havendo um potencial de ao miniatura nas clulas ps-sinpticas, no entanto, de pouca intensidade para propagar o potencial de ao. Quando h estimulao nervosa, o impulso promove a abertura de canais de Ca2+, aumentando os nveis intracelulares desse on at os necessrios para ativar os mecanismos de exocitose (que liberam no s acetilcolina, mas protenas solveis, ATP e prostaglandinas). Aps a exocitose das vesculas contendo acetilcolina, o excesso de Ca2+ bombeado para o espao sinptico. A liberao de acetilcolina modulada, tambm, pela ativao de receptores pr-sinpticos do tipo M2, ativado pela acetilcolina, e 2, de ativao adrenrgica, ambos inibindo a liberao colinrgica. Algumas substncias so capazes de interferir na liberao de acetilcolina: a -bungarotoxina acarreta em bloqueio colinrgico por incapacitar a exocitose de vesculas e formao de novas vesculas a partir da membrana sinptica (alm de se ligar irreversivelmente a receptores nicotnicos); a latrotoxina se ligam a protenas de membrana da terminao nervosa, promovendo exocitose macia e impedindo a estocagem de acetilcolina; agentes que inibem o influxo de Ca++ impedem a liberao de acetilcolina por exocitose, j que o mecanismo depende do on; sais de magnsio tambm inibem a exocitose por apresentarem efeito inibitrio sobre a exocitose aps influxo celular; a toxina botulnica capaz de ser transportada para o citoplasma da terminao nervosa e hidrolisar protenas na membrana da terminao nervosa e nas vesculas de acetilcolina, impedindo a exocitose; os opiides so capazes de inibir a liberao de acetilcolina nas terminaes nervosas do plexo intestinal, provavelmente por ao em receptores prsinpticos. O metabolismo da acetilcolina se d por uma srie de enzimas denominadas colinesterases (ChE), de origem ps-sinptica, que possuem a 12

propriedade de hidrolisar ligaes ster, diferenciando-se entre si pela especificidade com diferentes substratos. As colinesterases so divididas em acetilcolinesterase (AChE, ou colinesterase verdadeira) e pseudocolinesterases (colinesterases inespecficas), ambas catalisando a hidrlise de acetilcolina, com suas particularidades: A AChE a nica capaz de atuar sobre a metacolina. No entanto, altas taxas de acetilcolina so capazes de inibir a atividade da AChE. Essa enzima encontrada nas membranas pr e ps-sinpticas de sinapses colinrgicas, msculo esqueltico, sistema nervoso central e outros tecidos, onde sua funo ainda no estabelecida (eritrcitos, placenta, etc.). A AChE a principal responsvel pelo trmino da ao da acetilcolina nas sinapses, uma vez que no h sistemas de recaptao como nas sinapses adrenrgicas. A AChE uma macromolcula constituda por vrias subunidades, possuindo stio ativo composto por duas regies: um stio aninico e um stio estersico. A hidrlise acontece aps acetilao transitria da enzima, liberando colina. As pseudocolinesterases so as nicas capazes de agir sobre a succinilcolina e benzoilcolina. A atividade dessas enzimas aumenta tanto quanto maior for a oferta de substrato, no havendo inibio com maiores concentraes. Essas enzimas esto presentes no plasma e intestino, e sua funo no clara.

Os receptores colinrgicos foram classificados de acordo com os possveis ligantes especficos: muscarnicos, estimulados pela muscarina e bloqueados pela atropina, e nicotnicos, estimulados pela nicotina e bloqueados pela d-tubocurarina. Em ambos os tipos, a acetilcolina age como agonista, e a localizao pode ser tanto pr quanto ps-sinptica. Os receptores muscarnicos so acoplados protena G, sendo observadas respostas lentas, excitatrias ou inibitrias, no necessariamente associadas a alteraes na permeabilidade inica. So conhecidos 5 subtipos de receptores muscarnicos: M1 (gnglios, clulas parietais e glndulas excrinas), M2 (miocrdio e msculo liso), M3 e M4 (msculo liso e glndulas excrinas). O tipo M5, bem como todos os outros, est localizado no SNC. Os tipos M1, M3 e M5 ativam a protena G, que estimula a fosfolipase C, formando polifosfatos de inositol, que se ligam membrana do retculo endoplasmtico, havendo liberao do estoque intracelular de Ca++, que acarreta respostas como contrao, secreo, ativao enzimtica e hiperpolarizao de membrana. J a ativao dos subtipos M2 e M4 (corao e msculo liso) 13

promovem a ativao de protenas G que inibem a adenililciclase, ativam canais de K+ e inibem os de Ca++. Os receptores nicotnicos so associados a canais inicos, com aumento brusco na permeabilidade a Na+, K+ e Ca++, causando despolarizao e excitao. No entanto, receptores nicotnicos dos msculos esquelticos e dos gnglios no so os mesmos, sendo denominados Nm e Nn, respectivamente. A flexibilidade da molcula de acetilcolina, com dois possveis locais de toro, permite a ocorrncia de diversas conformaes, favorveis para a interao nicotnica ou muscarnica.

3.5. RESPOSTAS ESTIMULAO AUTONMICA Em geral, a resposta a estmulos simpticos e parassimpticos so antagnicas (ex. freqncia cardaca aumenta com simptico e reduz com parassimptico), sendo o nvel basal considerado como uma interao dos dois componentes. No entanto, podem existir situaes onde h complemento na atividade (ex. ereo pelo parassimptico e ejaculao pelo simptico). interessante ressaltar que rgos que respondem a estmulos autonmicos respondero a drogas autonmicas. 14

A ausncia das funes simpato-adrenais tornam-se evidentes em situaes de estresse: a temperatura no sofre regulao frente a alteraes ambientais, a glicemia no aumenta frente a uma necessidade urgente, respostas vasculares compensatrias (ao exerccio, hemorragia...) ficam ausentes, etc.
rgo Efetor Olhos Musculatura radial Musculatura circular Msculo ciliar Corao Ndulo AS trio Ndulo AV Sistema de His-Purkinje Ventrculos Arterolas Coronrias Pele e mucosa Msculo esqueltico Cerebrais Vsceras abdominais Renais Veias (sistmicas) Pulmes Msculos bronquiolar e traqueal Glndulas bronquiolares Intestino Motilidade e tono Esfncteres Rins (secreo de renina) Bexiga urinria Detrusor Esfncter e trgono tero rgos sexuais masculinos Pele Msculo piloeretor Glndulas sudorparas Bao Medula adrenal Msculo esqueltico Fgado Pncreas (cl. ) Tecido adiposo Glndulas salivares Glndula pineal Hipfise posterior Receptores 1 2 1, 2 1, 2 1, 2 1, 2 1, 2 1, 2; 2 1, 2 ; 2 1 1; 2 1, 2; 1, 2 1, 2; 2 2 1; 2 1, 2; 1, 2 1 1; 1 2 1 1; 2 1 1 1 1; 2 2 1; 2 2; 2 2; 1, 2, 3 1; 1 Resposta simptica Contrao (midrase) ++ Relaxamento (viso a distncia) + freqncia cardaca ++ contratilidade, velocidade de conduo ++ automatismo, velocidade de conduo ++ automatismo, velocidade de conduo ++ contratilidade, velocidade de conduo, automatismo +++ Contrao +; dilatao ++ Contrao +++ Contrao ++; dilatao ++ Contrao (discreta) Contrao +++; dilatao + Contrao +++; dilatao + Contrao ++; dilatao ++ Relaxamento + secreo; secreo Resposta Parassimptica

Contrao (miose) +++ Contrao (viso prxima) +++ freqncia cardaca +++ contratilidade ++ velocidade de conduo, bloqueio AV +++ automatismo, velocidade de conduo (discreto) contratilidade (discreta) Dilatao Dilatao Dilatao + Dilatao Contrao ++ secreo Aumento +++ Relaxamento + Contrao +++ Relaxamento ++ Varivel Ereo +++ Secreo generalizada +++ Secreo de gua e K +++ +

Diminuio + Contrao + Diminuio +; aumento ++ Relaxamento + Contrao ++ Contrao; relaxamento Ejaculao ++ Contrao ++ Secreo localizada + Contrao +++; relaxamento + Secreo adrenalina ++ e noradrenalina contrao; glicogenlise Glicogenlise e gliconeognese +++ secreo +++; secreo + Liplise +++; liplise + Secreo de gua e K +; secreo amilcea + Sntese de melatonina hormnio antidiurtico

15

16