Lucas Gazarini 4.

FRMACOS ADRENRGICOS E ANTIADRENRGICOS

O sistema nervoso autnomo simptico participa de maneira vital na regulao homeosttica de vrias funes orgnicas, seja pela liberao de noradrenalina pelas terminaes nervosas ou de adrenalina pela supra-renal (ao hormonal). Por conta da gama de funes moduladas pelo simptico, torna-se grande a importncia de frmacos capazes de mimetizar, alterar ou antagonizar suas aes, com possibilidade de tratamento para diversas condies, como hipertenso, arritmias, asma, entre outras. Frmacos capazes de imitar parcialmente ou totalmente os efeitos da estimulao nervosa simptica sobre rgos efetores so denominados frmacos adrenrgicos ou simpatomimticos. Aqueles que reduzem ou abolem os efeitos da estimulao simptica ou frmacos adrenrgicos so designados frmacos antiadrenrgicos ou simpatolticos. 4.1. FRMACOS ADRENRGICOS OU SIMPATOMIMTICOS Embora a noradrenalina (NA), adrenalina (Ad) e dopamina (DA) possam ser utilizadas como frmaco, a maioria dos agonistas adrenrgicos so anlogos estruturais dessas catecolaminas, que podem apresentar vantagens farmacocinticas (biodisponibilidade, durao da ao, etc.) ou especificidade por subtipos de receptores adrenrgicos, o que pode determinar aumento da atividade farmacolgica e reduo de efeitos adversos. A estrutura qumica bsica da maioria dos frmacos adrenrgicos a feniletilamina (um anel benznico ligado a 2 carbonos e um grupo amina terminal), com grande atividade central conferida pelo grupo aromtico: A substituio do anel aromtico com hidroxilas meta e para (3 e 4) reduzem a atividade central dos compostos (por aumento da polaridade), alm de aumentar a atividade adrenrgica ao mximo. A substituio do anel aromtico com hidroxilas meta (3 e 5) produz compostos de ao seletiva 2; Hidroxila na posio meta aumenta consideravelmente a ao direta dos frmacos adrenrgicos, em detrimento ao indireta; A ausncia da hidroxila meta impede a metabolizao pela COMT, que s metaboliza catecolaminas, aumentando a biodisponibilidade e prolongando seu tempo de ao; A adio de outros grupos, que no hidroxila, gera antagonistas ; A atividade adrenrgica maior quando a distncia entre o anel benznico e a amina terminal mantida em 2 carbonos (denominados , para o carbono ligado amina, e , para o carbono ligado ao anel aromtico); Adio de hidroxila no carbono aumenta a ao adrenrgica direta, alm de reduzir efeitos estimulantes no SNC por diminuir a lipossolubilidade; Substituies no carbono impedem a metabolizao pela MAO, aumentando a atividade do composto por via oral. Alm disso, a ao indireta por deslocamento de NA vesicular aumentada (Ex. anfetamina, efedrina); 1

 Grupos metil no carbono aumentam a especificidade por receptores 2; Adio de grupos alqulicos volumosos na extremidade amina resulta em potentes agonistas e menor susceptibilidade captao neuronal e ao da MAO (ex. noradrenalina possui atividade , enquanto adrenalina, com a mesma estrutura e grupo metil ligado amina, ativa para receptores e , e isoprenalina, com substituio alqulica de maior volume, tem ao predominante ). Frmacos adrenrgicos que no apresentem substituintes no anel benznico so denominados fenilaminas (ex. efedrina e anfetamina); os que possuem uma hidroxila no anel so chamados fenolaminas (ex. tiramina e fenilefrina); os que possuem duas hidroxilas em posio meta e para (ncleo diidroxibenzeno, ou catecol) so chamados catecolaminas (ex. dopamina, adrenalina, noradrenalina, isoproterenol); H ainda frmacos no relacionados estruturalmente feniletilamina, como derivados imidazlicos (ex. nafazolina, clonidina). importante ressaltar que, mesmo mimetizando as aes da estimulao simptica, a resposta farmacolgica obtida pode ser excitatria ou inibitria, dependendo dos receptores envolvidos: Em geral, estimulao resulta em respostas excitatrias (exceto intestino), enquanto estimulao evoca respostas inibitrias (exceto miocrdio). Alm disso, a resposta pode variar de acordo com o balano / no tecido-alvo, concentrao do agonista adrenrgico em questo e sensibilidade dos receptores por cada agonista:
Adrenalina Noradrenalina Isoproterenol 1 +++ ++ 0/+ 2 1 ++ ++ +++ ++ 0 +++ 2 ++ 0/+ +++

Os frmacos adrenrgicos podem ter diferentes mecanismos de ao: Frmacos de ao indireta so aqueles que evocam ao adrenrgica indiretamente, por promover a liberao de noradrenalina e transmissores da terminao nervosa, aumentando a transmisso simptica: Efedrina: um alcalide -metilderivado, semelhante feniletanolamina. A metilao impede a metabolizao pela MAO, o que aumenta a absoro oral. Exerce ao indireta por causar a liberao de noradrenalina nas terminaes adrenrgicas, mas tambm causa ao direta sobre receptores e . Em doses repetidas, h reduo na resposta, por depleo dos estoques neuronais de NA. As respostas evocadas so semelhantes s da adrenalina ( e 1 por ao da NA, 2 por ao direta), com aumento da presso arterial e broncodilatao. Por no possuir hidroxilas ligadas ao anel benznico, capaz de atingir o SNC, causando excitao, tremores e ansiedade. Foi utilizada no tratamento da asma, com efeitos adversos incluindo insnia, agitao, taquicardia, hipertenso e arritmias. Seu uso atual como descongestionante nasal, causando vasoconstrio; Tiramina: possui ao similar da efedrina, exceto efeitos no SNC. Geralmente, um dos constituintes da dieta presente em queijos, carnes e leveduras, mas quase totalmente inativada por ao da MAO 2

intestinal. Em pacientes em uso de inibidores da MAO (IMAO), quantidades significativas de tiramina podem ser absorvidas, com risco de crise hipertensiva; Metaraminol: possui ao mista, com uso em hipotenso arterial, j que apresenta aes semelhantes NA (fraca ao 2). No apresenta efeitos sobre o SNC; Fenilpropanolamina: uso atual como descongestionante nasal, com discretos efeitos sobre SNC; Feniletilaminas: a feniletilamina de ocorrncia natural, mas rapidamente inativada pela MAO, no sendo observada ao central. Seus derivados -metilados, como a anfetamina, no so substratos para MAO, alm de apresentar ao mista. A anfetamina tem ao predominante sobre o SNC, por sua grande lipofilicidade, causando liberao central de catecolaminas, com efeito estimulante (reduo da fadiga e sono, estimulao motora e anorexia). Seus efeitos perifricos se assemelham efedrina. utilizada no tratamento de obesidade e narcolepsia, podendo tambm ser usada como droga de abuso. Como efeitos adversos, temos: dependncia, insnia, irritao, tremores, sintomas psicticos, taquicardia, arritmias e hipertenso; Inibidores da monoaminaoxidase (IMAO): Ex. iproniazida, tranilcipromida e fenelzina. Bloqueiam a degradao de aminas, como NA, DA e serotonina, ocasionando acmulo na fenda sinptica, inclusive no crebro (responsvel pelo efeito antidepressivo). A inibio ocorre em nvel central e perifrico, havendo bloqueio do sistema enzimtico oxidativo heptico. A inespecificidade pela MAO cerebral resulta em efeitos colaterais freqentes e interaes medicamentosas, com risco de crises adrenrgicas com o uso de aminas de ao indireta (como tiramina, presente em queijos e vinhos) e antidepressivos tricclicos; Antidepressivos tricclicos (ADT): inibem a bomba de recaptao de aminas da membrana pr-sinptica, prolongando a ao de NA e serotonina liberadas. Apresentam efeitos anticolinrgicos, gerando efeitos colaterais como sedao, boca seca, viso turva e constipao. A intoxicao pode causar morte. Ex. amitriptilina, imipramina, mianserina.

Frmacos de ao direta so aqueles capazes de agir diretamente nos receptores, incluindo a maioria das catecolaminas endgenas e agonistas de diferentes especificidades. Adrenalina: a adio do grupo metil na amina terminal confere adrenalina ao agonista e . Por conta da diferena na sensibilidade dos receptores, h predomnio de ao em sobredoses, enquanto o estmulo favorecido em subdoses; a administrao intravenosa aumenta a presso sistlica por estimulao direta a receptores 1 cardacos (aumento da freqncia cardaca e dbito), mas reduz a presso diastlica por ao 2 vascular, causando vasodilatao. Como a ao e , o resultado final depende das propores relativas dos receptores nos rgos efetores: normalmente, haver constrio dos vasos da pele, mucosa, intestino e rins () e dilatao de vasos da musculatura (), havendo reduo da resistncia perifrica e queda na 3

presso diastlica. Por conta da ao combinada no sistema cardiovascular, a presso arterial pouco se altera. A ao estimulante 2 causa relaxamento da musculatura brnquica, alm de reduzir a congesto brnquica por ao vasoconstritora. A ao 2 nos msculos e fgado resultam em glicogenlise, com aumento na glicemia. Efeitos hiperglicemiantes tambm ocorrem por ao inibitria 2 no pncreas, reduzindo a liberao de insulina. A ao 3 promove liplise, com aumento dos cidos graxos na circulao. Na musculatura uterina, h relaxamento por ao 2, impedindo o parto prematuro. No SNC h poucas respostas. Os principais usos da adrenalina so em parada cardaca, reaes alrgicas graves, bloqueio atrioventricular e espasmo brnquico, com possvel surgimento de reaes adversas como tremores, taquicardia, arritmias e crises hipertensivas. Noradrenalina: possui ao predominante e 1-agonista, com ao 2 praticamente inexistente. Sua principal aplicao advm dos efeitos vasoconstritores, havendo reduo no fluxo renal, muscular, cerebral e heptico. A vasoconstrio promove aumento da presso sistlica e diastlica e aumento da resistncia perifrica, resultando em aumento da presso arterial (efeito ), podendo ocasionar bradicardia reflexa por ativao de barorreceptores. H glicogenlise e hiperglicemia mediada por ao . Poucos so os efeitos no SNC. Seu uso obsoleto, em hipotenso arterial. As reaes adversas envolvidas so similares s da adrenalina, com maior incidncia de necrose no local de aplicao. Dopamina: pode ser utilizada em quadros de hipotenso por causar vasoconstrio, por ao , e aumento da freqncia cardaca, por ao 1. H aumento do fluxo renal. Alm da ao direta, causa maior liberao de NA na fenda sinptica (ao indireta). degradada pela COMT e MAO, tornando-se ineficaz por via oral. Isoproterenol: o mais potente agonista . Provoca aumento do dbito e freqncia cardacas (1), com vasodilatao muscular (2), mas sem os efeitos vasoconstritores mediados por , resultando em queda na presso arterial. H relaxamento brnquico e intestinal, mediados por ao 2. Ocorre glicogenlise e liplise, mas h aumento na liberao de insulina por ao pancretica, impedindo o desenvolvimento de hiperglicemia acentuada. No sofre metabolismo pela MAO e, portanto, tem ao prolongada. Os efeitos so pouco intensos, sem vasoconstrio pronunciada. Seus usos clnicos incluem asma brnquica, parada cardaca e bloqueio atrioventricular, com reaes adversas de taquicardia e necrose miocrdica (em sobredores). Existem ainda frmacos de ao mista, que agem por mecanismos diretos e indiretos (ex. anfetamina, efedrina, dopamina, metaraminol). Os frmacos de ao direta podem apresentar especificidade com relao ao receptor ativado: Agonistas 1-adrenrgicos apresentam ao vasoconstritora, com potencial efeito hipertensor. A fenilefrina de ao especfica 1, s ativando receptores em altas concentraes (raramente h taquicardia). Suas aes so similares noradrenalina, porm prolongadas, j que no h metabolizao pela COMT. Seus principais usos incluem descongestionantes 4

nasais e midriticos em preparaes oftlmicas; o metaraminol utilizado em episdios hipotensivos e controle da taquicardia paroxstica associada hipotenso. H aumento na presso arterial por constrio de vasos perifricos, podendo haver reduo reflexa na freqncia cardaca; a metoxamina constitui agente hipertensor por vasoconstrio intensa, podendo haver bradicardia reflexa. O uso crnico de descongestionantes nasais pode ocasionar vasoconstrio intensa, com anxia dos vasos, havendo a liberao de metablitos vasodilatadores, com congesto-rebote. Ao mesmo tempo, o uso de antigripais pode ser de risco em pacientes hipertensos, pela ao vasoconstritora dos descongestionantes (a aplicao tpica deve ser preferida). Agonistas 2-adrenrgicos possuem ao variada: a clonidina produz efeitos vasoconstritores, seguidos por hipotenso prolongada, devido reduo do fluxo simptico central pela ao inibitria 2 pr-sinptica, o que explicaria seus efeitos anti-hipertensivos. Tambm h estimulao central parassimptica mediada pela clonidina, o que pode facilitar na reduo da freqncia cardaca, alm da liberao endotelial de fator de relaxamento por ativao 2; A guanafacina e guanabenz so agentes mais especficos que a clonidina, com perfil semelhante de ao; a -metildopa um agente antihipertensivo de ao central, estimulando receptores 2 do SNC, reduzindo a presso arterial por reduo no fluxo simptico. Agonistas -adrenrgicos so aqueles capazes de ativar os receptores , de todos os subtipos. O isoproterenol (isoprenalina) o agonista clssico, derivado da noradrenalina, no passvel de metabolizao pela MAO e captura neuronal. Sua principal ao cardaca, aumentando a freqncia e intensidade das contraes, aumentando o dbito cardaco e consumo de oxignio. Reduz a resistncia perifrica por vasodilatao muscular. O efeito de relaxamento de msculos lisos pode ser usado como ferramenta no tratamento da asma. Agonistas 1-adrenrgicos possuem acentuado efeito inotrpico. A dobutamina um anlogo da dopamina, incrementando a fora de contrao cardaca, no havendo aumento to intenso no consumo de oxignio e freqncia cardaca, como ocorre com as demais catecolaminas. Tem menor potencial arritmognico que as demais catecolaminas. principalmente indicado no caso de insuficincias cardacas congestivas e falncia ventricular. Os efeitos adversos incluem taquicardia, arritmias, cefalia, ansiedade e tremores. Agonistas 2-adrenrgicos surgiram na busca de frmacos passveis de uso em doenas broncoconstritoras desprovidos de efeitos cardiovasculares indesejveis (1). A ao 1 praticamente nula em concentraes adequadas, mas aumenta conforme os nveis sricos ganham propores txicas. O fenoterol e terbutalina no so catecolaminas, sendo resistentes ao da COMT. O salbutamol e terbutalina podem ser utilizados por via inalatria ou oral. A terbutalina indicada em doenas obstrutivas crnicas e broncoespasmo agudo, enquanto salbutamol e fenoterol so indicados como broncodilatadores. Alguns frmacos, como ritodrina, podem ter uso como relaxante uterino, utilizados em casos de parto prematuro. Os efeitos adversos desses agonistas incluem tolerncia, taquicardia, ansiedade e tremores. Agonistas 3-adrenrgicos esto, ainda, em estudo, na busca de drogas potencialmente teis no tratamento da obesidade. 5

4.2. FRMACOS ANTIADRENRGICOS OU SIMPATOLTICOS So divididos em substncias capazes de inibir a ao de neurnios adrenrgicos (indiretos) e bloqueadores de receptores adrenrgicos (diretos). Os bloqueadores de neurnios adrenrgicos interferem na liberao de noradrenalina aps estimulao nervosa, atravs de inibio na sntese, armazenamento ou liberao do neurotransmissor, resultando em menor quantidade de noradrenalina liberada nos impulsos nervosos por ao indireta, reduzindo a funo dos terminais adrenrgicos. Reserpina: um alcalide natural, que exerce ao antiadrenrgica por impedir o transporte de NA e intermedirios metablicos para o interior das vesculas de estocagem, havendo aumento da degradao das catecolaminas pela MAO. O resultado depleo catecolaminrgica na supra-adrenal, fibras adrenrgicas e SNC, com reduo macia na concentrao sinptica de Ad, NA e serotonina. Seu uso como anti-hipertensivo foi abandonado, por conta dos efeitos adversos severos, como aumento da secreo gstrica, depresso e suicdio; Guanetidina: tem ao semelhante cocana, impedindo a captao de noradrenalina pela terminao nervosa, havendo acmulo na fenda sinptica e sensibilizao pr-sinptica. Alm disso, h o transporte de guanetidina para a terminao nervosa, deslocando a noradrenalina de suas vesculas de armazenamento, podendo causar efeitos adrenrgicos iniciais pela liberao do neurotransmissor. Ao mesmo tempo, impede o transporte de catecolaminas para as vesculas, impedindo a etapa final da sntese de noradrenalina. Todos esses efeitos somados resultam em depleo das catecolaminas. Ao contrrio da reserpina, no age no SNC. A sensibilidade adrenrgica aumenta aps a depleo, por reduo dos estmulos simpticos. Seu uso clnico como anti-hipertensivo foi abandonado por conta da srie de efeitos colaterais associados perda de reflexos simpticos, fadiga, hipotenso e diarria. ADTs inibem sua ao, por impedir seu transporte para o neurnio pela bomba de recaptao aminrgica; -metildopa: um intermedirio que pode entrar na rota metablica de sntese das catecolaminas, originando a metilnoradrenalina, com estmulo predominantemente 2 nos centros vasomotores centrais, com reduo dos estmulos simpticos. Alm disso, reduz a sntese de DOPA por inibio da DOPA-descarboxilase, com reduo na liberao de NA (indireto) Tem uso como agente hipotensor, podendo causar sonolncia, tontura, xerostomia, congesto nasal e reduo da libido. A guananfacina e o guanabenz agem, tambm, por estimulao central; Clonidina: ao agonista 2 perifrica e central, promovendo vasodilatao e reduo dos impulsos simpticos. utilizado no 6

controle de hipertenso e enxaqueca, com efeitos colaterais de sedao, xerostomia, hipotenso e impotncia; 6-OH-dopamina: uma neurotoxina seletiva capaz de destruir as terminaes nervosas noradrenrgicas, sem aplicao clnica. Os bloqueadores de receptores adrenrgicos, assim como os agonistas, podem agir seletivamente, ou no, sobre os diferentes subtipos de receptores, sendo que a maioria possui ao reversvel. Antagonistas -adrenrgicos so aqueles capazes de bloquear tanto 1 como 2, com efeito vasodilatador potencial. A fenoxibenzamina capaz, tambm, de antagonizar a ao da histamina, serotonina, acetilcolina e inibir colinesterases. Sua ao prolongada, por conta da formao de ligao covalente com os receptores. H aumento na liberao de noradrenalina por bloqueio dos receptores pr-sinpticos, o que pode causar aumento na freqncia cardaca. utilizada em quadros hipertensivos e de arritmia; A fentolamina um antagonista reversvel dos receptores , com curta durao. Causa reduo na presso arterial por impedir a vasoconstrio, havendo aumento reflexo na freqncia e dbito cardacos; a ergotamina um derivado de Ergot com ao agonista parcial de receptores , causando vasoconstrio, que pode ser to intensa a ponto de causar necrose em extremidades. Aps a ativao inicial, h bloqueio do receptor, com efeito vasodilatador e hipotensor. Por ser antagonista serotoninrgico, a ergotamina e demais derivados de Ergot (ergotoxina, diidroergotamina, etc.) apresentam grande uso como agentes antienxaquecosos. Antagonistas 1-adrenrgicos, como prazosina, indoramina e doxazosina, tem ao seletiva sobre os receptores ps-sinpticos. Causam vasodilatao e queda na presso arterial, com menos taquicardia que os antagonistas no especficos, por no impedir a ativao de 2. A prazosina causa reduo da resistncia perifrica e presso arterial, com riscos de sncope, perda da conscincia e tonturas. A indoramina apresenta o mesmo efeito hipotensor, mas acompanhada de efeitos anti-histamnicos, causando sedao e xerostomia. So indicados em tratamentos anti-hipertensivos. Antagonistas 2-adrenrgicos so capazes de aumentar a liberao de noradrenalina, por conta do bloqueio do sistema de feedback negativo na sntese, mediada por 2, com efeitos finais simpatomimticos. Ex. ioimbina. Antagonistas -adrenrgicos so aqueles capazes de bloquear os vrios subtipos desses receptores, podendo haver especificidade maior por certos subtipos. Em sua maioria, so anlogos do isoproterenol. O propranolol antagonista inespecfico, largamente empregado no controle de arritmias, hipertenso e angina, por reduo das funes cardacas mediadas pelos receptores e reduo na liberao de noradrenalina por bloqueio dos receptores 2 pr-sinpticos, responsveis por feedback positivo na sntese e liberao catecolaminrgica. Exerce antagonismo competitivo aos receptores. No corao, causa reduo na freqncia e dbito cardacos. O bloqueio da vasodilatao mediada por 2 potencializa a vasoconstrio . Nos brnquios, h aumento da resistncia passagem de ar (broncoconstrio), com risco de crise em asmticos. H reduo da liplise e glicogenlise, com risco de hipoglicemia em diabticos. So utilizados na angina (reduz o aporte de oxignio do miocrdio), hipertenso e arritmias (evita superexcitao cardaca). 7

Antagonistas 1-adrenrgicos so denominados antagonistas cardiosseletivos, com utilidade teraputica em arritmias, angina e hipertenso. Causam reduo do trabalho cardaco, do consumo de oxignio e regularizam a freqncia cardaca. O atenolol e metoprolol encontram-se nessa classe, e sua cardiosseletividade permite que mesmo pacientes asmticos possam fazer uso, sem risco de desencadear crises asmticas e morte (decorrentes do bloqueio 2) em doses teraputicas. No entanto, com o aumento da dose, aumentam-se os efeitos 2. Antagonistas 2-adrenrgicos inibem o relaxamento induzido pelo isoproterenol sobre a musculatura lisa vascular e uterina, sem efeitos no sistema cardiovascular. Frmacos dessa classe, como a butoxamina, no apresentam uso clnico imediato. Certos compostos, como o labetalol, apresentam atividade antagonista inespecfica sobre receptores, bloqueando receptores e 1, alm de inibir a captao de noradrenalina. utilizado como anti-hipertensivo, por bloquear todos os receptores adrenrgicos, exceto o tipo 2, cuja ativao reduz a liberao de noradrenalina. Dessa forma, h vasodilatao e reduo na presso arterial, sem efeitos reflexos de aumento na freqncia cardaca, j que h bloqueio .