Farmacocintica das estatinas

Pharmacokinetics of statins
Francisco Antonio Helfenstein Fonseca.
Setor de Lpides, Aterosclerose e Biologia Vascular, Disciplina de Cardiologia UNIFESP EPM.

As estatinas so agentes hipolipemiantes que exercem os seus efeitos atravs da inibio da HMG-CoA redutase, enzima fundamental na sntese do colesterol, levando a uma reduo do colesterol tecidual e um conseqente aumento na expresso dos receptores de LDL. Existem considerveis diferenas entre as estatinas, no que tange s propriedades farmacocinticas, bem como ao coeficiente de hidrofilicidade, via heptica de metabolizao (especialmente, do citocromo P450 e isoenzimas), meia-vida plasmtica e eficcia na reduo lipdica. As estatinas tambm podem diferir na capacidade de interao com outras drogas que utilizam a mesma via de metabolizao. Recentemente, muitos efeitos pleiotrpicos tm sido relatados com estas drogas, bem como propriedades antiinflamatrias, melhora na funo endotelial e benefcios na hemostasia.

Statins are lipid lowering agents that promote their effects on plasma lipids through the inhibition of HMGCoA reductase, a crucial enzyme in the cascade of cholesterol synthesis, leading to reduction of tissue cholesterol pool and consequently, to an upregulation of the LDL receptor expression. There are considerable differences among statins regarding some pharmacokinetic properties, such as the coefficient of hydrophilicity, via liver metabolism (especially regarding P450 cytochrome and isoenzymes), plasma half-life and efficacy of serum lipid changes. They may also differ regarding interactions with other drugs that share the same pathway of metabolism. Recently, many pleiotropic effects have been reported with these drugs, such as anti-inflammatory properties, improvement in endothelial function and benefits on hemostasis.

PALAVRAS-CHAVE
Estatinas, farmacocinticas, interao com drogas

KEY

WORDS

Statins, pharmacokinetics, drug interactions

Os inibidores da HMG-CoA redutase (vastatinas ou estatinas) constituem uma notvel classe de medicamentos redutores de colesterol e tm sido associados com uma expressiva diminuio da morbidade e mortalidade cardiovascular para pacientes em preveno primria ou secundria da doena coronariana1 (Figura 1). Reduo de eventos coronarianos com estatinas

cao em 2001 das diretrizes propostas pelo National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel (NCEP-ATP III) sucessivos estudos vm confirmando esta hiptese, e de fato, uma reduo adicional nas metas de LDL-C acabou sendo sugerida em 20042. A figura 2 mostra a relao log linear entre o risco de doena arterial coronariana e o valor do LDL-C2. Relao log linear entre LDL-c e RR da DAC

Fig. 01 - Reduo de eventos coronarianos com estatinas na preveno primria e secundria da doena coronariana.

Fig. 02 - Redues mais agressivas do LDL-C apresentam-se correlacionadas com a reduo de desfechos coronarianos.

Entretanto, a questo que permaneceu aps todos estes estudos a de que apesar dos benefcios, um considervel resduo de morbidade e mortalidade ainda foi observado, sugerindo que uma reduo adicional do colesterol pudesse estar associada com vantagens adicionais. Aps a publi-

A necessidade de metas mais agressivas de reduo do LDL-C determina a utilizao de estatinas de primeira gerao em doses mais altas ou o uso de frmacos mais recentes e mais efetivos. Neste contexto, torna-se essencial o conhecimento das propriedades farmacocinticas e farma-

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codinmicas desta classe de medicamentos. O mecanismo de ao das estatinas para obteno da reduo do colesterol se deve a inibio da enzima HMGCoA redutase, por meio de uma afinidade destes frmacos com o stio ativo da enzima (Figura 3). Esta inibio reversvel e competitiva com o substrato HMG-CoA3. Estruturas qumicas das estatinas

Fig. 03 - Reduo de eventos coronarianos com estatinas na preveno A presena de uma similaridade na sua estrutura com a HMG-CoA, permite que as estatinas possam se ligar, de maneira reversvel com a enzima HMG-CoA redutase, impedindo a seqncia de formao do colesterol. Mudanas na estrutura das estatinas sintticas tm propiciado aumento da eficcia na interao com a enzima, como a maior formao de pontes de hidrognio, alm de modificaes da sua lipossolubilidade.

Estudos em humanos3 mostraram que a magnitude desta inibio difere substancialmente entre as estatinas, como mostrado na figura 4.

Fig. 05 - Na figura acima, valores obtidos para a inibio da sntese de colesterol em hepatcitos de ratos. Na figura abaixo, a comparao entre os valores de IC50 obtidos em hepatcitos e fibroblastos, mostrando importantes diferenas na seletividade tecidual entre as estatinas.

O transporte para o tecido heptico parece influenciado pelos OATPs (Organic Anion Transporting Polypeptides), uma famlia de transportadores expressa em vrios rgos (Figura 6). No fgado o OATP-C constitui um membro especfico desta superfamlia e sua expresso foi confirmada por imunohistoqumica na membrana basolateral dos hepatcitos4. O OATP-C transporta vrias substncias, como cidos biliares, conjugados glucuronidados, hormnios tireoidianos, peptdios, metotrexate e estatinas, incluindo a pravastatina, rosuvastatina e cerivastatina (comprovado) e atorvastatina (possvel). Interaes farmacolgicas que reduzam a disponibilidade do OATP-C ou polimorfismos genticos que diminuam sua expresso podem determinar reduo da efetividade destas estatinas.

Fig. 04 - Inibio da atividade da HMG-CoA redutase mostrando as diferenas entre as estatinas. Os valores representam experimentos em humanos com trs determinaes e as barras representam um intervalo de confiana de 95%.

Algumas estatinas possuem uma grande seletividade de atuao, principalmente como decorrncia de caractersticas como a lipossolubilidade. Neste aspecto, verifica-se que a pravastatina e a rosuvastatina so frmacos que podem ser considerados relativamente hidrossolveis, quando comparados com as demais estatinas. (Figura 5) As estatinas atuam primariamente no fgado, onde um sistema especial de transporte permite sua incorporao ao tecido heptico para biotransformao, com ampla variao tanto no seu stio metablico, como formao de metablitos ativos at sua eliminao pela bile. Alguns polimorfismos genticos e a interao com alguns frmacos podem determinar dificuldade na sua captao, metabolizao e eliminao.

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Fig. 06 - Esquema de captao e efluxo de transportadores expressos em hepatcitos humanos, de importncia para o metabolismo heptico de vrios frmacos. AB = cidos biliares; OATP = organic anion transporting polypeptide; MDR = multiple drug resistance; ATP= adenosina trifosfato; MRP= multidrug resistance protein; OCT1= organic ction transporter 1; BCRP= breast cncer resistance protein; SPGP= sister of P-glycoprotein.

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Aps sua biotransformao, a eliminao das estatinas tambm pode ser influenciada por outro sistema transportador (glicoprotena-P), responsvel pelo efluxo para a rvore biliar (gene MDR1- Multiple Drug Resistance), e novamente algumas interaes entre frmacos ou polimorfismos tambm podem determinar acmulo da vastatina no tecido heptico ou sua mais rpida eliminao. Assim, alguns inibidores de protease, digoxina, ciclosporina, entre outros, podem interferir na excreo heptica das estatinas5. Um dos aspectos mais descritos com as estatinas o seu potencial de interaes farmacolgicas com drogas que compartilham o mesmo stio de metabolizao microssomal heptico. Assim, nos EUA foi descrito um nmero muito baixo de complicaes graves, como a rabdomilise, uma sndrome caracterizada por necrose muscular, elevao de creatinofosfoquinase (CPK) acima de 10 vezes o limite superior da normalidade (LSN), acompanhada de dores musculares, mioglobinria e determinando, em geral, risco de vida devido insuficincia renal. De fato, a incidncia de rabdomilise fatal nos EUA foi descrita como sendo de 0,15 casos por milho de prescries de estatinas6. Quando os sintomas musculares no se acompanham de elevao significativa das enzimas musculares, caracterizamos a mialgia, que parece incidir em 6 a 14% dos eventos adversos associados com a prescrio das estatinas7. Finalmente, miosite o termo reservado para caracterizar a presena de sintomas musculares com elevao acima de 10 vezes o LSN. Os mecanismos da miopatia sero abordados em outro tpico deste suplemento, mas parecem envolver alteraes de membranas celulares e inibio de formao de substncias importantes para o metabolismo celular e mitocondrial como a ubiquinona8,9. A miopatia associada com as estatinas so dosedependentes (Figura 7) e sua incidncia aumenta at cinco vezes (~0,3 a ~1,5%) 10 quando certas estatinas (lovastatina, simvastatina, atorvastatina) so coadministrada com certos medicamentos como fibratos11 (especialmente gemfibrozil), bloqueadores de canais de clcio 12 , imunossupressores (ciclosporina)13, agentes antifngicos14 (itraconazol, cetoconazol, fluconazol), drogas antiretrovirais como os inibidores de protease15 e combinaes destas e outras drogas, incluindo suco de grapefruit16. Algumas das caractersticas farmacocinticas17 destes frmacos esto presentes nas Tabelas I e II. Tabela I. Farmacocintica das estatinas
Frmaco T max (h) 3 2-3 2-4 1,3-2,4 4 0,9-1,6 C max (mg/ml) 37 27-66 10-20 10-34 55 45-55 Substrato de transportador protico Sim Sim Sim Sim No Sim/No T (h) Biodisponibilidade (%) 20,8 15-30 2,9 2-3 4,7 1,3-2,8 20 12 5 5 6 18

Tabela II. Farmacocintica das estatinas

Frmaco Ligao protica (%) 88 80-90 > 95 94-98 > 99 43-55 Metabolismo (CYP) 2C9, 2C19 (mnimo) 3A4 3A4 3A4 2C9 no Metablitos Excreo Excreo urinria fecal (%) (%) 10 90 2 10 13 6 120 70 83 58 90 71

Rosuvastatina Atorvastatina Lovastatina Simvastatina Fluvastatina XL Pravastatina

Ativos (mnimo) Ativos Ativos Ativos Inativos Inativos

Baseado em uma dose de 40 mg oral, com a exceo da fluvastatina XL (80 mg).

O conhecimento das vias de metabolismo dos principais frmacos utilizados no paciente com dislipidemia ou aterosclerose se torna relevante e pode auxiliar na deciso da escolha do frmaco ou dose a ser instituda. Assim, a tabela III mostra casos de rabdomilise que foram relatados com algumas das estatinas. Tabela III. Relatos de rabdomilise associados com estatinas
Estatina Simvastatina Frmacos associados Mibefradil, fibratos, ciclosporina, warfarina, antibiticos macroldeos, digoxina, antifngicos, clorzoxazona, nefazodona, niacina, tacrolimus, cido fusdico Fibratos, digoxina, warfarina, antibiticos macroldeos, ciclosporina, mibefradil Mibefradil, fibratos, antibiticos macroldeos, warfarina, ciclosporina, digoxina, antifngicos Fibratos, antibiticos macroldeos, warfarin, ciclosporina, digoxina, mibefradil, niacina Ciclosporina, antibiticos macroldeos, antifngicos, fibratos, mibefradil, digoxina, nefazodona, niacina, warfarina Fibratos, warfarin, digoxina, mibefradil

Cerivastatina Atorvastatina Pravastatina Lovastatina

Fluvastatina

As interaes variaram em freqncia, desde situaes mais comuns, como as interaes com o mibefradil ou ciclosporina com vrias estatinas e de fibratos com a cerivastatina, at ocorrncias muito mais raras como as interaes com digoxina, niacina ou warfarina.

Rosuvastatina Atorvastatina Lovastatina Simvastatina Fluvastatina XL Pravastatina

interessante notar que mesmo entre frmacos com metabolizao microssomial CYP450 diferenciada podem ainda ocorrer interaes farmacolgicas. Como exemplo, a frao livre de uma estatina pode aumentar pela adio de fibrato, pelo seu deslocamento da ligao protica, constituindo um mecanismo para o efeito adverso descrito para a interao gemfibrozil-cerivastatina (ambos frmacos possuem alto grau de ligao protica). Alm disso, a digoxina pode interferir no transportador responsvel pela excreo biliar da estatina. Assim, tendo em vista estes conceitos a Tabela IV contm alguns medicamentos de uso freqente em pacientes com doena cardiovascular que apresentam potencial para interao farmacolgica. Com relao interao de fibratos com estatinas tem sido relatado que o gemfibrozil aumenta a concentrao de formas ativas de sinvastatina e lovastatina, mas minimamente a forma lactnica. Recentemente, foi mostrado que o gemfibrozil modula a farmacocintica das estatinas principalmente via inibio

Baseado em uma dose de 40 mg oral, com a exceo da fluvastatina XL (80 mg).

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Tabela IV. Isoenzimas humanas do citocromo P450 e substratos para a oxidao

CYP1A2 Acetaminofen Cafena Teofilina CYP2C9 Alprenolol Diclofenaco Fluvastatina Fenitoina Tolbutamida Warfarina CYP2C19 Diazepam Ibuprofen Mefenitona Metilfenobarbital Omeprazol Fenitona CYP2D6 Amitriptilina Codena Debrisoquina Flecainida Imipramina Metoprolol Mibefradil Nortriptilina Propafenona Timolol CYP2E1 Acetaminofen Etanol halotano CYP3A4 Amiodarona Atorvastatina Claritromicina Ciclosporina Diltiazem Eritromicina Itraconazol Cetoconazol Lacidipina Lovastatina Mibefradil Nifedipina Inibidores de protease Quinidina Sildenafil Terbinafina Verapamil Warfarina

Esto relacionados alguns dos frmacos que sofrem modificaes oxidativas pelas isoenzimas do sistema microssomal P450.

da glucuronidao e, como esperado, com pouca interferncia na inibio do CYP3A418,19. Estes aspectos mostram como uma interao ao nvel de transporte pode afetar o metabolismo de estatinas que no compartilham uma mesma via de metabolizao (como a interao gemfibrozil-pravastatina). Alm disso, fibratos que no alteram ou o fazem minimamente neste sistema, como o fenofibrato, apresentam menor potencial de interao com o metabolismo das estatinas20. Alm disso, expressivo aumento nas concentraes sricas da pravastatina foram descritas na presena de ciclosporina A, por reduo do clearance biliar da estatina determinada pela interferncia no sistema transportador atravs da membrana canalicular biliar ou ainda no sistema da glicoprotena P Assim, mesmo para as . estatinas de menor potencial para interaes farmacolgicas, como a pravastatina, ainda podem ser observadas situaes de risco, onde um adequado acompanhamento e a titulao inicial de doses mais baixas das estatinas podem ser fundamentais. Entretanto, importante no apenas conhecer alguns dos substratos que utilizam uma via comum de metabolizao, mas tambm a capacidade de algumas destas substncias inibirem ou induzirem a via enzimtica de metabolizao. Devido ao grande nmero de frmacos que apresentam a via de biotransformao do CYP3A4 e 2C9 e sua importncia para algumas das estatinas, inserimos na tabela V, frmacos que podem modificar o metabolismo destas estatinas. Apesar das potenciais interaes entre as estatinas e alguns frmacos de uso rotineiro na prtica clnica, efeitos adversos so relativamente raros tanto em nvel heptico como muscular, embora sejam dose-dependentes, como mostrado nas Figuras 7 e 8.

dependentes e muitos frmacos podem modificar seu metabolismo, expondo o paciente a um maior risco. Tendo em vista a ampliao das indicaes e as metas mais rigorosas torna-se importante um maior conhecimento das propriedades farmacocinticas destes frmacos. Do ponto de vista farmacodinmico, as estatinas so bastante seletivas para sua atuao junto enzima HMGCoA redutase e vrios dos efeitos pleiotrpicos destes frmacos parecem depender de uma menor ativao de Tabela V. Inibidores e indutores da via do citocromo P450
Estatinas e CYP CYP3A4 Atorvastatina, lovastatina, Simvastatina Indutores Fenitona, fenobarbital, barbitricos, rifampicina, dexametasona, ciclofosfamida, carbamazepina, troglitazona, omeprazol Inibidores Cetoconazol, Itraconazol, Fluconazol, Eritromicina, Claritromicina, Antidepressivos tricclicos, Nefazodona, Fluoxetina, Sertralina, Ciclosporina A, Tacrolimus, Mibefradil, Diltiazem, Verapamil, Inibidores de protease, Midazolam, Corticosterides, Grapefruit, Tamoxifeno, Amiodarona Cetoconazol, Fluconazol, Sulfafenazole

CYP2C9 Fluvastatina Rosuvastatina (2C19 mnimo)

Rifampicina, Fenobarbital, Fenitona, Troglitazona

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Sumarizando, as estatinas apresentam muitas diferenas farmacocinticas entre si. Os efeitos adversos so dose-

As substncias indutoras de isoenzimas podem acelerar o metabolismo de um frmaco, enquanto as inibidoras elevar o seu nvel plasmtico, reduzindo a velocidade de sua biotransformao heptica.

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Hepatopatia relacionada ao uso das estatinas

Estatinas e Hemostasia

Fig. 07 - Hepatopatia relacionada com o uso de estatinas. Foram computadas as alteraes que incidiram em pelo menos duas dosagens com base em estudos clnicos. Observa-se que o aumento da dose (relacionada com a maior reduo do LDL-C) associa-se com o aumento da hepatotoxicidade.

Miopatia associada com o uso das estatinas

Figura 9. A inibio competitiva da HMG-CoA redutase pelas estatinas determina menor formao de mevalonato e, em conseqncia, ocorre menor expresso da farnelizao e geranilao. Estas pequenas G-protenas (like) no so translocadas membrana celular, e determinam menor transcrio gnica de protenas relacionadas neste exemplo com a formao de PAI-1, de fator tecidual e de ADP (adenosina difosfato), determinando aes anti-trombticas.

da hemostasia e recuperao da vasorreatividade dependente do endotlio21. A figura 9 exemplifica estas aes em relao hemostasia22-24. As aes imunomodulatrias na inflamao, a mobilizao de clulas tronco, a diminuio da resistncia insulina, entre outras aes, tem ampliado consideravelmente as prescries para estes frmacos, como no caso da insuficincia cardaca25, nos transplantes26 ou na artrite reumatide27. Alm disso, cresce o conceito de que praticamente todos os clssicos fatores de risco podem ter seu impacto na doena aterosclertica atenuado pelo uso das estatinas, como tem sido mostrado em estudos de hipertenso arterial28 ou diabetes29, alm de situaes mais recentes como indivduos HIV em uso de antiretrovirais30 ou em portadores de osteoporose 21,31. Sendo assim, torna-se fundamental boa prtica clnica, a incorporao destes novos conceitos.

Fig. 08 - A incidncia de miopatia pode ser considerada relativamente infrequente, porm relacionada ao emprego de doses mais elevadas para todas as estatinas.

algumas protenas que interferem em vrios e importantes vias de sinalizao celular, relacionadas a genes que condicionam a sntese de citocinas inflamatrias, fatores de coagulao, ou relacionados a maior expresso de xido ntrico. Assim, a reduo de mevalonato determina menor ativao das protenas Ras e Rho, promovendo efeitos anti-inflamatrios, melhor balano

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