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Dabigatrana, inibidor direto da trombina: ser o m da varfarina?

Autor: Dr. Fernando Cesena
Todo clnico conhece os inconvenientes do uso da varfarina: necessidade de controles frequentes de RNI, diculdade de manter o RNI dentro da faixa desejada, labilidade do RNI em decorrncia do padro diettico e interaes medicamentosas e sangramentos muitas vezes mesmo com o RNI no demasiadamente elevado. No h dvidas de que alternativas que fossem to ecazes quanto a varfarina e que no apresentassem estes inconvenientes seriam muito bem aceitas pela comunidade mdica. Esta possibilidade vem se tornando cada vez mais uma realidade com o advento de novos anticoagulantes, como os inibidores diretos da trombina. Para os cardiologistas, uma boa notcia foi lanada, recentemente no ltimo congresso da Sociedade de Cardiologia Europia, quando foram apresentados os resultados do estudo Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulant Therapy (RE-LY) (http://spo.escardio.org/eslides/view.aspx?eevtid=33&id=181), publicado online, simultaneamente, no prestigiado New England Journal of Medicine. (http://preview.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed /19717844?itool=EntrezSystem2.PEntrez.Pubmed.Pubmed_ResultsPanel.Pubmed_RVDocSum& ordinalpos=1). O estudo, patrocinado pela Boehringer Ingelheim, avaliou o inibidor direto da trombina etexilato de dabigatrana em pacientes com brilao atrial (FA), mostrando resultados promissores.
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O estudo RE-LY O RE-LY envolveu 18.113 pacientes FA sob risco de acidente vascular cerebral (AVC) que receberam, de forma cega, doses xas de etexilato de dabigatrana (110 mg ou 150 mg 2x/dia) ou, de forma no-cega, varfarina em doses ajustadas para manter o RNI entre 2,0 e 3,0. Os pacientes foram acompanhados por um tempo mediano de 2 anos e o desfecho primrio analisado foi AVC ou embolismo sistmico. Em torno de 63% dos pacientes eram do sexo masculino, a idade mdia foi de, aproximadamente 72 anos e 50% nunca haviam feito uso de varfarina. As taxas anuais de AVC ou embolismo sistmico foram 1,7%, 1,5% e 1,1% nos grupos varfarina, dabigatrana 110 mg e dabigatrana 150 mg, respectivamente, o que signicou que dabigatrana 110 mg foi similar varfarina (reduo no signicativa do risco relativo de 9%), enquanto que dabigatrana 150 mg foi superior varfarina (reduo do risco relativo de 34%, p <0,001). Indivduos que receberam dabigatrana 150 mg apresentaram taxa anual de morte de 3,6% contra 4,1% no grupo varfarina (reduo de risco relativo de 12%, p=0,05). A taxa anual de morte no grupo dabigatrana 110 mg foi de 3,8% (p=0,13 versus varfarina). Com relao a infarto do miocrdio, ambos os grupos dabigatrana apresentaram taxa anual de 0,7%

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contra 0,5% no grupo varfarina (p = 0,07 para varfarina versus dabigatrana 110 mg, p = 0,048 para varfarina versus dabigatrana 150 mg). As taxas anuais de sangramento total foram 18,2%, 14,6% e 16,4% nos grupos varfarina, dabigatrana 110 mg e dabigatrana 150 mg, respectivamente, o que representou redues signicativas do risco relativo de 22% com dabigatrana 110 mg versus varfarina (p <0,001), e de 9% com dabigatrana 150 mg versus varfarina (p=0,002). Considerando apenas sangramentos maiores, as taxas anuais foram, signicativamente, menores com dabigatrana 110 mg em relao varfarina (2,7% versus 3,4%, reduo do risco relativo de 20%, p=0,003), enquanto que a taxa anual no grupo dabigatrana 150 mg (3,1%) no foi, estatisticamente, diferente da observada no grupo varfarina. Chama a ateno, no entanto, que a taxa anual de sangramento gastrointestinal foi, signicativamente, maior com dabigatrana 150 mg em relao varfarina (1,5% versus 1,0%, p <0,001), enquanto que a taxa com dabigatrana 110 mg (1,1%) foi semelhante com varfarina. De forma concordante, queixa de dispepsia foi mais, frequentemente, relatada por pacientes em uso de dabigatrana 110 mg (11,8%) e 150 mg (11,3%) do que com varfarina (5,8%). J a incidncia de elevao de transaminases superior a 3 vezes o limite superior normal no foi diferente entre os grupos de tratamento. Concluiu-se, assim, que, em pacientes com FA, o uso de dabigatrana 110 mg 2x/dia associou-se a taxas de AVC ou embolismo sistmico similares ao do tratamento com varfarina, porm com menores taxas de sangramento maior. J o uso de dabigatrana 150 mg 2x/dia relacionou-se a taxas mais baixas de AVC ou embolismo sistmico, em relao varfarina, com risco de sangramento maior semelhante. Ambas as doses de dabigatrana associaram-se a menor risco de hemorragia total, intracerebral ou que envolvesse risco de morte, em comparao com varfarina, embora tenha sido observado maior risco de hemorragia gastrointestinal com dabigatrana 150 mg.

Comentrios Os resultados do estudo RE-LY ajudam a pavimentar o caminho que tem tudo para levar substituio da velha varfarina por medicamentos de manuseio mais fcil. A dabigatrana pertence a uma nova classe de anticoagulantes, os inibidores diretos da trombina. A trombina gerada no processo de coagulao, por exemplo, a partir da exposio de fator tecidual consequente a uma leso vascular. Por sua vez, a trombina converte o brinognio em brina e ativa os fatores V, VIII e XI, o que leva produo de mais trombina, amplicando a cascata da coagulao. Desta forma, a inibio direta da trombina torna-se um excelente alvo para promover anticoagulao. H alguns anos atrs, um inibidor da trombina chamado ximelagatrana foi testado em diversas situaes clnicas, como prolaxia e tratamento de tromboembolismo venoso, e preveno secundria de infarto do miocrdio e AVC. No entanto, apesar de mostrar-se to ecaz quanto ou at melhor que a varfarina em diferentes condies, a ximelagatrana no foi aprovada pelo Food and Drug Administration (FDA) nos EUA, sobretudo devido ao risco de hepatotoxicidade. Neste sentido, a dabigatrana tem se mostrado muito mais segura. No estudo RE-LY, a incidncia de
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elevao importante de transaminases foi semelhante com a dabigatrana e a varfarina, o equivalente a 1/3 do observado com a ximelagatrana.3,4 O etexilato de dabigatrana uma pr-droga, rapidamente convertida a dabigatrana. Aps administrao oral, o medicamento comea a agir rapidamente, atingindo pico de concentrao plasmtica e incio de efeito anticoagulante em 30 minutos a 2 horas, o que difere, radicalmente, da varfarina. Alm disso, a dabigatrana tem meia-vida de 12 a 17 horas. Em relao varfarina, a grande vantagem a no-necessidade de monitorizao do RNI e ajuste peridico de doses. A dabigatrana tem mostrado no-inferioridade e mesmo superioridade comparada enoxaparina para a prolaxia de tromboembolismo sistmico em pacientes submetidos cirurgia ortopdica, inclusive, aprovada e comercializada em nosso meio para tal indicao.
5-7

estando

Com o estudo RE-LY, torna-se bastante provvel que as indicaes de dabigatrana sejam ampliadas para a preveno de fenmenos emblicos em pacientes com FA. Em linhas gerais, pode-se dizer que a dose maior de dabigatrana (150 mg 2x/dia) mais efetiva que varfarina na preveno de AVC e embolia, enquanto que a dose menor (110 mg 2x/dia) mais segura no que diz respeito a sangramentos. Desta forma, pode-se vislumbrar para o futuro um uso individualizado de dabigatrana de acordo com as caractersticas do paciente, preconizando a dose maior no paciente com baixo risco de sangramento, e a dose menor naquele com alto risco de hemorragia. Todavia, haver de se ter cuidado especial no paciente com alto risco de sangramento digestivo. Como a absoro da dabigatrana maior em pH baixo, as cpsulas de dabigatrana contm um ncleo de cido tartrico, o que pode ajudar a explicar os sintomas disppticos e a maior chance de sangramento digestivo. Cabem, ainda, outras notas de cautela. Em se tratando de medicamento novo, obviamente concluses mais denitivas acerca de eccia e segurana devem aguardar estudos de prazo mais longo. Isto verdade, especialmente em alguns subgrupos especiais de maior risco, como nos mais idosos, embora a mdia de idade do estudo RE-LY tenha sido, relativamente alta (72 anos). A segurana do uso em pacientes com insucincia renal e heptica tambm no est denida, j que estes indivduos no foram includos no RE-LY. A maior taxa de infarto do miocrdio nos pacientes que receberam dabigatrana tambm tem merecido ateno. O seu real signicado e a possvel razo no esto claros, e os dados com ximelagatrana so controversos, tendo sido observado, ora aumento do risco de infarto do miocrdio, reinfarto.
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ora preveno de

Outro ponto que pode gerar certa preocupao a ausncia de um antdoto e a imprevisibilidade de sangramento. Embora a monitorizao do RNI no paciente em uso de varfarina seja dispendiosa, de certa forma nos diz o risco de sangramento que, se ocorrer, pode ser antagonizado pela vitamina K. Por m, existe ainda uma crtica metodolgica ao estudo RE-LY relacionada ao fato de ter tido um brao de tratamento aberto, no qual tanto pacientes como mdicos sabiam do uso da varfarina.

Concluses A dabigatrana, representante de uma nova classe de anticoagulantes, os inibidores diretos da trombina, mostrou um perl de eccia e segurana pelo menos similar (em alguns aspectos superiores) quando comparada varfarina em pacientes com FA sob risco de fenmenos emblicos. Qualica-se, desta forma, para se constituir em alternativa segura varfarina em um futuro prximo, com

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a grande vantagem de manuseio mais fcil, proporcionando nvel de anticoagulao mais previsvel e dispensando a necessidade de controles peridicos de RNI. Valem, no entanto, as cautelas inerentes a todo medicamento novo.

Referncias

1. Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, et al; RE-LY Steering Committee and Investigators. Dabigatran
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8. Iorio A, Guercini F, Ferrante F, Nenci GG. Safety and ecacy of ximelagatran: meta-analysis of the
controlled randomized trials for the prophylaxis or treatment of venous thromboembolism. Curr Pharm Des 2005;11:3893-918.

Estudo RE-LY Informaes sobre o autor: Dr. Fernando Henpin Yue Cesena mdico assistente da Unidade de Aterosclerose do Instituto do Corao (InCor)-HC-FMUSP Doutor em . Medicina pela Universidade de So Paulo. Ps-doutorado no Cedars-Sinai Medical Center, Los Angeles, EUA. Conito de interesses: Consultoria cientca para ScheringPlough. Copyright 2012 Medcenter. Todos os direitos reservados. expressamente proibida a republicao, redistribuio, propagao ou disseminao do Contedo Medcenter sem a prvia autorizao por escrito de Medcenter.

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