Instituto de Qumica de So Carlos IQSC Universidade de So Paulo

Metabolismo de lipdeos
Disciplina: Bioqumica II Docente: Profa. Dra. Fernanda Canduri

Contedo

Digesto, absoro e transporte de lipdeos Oxidao de cidos graxos

Ativao de cidos graxos Transporte atravs da membrana mitocondrial A b-oxidao Oxidao de cidos graxos insaturados Oxidao de cidos graxos de cadeia mpar

Corpos Cetnicos Metabolismo do colesterol Biossntese de cidos graxos Regulao

Digesto de lipdeos

Dos 60 a 150g de lipdeos ingeridos diariamente, cerca de 90% so constitudos de triacilgliceris 10% dos lipdeos da dieta correspondem ao colesterol, steres de colesteril, fosfolipdeos e cidos graxos livres Desde que os tricialgliceris so insolveis em gua e as enzimas digestivas so hidrossolveis, a digesto ocorre na interface lipdeogua

A rea de superfcie da interface aumentada pelos movimentos peristlticos do intestino, combinados ao emulsificante dos cidos biliares (ou sais biliares)
Os sais biliares so molculas anfipticas que atuam na solubilizao dos glbulos de gordura so derivados do colesterol, conjugados de glicina ou taurina

Sntese dos sais biliares

Digesto de lipdeos
O processo de emulsificao dos lipdeos ocorre no duodeno A colecistoquinina, um hormnio peptdico, produzido em resposta presena de lipdeos, atuando sobre a vescula biliar e estimulando a secreo da bile, e atuando ainda sobre as clulas excrinas do pncreas, estimulando a secreo de enzimas A secretina, outro hormnio peptdico, tem a funo de auxiliar na neutralizao do pH do contedo intestinal, por estimular o pncreas a secretar uma soluo rica em bicarbonato

Sendo assim, os lipdeos so degradados por enzimas pancreticas que esto sob controle hormonal

As lipases agem na interface lipdeo-gua por ativao interfacial

A lipase pancretica catalisa a hidrlise de triacilgliceris nas posies 1 e 3, formando 1,2diacilgliceris e 2-acilgliceris, juntamente com sais de cidos graxos de Na+ e K+ A ligao interface lipdeo-gua requer a colipase pancretica, que uma enzima que forma um complexo com a lipase

Mecanismo de ativao interfacial da triacilglicerol lipase

Os fosfolipdeos so catalisados pelas fosfolipases

Absoro de lipdeos por clulas da mucosa intestinal

cidos graxos livres, colesterol livre e 2-acilgliceris formam micelas mistas com os sais biliares que se aproximam do stio de absoro lipdica, onde atravessam a camada de gua e absorvido Dentro das clulas intestinais, os cidos graxos formam complexos com a protena intestinal ligadora de cidos graxos, que aumenta a solubilidade efetiva dos lipdeos e protege a clula dos efeitos detergentes dessas substncias

Transporte de lipdeos

Os cidos graxos so convertidos em triacilglicerol novamente, e organizados em partculas poliproticas chamadas quilomicrons, que so liberadas nos vasos linfticos, por onde sero transportados at os vasos maiores, alcanando outros tecidos Os triacilgliceris dos quilomcrons podem ser incorporados aos adipcitos ou serem degradados a cidos graxos livres e glicerol A maioria das clulas pode oxidar cidos graxos para produzir energia

A reserva lipdica

Os triacilgliceris depositados em adipcitos representam a principal reserva do organismo So depsitos concentrados de energia metablica pois so altamente reduzidos e anidros O produto da oxidao completa dos cidos graxos at CO2 e H2O 9 kcal/g de gordura, comparado a 4 kcal/g de carboidratos

Mobilizao de lipdeos
Quando h necessidade de energia a partir dos cidos graxos, a mobilizao da gordura inicia-se pela hidrlise de triacilglicerol dos adipcitos, formando cidos graxos e glicerol

Primeiro a lipase sensvel a hormnio promove a remoo do cido graxo da posio 1 ou 3 Lipases adicionais removem cidos graxos do mono- ou diacilglicerol, formando glicerol e cidos graxos livres

Mobilizao de lipdeos

Os cidos graxos livres movem-se atravs da membrana celular do adipcito e ligam-se albumina no plasma, que os transportam aos tecidos, onde os cidos graxos se difundem para as clulas e so oxidados para obteno de energia O crebro e outros tecidos nervosos, eritrcitos e medula adrenal no utilizam cidos graxos plasmticos para obter energia O glicerol transportado at o fgado, onde fosforilado e utilizado novamente

Oxidao de cidos graxos

Aps ter sido capturado pela clula, o cido graxo convertido no derivado CoA pela acil CoA graxa sintetase (tioquinase) no citosol, formando a acil CoA graxa H a necessidade de ATP

Oxidao de cidos graxos

Uma vez que a b-oxidao ocorre na matriz mitocondrial, o cido graxo deve ser transportado atravs da MMI por um transportador especfico denominado carnitina
O processo de transporte denominado lanadeira da carnitina Um grupo acil transferido da coenzima A citoslica carnitina pela carnitina aciltransferase I, formando acilcarnitina Tal enzima est localizada na superfcie externa da MMI O grupo acilcarnitina transportado atravs da membrana matriz, onde transferido a outra molcula de coenzima A pela carnitina aciltransferase II, na superfcie interna da MMI

Oxidao de cidos graxos

O cido graxo (acil CoA graxa) deve ser transportado atravs da MMI por um transportador especfico denominado carnitina - o processo de transporte denominado lanadeira da carnitina

Oxidao de cidos graxos

A b-oxidao compreende o catabolismo de cidos graxos saturados, na qual fragmentos de dois carbonos so sucessivamente removidos da extremidade carboxila da acil CoA graxa, produzindo acetil CoA Portanto, a b-oxidao consiste em uma sequncia de 4 reaes que resultam no encurtamento da cadeia de cidos graxos em cada 2 carbonos as etapas incluem uma oxidao que produz FADH2, uma hidratao, uma segunda oxidao que produz NADH e uma clivagem tioltica que libera uma molcula de acetil CoA a ltima reao irreversvel

As enzimas da b-oxidao
Acil-CoA desidrogenase Enoil-CoA hidratase b-hidroxiacil-CoA desidrogenase

Acil-CoA aciltransferase (tiolase)

Produo de energia pela oxidao de cidos graxos

A oxidao de uma molcula de palmitoil CoA (16C) at CO2 e H2O gera:

8 acetil CoA (cada qual fornece 12 ATP pelo ciclo de Krebs) 96 ATP 7 NADH (cada qual fornece 3 ATP) 21 ATP 7 FADH2 (cada qual fornece 2 ATP) 14 ATP Saldo final de ATP: 131 ATP Considerando que duas ligaes de alta energia so quebradas devido a reao da tioquinase, a energia total de 129 ATP

Oxidao dos cidos graxos com nmero mpar de carbonos

A b-oxidao de um cido graxo saturado com nmero mpar de tomos de C segue as mesmas etapas de reaes que os cidos graxos com nmero par de tomos de C, at os trs carbonos finais (propionil CoA)

Metabolismo do propionil CoA

O propionil CoA metabolizado por uma rota de duas etapas:
1 - o propionil CoA carboxilado, formando metilmalonil CoA. A enzima responsvel a propionil CoA carboxilase dependente de biotina, como todas as carboxilases 2 - os carbonos da metilmalonil CoA so rearranjados, formando succinil CoA, a qual entra no ciclo de Krebs. A enzima

responsvel a metilmalonil CoA mutase, que requer vitamina B12 (adenosilcobalamina)

Oxidao de cidos graxos insaturados

A oxidao de cidos graxos insaturados fornece menos energia que a oxidao dos cidos graxos saturados Os insaturados so menos reduzidos, e portanto, menos equivalentes redutores podem ser produzidos

Corpos cetnicos: combustvel alternativo para as clulas

Mitocndrias hepticas podem desviar excesso de acetil CoA para a formao de corpos cetnicos

Os corpos cetnicos: acetoacetato, 3-hidroxibutirato e acetona

Eles so transportados pelo sangue aos tecidos perifricos, onde podem ser convertidos novamente a acetil CoA (com exceo da acetona que eliminada) So importantes fontes de energia para o tecido perifrico

So solveis em soluo aquosa

Formao de corpos cetnicos

Degradao do colesterol

A estrutura do colesterol no pode ser metabolizada a CO2 e H2O O anel esterol intacto pode ser eliminado:

pela converso em cidos biliares, os quais podem ser reabsorvidos e reutilizados, ou podem ser excretados pela secreo do colesterol na bile, a qual transporta-o ao intestino para eliminao parte do colesterol modificada por bactrias intestinais antes da excreo

O colesterol da dieta pode ser absorvido no intestino, fazendo parte dos quilomcrons

Sntese de colesterol
Todos os tomos de carbono so fornecidos pelo acetato O NADPH fornece os equivalentes redutores Ocorre no citoplasma com enzimas do citoplasma e do retculo endoplasmtico A rota dirigida pela hidrlise da ligao tioster de alta energia do acetil CoA e a ligao fosfato terminal do ATP
(2 NADPH)

(3 ATP)

(NADPH) (NADPH) + O2

Biossntese de cidos graxos

Grande parte dos cidos graxos utilizados pelo corpo suprida pela dieta Quantidades excessivas de carboidratos e protenas obtidas pela dieta podem ser convertidas em cidos graxos, e armazenados como triacilgliceris A sntese de cidos graxos ocorre principalmente no fgado e glndulas mamrias, e em menor grau, no tecido adiposo e no rim O processo incorpora os carbonos da acetil CoA na cadeia de cido graxo em formao, utilizando ATP e NADPH

Biossntese de cidos graxos

A poro acetil da acetil CoA transportada ao citosol como citrato, produzido pela condensao do oxaloacetato e acetil CoA, primeira reao do ciclo do cido ctrico Isso ocorre quando a concentrao de citrato mitocondrial est elevada, observada quando h alta concentrao de ATP e a isocitrato desidrogenase inibida O aumento de citrato e ATP favorece a sntese de cidos graxos, desde que esta via necessita de ambos

Biossntese de cidos graxos

O acetil CoA deve ser convertido a malonil CoA A carboxilao catalisada pela acetil CoA carboxilase e requer ATP Esta reao a etapa regulada na sntese de cidos graxos: ela inativada pelos produtos, malonil CoA e palmitoil CoA, e ativada pelo citrato

Outro mecanismo de regulao a fosforilao reversvel da enzima, que a torna inativa, devido a presena de adrenalina/glucagon
Mecanismo anlogo ocorre com a glicognio sintase Na presena de glucagon, a enzima fosforilada e inativa Na presena de insulina, a enzima desfosforilada e ativa

A sintase dos cidos graxos: um complexo multienzimtico

Em eucariotos, a sintase dos cidos graxos consiste de um dmero, sendo que cada monmero possui cada um, sete atividades enzimticas diferentes, e um domnio que se liga fosfopantetena, um derivado do cido pantotnico, denominada ACP (acyl carrier protein)
Em procariotos, este ltimo domnio uma protena separada, tambm denominada protena transportadora de grupos acil (ACP)

fosfopantetena

Passos da sintase dos cidos graxos

1 e 2. Uma molcula de acetato transferida do acetil CoA ao grupo SH da cistena da protena ACP, pela enzima acetil transacilase

Acetil CoA + ACP-SH acetil-S-ACP + CoA 3. O ACP liga, a partir do grupo pantetena, uma unidade de malonato (3
carbonos) do malonil CoA na presena da enzima malonil transacilase

Malonil CoA + ACP-Pan-SH malonil-S-ACP + CoA

1 2 3

Passos de 1 a 3

Passos da sintase dos cidos graxos

4. O grupo acetil ataca o grupo malonil, que perde CO2 (adicionado pela acetil CoA carboxilase) na presena da b-cetoacil sintase Malonil-S-ACP + acetil-S-ACP acetoacetil-S-ACP + CO2

5. O grupo cetona convertido em um lcool pela b-cetoacil redutase na presena de NADPH acetoacetil-S-ACP + NADPH + H+ b-hidroxibutiril-ACP + NADP+

Os passos 4e5

Passos 4 e 5

6. Uma molcula de gua removida para introduzir uma ligao dupla pela enzima b-hidroxiacil desidratase b-hidroxibutiril-ACP crotonil-S-ACP + H2O 7. Numa segunda etapa da reao, pela enoil redutase, crotonil-S-ACP + NADPH + H+ butiril-S-ACP + NADP+

A sintase dos cidos graxos

O resultado destas 7 etapas a produo de um composto de quatro carbonos terminais cujos trs carbonos terminais so completamente saturados, permanecendo ligados ao ACP As 7 etapas so repetidas, iniciando pela transferncia da cadeia de quatro carbonos do ACP cadeia lateral de cistena, a ligao de outra molcula de malonato ao ACP, e a condensao das duas molculas, com a liberao de CO2, com a reduo do carbono beta Este ciclo repetido 7 vezes, a cada vez incorporando uma unidade de dois carbonos do malonil CoA, na cadeia de cido graxo em formao O processo encerrado quando o cido graxo atinge um comprimento de 16C, produzindo uma molcula saturada de palmitato, pela ao da tioesterase Palmitoil-S-ACP + H2O palmitato + ACP-SH

+ ATP

A sntese de cidos graxos

A acil-enzima (com 4 carbonos) (poro inferior da figura) volta via ( direita da figura), ligando-se a cadeia lateral da cistena, que posteriormente ir se ligar a nova molcula de malonato (em amarelo)

A cada volta, a molcula ganha dois carbonos do malonato, at a formao do palmitato, liberando a enzima livre ( esquerda)
So necessrias 7 molculas de malonato e 1 de acetil-CoA

Sntese de cidos graxos

A reao global:

8 acetil CoA + 14 NADPH + 14 H+ + 7 ATP cido palmtico + 14 NADP+ + 7 ADP + 7 Pi + 7 H2O

Todos os carbonos vieram do malonil CoA com exceo dos 2 carbonos doados pelo acetil CoA no incio da sntese

Sntese de triacilglicerol
Os trs cidos graxos precisam ser convertidos em sua forma ativada acil CoA graxa. Na sntese de uma molcula de triacilglicerol, h 4 reaes que envolvem a adio sequencial de dois cidos graxos da acil CoA graxa ao glicerol-3-fosfato (1 e 2), a remoo do fosfato do glicerol-3-fosfato (3), e a adio do terceiro cido graxo (4)
4 3 2 1

Glicerol-3-fosfato