QU ES EL VIH?

VIH es la sigla correspondiente a virus de la inmunodeficiencia humana. Es un retrovirus que infecta las clulas del sistema inmunitario (principalmente las clulas T CD4 positivas y los macrfagos, componentes clave del sistema inmunitario celular) y destruye o daa su funcionamiento. La infeccin por este virus provoca un deterioro progresivo del sistema inmunitario, lo que deriva en "inmunodeficiencia". Se considera que el sistema inmunitario es deficiente cuando no puede cumplir su funcin de combatir las infecciones y las enfermedades. Las personas inmunodeficientes son ms vulnerables a diversas infecciones, la mayora de las cuales es poco comn entre personas sin inmunodeficiencia. Las infecciones asociadas con la inmunodeficiencia grave se conocen como "infecciones oportunistas", ya que aprovechan la debilidad del sistema inmunitario.

ETIOLOGIA Y PATOGENIA
El agente infeccioso es un retrovirus que fue inicialmente aislado por 3 laboratorios diferentes y denominado como: virus linfotrfico T humano tipo III (HTLV-III), virus asociado a linfadenopata (LAV) y virus asociado al SIDA (ARV); y que posteriormente pas a denominarse virus de la inmunodeficiencia humana (VIH, o HIV en ingls). La caracterstica principal de la infeccin por VIH es una destruccin paulatina y persistente del sistema inmunitario del paciente, denominndose sndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA, o AIDS en ingls) al estado final de la enfermedad. El VIH pertenece al grupo de los lentivirus o retrovirus citopticos no transformantes, y hasta el momento se han aislado dos subtipos capaces de provocar la enfermedad: VIH-1 y VIH-2. El VIH-2 est limitado fundamentalmente a frica occidental, y causa una mnima proporcin de los casos de SIDA. El VIH-1 se encuentra mundialmente diseminado y es el agente causal de la mayora de los casos de SIDA, por lo que habitualmente se nombra como el agente etiolgico de la infeccin por VIH.

CARACTERSTICAS GENERALES DEL VIH

El virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) pertenece a la familia de los retrovirus, subfamilia lentivirus (1). Estos virus tienen una serie de caractersticas especficas que son determinantes en la compleja patogenia de la infeccin por el VIH:

Gran diversidad gentica (virus ARN) y genoma muy complejo (lentivirus) En su ciclo vital hay 2 fases: virin infectante (ARN) y provirus (ADN). Esta fase intermedia de integracin en el genoma husped le permite prolongados periodos asintomticos (latencia), a pesar de una viremia persistente. Se replica mediante un mecanismo inverso al habitual en los virus ARN. El papel fundamental lo juega una enzima llamada transcriptasa inversa (TI). Sus clulas husped son los linfocitos CD4+, macrfagos, clulas nerviosas de la microgla y clulas dendrticas residentes en mucosas (clulas de Langerhans)

ESTRUCTURA y GENOMA
Envoltura externa: capa lipdica que contiene 72 prolongaciones glucoproteicas (gp120 y gp41) que juegan un papel fundamental en la unin con la clula husped. Nucleocpside: protenas (p) y cido nucleco estructurados de fuera a dentro como una matriz (p17), y un "core". Este ltimo forma una cpside cnica (p24) en cuyo interior se encuentra el genoma viral (2 cadenas idnticas de ARN unidas por la p7) y protenas con funcin enzimtica (transcriptasa inversa, integrasa, proteasa) o reguladora.

Esta estructura est codificada por un genoma muy complejo del que se conocen 3 genes estructurales: gag (matriz y cpside), pol (enzimas), env (envoltura) y 6 reguladores (vif, vpr, vpu, tat, rev, nef) de otras funciones entre las que destacan la inefectividad y liberacin de viriones.

ANTIRRETROVIRALES
Los frmacos antirretrovirales no son curativos, al no erradicar la infeccin, pero pueden disminuir la carga viral y retrasar la depresin inmunolgica, para convertir la infeccin por VIH en una enfermedad crnica controlada, para lo cual el tratamiento debera ser potente e iniciarse de forma precoz (11,15-17). Bsicamente pueden diferenciarse dos grupos de medicamentos antirretrovirales, segn su mecanismo de accin sobre el ciclo evolutivo del VIH: inhibidores de la transcriptasa inversa e inhibidores de la proteasa. Existen cinco grupos de medicamentos anti-VIH. Cada uno de estos grupos ataca al VIH de manera diferente.

Inhibidores nuclesidos/nucletidos de transcriptasa inversa El primer grupo de medicamentos antirretrovirales son los Inhibidores Nuclesidos/Nucletidos de la Transcriptasa Inversa (INTI o INTR). Constituyeron el primer tipo de medicamento disponible para tratar la infeccin del VIH en 1987. Los INTI (tambin conocidos como nuclesidos anlogos) interfieren con la accin de una protena del VIH denominada transcriptasa inversa necesaria para que el virus haga nuevas copias de s mismo. La mayora de los regmenes contienen al menos dos de estos medicamentos. Zidovudina, lamivudina, didanosina, zalcitabina, estavudina y abacavir.

Es un grupo homogneo que inhibe la transcriptasa inversa, impidiendo la replicacin viridica. Todos se emplean siempre asociados a otro frmaco del mismo grupo o de los otros dos grupos. La zidovudina (azidotimina o AZT) fue el primer frmaco contra la infeccin por el VIH, y en asociacin, sigue siendo fundamental en el tratamiento actual. No se emplea para otras viriasis. Salvo posible hipersensibilidad, sus efectos adversos dependen de la dosis: puede producir anemia y leucocitopenia, miopata e intolerancia digestiva. La Lamivudina (3TC) suele emplearse asociada a la zidovudina. Tiene efectos adversos parecidos, pero se toleran tan bien como por separados. La didanosina (DDI) puede producir pancreatitis y neuropata perifrica: tambin, aunque con menos frecuencia, intolerancia digestiva. La zalcitabina (DDC) y la estavudina (D4T) producen tambin neuropata perifrica y pancreatitis. El abacavir, como los anteriores se emplea en asociaciones. Alrededor del 5% de los enfermos puede sufrir reacciones de hipo sensibilidad grave con riesgo para la vida.

Inhibidores No Nuclesidos de la Transcriptasa Inversa El segundo grupo de medicamentos antirretrovirales son los Inhibidores No Nuclesidos de la Transcriptasa Inversa (INNTI o INNTR), que comenzaron a aprobarse en 1997. Al igual que los INTI, los INNTI (tambin conocidos como no nuclesidos) detienen la duplicacin del VIH dentro de las clulas inhibiendo la transcriptasa inversa. Delavirdina, efavirens y Nevirapina

Son frmacos de distinta estructura qumica que interfieres en la accin de la transcriptasa inversa, por lo que inhiben la replicacin vrica. Son eficaces frente al VIH-1, pero no frente al VIH-2. En ellos se producen resistencias, por lo que siempre se utilizan asociados a otros grupos.

La delavirdina produce frecuentemente eritema, que suele desaparecer espontneamente cefalea, nauseas y diarrea. El efavirenz produce erupcin cutnea que puede obligar a suspender el frmaco. Otros efectos secundarios son las nauseas, la diarrea, los mareos y la cefalea. La nevirapina produce eritema con mayor frecuencia que el anterior; tambin produce cefalea, fiebre, neutrocitopenia y diarrea.

Inhibidores de la proteasa vrica El tercer tipo de antirretrovirales es el grupo de los inhibidores de la proteasa. El primer inhibidor de la proteasa fue aprobado en 1995. Los inhibidores de la proteasa, como su nombre lo indica, inhiben la proteasa, que es otra protena involucrada en el proceso de duplicacin del VIH. Amprenavir, indinavir, lopinavir/ritonavir, nelfinavir, ritonavir y saquinavir.

Son los frmacos ms potentes de que se dispone en la actualidad. Interfieren en la fragmentacin de las protenas vricas. Tienen una accin sinrgica con los inhibidores de la transcriptasa inversa anlogos y no anlogos de nuclesidos, y se emplean siempre asociados a ellos. Con estos frmacos, aparecen resistencias por mutacin vrica. Estas resistencias son menos frecuentes cuando se asocian a otros antirretroviricos. Se administran en las doses adecuadas y durante largos periodos, y el paciente cumple exactamente con el tratamiento. Si se emplean aislados, de forma intermitente o asociados a frmacos con capacidad de induccin enzimtica, aparecen resistencias.

Inhibidores de la Fusin e Inhibidores de la Entrada El cuarto grupo de antirretrovirales est compuesto por los inhibidores de la entrada, que incluyen a los inhibidores de la Fusin. Los inhibidores de la entrada previenen el ingreso del VIH a las clulas inmunolgicas humanas. Un inhibidor de la fusin, comnmente denominado T-20, fue autorizado tanto en los Estados Unidos como en Europa desde 2003, pero solo para ser utilizado por personas que ya han probado otros tratamientos. El T-20 difiere de los otros antirretrovirales en que necesita ser inyectado (de lo contrario es digerido en el estmago). En agosto de 2007, un nuevo tipo de inhibidor de la entrada conocido como maraviroc fue autorizado en los Estados Unidos. Este nuevo medicamento se

conoce como un inhibidor de CCR5 ya que bloquea al correceptor CCR5 en las clulas inmunolgicas humanas, previniendo que el VIH se adhiera a la superficie de las clulas. Inhibidores de la integrasa El grupo final de antirretrovirales consiste en solamente una droga, el raltegravir, que fue aprobado en los U.E. en octubre de 2007. Raltegravir inhibe una enzima denominada el integrase, que el VIH necesita para insertar su material gentico en las clulas humanas.

TRATAMIENTO
Las drogas usadas actualmente no erradican el virus por lo que se requiere un tratamiento de por vida. El objetivo principal del tratamiento antirretroviral es lograr el mayor tiempo de sobrevida "libre de enfermedad" a travs de la supresin de la replicacin viral y la preservacin de la funcin inmune. En la actualidad se tiende a iniciar el tratamiento de forma ms temprana debido al mayor conocimiento de los riesgos de no disminuir la "viremia" y a la menor toxicidad, mayor potencia y durabilidad de los nuevos regmenes antirretrovirales.

PAUTA DE TRATAMIENTO INICIAL EN INFECCION POR VIH Inhibidores Nuclesidos de la Inhibidores de la proteasa Inhibidores transcriptasa Inversa nuclesidos AZT + 3TC D4T + DD1 D4T + 3TC AZT+ DDI AZT + DDC Rgimen preferido Rgimen alternativo Indinavir Nelfinavir Ritonavir Saquinavir Amprenavir Efaviren* Delaviridina Nevirapina

LA no

Un frmaco IP + uno o dos INTI Un INNTI (preferiblemente Efavirenz) + Dos INTI

ANTIVIRALES ESPECIFICOS CONTRA EL HIV (ANTIRETROVIRALES)

ANTIVIRALES QUE INTERFIEREN CON EL INGRESO DEL HIV A LA CELULA

Enfuvirtide: acta sobre la gp41 del HIV y previene la fusin del virus con la celula blanco. Maraviroc: Inhibe al correceptor CCR5 presente en la superficie de los linfocitos (el cual junto al receptor CD4 permite la entrada del HIV a la clula).

INHIBIDORES DE LA TRANSCRIPTASA INVERSA DEL HIV Nucleosidos: Abacavir (ABC). Didanosina (DDI). Emtricitabina (FTC). Estavudina (D4T). Lamivudima (3TC). Zidobudina (AZT). Nucleotidos: Tenofovir (TDF). No nuclosido: Delavirdina. Efavirenz. Nevirapina.

INHIBIDORES DE LA PROTEASA (IP) DEL HIV

Atazanavir. Darunavir. Amprenavir. Fosamprenavir. Indinavir. Lopinavir. Saquinavir. Tipranavir. Nelfinavir.

Todos los IP (salvo el nelfinavir) se administran junto al ritonavir. INHIBIDORES DE LA INTEGRASA DEL HIV Raltegravir.

EFECTOS ADVERSOS
Datos recientes demostraron un aumento de las enfermedades "no marcadoras de SIDA" asociadas a la replicacin descontrolada del HIV y a la activacin inmune cmo:

Los tumores malignos no relacionados con el SIDA: cncer de pulmn, anal, de cabeza y cuello, y enfermedad de Hodgkin. Disfunciones a nivel cardiovascular, heptico y renal.

El riesgo de desarrollar tumores malignos no relacionados al SIDA es mayor en pacientes HIV+ con menos de 500 CD4/micro litro (por ms de 1 ao) comparado con la poblacin general. La diabetes y la hipertrigliceridemia son los efectos adversos ms comunes de los inhibidores de la proteasa vrica. A largo plazo, se produce lipodistrofia (obesidad central, adelgazamiento de extremidades y prdida de pedo general).