DIAGNSTICO Y TRATAMIENTO

Gua para el diagnstico, estadificacin y tratamiento del hepatocarcinoma

Silvia Gmez Senenta, Csar Gmez Raposob y Jos Mara Segura Cabrala
a

177.979

Servicio de Aparato Digestivo. bServicio de Oncologa Mdica. Hospital Universitario La Paz. Madrid. Espaa.

El carcinoma hepatocelular (CHC) es una neoplasia con una incidencia creciente en todo el mundo. En la actualidad constituye la quinta causa de cncer en el mundo y la tercera causa de muerte relacionada con cncer. Es el tumor primario del hgado ms frecuente y constituye el 90% de stos. Aunque su etiologa es multifactorial, por lo general se desarrolla en el contexto de una enfermedad heptica crnica. Se diagnostican aproximadamente entre 600.000 y 700.000 casos nuevos al ao1. En la incidencia de este tumor se observan importantes diferencias geogrficas, que estn marcadas por los distintos factores de riesgo. Por ejemplo, la incidencia es elevada en pases en vas de desarrollo como los del sudeste asitico y el frica subsahariana; intermedia en Japn y pases europeos del rea mediterrnea, e inferior en el norte de Europa y EE.UU. Por otra parte, la mortalidad de este cncer es muy elevada, con una tasa de supervivencia a los 5 aos del 5-6%2. Hasta hace pocos aos su diagnstico se realizaba en fases avanzadas, cuando el paciente presentaba sntomas relacionados con el tumor y ste haba alcanzado gran tamao, lo que impeda la aplicacin de un tratamiento con finalidad curativa; por tanto, el pronstico a corto plazo era malo. Sin embargo, en los ltimos aos la introduccin de la ecografa, los avances en las tcnicas de imagen y la inclusin de los pacientes con un riesgo elevado en un programa de seguimiento intencionado han permitido el diagnstico de este tumor en un estadio ms inicial, en el que es posible la aplicacin de un tratamiento con intencin curativa. Los tratamientos curativos nicamente pueden aplicarse a los pacientes diagnosticados en fases tempranas de la enfermedad. Por este motivo, las principales guas de consenso3 recomiendan la creacin de programas de vigilancia mediante ecografa y determinacin de alfafetoprotena (AFP). El pronstico de los pacientes con CHC depende no slo de la extensin tumoral, sino tambin de la funcin heptica, ya que sta condiciona en muchos casos la supervivencia y la aplicabilidad de los tratamientos. Recientemente se ha validado en cohortes externas el sistema de clasificacin pronstica del Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC), que asocia cada estadio tumoral con la opcin de tratamiento ms adecuada en cada caso (ciruga, trasplante heptico, tratamientos percutneos o quimioembolizacin arterial)4. Cribado El objetivo de los programas de deteccin es realizar el diagnstico de CHC en una fase temprana en que el paciente sea susceptible de recibir un tratamiento eficaz. Hoy da, gracias a la introduccin en la prctica clnica de mtodos

de diagnstico precoz, el diagnstico de CHC puede realizarse antes de que ste d lugar a manifestaciones.

Identificacin de la poblacin de riesgo para carcinoma hepatocelular

Todos los pacientes con enfermedad heptica crnica, independientemente de su etiologa, tienen un riesgo aumentado de desarrollar CHC, lo que da lugar a una incidencia anual del tumor del 3-4% para los pacientes con cirrosis y del 1% para aqullos con hepatitis crnica. A fin de que este programa tenga una buena relacin coste-eficacia debe realizarse en poblaciones con riesgo elevado de CHC, como son (tabla 1)3:

1. Cirrosis heptica. El 80% de los pacientes con CHC previamente presentan cirrosis heptica, causada en la mayora de los casos por los virus de la hepatitis B (VHB) o C (VHC) o por la ingesta de alcohol. En estos pacientes la incidencia anual oscila entre un 2 y un 8%5. Se desconoce si el alcohol acta como un carcingeno o como cofactor en presencia de infeccin por el VHB y/o VHC. Los ltimos datos apuntan a un posible sinergismo entre el alcohol y estos virus6. 2. VHB. Los pacientes portadores del VHB presentan un riesgo 100 veces mayor de desarrollar un CHC que los no portadores. En nuestro medio, el tumor se desarrolla en los pacientes con cirrosis establecida, y la incidencia anual se cifra entre el 2 y el 6,6%; en pacientes no cirrticos es del 0,4-0,6%7. En cambio, en zonas en vas de desarrollo como frica y el sudeste asitico, donde esta infeccin se adquiere en edades tempranas y coincide con otros factores oncognicos como la ingesta de aflatoxina a partir de alimentos contaminados8, el CHC aparece en adultos jvenes no cirrticos en hasta un 40% de los casos9. 3. VHC. Este virus es el factor etiolgico fundamental en pases occidentales y Japn, con una incidencia anual del 38%10,11. En pacientes con cirrosis heptica alcanza una incidencia acumulada a los 5 aos del 15-20%, mientras que son anecdticos los casos en pacientes no cirrticos.
TABLA 1 Poblacin con riesgo de desarrollar carcinoma hepatocelular
Cirrosis heptica secundaria a: Hepatitis B Hepatitis C Alcohol Cirrosis biliar primaria Dficit de alfa-1-antitripsina Portador del virus de la hepatitis B Varn asitico de ms de 40 aos Mujer asitica de ms de 50 aos Origen africano de ms de 20 aos Historia familiar de hepatocarcinoma Otros Cirrosis secundaria a esteatohepatitis no alcohlica Cirrosis secundaria a hepatitis autoinmunitaria

Correspondencia: Dra. S. Gmez Senent. Servicio de Aparato Digestivo. Hospital Universitario La Paz. P. de la Castellana, 261. 28046 Madrid. Espaa. Correo electrnico: silviagsenent@yahoo.es Recibido el 12-9-2006; aceptado para su publicacin el 6-10-2006.

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4. Hemocromatosis. Se ha demostrado que la incidencia anual en los pacientes con hemocromatosis es del 5% al ao, y tambin se han comunicado casos de CHC en los que no se hallan en fase de cirrosis12. 5. Otras causas de cirrosis, como la secundaria a la ingesta de alcohol y el dficit de alfa-1-antitripsina, tambin presentan una incidencia elevada de CHC. En cambio, es muy baja en la cirrosis de origen autoinmunitario, la cirrosis biliar primaria y la enfermedad de Wilson. La esteatohepatitis no alcohlica se ha identificado como causa de cirrosis y se han descrito casos de CHC en estos pacientes, pero hasta el momento no hay estudios con un nmero elevado de pacientes ni con un tiempo de seguimiento suficiente para establecer el riesgo de CHC en ellos13.
Otros factores de riesgo para el desarrollo de CHC son el consumo de tabaco y de anticonceptivos orales. En el momento actual, se debate la posible interaccin entre el consumo de tabaco y alcohol y el desarrollo de CHC14. Respecto al uso de anticonceptivos orales, estudios de casos y controles indican que si es prolongado puede incrementar el riesgo de CHC. Sin embargo, los datos que respaldan esta afirmacin son limitados debido a la calidad de los estudios15. En la actualidad, a los pacientes con consumo crnico de tabaco y anticonceptivos orales no se les somete a programas de cribado para el CHC.

fafucosidasa y el glipicano 319. Ninguno ha demostrado ser til como herramienta de diagnstico temprano y, por tanto, no se recomienda su utilizacin en la prctica clnica. De hecho, determinados estudios sealan que la PIVKAII podra ser un buen marcador de invasin tumoral de la vena porta y, si esto se confirma, no se podra usar como tcnica de cribado20. Tcnicas de imagen La ecografa heptica, juntamente con determinaciones sricas de los valores de AFP, se utiliza habitualmente como tcnica de cribado en la deteccin de lesiones nodulares en los pacientes con cirrosis. Los signos ecogrficos del CHC varan considerablemente dependiendo del estadio y el tamao del tumor. La apariencia del CHC vara desde tumores homogneos en estadios iniciales hasta tumoraciones heterogneas en estadios ms avanzados. Ms del 50% de los CHC inferiores a 3 cm son hipoecognicos. Sin embargo, tambin pueden ser hiperecognicos, lo que hace muy difcil su diferenciacin con otras lesiones como los hemangiomas. El halo perifrico hipoecognico que rodea al tumor puede verse con mucha definicin en la ecografa y corresponde a la cpsula fibrosa, signo morfolgico que se ha descrito como tpico del CHC21. La ecografa presenta una sensibilidad entre el 65 y el 80%, y una especificidad mayor del 90% cuando se utiliza como tcnica de cribado22, aunque esta sensibilidad disminuye drsticamente en pacientes con cirrosis avanzada23. La deteccin precoz debe realizarse mediante la ecografa abdominal, que es la tcnica de imagen de eleccin, aunque, como hemos mencionado, su sensibilidad disminuye en pacientes con cirrosis avanzada. No obstante, algunos estudios proponen la tomografa computarizada (TC) como prueba de cribado24.

Tcnicas de cribado
Tcnicas serolgicas

1. Alfafetoprotena. La concentracin plasmtica de alfafetoprotena (AFP) a menudo est aumentada en pacientes con CHC, aunque sus valores no se relacionan con el tamao del tumor, estadio o pronstico. La sensibilidad, la especificidad y el valor predictivo de la AFP en el diagnstico del CHC dependen de la poblacin a estudio, del lmite superior de la cifra de AFP que se use para el diagnstico y de la prueba de referencia para confirmar dicho diagnstico. Posee una sensibilidad del 39-64%, una especificidad del 7691% y un valor predictivo positivo del 9-32%. No todos los CHC segregan AFP, e incluso ms del 40% de los tumores pequeos pueden presentar cifras normales de AFP16. Por otra parte, sus concentraciones plasmticas pueden oscilar coincidiendo con perodos de inflamacin o se encuentran elevadas de forma mantenida en pacientes con cirrosis heptica de origen viral. Considerando patolgico un valor superior a 20 ng/ml, hasta un 40% de los CHC no se detecta. Si aumenta el valor de corte, la sensibilidad disminuye y, por tanto, pasa inadvertido un mayor nmero de CHC, ya que, como se ha indicado previamente, muchos de los que se hallan en estadio inicial presentan valores dentro de la normalidad. Por el contrario, si se disminuye este punto de corte, aumenta el nmero de falsos positivos, con un elevado coste en pruebas complementarias para confirmar el diagnstico17. La AFP tiene un papel en el diagnstico de CHC ante un paciente cirrtico que presenta una masa en el hgado y una AFP mayor de 200 ng/ml. En este caso, la AFP tiene un alto valor predictivo positivo. Por otra parte, cifras persistentemente elevadas de AFP indican un factor de riesgo para desarrollar CHC. La AFP puede servir de ayuda para definir a pacientes de alto riesgo, pero su utilidad parece muy limitada como prueba de cribado18. 2. Otros marcadores. Debido a las limitaciones de la AFP, se estn realizando estudios sobre otros marcadores usados solos o en combinacin con la AFP, como la desgammacarboxiprotombina (PIVKAII), las fracciones de AFP (L3), la al-

Intervalo de seguimiento
La periodicidad en que debe realizarse el seguimiento es de 6 a 12 meses, y no debe acortarse este intervalo en pacientes con alto riesgo de desarrollar CHC, ya que no ha demostrado eficacia25. Se ha propuesto este intervalo teniendo en cuenta los datos de la literatura mdica sobre cintica tumoral que demuestran que el tiempo que transcurre desde que un tumor es indetectable hasta que adquiere un tamao de 2 cm es de aproximadamente 4-12 meses. Diagnstico Para el diagnstico de CHC disponemos de tcnicas radiolgicas, determinacin de valores de AFP y biopsia. La secuencia en la utilizacin de stas depende del tamao de la lesin en la ecografa abdominal (fig. 1)3: Si se aprecia un ndulo mayor de 2 cm (sobre hgado cirrtico) en la ecografa abdominal, con caractersticas radiolgicas (lesin hipervascular en fase arterial que se lava en fase venosa) de CHC en una prueba dinmica (TC o resonancia magntica con contraste) o con AFP superior a 200 ng/ml, no es precisa la biopsia. Sin embargo, aqullos con un aspecto radiolgico atpico o que se detectan en un paciente sin cirrosis deben someterse a biopsia. Los ndulos de 1-2 cm de dimetro deben estudiarse con 2 pruebas dinmicas. Si el aspecto radiolgico en 2 tcnicas es tpico de CHC, debe tratarse como si lo fuera; si los hallazgos en las 2 pruebas no son coincidentes o no muestran caractersticas tpicas de CHC, debe realizarse biopsia de la lesin.

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Ndulo en ecografa abdominal

< 1 cm

1-2 cm

> 2 cm

Repetir ecografa cada 3-6 meses

Dos pruebas de imagen dinmicas

Una prueba de imagen dinmica

Estable en 2 aos

Crecimiento

Patrn tpico vascular en las 2 pruebas

Patrn tpico vascular en una prueba

Patrn atpico vascular en las 2 pruebas

Patrn vascular atpico

Patrn vascular tpico o AFP > 200 ng/ml

Continuar con esquema de deteccin previo

Actuar de acuerdo con el tamao de la lesin CHC

Biopsia

No diagnstico

Otros diagnsticos

Repetir biopsia o tcnica de imagen

Aumento de tamao

Repetir tcnica de imagen y/o biopsia

Positivo

Negativo

Tratamiento del CHC

Fig. 1. Algoritmo diagnstico ante un ndulo en la ecografa abdominal en un paciente cirrtico. AFP: alfafetoprotena; CHC: carcinoma hepatocelular. (Adaptada de Bruix y Sherman3.)

Las lesiones menores de 1 cm deben someterse a ecografas peridicas cada 3-6 meses; si en un perodo de 2 aos la lesin no ha aumentado de tamao, se continuar con el esquema de deteccin previo. La utilidad de la ecografa abdominal para el estudio de extensin de la enfermedad es limitada, principalmente por la baja sensibilidad en la deteccin de las metstasis intrahepticas menores de 2 cm. La TC y la resonancia magntica presentan una mayor sensibilidad para determinar la extensin tumoral de esta neoplasia; aun as, subestiman el 3050% de los casos cuando se comparan con el estudio patolgico del explante heptico. Recientemente se ha comparado la eficacia diagnstica de la angiorresonancia magntica y la TC espiral para el estudio de extensin del CHC. La angiorresonancia fue superior a la TC para el diagnstico de tumores de 10-20 mm (el 76 frente al 61%; p = 0,001), mientras que no hubo diferencias entre las 2 tcnicas en cuanto a la deteccin de tumores con dimetro mayor de 2 cm o menor de 1 cm. Por tanto, se propone la angiorresonancia magntica como la tcnica ms adecuada para el estudio de extensin del CHC previo a la aplicacin de tratamientos26.

Sistemas de estadificacin Los sistemas de estadificacin son fundamentales para: a) predecir el pronstico de los pacientes; b) estratificarlos de acuerdo con variables pronsticas en el seno de ensayos clnicos, y c) guiar la indicacin de tratamiento. El pronstico de los pacientes con CHC est determinado por la extensin tumoral y la reserva funcional heptica, dado que esta ltima condiciona por s misma la indicacin, la aplicabilidad y el xito del posible tratamiento. No obstante, en el caso del CHC no ha sido posible elaborar un sistema de clasificacin pronstica y estadificacin aceptado de forma universal, sino que se han confeccionado ms de 8 clasificaciones pronsticas4. Esto se debe a que el CHC es una enfermedad muy heterognea segn las distintas zonas del mundo, lo que refleja los diferentes factores de riesgo y epidemiolgicos existentes. Los factores pronsticos clave se conocen slo parcialmente y varan en cada estadio evolutivo de la enfermedad. En 2001 el panel de expertos de la European Association for the Study of the Liver (EASL)5 elabor un documento en el que se concluye que los principales factores pronticos del CHC son el estadio tumoral, el grado de disfuncin heptica, el estado general del paciente
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y la eficacia del tratamiento. A partir de entonces se han desarrollado diversos sistemas multidimensionales como el sistema Okuda27, el Cancer Liver Italian Program (CLIP)28, el Chinese University Prognostic Index (CUPI)29, el Japan Integrated Staging store (JIS)30, el Groupe dtude et de Traitement du Carcinoma Hepatocellulaire (GRETCH)31 y el BCLC32. Todos estos sistemas de estadificacin se han elaborado a partir de la evaluacin de cohortes de pacientes que analizan la relacin de varias caractersticas con la supervivencia. Las variables incluidas en cada clasificacin son diferentes, lo que revela la heterogeneidad del mtodo y de la poblacin utilizada para elaborar los modelos. Recientemente la American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD)3 ha publicado las guas clnicas para el manejo del CHC, en las que aconseja utilizar el sistema pronstico BCLC por ser el nico que ha probado clasificar adecuadamente a pacientes en todos los estadios evolutivos y por ser el nico tambin que vincula cada estadio de enfermedad con el tratamiento.

TABLA 2 Escala de estado general (performance status) del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)
ECOG 0 ECOG 1 ECOG 2 ECOG 3 ECOG 4 ECOG 5 Paciente totalmente asintomtico. Trabajo y actividades normales Paciente con sntomas. Trabajo y actividades normales Paciente con sntomas. Necesita ayuda para realizar esfuerzos pesados. Encamado menos del 50% del da Paciente con sntomas. Necesita ayuda para el cuidado personal. Encamado ms del 50% del da Encamado todo el da. Incapaz de realizar actividades de autocuidado Paciente moribundo o que morir en horas

Sistema BCLC
En 1999 el grupo de Oncologa Heptica del Hospital Clnic de Barcelona public una clasificacin pronstica del CHC que identificaba cada estadio tumoral (inicial, intermedio, avanzado y terminal) con el tratamiento indicado y la supervivencia estimada32. El BCLC (Barcelona Clinic Liver Cancer) comprende los siguientes parmetros: el estado general del

paciente performance status del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) (tabla 2), la extensin tumoral (tumor nico frente a mltiple con/sin invasin vascular) y la funcin heptica, estimada mediante el gradiente de presin portal heptica (< 10 mmHg), la bilirrubina srica y la clasificacin de Child-Pugh (tabla 3). La clasificacin pronstica del CHC del BCLC, cuyo esquema se muestra en la figura 2, es la siguiente:

Estadio muy inicial (BCLC 0). Para tumores menores de 2 cm se ha establecido recientemente el concepto de carcinoma in situ33. Se trata de un tipo de CHC muy bien diferenciado, que contiene ductos biliares y vasos portales, con poca

CHC

Estadio 0 Child A; PS 0

Estadio A-C Okuda 1-2; Child A-B; PS 0-2

Estadio D Okuda 3; Child C; PS > 2

Estadio muy temprano 0 nico < 2 cm Carcinoma in situ

Estadio temprano A nico o 3 ndulos 3 cm PS 0

Estadio intermedio B Multinodular, PS 0

Estadio avanzado C Invasin portal N1, M1, PS 1-2

Estadio terminal D

nico

Presin portal bilirrubina 3 ndulos Normal Aumentada Enfermedades asociadas 3 cm

No

Reseccin

Trasplante heptico Tratamientos curativos

IIE/RF

Quimioembolizacin

Nuevos agentes Tratamiento sintomtico

Tratamientos paliativos

Fig. 2. Esquema de la clasificacin pronstica del carcinoma hepatocelular (CHC) del Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC). IIE: inyeccin intratumoral de etanol; PS: estado general (performance status del Eastern Cooperative Oncology Group ECOG); RF: radiofrecuencia. (Adaptada de Bruix y Sherman3.)

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TABLA 3 Clasificacin de Child-Pugh

Estadio A B C

que los niveles de evidencia en esta rea se derivan de metaanlisis de datos agrupados, de ensayos clnicos aleatorizados de pequeo tamao o de estudios de cohortes32.

Tratamientos curativos
Reseccin quirrgica Hoy da la ciruga es la nica opcin potencialmente curativa del CHC. Sin embargo, el hecho de que en nuestro medio el CHC asiente sobre hgado cirrtico reduce las posibilidades de reseccin quirrgica. El hgado sano permite resecciones hepticas muy amplias, de hasta un 70%, nicamente limitadas por aspectos tcnicos. La cirrosis es el factor ms determinante a la hora de valorar la resecabilidad del CHC, puesto que de la gravedad de la cirrosis depende la reserva funcional heptica y la capacidad de regeneracin del parnquima remanente. En general, slo los pacientes con estadio A de Child-Pugh toleran la reseccin heptica. La mayor posibilidad de curacin del CHC con ciruga se da en tumores pequeos (< 5 cm), nicos, perifricos, sin invasin vascular ni hipertensin portal34. La reseccin en pacientes con estadios B y C de Child-Pugh o de tumores mltiples o mayores presenta una morbimortalidad muy alta y los resultados a largo plazo son muy malos35. La ciruga del CHC debe ser oncolgica (margen de reseccin mayor de 1 cm) y preservar parnquima suficiente para evitar la insuficiencia heptica. La morbilidad es variable, del 13 al 60% segn las series, y la mortalidad oscila entre un 0,8 y un 8,7%34,36 dependiendo de los criterios de seleccin de pacientes de los distintos grupos. El volumen heptico remanente est directamente relacionado con la morbimortalidad. En los grupos orientales se utiliza el test de aclaramiento de verde de indocianina para estimar la cuanta de reseccin tolerable, mientras que la medicin de la presin portal y los valores de bilirrubina srica son los parmetros utilizados en Occidente37. La mayora de las series comunica supervivencias a los 5 aos que van del 30 al 60%, y que pueden alcanzar hasta el 70% si se realiza una mejor seleccin de los pacientes37,38. Tras la reseccin la tasa de recidiva es mayor del 70% a los 5 aos, bien por diseminacin o por aparicin de tumores de novo. Los tratamientos adyuvante y neoadyuvante no han demostrado beneficios significativos39. En la mayora de las ocasiones la recurrencia se produce por diseminacin del tumor primario y aparece en los primeros 3 aos40. La realizacin de una nueva reseccin es factible en aproximadamente la cuarta parte de los pacientes, pero la recidiva tras esta segunda reseccin es ms precoz y, cuando aparece, lo habitual es que no se pueda resecar a los pacientes y tampoco realizarles un trasplante41. Trasplante heptico El trasplante heptico est indicado en pacientes con CHC y estadio B o C de Child-Pugh. En la actualidad se considera que los pacientes con ndulo nico menor de 5 cm o con un mximo de 3 ndulos, ninguno de ellos mayor de 3 cm (criterios de Miln), y sin invasin vascular deben recibir un trasplante. En estos casos la supervivencia a los 5 aos es del 70%, con una tasa de recurrencia inferior al 15%42. Sin embargo, existe una gran controversia en el caso de los pacientes con estadio A de Child-Pugh y tumor resecable. Actualmente no se dispone de estudios prospectivos y controlados que comparen estas 2 opciones, pero los estudios retrospectivos favorecen el trasplante frente a la reseccin. En estos pacientes, la supervivencia a largo plazo con trasplante es mejor que con reseccin (supervivencia a los 5
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Ascitis Bilirrubina (mg/dl) Albmina (g/dl) Tiempo de protrombina Segundos sobre control INR Encefalopata
INR: cociente internacional normalizado.

Ausente <2 > 3,5 1-3 < 1,7 Ausente

Leve 2-3 2,8-3,5 4-6 1,8-2,3 Grado 1 o 2

Moderada >3 < 2,8 >6 > 2,3 Grado 3 o 4

apariencia de ndulo y que por definicin no es invasivo. En los estudios radiolgicos el carcinoma in situ se manifiesta caractersticamente como lesiones hipovasculares, mientras que el resto son hipervasculares. Estos pacientes seran los candidatos ptimos para realizar una reseccin quirrgica. En Japn estos pacientes presentan la mejor supervivencia tras la reseccin (supervivencia a los 5 aos del 89-93%) o con tratamientos percutneos (supervivencia a los 5 aos del 71%). Asimismo, la probabilidad de recidiva a los 3 aos es significativamente menor que en tumores tambin de dimetro inferior a 2 cm pero que no se comportan como la entidad carcinoma in situ (el 8 frente al 74%). Estadio temprano (BCLC A)3. Incluye a pacientes con tumor nico o 3 ndulos de 3 cm o menos, que estn asintomticos y que son adecuados para recibir tratamientos radicales: reseccin, trasplante o ablacin percutnea. Si el tumor es nico y menor de 5 cm, y el paciente presenta un excelente estado clnico, con cifras normales de bilirrubina srica y sin hipertensin portal significativa, el tratamiento ideal sera la reseccin quirrgica, con la que se obtiene una supervivencia superior al 70% a los 5 aos. En los casos de tumor mltiple (3 o menos ndulos 3 cm) en que no hay comorbilidad significativa, o bien si el paciente no es candidato a reseccin quirrgica por mala funcin heptica, se recomienda el trasplante heptico. En las situaciones en que la ciruga est contraindicada, el tratamiento percutneo es una buena alternativa y ofrece una supervivencia superior al 50% a los 5 aos. Estadio intermedio (BCLC B)3. Engloba a pacientes asintomticos con tumores multifocales sin invasin vascular, con buen estado general y buena funcin heptica. Estos pacientes seran candidatos a quimioembolizacin intraarterial heptica, con una supervivencia media del 50% a los 3 aos. Estadio avanzado (BCLC C)3. Corresponde a pacientes con tumores sintomticos, estado general 1 o 2 del ECOG y/o invasin vascular o metstasis extrahepticas. En este estadio no hay consenso, dado que ningn tratamiento ha mejorado significativamente la supervivencia. Estos pacientes seran candidatos para entrar en ensayos clnicos aleatorizados y controlados que valoren la eficacia de nuevos tratamientos. La supervivencia media estimada es de 6 meses. Estadio terminal (BCLC D)3. Define a pacientes con estado general 3 o 4 del ECOG y/o Child-Pugh C. La supervivencia media es de 3 meses y el nico tratamiento recomendado es el sintomtico-paliativo. Tratamiento Al analizar los tratamientos disponibles para el CHC hay que tener en cuenta que en la actualidad no hay ensayos clnicos de gran tamao ni metaanlisis de datos individuales, por lo

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aos del 75%), adems de presentar una menor tasa de recidiva. La desventaja de optar por el trasplante viene dada por el aumento constante de las listas de espera, que obliga a un tiempo prolongado en lista, con el consiguiente riesgo de progresin del CHC y exclusin definitiva del trasplante37. En conclusin, el CHC en estadio A de Child-Pugh, si es resecable y el tiempo de espera en lista es superior a 6 meses, deber resecarse o bien tratarse de forma percutnea. Si no es resecable por la localizacin o el riesgo, la indicacin es el trasplante, con tratamiento percutneo o quimioembolizacin para disminuir el riesgo de progresin en lista. Los pacientes con CHC sobre cirrosis en estadio B o C de ChildPugh deben recibir un trasplante si cumplen los criterios de consenso. Tratamiento percutneo El tratamiento percutneo es la mejor opcin mdica para los tumores iniciales, no tributarios de ciruga o trasplante, y preferiblemente con un estadio A de Child-Pugh.

Tratamientos paliativos
Embolizacin arterial En los estadios tempranos el CHC no tiene una gran vascularizacin y el aporte se produce a travs de la vena porta. A medida que el tumor crece, el aporte se arterializa por la arteria heptica. La embolizacin arterial es el tratamiento ms utilizado para los pacientes con CHC no tributario de tratamientos con intencin radical. Tras la oclusin de la arteria nutricia del tumor se obtienen respuestas objetivas en el 4050% de los casos3. En 2002 se publicaron 2 ensayos clnicos controlados49,50 que mostraban beneficios en trminos de supervivencia y favorecan el tratamiento con quimioembolizacin con doxorubicina o cisplatino, respectivamente. Llovet y Bruix51 realizaron posteriormente una revisin sistemtica de todos los ensayos clnicos controlados que se haban publicado hasta la fecha. De los 61 ensayos incluidos en el estudio, slo 7 fueron adecuados para realizar un metaanlisis que evaluara la embolizacin/quimioembolizacin como tratamiento primario del CHC. La supervivencia a los 2 aos de los grupos tratados fue del 41%, frente a un 27% en el grupo control. El metaanlisis mostr un aumento significativo de la supervivencia a los 2 aos en el grupo tratado con respecto al control (odds ratio = 0,53; intervalo de confianza del 95%, 0,32-0,89; p = 0,017). Esta diferencia se debi principalmente a los beneficios obtenidos mediante la quimioembolizacin. Por tanto, se considera que sta es el tratamiento estndar en pacientes con tumores multinodulares y asintomticos sin invasin vascular ni enfermedad extraheptica, principalmente en pacientes con estadio A de Child-Pugh. Tratamiento sistmico

1. Inyeccin intratumoral de etanol (IIE). Es el procedimiento ms extendido. Su mayor ventaja tcnica estriba en que su aplicacin es simple y su coste, bajo. El tratamiento requiere la inyeccin repetida de etanol mediante control ecogrfico hasta obtener la necrosis colicuativa de la tumoracin. La mejor manera de evaluar la eficacia antitumoral es mediante la TC al mes de tratamiento. La ausencia de captacin intratumoral tras la administracin de contraste indica la ausencia de tumor residual y se interpreta como respuesta completa. La IIE es un tratamiento bien tolerado, que consigue una respuesta completa de hasta el 90-100% en tumores nicos menores de 2 cm. Por el contrario, en tumores de 3-5 cm de tamao la necrosis completa se consigue en la mitad de los casos, y la IIE no est indicada en tumores de mayor tamao43. La prdida de eficacia se explica por la existencia de septos intratumorales, que dificultan la difusin del alcohol, o por la presencia de lesiones satlite, que no son eliminadas por el procedimiento convencional. En estos casos se requiere un elevado nmero de sesiones para completar el tratamiento, por lo que algunos autores han propuesto usar la tcnica de la quimioembolizacin arterial antes de la IIE para as romper los septos intratumorales44. La supervivencia a los 5 aos en los pacientes con estadio A de la clasificacin de Child-Pugh que consiguen una respuesta completa mantenida se ha estimado en el 50%43. Por el contrario, no hay evidencias de que el tratamiento consiga modificar la esperanza de vida en los pacientes con estadio B o C. Adems, la eficacia de este tratamiento tambin est limitada por la recidiva tumoral, que puede afectar a la mitad de los pacientes a los 3 aos. 2. Ablacin mediante radiofrecuencia. Esta tcnica ha aparecido en los ltimos aos como una alternativa teraputica eficaz a la IIE. Hoy da se dispone de datos publicados de ms de 1.000 pacientes con CHC que recibieron tratamiento por va percutnea, laparoscpica o en el curso de una laparotoma. La eficacia de la radiofrecuencia en tumores menores de 2 cm45,46 es similar a la de la IIE, aunque la primera requiere menos sesiones. La eficacia en tumores mayores de 2 cm es mejor que con la IIE; de hecho, en ensayos controlados47 la radiofrecuencia demuestra un mejor control de la enfermedad, lo que llevara a una mejora en la supervivencia. La desventaja de esta tcnica es que su coste es elevado y presenta un 10% de efectos secundarios (dolor abdominal, fiebre, hemorragia, entre otros)48. 3. Otros tratamientos locales en desarrollo son el cido actico o el suero salino caliente, el lser, las microondas, los ultrasonidos de alta frecuencia o la crioterapia.

1. Tamoxifeno. La presencia de receptores estrognicos en hepatocitos tumorales dio la base racional para la evaluacin de la eficacia de frmacos antiestrognicos en los tumores avanzados. Aunque los primeros estudios indicaban que el tamoxifeno se asociaba a una prolongacin de la supervivencia de estos pacientes, estudios posteriores han demostrado que este tratamiento carece de efecto antitumoral y no modifica la supervivencia52,53. La falta de eficacia del tamoxifeno puede deberse a la baja expresin de receptores estrognicos que presenta el CHC, o bien a que expresen receptores mutados. 2. Quimioterapia. En un ensayo clnico se compar una combinacin de quimioterpicos cisplatino, interfern 2b, doxorrubicina, fluorouracilo (PIAF) con la doxorubicina; la media de supervivencia de los grupos a los que se administr PIAF y doxorrubicina fue de 8,67 y 6,83 meses, respectivamente, sin diferencias significativas entre ambos grupos54. 3. Nuevas molculas. En los ltimos aos se han publicado 3 estudios en fase III con 3 molculas distintas. Uno de ellos usa un anlogo de la vitamina D55; otro un inhibidor de la timidilato sintetasa56, y el tercero un inhibidor de la tubulina57, todos ellos con resultados negativos para el tratamiento del CHC avanzado.
Tratamientos futuros Actualmente se estn llevando a cabo diversos estudios de fases II y III que evalan la eficacia del tratamiento dirigido en el CHC. Entre ellos cabe destacar los inhibidores de la tirosincinasa (erlotinib), los inhibidores del factor de crecimiento derivados de plaquetas y frmacos antiangiognicos como los anticuerpos dirigidos contra el factor de crecimiento del endotelio vascular, como el bevacizumab, que ya han demostrado eficacia antitumoral en otros tumores slidos. Incluso se est aplicando genoterapia en pacientes con CHC avanzado58.

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Conclusiones El CHC es una neoplasia cuya incidencia ha aumentado significativamente en nuestro medio en los ltimos aos. La distribucin de los factores de riesgo para desarrollar CHC vara segn las zonas. En reas con alta frecuencia de CHC (Asia y frica subsahariana), el factor de riesgo dominante es la infeccin crnica por el VHB, asociada o no al consumo de alimentos contaminados con aflatoxina, mientras que en reas con baja frecuencia, como EE.UU. y Europa, el aumento de la incidencia de este tumor se debe sobre todo a los nuevos casos de cirrosis, principalmente por el VHC, as como a la mayor supervivencia de los pacientes cirrticos1,2. Dado que el CHC asienta principalmente en el hgado con cirrosis, este grupo de pacientes es el que ms se beneficia de los programas de vigilancia (ecografa abdominal) para detectar la enfermedad en fases iniciales, momento es que es posible aplicar tratamientos potencialmente curativos3. El sistema de clasificacin actualmente utilizado para el CHC es el BCLC, que incorpora el tamao tumoral, la funcin heptica y el estado general del paciente, a la vez que relaciona el estadio tumoral con el tratamiento y pronstico32. En el tratamiento del CHC se dispone de diversas opciones. La reseccin quirrgica debe realizarse en lesiones nicas en pacientes sin cirrosis heptica o en pacientes con cirrosis con buena funcin heptica. El trasplante heptico es una opcin eficaz para los pacientes que cumplen los criterios de Miln (un ndulo < 5 cm o hasta 3 ndulos < 3 cm). En el caso de que no se pueda realizar reseccin o trasplante, puede considerarse la ablacin local mediante radiofrecuencia o alcohol. Se recomienda la quimioembolizacin transarterial como primera opcin en pacientes en quienes no se puede realizar tratamiento quirrgico y que tienen tumores grandes o multifocales sin invasin vascular ni metstasis extrahepticas3.

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