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RfleXions

1 30
juin
2010
Tome 14

Podologie
Ostoncrose des ssamodes

Dossier

Mthodologie
Les biais de slection

Ostoporose cortisonique
Nouvelles donnes pathogniques modalits thrapeutiques Nouveauts thrapeutiques en 2010 Propositions de stratgies thrapeutiques et de prvention
Coordination scientifique :

Maladies rares
Maladie de Gaucher

Actualits ECCEO 2010


Morceaux choisis

Congrs FRIF
Fdration de Rhumatologie dIle de France Prsident : Dr P.H. Benamou 4 et 5 fvrier 2011 Automobile Club de France
ISSN : 1279-5690

Isabelle Legroux-Grot

4
Crdits

FMC par an
JBH
sant

De linformation la formation du spcialiste de lappareil locomoteur

Auto-valuation
OSTOPOROSE CORTISONIQUE
Les lments de rponse aux questions poses se trouvent bien entendu au sein des diffrents articles mais aussi la fin du dossier, avec rponses et commentaires, aujourdhui en page 4

1 Parmi les propositions suivantes concernant la perte


osseuse sous glucocorticodes, laquelle (ou lesquelles) vous semble(nt) exacte(s) : A- elle est lie seulement la dure de la prise ; B- elle est nulle pour des doses modres infrieures 7.5 mg/jour ; C- elle prdomine sur los trabculaire ; D- elle est en partie rversible larrt du traitement ; E- elle est lie essentiellement laugmentation de la rsorption osseuse.

2 Parmi les propositions suivantes concernant le risque de


fracture li lostoporose cortisonique, laquelle (ou lesquelles) vous semble(nt) exacte(s) : A- il ne dpend pas de la DMO initiale ; B- il est corrl la dose cumule de glucocorticodes ; C- il est prcoce, major ds le 6me mois de traitement ; D- il nest pas rversible larrt du traitement ; E- il apparat pour des valeurs de DMO plus leves que les chiffres rapports dans le cadre de lostoporose postmnopausique.

4 Parmi les propositions suivantes concernant le traitement de lostoporose cortisone par les bisphosphonates, laquelle (ou lesquelles) vous semble(nt) exacte(s) : A- le risdronate rduit de 70% lincidence des fractures vertbrales 1 an chez des patients recevant une corticothrapie prolonge ; B- les bisphosphonates hebdomadaires sont rembourss dans lostoporose cortisonique ; C- le mcanisme daction des bisphosphonates explique leur efficacit dans lostoporose cortisonique ; D- lefficacit de lacide zoldronique est dmontre dans la prvention secondaire (traitement de lostoporose cortisonique) mais pas primaire (prvention) ; E- lacide zoldronique permet une augmentation significative de la DMO lombaire 1 an par rapport au risdronate. 5 Parmi les propositions suivantes concernant le traitement de lostoporose cortisone par la parathormone, laquelle (ou lesquelles) vous semble(nt) exacte(s) : A- dans lostoporose cortisonique, un traitement par triparatide permet lobtention dune augmentation de la masse osseuse rachidienne plus consquente que lalendronate ; B- lessai comparant les 2 molcules prcdentes montre une diminution significative de lincidence des fractures non vertbrales sous triparatide ; C- la dure du traitement est de 18 mois ; D- le traitement est rembours quels que soient les antcdents fracturaires du patient ; E- les mcanismes daction de la molcule et la pathognie de lostoporose cortisonique confrent au triparatide un important intrt potentiel.

3 Parmi les propositions suivantes concernant les


mcanismes de la perte osseuse sous glucocorticodes, laquelle (ou lesquelles) vous semble(nt) exacte(s) : A- lhyperparathyrodie secondaire la carence calcique joue un rle majeur ; B- les glucocorticodes sont responsables dune diminution de la force musculaire ; C- lostocalcine circulante augmente lors dun traitement par glucocorticodes ; D- les glucocorticodes diminuent labsorption intestinale du calcium ; E- les glucocorticodes entranent une apoptose prcoce des ostocytes.

N130 - Tome 14 - juin 2010 - RfleXions Rhumatologiques

Editorial

Isabelle Legroux-Gerot
Dpartement Universitaire de Rhumatologie, CHU Lille, 59037 Lille Cdex

C
Ost

e dossier thmatique est consacr lostoporose cortisonique. Cest en effet la premire tiologie des ostoporoses secondaires. Lpidmiologie de cette affection reste trs importante compte tenu de la prise en charge rcente de nouvelles pathologies, notamment les greffes des insuffisants hpatiques ou rnaux qui ncessitent une corticothrapie chez des patients fragiliss. Le risque de fracture dans cette population reste trs lev. Les mcanismes et les consquences de latteinte osseuse sont de mieux en mieux connus. La notion dune altration oporose cortisonique initiale prdominante de la fonction ostoblastique a largement t dmontre et la dcouverte du LRP5 a permis de mieux comprendre cette atteinte. Malgr tout, lostoporose cortisonique reste sous-diagnostique et sa prise en charge insuffisante. Pourtant de nouvelles molcules dont le triparatide et lacide zoldronique ont vu leurs conditions de remboursement slargir cette indication. Par ailleurs, lexamen de dpistage que constitue la densitomtrie osseuse est bien sr depuis plusieurs annes rembours dans cette indication en cas de corticothrapie prolonge en cours ou passe (soit une prise de glucocorticodes de plus de 7.5 mg/j pendant au moins 3 mois). Dans ce dossier, nous aborderons lpidmiologie et les mcanismes pathogniques de la perte osseuse dans lostoporose cortisonique. Nous referons galement le point sur les diffrentes thrapeutiques possibles et Ccile Wibaux dtaillera les nouvelles donnes concernant le triparatide et lacide zoldronique. Nous terminerons par les recommandations qui ont t proposes aux cliniciens pour la prise charge de cette pathologie.

Avant-propos
Rflexions Rhumatologiques toujours plus lue !

Jacques Halimi -

Paris

La dernire vague denqute de lecture et daudience du CESSIM vient de tomber. 13 titres de presse dont t analyss, dont bien entendu votre publication, Rflexions Rhumatologiques. Sur les 6 questions poses, Rflexions Rhumatologiques est 5 fois sur 6, deuxime (et 1 fois premire). Nous sommes de surcrot la seule revue sur 13 tre toujours dans le duo de tte. lecteurs rguliers (frquence de lecture) lecture au numro moyen LNM ratio (LNM/lecture 12 mois) nombre de reprises en main par numro dure de lecture attachement au titre 55,6 % 60 % 0,68 2,22 30,8 mn 87,3 % 2 me 2 me 1 re 2 me 2 me 2 me

Merci vous, lecteurs depuis prs de 15 ans de votre fidlit ! Merci aussi videmment nos diffrents Rdacteurs et nos 3 Rdacteurs en Chef, qui par leur clart pdagogique et leurs articles scientifiques et pratiques garantissent une FMC de grande qualit. Merci enfin aux annonceurs de lIndustrie Pharmaceutique qui y trouvent une certitude de visibilit et donc de mmorisation pour leur produit. Merci chacun dentre vous de faire de Rflexions Rhumatologiques une vritable revue franaise de rfrence !

N130 - Tome 14 - juin 2010 - RfleXions Rhumatologiques

Auto-valuation
Rponses au test de lecture

OSTOPOROSE CORTISONIQUE

Rponses :
1:
Rponses exactes : C et D. La perte osseuse semble lie la dose et la dure de la corticothrapie et donc la dose cumulative. Lhypothse selon laquelle de faibles doses de glucocorticodes demeurent inoffensives ne reoit aucune confirmation ; chez des femmes mnopauses atteintes dune polyarthrite rhumatode, une corticothrapie de lordre de 7.5 mg/jour saccompagne dune diminution significative de la densit minrale osseuse (DMO). Moins importante en secteur cortical que trabculaire, la perte osseuse est partiellement rversible larrt du traitement et rsulte essentiellement dune rduction de la formation osseuse. Rponses exactes : B, C et E. La DMO initiale figure parmi les autres facteurs (dose quotidienne de corticodes, statut mnopausique, nombre de fractures prvalentes, pathologie traite) prdictifs de fracture. Encore corrle la dose cumule de corticodes, llvation du risque de fracture est observe ds le 6me mois de traitement et diminue 3 mois aprs larrt, mme aprs des traitements prolongs. Diffrentes anomalies qualitatives au demeurant mal connues et ne semblant pas correspondre qu des altrations micro-architecturales expliquent la survenue de fractures pour des valeurs de DMO plus leves quau cours de lostoporose post-mnopausique et un seuil diagnostique de dfinition de lostoporose cortisonique correspondant un T-score de - 1.5 serait plus pertinent. Rponses exactes : B, D et E. Secondaire une diminution de labsorption intestinale du calcium et une augmentation de lexcrtion urinaire calcique induites par les corticodes, lhyperparathyrodie secondaire classiquement incrimine dans laugmentation de la rsorption osseuse est actuellement remise en cause. A linverse de ce qui est observ au cours de lhyperparathyrodie primaire, les marqueurs de formation osseuse, dont lostocalcine, diminuent au cours dun traitement par glucocorticodes. Cette baisse rsulte dune diminution de lostoformation laquelle concourt entre autres une apoptose prcoce des ostocytes. Le risque de chute est major par leffet des corticodes sur le muscle. Rponses exactes : A et E. Le regroupement de 2 tudes contrles permet effectivement dobjectiver une rduction significative de 70% de lincidence des fractures vertbrales 1 an chez les patients recevant une corticothrapie prolonge et traits par risdronate. Les autorisations de mise sur le march dans cette indication concernent les formes quotidiennes de ltidronate, de lalendronate et du risdronate. La pathognie de lostoporose cortisonique prdominant sur la diminution de lostoformation nexplique pas compltement la bonne efficacit de ces thrapeutiques, mais des travaux rcents suggrent un effet de prvention de lapoptose des ostocytes. Ltude Horizon, randomise et contrle en double aveugle conclut la non-infriorit de lacide zoldronique par rapport lacide risdronique sur la DMO lombaire dans les 2 sous-populations incluses, traitement et prvention . Lanalyse des rsultats objective par ailleurs une augmentation significative de la DMO lombaire 1 an en faveur de lacide zoldronique par rapport lacide risdronique. Rponses exactes : A, C et E. Ltude pivot contrle, randomise et ralise en double aveugle objective une augmentation de DMO significativement plus importante sous triparatide que sous alendronate, que ce soit au rachis ou la hanche totale. En labsence de diffrence entre les 2 groupes quant lincidence des fractures non vertbrales, le taux de nouvelles fractures vertbrales savre significativement moindre sous triparatide que sous alendronate. Sur les bases de cette tude, le triparatide est rembours dans la prise en charge de lostoporose cortisonique chez les hommes et les femmes haut risque fracturaire, cest--dire en prsence dau moins 2 fractures vertbrales. En labsence de donnes defficacit anti-fracturaire au-del d1 an et demi, le remboursement est limit 18 mois de traitement. Linjection intermittente de parathormone favorise la formation osseuse quinhibent les glucocorticodes, ce qui rend logique lutilisation de ce traitement dun point de vue pathognique.

2:

3:

4:

5:

N130 - Tome 14 - juin 2010 - RfleXions Rhumatologiques

COMIT SCIENTIFIQUE
M. AUDRAN, Angers B. BANNWARTH, Bordeaux A. CANTAGREL, Toulouse G. CHALES, Rennes M. DOUGADOS, Paris L. EULLER-ZIEGLER, Nice F. EULRY, Paris R. GHOZLAN, Paris A. KAHAN, Paris J. L. KUNTZ, Strasbourg JD. LAREDO, Paris X. LE LOT, Rouen P. LE GOFF, Brest J. M. LE PARC, Boulogne J. Y. MAIGNE, Paris J. F. MAILLEFERT, Dijon C. MARCELLI, Caen P. NETTER, Nancy X. PHELIP, Grenoble J. POUREL, Vanduvre les Nancy M. REVEL, Paris A. SARAUX, Brest D. WENDLING, Besanon

S O M M A I R E
3
Edito : Ostoporose cortisonique Isabelle Legroux-Gerot Avant-propos : Rflexions Rhumatologiques toujours plus lue ! J. Halimi

DOSSIER
O s t o p o ro s e co rt i s o n i qu e

6 12 15

Nouvelles donnes pathogniques - modalits thrapeutiques (hormis acide zoldronique et triparatide) Isabelle Legroux-Grot Nouveauts thrapeutiques en 2010

Ccile Wibaux

Propositions de stratgies thrapeutiques et de prvention

I. Legroux-Grot

C O M I T D E R DA C T I O N ET DE LECTURE
P o d o lo g i e
Dominique BARON, Lannion Jean-Marie BERTHELOT, Nantes Patrick CHERIN, Paris Roland CHAPURLAT, Lyon Bernard CORTET, Lille Philippe DUPONT, Paris Pascal HILLIQUIN, Corbeil Essonnes Pierre KHALIFA, Paris Herv de LABAREYRE, Les Lilas Franoise LAROCHE, Paris Vra LEMAIRE, Paris Thierry LEQUERR, Rouen Marc MARTY, Crteil Othmane MEJJAD, Rouen Edouard PERTUISET, Cergy-Pontoise Christian ROUX, Nice Jrmie SELLAM, Paris Patrick SICHRE, Paris Elizabeth SOLAU-GERVAIS, Poitiers Christophe THPOT, Corbeil Essonnes Eric THOMAS, Montpellier Eric TOUSSIROT, Besanon Bernard VERLHAC, Paris Jean VIDAL, Issy les Moulineaux

18 20 25 28 31

Ostoncrose des ssamodes Eric Thomas

M t h o d o lo g i e
Les biais de slection Jean-Marie Berthelot

Maladies rares
Maladie de Gaucher Patrick Cherin

Actualits ECCEO 2010


Morceaux choisis Adamah Amouzougan, Pierre Khalifa

Sym pos i u m
Lapport de Cimzia dans la prise en charge de la PR
Journes nationales de Rhumatologie - Saint-Malo, Mai 2010

Rdacteurs en chef :

Didier CLERC, Le Kremlin Bictre Bernard CORTET, Lille Pascal HILLIQUIN, Corbeil Essonnes

Pascal Hilliquin

Congrs

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La goutte, pas si facile ? Vra Lemaire

UNE DITION J.B.H. SANT


53, rue de Turbigo - 75003 Paris Tl. : 01 44 54 33 54 - Fax : 01 44 54 33 59 E-mail : la@jbhsante.fr Site : http://www.jbhsante.fr Directeur de la publication : Dr Jacques HALIMI Secrtariat Gnral de rdaction : Yalle ELBAZ Maquette : Clmence KINDERF Service commercial : Nathalie BOREL, Vronique GUILLOT Abonnements : Louise ASCOLI Imprimerie GYSS ISSN : 1279-5690 Commission paritaire : 0112 T 81080 Dpt lgal : 2me trim. 2010

Rflexions dartistes
Philippe Francq et Largo Winch font la fte ! Patrick Sichre

19 27,35

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lments joints : N hors srie ECCEO

Les articles de Rflexions Rhumatologiques refltent lopinion des auteurs et nengagent en aucune faon la responsabilit de la Socit ditrice. Aucun article publi dans ce numro ne peut tre reproduit quels que soient la forme et les procds sans lautorisation expresse de lditeur. N130 - Tome 14 - juin 2010 - RfleXions Rhumatologiques

Adhrent au CESSIM

Dossier

OSTOPOROSE CORTISONIQUE

Nouvelles donnes pathogniques modalits thrapeutiques


(hormis acide zoldronique et triparatide)
Isabelle Legroux-G rot
Dpartement Universitaire de Rhumatologie, CHU Lille

rsum
Lostoporose cortisonique reste sous-value et sa prise en charge insuffisante, malgr les progrs raliss ces dernires annes dans son dpistage, la comprhension des mcanismes de la perte osseuse et lvaluation du risque fracturaire. Sa thrapeutique repose essentiellement sur les bisphosphonates et des recommandations rcemment mises la disposition des cliniciens visent en optimiser la prise en charge.

epuis 1950, date de la 1 re utilisation des glucocorticodes par Hench chez une femme atteinte dune polyarthrite rhumatode (PR) svre, lostoporose cortisonique est considre comme la plus frquente des complications lies ce traitement (1). Dans une tude ralise en Grande-Bretagne en 1997, 50 000 personnes taient sous corticothrapie. Les indications les plus frquentes taient la PR, la pseudo-polyarthrite rhizomlique et les bronchopneumopathies obstructives (2). En France, le nombre de patients bnficiant de cette thrapeutique est estim 360 000. Seulement un tiers de ces malades reoivent un traitement vise osseuse. Pour la PR, ce chiffre est de 40%. Seulement 23% se voient prescrire une densitomtrie osseuse avant linstauration dune corticothrapie.

Lostoporose cortisonique est multifactorielle et sa connaissance a largement bnfici des progrs rcents dans les domaines de la physiopathologie, de lvaluation du risque fracturaire et de la thrapeutique.

Perte osseuse et valuation du risque fracturaire


Evalue par de nombreuses tudes transversales et longitudinales (3-5), la perte osseuse cortico-induite est prcoce : la perte maximale seffectue ds la 1 re anne (5% 15%) et prdomine sur los trabculaire (vertbres et ctes). Elle est moins importante en site cortical (1, 4, 6). La plupart des tudes montrent un ralentissement ultrieur de cette perte osseuse, en partie du fait de la diminution habituelle de la posologie des glucocorticodes. Cette perte osseuse semble lie la dose et la dure de la corticothrapie et donc la dose cumulative (7) . En dcoule lhypothse que de faibles doses de glucocorticodes demeurent inoffensives, ce qui nest pas confirm. De plus, les tudes effectues chez des sujets recevant un traitement substitutif par glucocorticodes pour une maladie dAddison montrent une relation linaire entre la densit minrale osseuse (DMO) lombaire et la dose dhydrocortisone rapporte au poids des patients (8). Chez des femmes mnopauses atteintes dune PR, une corticothrapie de lordre de 7.5 mg/jour saccompagne dune perte osseuse qui reste significative (3, 9). Par ailleurs, la perte osseuse est variable dun individu lautre et aucun facteur prdictif nest identifi. Enfin, elle

mots-cls
Ostoporose cortisonique Pathognie Calcium Vitamine D Bisphosphonates

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Nouvelles donnes pathogniques modalits thrapeutiques (hor mis acide zoldr onique et triparatide)

est partiellement rversible larrt du traitement aprs lequel le risque de fracture diminue galement. La prvalence des fractures reste difficile valuer. Pour les tassements vertbraux, elle serait de lordre de 20% 50% (9,10) chez des patients traits long terme. Le risque de fracture du col du fmur serait galement doubl chez des malades souffrant de PR traite par glucocorticodes (9, 11) . Il est cependant difficile chez ces patients prsentant un rhumatisme inflammatoire, notamment une PR, de diffrencier exactement les altrations osseuses lies aux glucocorticodes et la maladie. La recherche de facteurs prdictifs de fractures 1 an effectue par Van Staa et coll. (12) dans les groupes placebo de 2 tudes dvaluation du risdronate identifie comme discriminants la DMO lombaire initiale et la dose quotidienne de corticodes. Dans cette mme tude, le risque de fracture est plus lev (risque relatif RR ajust = 5.67 ; IC95% = 2.57-12.54) chez les patientes mnopauses traites par corticodes que chez les femmes non traites, malgr un ge moindre, une DMO plus leve linclusion et un nombre de fractures prvalentes plus faible. Une tude britannique (13) ralise sur 250 000 patients bnficiant dune corticothrapie au long cours et issus dune base de donnes de praticiens gnralistes confirme, aprs comparaison des sujets tmoins, laugmentation du risque de fracture non vertbrale (RR = 1.33 ; IC95% = 1.29-1.38), de fracture de lextrmit suprieure du fmur (RR = 1.61 ; IC95% = 1.47-1.76) et de tassement vertbral (RR = 2.60 ; IC95% = 2.31-2.92). Ce risque est corrl avec la dose de corticodes et augmente 5.2 pour une dose dquivalentprednisone suprieure 7.5 mg/jour. Llvation du risque fracture est observe ds le 6 me mois de traitement et diminue 3 mois aprs larrt, mme aprs des traitements prolongs. Les glucocorticodes agissent sur los en diminuant la DMO, mais il existe galement des anomalies qualitatives mal connues et ne semblant pas correspondre qu des altrations microarchitecturales (14). Ainsi sexplique la survenue de fractures pour des valeurs de DMO plus leves quau cours de lostoporose post-mnopausique (15) . Il semble donc que le seuil densitomtrique de lostoporose post-mnopausique soit trop bas. Daprs lanalyse des T-scores initiaux des patients inclus dans les groupes placebo de 3 essais thrapeutiques rcents valuant lalendronate et le risdronate et des vnements fracturaires vertbraux survenus dans la 1re anne de suivi, un seuil diagnostique de dfinition de lostoporose cortisonique correspondant un T-score de 1.5 serait plus pertinent (16-18) . Cette valeur est dailleurs retenue par une confrence de consensus britannique. Il ressort galement de la mme investigation que les femmes non mnopauses exposes une corticothrapie prsentent un faible risque de fractures (Tableau 1).

Tableau 1 : Incidence des fractures vertbrales (IVF) dans les groupes placebo des tudes rsidronate et alendronate conduites chez des patients traits par corticodes. La valeur de la densit osseuse rachidienne de dpart est exprime en cart type (T-Score).

Le score dvaluation prospective du risque absolu de fracture tabli par Van Staa et coll. (19) dans une population de patients gs de plus de 40 ans et traits par corticodes oraux comporte divers facteurs de risque indpendants, tels que le traitement cortisonique lui-mme et son indication, lge, le sexe, les chutes, les antcdents de fracture, lindice de masse corporelle, lexposition au tabac, les mdicaments associs et une hospitalisation rcente. Ce type doutil peut certes guider le clinicien dans sa dcision thrapeutique, mais il reste malgr tout dfinir partir de quel score individuel un traitement doit tre appliqu.

Mcanismes de lostoporose cortisonique


Les mcanismes prcis de laction des glucocorticodes sur los restent inconnus, mais des travaux rcents apportent des clairages nouveaux sur la pathognie de lostoporose cortisonique, en particulier par une meilleure comprhension des mcanismes daction directs sur les cellules osseuses en termes de rplication, de diffrenciation et de fonction. Le mcanisme principal semble tre linhibition de la formation osseuse. Laugmentation de la rsorption osseuse est classiquement attribue une hyperparathyrodie secondaire, mais ce mcanisme semble tre dsormais largement remis en cause. Des travaux rcents (20) sur le LRP5 (low-density lipoprotein receptor-related protein 5) objectivent que ce rcepteur membranaire est la cible des glucocorticodes. Certaines tudes plus anciennes dmontrent que ce rcepteur joue un rle dans la formation osseuse et que diffrentes mutations peuvent conduire soit une ostoporose (pseudo-gliome) ou une augmentation de la masse osseuse. Le LRP5 augmente la formation osseuse quand il est li une protine Wnt extracellulaire et une frizzled protine transmembranaire. En

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Nouvelles donnes pathogniques modalits thrapeutiques (hor mis acide zoldr onique et triparatide)

revanche, sa liaison extracellulaire avec DKK et kremen entrane son internalisation et son inactivation. Les glucocorticodes agissent sur ce systme diffrents niveaux : directement sur LRP5, en favorisant lexpression dune molcule de la mme famille que la frizzled protine, dite sFRP1, qui peut se lier Wnt et empcher le fonctionnement du systme, et enfin en augmentant lexpression de DKK.

Effets des glucocorticodes sur la rsorption osseuse


Laction des glucocorticodes sur la rsorption osseuse sexplique par diffrents mcanismes. Ils diminuent la production des gonadotrophines (LH et FSH) et des strodes sexuels (testostrone et estrognes), ce qui concourt une augmentation du taux de Tumor Necrosis Factor (TNF). Ce mcanisme peut expliquer une augmentation modre de la rsorption osseuse. Laugmentation de la rsorption osseuse sous glucocorticodes sassocie une augmentation de lexpression de RANK-Ligand (RANK-L) secondaire une diminution de lostoprotgrine (OPG) scrte par les ostoblastes. La diminution des sollicitations mcaniques du fait de lamyotrophie peut galement concourir une augmentation de lostorsorption. Lhyperparathyrodie secondaire classiquement incrimine dans laugmentation de la rsorption osseuse est actuellement remise en cause. Elle sexplique par une diminution de labsorption intestinale du calcium et une augmentation de lexcrtion urinaire calcique chez les malades bnficiant dun traitement par glucocorticodes au long cours, qui concourent une diminution du calcium srique et favorisent lhyperparathyrodie secondaire. Toutefois, les taux sriques des mtabolites de la vitamine D et de la parathormone (PTH) demeurent normaux chez les patients traits par glucocorticodes. Par ailleurs, laugmentation de la rsorption osseuse chez les malades atteints dhyperparathyrodie primitive est caractrise par une augmentation du remodelage osseux, alors que ce dernier est plutt diminu dans lostoporose cortisonique. Lostoporose cortisonique prdomine sur le secteur trabculaire mais sur los cortical dans lhyperparathyrodie primaire. Enfin les marqueurs de formation osseuse sont diminus dans la 1 re situation mais plutt augments dans la seconde. Toutes ces donnes remettent largement en cause une implication forte de la PTH dans la pathognie de lostoporose cortisonique. La physiopathognie de lostoporose cortisonique repose donc essentiellement sur la rduction de lostoformation qui rsulte dune action directe des glucocorticodes sur les cellules ostoblastiques et leurs prcurseurs.

Effets des glucocorticodes sur la formation osseuse


Les glucocorticodes inhibent lostoformation par une action directe sur les ostoblastes et les ostocytes. Le tableau 2 synthtise les mcanismes mis en jeu (21) : rduction du nombre des ostoblastes par diminution de leur rplication et de leur diffrenciation et par augmentation de leur apoptose, inhibition de leur synthse du collagne de type I ayant pour consquence une diminution de la matrice accessible la minralisation, majoration de lapoptose des ostocytes. Il existe galement des effets indirects des glucocorticodes sur les cellules ostoformatrices par modulation de lexpression des facteurs de croissance, de leur rcepteur et de leurs protines porteuses. Les glucocorticodes modulent en effet la liaison de linsuline growth-factor 1 (IGF-1) son rcepteur et rgulent la synthse de certaines protines porteuses telles que les IGF-BP (diminution de la synthse des IGF-BP 3, 4 et 5 et stimulation de la synthse de lIGF-BP 6). Ils minorent encore la liaison du transforming growth-factor (TGF) sur son rcepteur et diminue ainsi la synthse du collagne et dautres protines osseuses. Ils exercent galement une action sur Cbfa1 et certaines bone morphogenic protines (BMP). Lensemble de ces actions se traduit par une diminution majeure des indices de formation osseuse en histomorphomtrie et des marqueurs du remodelage osseux impliqus dans lostoformation, tels que lostocalcine et les phosphatases alcalines osseuses.

Tableau 2 : Mcanismes mis en jeu dans les diverses altrations cellulaires lies la corticothrapie (daprs Manolagas et Weinstein ; ref 21). PPAR2 oriente la diffrenciation des cellules stromales vers la ligne adipocytaire, la baisse du rapport Bcl-2/BAX promeut la mort cellulaire, Cbfa1 est un facteur de diffrenciation ostoblastique.

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Nouvelles donnes pathogniques modalits thrapeutiques (hor mis acide zoldr onique et triparatide)

Modalits thrapeutiques de lostoporose cortisonique (hormis acide zoldronique et triparatide)


Les mesures gnrales comprenant un dpistage des diffrents facteurs de risque et une gestion de la corticothrapie visant la recherche de la dose minimale efficace. Ladministration de la corticothrapie jours alterns ne permet pas de diminuer la perte osseuse (22). Ladministration de glucocorticodes sous forme de bolus (23) semble prvenir la perte osseuse court terme par rapport une dose orale quivalente. Les injections intra-articulaires de glucocorticodes entranent une diminution transitoire du taux dostocalcine sans diminution significative d e s m a rq u e u r s d e r s o r p t i o n ; t o u t e f o i s c e s r s u l t a t s ncessitent dtre confirms plus large chelle (24). Les donnes initialement encourageantes suscites par les nombreuses tudes cliniques valuant des glucocorticodes ayant un moindre effet dltre sur los, en particulier un driv synthtique oxazociline de la prednisolone, le dflazacort, ne reoivent aucune confirmation (25, 26). Les principaux traitements de lostoporose cortisonique sont reprsents par les bisphosphonates et plus rcemment par la PTH.

travail ralis par Sambrook et coll. (33) chez 103 patients traits par calcium (1 g/jour) puis ventils en 3 groupes (calcitriol : 0.5 1 g/jour + calcitonine nasale : 400 units/jour ; calcitriol seul ; double placebo), la perte osseuse 2 ans est significativement moindre au rachis lombaire dans les 2 groupes sous calcitriol (avec calcitonine : 0.2% ; sans calcitonine : 0.3% ; placebo : 4.3 % ; p = 0.0035). La mta-analyse de 9 tudes publie par Amin et al (33) en 1999 objective un effet modeste mais significatif de lassociation calcium-vitamine D (effet taille = 0.6 ; IC95% = 0.34-0.85 ; p < 0.001) par rapport au calcium seul ou au placebo. Les rsultats positifs ne concernent toutefois que la DMO lombaire par rapport au calcium seul ou au placebo. Aucune conclusion ne peut tre tire sur un ventuel effet antifracturaire de lassociation calcium-vitamine D et lefficacit varie en fonction des drivs utiliss.

Les bisphosphonates
Leur efficacit, leur puissance et leur bonne tolrance font des bisphosphonates un traitement de choix de lostoporose post-mnopausique. La physiopathognie de lostoporose cortisonique prdominant sur la diminution de lostoformation nexplique pas compltement la bonne efficacit de cette thrapeutique, mais des travaux rcents suggrent un effet de prvention de lapoptose des ostocytes (34).

La supplmentation vitamino-calcique
Le but de la supplmentation vitamino-calcique est daugmenter labsorption intestinale du calcium qui serait diminue par les glucocorticodes et de rduire la raction hyperparathyrodienne. Les travaux de Hahn et coll. (27) publis la fin des annes 70 concluent une augmentation de la masse osseuse lavant-bras chez des patients traits par glucocorticodes et bnficiant dune telle supplmentation (25OH-vitamine D3 : 40 g/jour ; calcium : 500 mg/jour). Les tudes plus rcentes ne reproduisent pas de faon constante ces rsultats. Une tude ouverte mene en 1993 par Meys et coll. (28) chez des transplants cardiaques traits par 25OH-vitamine D3 (25 g/jour) et calcium (1 g/jour) montre un maintien de la masse osseuse lombaire aprs 1 et 2 ans de traitement. En revanche, les donnes recueillies par Adachi et coll. (30) en 1996 nobjectivent pas defficacit dune supplmentation vitaminocalcique (vitamine D : 5000 units/jour ; calcium : 1 g/jour) dans la prvention de la perte osseuse cortico-induite aprs 1, 2 et 3 ans de traitement. Les donnes concernant le calcitriol savrent galement contradictoires. Au terme dun essai en double aveugle dune dure de 18 mois valuant lefficacit du calcitriol sur lvolution de la DMO lavant-bras chez des malades traits par corticodes pour une affection rhumatologique, Dykman et coll. (32) ne retrouvent pas de bnfice du traitement, ni en terme de DMO ni en terme de prvention des fractures. Dans un autre

Le pamidronate
Lessai versus placebo et dune dure d1 an publi en 1988 par Reid et coll. (35) rapporte lefficacit du pamidronate per os (150 mg/jour) dans la prvention de lostoporose cortisonique. Ce traitement nest pas disponible en France. Ltude de prvention ralise en 2001 par Boutsen et coll. (36) chez 30 patients bnficiant dun traitement par corticodes et recevant une supplmentation calcique (800 mg/jour) comporte 3 bras : pamidronate intraveineux IV la dose de 90 mg au dbut de ltude (n = 10) ; 1 re perfusion de pamidronate IV de 90 mg puis de 30 mg tous les 3 mois (n = 10) et tmoins (n = 10). Lanalyse des rsultats 1 an de traitement objective une d i ff re n c e h a u t e m e n t s i g n i f i c a t i v e e n t re l e s g ro u p e s pamidronate et contrle pour lvolution de la DMO lombaire, au col fmoral et la hanche totale, alors les 2 groupes pamidronate demeurent comparables. A noter encore une diminution significative du tlopeptide C-terminal 3 mois dtude.

Ltidronate
Plusieurs tudes ouvertes ou randomises montrent des rsultats significatifs sur la DMO lombaire et fmorale et concluent lefficacit de ltidronate dans la prvention de lostoporose cortisonique.
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Nouvelles donnes pathogniques modalits thrapeutiques (hor mis acide zoldr onique et triparatide)

La 1 re tude prospective et contrle versus placebo (Mulder et coll. 1994 ; ref : 37) inclut 20 patients gs en moyenne de 73 ans, atteints dune artrite temporale et traits par prednisone au long cours. La diffrence entre les 2 groupes atteint le seuil de la signification statistique pour la DMO lombaire (tidronate : + 1.4% ; placebo : 5%), et ce ds le 6 me mois. Lefficacit au col fmoral nest pas value. Dautres tudes publies depuis lors objectivent une diffrence significative en faveur de ltidronate en ce qui concerne le gain de DMO au niveau du rachis lombaire et du trochanter mais pas toujours du col fmoral (38-40). Cependant, aucune ne dmontre lefficacit antifracturaire de ltidronate dans lostoporose cortico-induite.

Lalendronate
Ltude dAdachi et coll. (41) datant de 2001 value versus placebo et sur 2 ans lefficacit de lalendronate dans la prvention de lostoporose cortisonique chez 208 patients (femmes : n = 142 ; hommes : n = 66) traits par prednisone (> 7.5 mg/jour), recevant une supplmentation vitamino-calcique (calcium : 800 1000 mg/jour ; vitamine D : 250 500 UI/jour) et ventils en 4 groupes : alendronate : 2.5 mg/jour puis 10 m g / j o u r a p r s l a 1 re a n n e ; a l e n d ro n a t e : 5 m g / j o u r ; alendronate : 10 mg/jour ; placebo. A 24 mois, laugmentation de DMO au rachis, au trochanter, au col fmoral et la hanche totale sous 5 et 10 mg dalendronate est significative par rapport au placebo et aux valeurs initiales ; le gain est maximal durant la 1re anne de traitement ; les marqueurs du remodelage osseux (phosphatases alcalines osseuses et NTX) diminuent pour toutes les doses durant les 48res semaines. Lanalyse montre galement, aprs regroupement de lensemble des patients sous alendronate, une diffrence significative 2 ans pour les fractures vertbrales morphomtriques (alendronate : 0.7% ; placebo : 6.8% ; p = 0.026). Aucune nouvelle fracture nest apparue dans les groupes traits, quelle que soit la posologie, dans la 2me anne. Pour les fractures priphriques, il nexiste quune tendance favorisant lalendronate sans toutefois diffrence significative. Les troubles gastro-intestinaux constituent les effets secondaires principaux mais les groupes restent comparables en terme de tolrance. Une tude plus rcente (42) compare lalendronate et lalfacalcidol chez 201 patients dbutant un traitement par glucocorticodes des doses suprieures ou gales 7.5 mg dquivalent prednisone par jour. Aprs 18 mois de traitement, lalendronate savre plus efficace dans la prvention de la perte osseuse rachidienne lombaire, critre principal, que le driv vitaminique D (alendronate : + 2.1% ; alfacalcidol : 1.9%).

publie en 1999 par Cohen et coll. (43). Cet essai stalant sur 1 an inclut 224 patients, hommes et femmes gs de 18 85 ans, dbutant une corticothrapie prolonge une dose de prednisone dau moins 7.5 mg/jour et recevant tous 500 mg/jour de calcium et, pour certains, de la vitamine D. Il comporte 3 groupes : risdronate : 2.5 mg/jour ; risdronate : 5 mg/jour ; placebo. Par rapport aux valeurs initiales, laugmentation de la DMO lombaire atteint 0.6% sous 5 mg/jour de risdronate mais nest pas significative sous 2.5 mg/jour. Il existe en revanche une diffrence significative de lvolution de la DMO lombaire entre les 2 groupes risdronate et placebo. A 12 mois, laugmentation de la DMO au rachis, au col fmoral et au trochanter slve respectivement 3.8%, 4.1% et 4.6% chez les malades traits par 5 mg/jour de risdronate, et 3%, 1.6% et 3.6% dans lautre groupe risdronate (2.5 mg/jour). En terme de fractures vertbrales morphomtriques, il existe une tendance favorable pour le risdronate la dose de 5 mg/jour 12 mois (5.7% versus 13.3% soit une diminution de 71%), sans diffrence significative (p = 0.072) entre les 2 groupes. Ltude des marqueurs du remodelage osseux permet de mettre en vidence une diminution de la dsoxypyridinoline urinaire 1 et 3 mois sous 5 mg/jour de risdronate versus placebo. Concernant les phosphatases alcalines osseuses, la diffrence est galement significative 3 mois mais pas 1 mois. Les effets secondaires se limitent des troubles gastro-intestinaux (dyspepsies, douleurs abdominales), sans diffrence significative entre les groupes risdronate et placebo, permettant de qualifier de bonne la tolrance du traitement. Une 2 me tude contrle en double aveugle du risdronate (2.5 mg/jour et 5 mg/jour) versus placebo ralise en 2000 par Reid et coll. (44) chez 290 patients sous glucocorticodes depuis au moins 6 mois montre comme la prcdente un effet favorable significatif (versus placebo) 1 an de la posologie de 5 mg/jour dans la prvention de la perte osseuse cortico-induite au rachis, au col fmoral et la hanche totale. Elle conclut galement une diminution de 70% de lincidence des fractures vertbrales morphomtriques dans chacun des 2 groupes traits par rapport au groupe placebo, qui nest pas significative (p = 0.125) mais le devient (p = 0.042) en combinant les 2 groupes risdronate. Le nombre de patients traiter dans le groupe sous 5 mg de risdronate pour prvenir lapparition dune fracture vertbrale chez un patient est de 9. Le regroupement des 2 tudes prcdentes (Wallach et coll. (45) ; permet dobjectiver une rduction significative (p = 0.01) de 70% de lincidence des fractures vertbrales 1 an chez les patients re c e v a n t u n e c o r t i c o t h r a p i e p ro l o n g e e t t r a i t s p a r risdronate. Ces diffrentes tudes concluent donc lefficacit du risdronate dans lensemble de lostoporose cortico-induite ainsi que sur la rduction du risque de fracture vertbrale.

Le risdronate
Lvaluation initiale de lefficacit du risdronate dans la prvention de lostoporose cortico-induite repose sur ltude
Conflits dintrts : aucun

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Dossier

OSTOPOROSE CORTISONIQUE

Nouveauts thrapeutiques en 2010


Ccile Wibaux
Service de Rhumatologie, Hpital Roger Salengro, CHRU de Lille

rsum
Les rsultats de diffrents essais comparant dune part le triparatide (20 g/jour par voie sous-cutane), dautre part lacide zoldronique (5 mg en 1 perfusion intra-veineuse annuelle) et certains bisphosphonates oraux modifient la stratgie thrapeutique de la prise en charge de lostoporose cortisonique. Il est dsormais possible de recourir dans cette indication au triparatide (Forsteo ) chez les hommes et les femmes haut risque fracturaire, cest--dire prsentant au moins 2 fractures vertbrales ; le remboursement est limit 18 mois de traitement, en labsence de donnes defficacit antifracturaire au-del de ce laps de temps. Lacide zoldronique (Aclasta ), rcemment rembours dans ce cadre chez les femmes mnopauses et les hommes risque lev de fracture, constitue une autre intressante alternative aux bisphosphonates oraux chez ces malades souvent polymdicaments.

usquen 2008, le traitement de lostoporose cortisonique reposait sur les 3 bisphosphonates oraux qui avaient lAutorisation de Mise sur le March (AMM) dans cette indication, savoir le risdronate (Actonel 5 mg), lalendronate (Fosamax 5 mg) et ltidronate (Didronel 400 mg). Une nouvelle stratgie thrapeutique de lostoporose cortisonique est dsormais notre disposition, avec lobtention de lAMM en France, dans cette indication, pour le triparatide (Forsteo ) en 2008, et pour lacide zoldronique (Aclasta ) en 2009.

Le triparatide
Lanne 2009 a t marque, dans le domaine de lostoporose cortisonique, par la mise disposition du triparatide (Forsteo ). Le triparatide (parathormone PTH 1-34) est un polypeptide form des 34 acides amins qui constituent la partie biologiquement active de la PTH. Son administration intermittente permet une augmentation de la masse et de la rsistance osseuse, en favorisant la formation osseuse aux dpens de la rsorption (1). Les glucocorticodes inhibant lostoformation (cf chapitre sur la pathognie de lostoporose cortisonique), lutilisation de la PTH 1-34 dans le traitement de lostoporose cortisonique semble donc logique dun point de vue physiopathologique. Lefficacit du triparatide dans lostoporose cortisonique avait dj t valide dans des tudes antrieures. Lane et coll. (2) avaient en effet conduit en 2000 une tude prospective sur 12 mois pour valuer lefficacit de la PTH 1-34 dans la prvention de lostoporose cortisonique chez 51 femmes mnopauses ostoporotiques. Toutes les patientes recevaient une supplmentation vitamino-calcique, 23 taient sous traitement hormonal substitutif et 28 sous traitement hormonal substitutif et triparatide (25 g/jour par voie sous-cutane SC). Elles prsentaient un rhumatisme inflammatoire chronique et bnficiaient dune corticothrapie prolonge depuis plus d1 an. Les rsultats sur la densit minrale osseuse (DMO) lombaire sinscrivaient significativement en faveur du triparatide, mais sans diffrence significative sur le col fmoral ou la hanche totale. Dans le groupe sous PTH, la variation moyenne de la DMO mesure au rachis lombaire tait de 35 5.5% par scanner double nergie (QCT) et de 11.4 1.4% par absorptiomtrie biphotonique aux rayons X (DXA), contre respectivement 1.7 1.8% et 0 0.9% dans le groupe contrle.

mots-cls
Ostoporose cortisonique Triparatide Acide zoldronique

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Nouveauts thrapeutiques en 2010

Cette efficacit du triparatide dans lostoporose cortisonique a t confirme en 2007 par Saag et coll. (3) qui ont publi les rsultats 18 mois dune tude contrle, randomise, ralise en double aveugle et portant sur 428 patients, hommes et femmes ostoporotiques et recevant un traitement par corticodes au long cours (5 mg par jour ou plus dquivalent prednisone depuis au moins 3 mois). Lobjectif principal visait comparer leffet sur la DMO rachidienne lombaire du triparatide (20 g/jour SC ; n = 214) et de lalendronate (10 mg/jour par voie orale ; n = 214). Les objectifs secondaires taient dvaluer les modifications de DMO de la hanche totale, les marqueurs du remodelage osseux, lincidence des fractures et la tolrance des traitements. Laugmentation de DMO tait significativement plus importante chez les patients traits par triparatide, que ce soit au rachis lombaire (7.2 0.7% vs 3.4 0.7%, p < 0.001) qu la hanche totale, et ce ds le 12me mois de traitement. En labsence de diffrence entre les 2 groupes quant lincidence des fractures non vertbrales, le taux de nouvelles fractures vertbrales tait significativement moindre sous triparatide que sous alendronate (6.1% vs 0.6%, p = 0.004). Les donnes de cette mme tude ont t actualiss en 2009 (4). Aprs 36 mois de traitement, laugmentation de la DMO tait significativement plus ample dans le groupe triparatide que dans le groupe alendronate (rachis lombaire : 11.0% vs 5.3%, p < 0.001 ; hanche totale : 5.2% vs 2.7%, p < 0.001 ; col fmoral : 6.3% vs 3.4 %, p < 0.001). Les fractures vertbrales incidentes taient significativement moins nombreuses chez les malades traits par triparatide (3/173 soit 1.7% vs 13/169 soit 7.7%, p = 0.007), avec un pic dincidence durant les 18 premiers mois. Il nexistait pas de diffrence entre les 2 groupes en terme de fractures non vertbrales. Cependant, compte tenu du nombre de patients (environ 20%) pour lesquels les donnes concernant les fractures ntaient pas disponibles, ces derniers rsultats doivent tre interprts avec prudence. Enfin, la tolrance du Forsteo tait qualifie de bonne malgr une augmentation de la calcmie chez 21% des malades sous triparatide contre 7% des patients sous alendronate. Sur les bases de cette tude, le Forsteo la posologie de 20 g/jour en injection SC a obtenu une AMM et est maintenant rembours dans la prise en charge de lostoporose cortisonique chez les hommes et les femmes haut risque fracturaire, cest--dire ayant au moins 2 fractures vertbrales. En labsence de donnes defficacit antifracturaire au-del d1 an et demi, le remboursement est limit 18 mois de traitement.

Lacide zoldronique
De nouvelles donnes, parues en 2009, confirment que lAclasta , administr en 1 perfusion annuelle de 15 minutes, constitue une alternative intressante aux bisphosphonates oraux dans lostoporose cortisonique. Lefficacit de lacide zoldronique (Aclasta ) dans le traitement de lostoporose associe une corticothrapie au long cours a t value par Reid et coll. (5) dans ltude Horizon. Cette tude contrle, randomise, ralise en double-aveugle, avait pour objectif principal de dmontrer la non-infriorit de lacide zoldronique (5 mg administrs en perfusion intraveineuse) par rapport lacide risdronique (administr par voie orale 1 fois par jour) sur laugmentation de la DMO rachidienne lombaire. Elle a inclus 833 hommes et femmes gs de 18 85 ans (ge moyen des hommes : 56.4 ans ; ge moyen des femmes : 53.5 ans) traits par au moins 7.5 mg/jour de prednisone oral (ou quivalent), faible risque de fracture en dehors de la corticothrapie au long cours : ge moyen de 55 ans, faible taux (3.5% des malades) dantcdent de fracture vertbrale linclusion, T-score infrieur -2.5 dans moins de 10% des cas. Les patients ont t stratifis en 2 groupes selon la dure de la corticothrapie linclusion, infrieure ou suprieure 3 mois, puis randomiss au sein de chaque strate entre les 2 thrapeutiques : zoldronate (5 mg en perfusion) + placebo oral, risdronate (5 mg/jour per os ) + 1 perfusion IV de placebo J1 pendant 1 an. Le groupe dit traitement comprenait les malades traits par corticodes pendant au moins 3 mois avant leur inclusion dans ltude (acide zoldronique : n = 272 ; acide risdronique : n = 273) et le groupe dit prvention les patients dont linstitution de la corticothrapie datait de moins de 3 mois (144 patients dans chaque groupe de thrapeutique). En terme de rsultats, la non-infriorit de lacide zoldronique par rapport lacide zoldronique sur la DMO lombaire a t dmontre dans les 2 sous-populations de ltude, traitement (diffrence moyenne entre les 2 thrapeutiques = 1.36% ; 0.67%-2.05%) et prvention (diffrence moyenne entre les 2 thrapeutiques = 1.96% ; 1.04%-2.88%). Lanalyse des rsultats objective par ailleurs une augmentation signific a t i v e d e l a D M O l o m b a i re 1 a n e n f a v e u r d e l a c i d e zoldronique par rapport lacide risdronique. Les effets indsirables, essentiellement reprsents par les syndromes pseudo-grippaux dans les 3 jours suivants la perfusion, taient plus frquents chez les patients traits par acide zoldronique. Par ailleurs, lefficacit anti-fracturaire de lacide zoldronique na pas t dmontre dans cette indication, en raison de la dure courte de cette tude.

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Nouveauts thrapeutiques en 2010

En juin 2009, suite cette tude, lutilisation de lAclasta a t approuve au niveau europen pour le traitement de lostoporose chez les hommes et les femmes mnopauses, traits au long cours par corticodes. Depuis dcembre 2009, lAclasta est remboursable dans le traitement de lostoporose associe une corticothrapie au long cours par voie gnrale, chez les femmes mnopauses et les hommes risque lev de fracture.

Des tudes sur les nouveaux traitements de lostoporose, en particulier le dnosumab, anticorps monoclonal dirig contre le RANK-Ligand, sont galement en cours. Des donnes obtenues dans un modle murin dostoporose cortisonique fournissent des rsultats encourageants en terme de gain de DMO (7).

Conclusion Et dans le futur ?


Des donnes relatives lutilisation du ranlate de strontium (Protelos ) dans lostoporose cortisonique ont t prsentes au congrs 2009 de lECCEO. Ringe et coll. (6) y ont en effet montr les rsultats 2 ans dune tude contrle, observationnelle, comparant laction sur la DMO du ranlate de strontium et du risdronate : 107 patients ont t inclus (61 femmes mnopauses et 46 hommes), recevant une corticothrapie au long cours, dont le T-score au rachis lombaire et/ou la hanche totale restait infrieur -2.5, et traits soit par ranlate de strotium soit par risdronate. La DMO lombaire a augment de 5.2% 1 an et de 9.1% 2 ans sous ranlate de strontium, versus 4.1% (p < 0.02) et 5.3% (p < 0.001) sous risdronate. Il nexistait pas de diffrence en ce qui concerne lincidence des fractures. La stratgie thrapeutique en terme de prise en charge de lostoporose cortisonique sest donc modifie en 2009, avec la possibilit davoir recours au Forsteo chez les patients ayant une ostoporose cortisonique svre, dfinie par au moins 2 fractures vertbrales. La dure de traitement, comme dans lostoporose masculine ou post-mnopausique, est de 18 mois. LAclasta , qui est rembours depuis peu dans cette indication, constitue une alternative thrapeutique intressante aux bisphosphonates oraux dans cette population de patients sous corticodes au long cours, souvent polymdicaments.

Conflits dintrts : aucun

RFRENCES
1- Jilka RL, O'Brien CA, Ali AA, Roberson PK, Weinstein RS, Manolagas SC. Intermittent PTH stimulates periosteal bone formation by actions on post-mitotic preosteoblasts. Bone 2009 ; 44 : 275-86. 2- Lane NE, Sanchez S, Genant HK, Jenkins DK, Arnaud CD. Short-term increases in bone turnover markers predict parathyroid hormone-induced spinal bone mineral density gains in post-menopausal women with glucocorticoid-induced osteoporosis. Osteoporosis Int 2000 ; 11 : 434-42. 3- Saag KG, Shane E, Boonen S, et coll. Teriparatide or alendronate in glucocorticoid-induced osteoporosis. N Engl J Med 2007 ; 357 : 2028-39. 4- Saag KG, Zanchetta JR, Devogelaer JP, et coll. Effects of teriparatide versus alendronate for treating glucocorticoid-induced osteoporosis. Thirty-six-months results of a randomized, double-blind, controlled trial. Arthritis Rheum 2009 ; 60 : 3346-55. 5- Reid DM, Devogelaer JP, Saag K, Roux C, Lau CS, Reginster JY, Papanastasiou P, Ferreira A, Hartl F, Fashola T, Mesenbrink P, Sambrook for the HORIZON investigators. Zoledronic acid and risedronate in the prevention and treatment of glucocorticoid-induced osteoporosis (HORIZON) : a multicentre, double-blind, double-dummy, randomised controlled trial. Lancet 2009 ; 373 : 1253-63. 6- Ringe J, Dorst A, Farahmand P.Treatment of glucocorticoid-induced-osteoporosis with strontium ranelate : a 2-year observational, controlled study versus risedronate. Osteoporosis Int 2009 ; 20 : S72. 7- Hofbauer LC, Zeith U, Schoppet M, et coll. Prevention of glucocorticoid-induced bone loss in mice by inhibition of RANKL. Arthritis Rheum 2009 ; 60 : 1427-37.

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N130 - Tome 14 - juin 2010 - RfleXions Rhumatologiques

Dossier

OSTOPOROSE CORTISONIQUE

Propositions de stratgies thrapeutiques et de prvention


Isabelle Legroux-G rot
Dpartement Universitaire de Rhumatologie, CHU Lille

a perte osseuse cortico-induite est prcoce et rapide et au moins en partie irrversible lorsquelle est installe, ce qui justifie une prise en charge thrapeutique adapte. Toute prescription dune corticothrapie doit en faire peser les avantages et les effets secondaires. Les corticodes ne doivent tre prescrits que lorsquincontournables. Linfluence de la dose cumulative sur la perte osseuse justifie ladaptation de la corticothrapie. Il convient de maintenir une dose minimale efficace et la dure de prescription doit tre la plus courte possible. Rappelons les recommandations de lEULAR 2009 sur la corticothrapie dans la polyarthrite rcente : dure courte et association avec les traitements de fond habituels.

tre entrepris si la DMO diminue de faon significative (suprieure 22xCV-coefficient de variation ) par an. Un malade dont la densitomtrie osseuse rvle une DMO basse (T-score - 2.5 DS au rachis ou au col fmoral) au dbut de la corticothrapie devra bnficier des mmes mesures gnrales mais un traitement vise osseuse pourra tre dbut demble.

>

>

Chez un patient recevant une corticothrapie fortes doses et de faon prolonge (posologie gale ou suprieure 7.5 mg/jour dquivalent prednisone et pendant plus de

La conduite tenir face une ostoporose cortisonique ncessite de rechercher les facteurs de risque associs qui doivent faire lobjet dune valuation individuelle. Le risque fracturaire peut galement tre apprci par la densitomtrie osseuse. Il faut galement envisager des conseils hygino-dittiques tels quun apport calcique suffisant, diminuer lapport sal, encourager une activit physique rgulire et rduire une intoxication alcoolo-tabagique. A la lumire de la littrature, il est possible de proposer diffrentes recommandations correspondant diffrentes situations cliniques.

> Pour une corticothrapie faibles doses chez un patient dont la densitomtrie osseuse est normale ou montre une ostopnie, il sera possible de se contenter dune supplmentation vitamino-calcique et des rgles hygino-dittiques. Il est galement indiqu de renouveler cet examen pour dterminer le moment optimal pour dbuter un traitement vise osseuse. Un dlai plus court (6 mois 1 an) entre 2 examens a t propos compte tenu de la prcocit de la perte osseuse sous glucocorticodes. Ce traitement pourra

Tableau 1 : Spcialits pharmaceutiques proposes dans lostoporose cortisonique en France.

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Pr opositions de stratgies thrapeutiques et de prvention

3 mois), linstauration dun traitement prventif par bisphosphonates compltant les dispositions globales (dont la supplmentation vitamino-calcique) sera plus large ds que la densitomtrie osseuse initiale aura objectiv un T-score gal ou infrieur 1.5, et ce dautant plus quil existe dautre(s) facteur(s) de risque dostoporose (comme la mnopause). La plupart des tudes montrent en effet que le seuil fracturaire de ces malades est plus lev. Chez un patient prsentant une ostoporose corticoinduite densitomtrique ou fracturaire se discutera, en plus des mesures gnrales et de la supplmentation vitaminocalcique, linstauration dun traitement spcifique soit par bisphosphonates, soit par triparatide si elle prsente au moins 2 fractures vertbrales (Tableau 1).

>

Les progrs thrapeutiques et lamlioration du dpistage grce au remboursement de lostodensitomtrie laissent envisager une relle opportunit de prvention et de traitement efficace de lostoporose cortisonique. Bien des questions restent non rsolues, comme la dure de ces traitements, le rythme de la surveillance, lutilisation de nouvelles molcules agissant sur les ostoblastes (ranlate de strontium) ou les ostoclastes (denusomab). Ces donnes encourageantes laissent entrevoir de nombreuses perspectives thrapeutiques pour lavenir.

Conflits dintrts : aucun

P o d o lo g i e

Ostoncrose des ssamodes


E r i c Th o m a s Dpartement de Rhumatologie, Hpital Lapeyronie, Montpellier

ostoncrose des ssamodes (maladie de Renander) est un diagnostic quil faut savoir envisager chez lenfant, ladolescent ou ladulte, devant une douleur plantaire dvolution aigue, parfois intense, intressant le 1 er rayon.

Rappel embryologique et anatomique


Les ssamodes sont des formations osseuses constantes, mais sujettes de nombreuses variations anatomiques, dont lapparition est trs prcoce au cours de la vie intra-utrine (12me semaine en moyenne). Leur ossification est en revanche tardive, entre 9 et 11 ans, plus prcoce chez la fille, et se termine entre 12 et 14 ans. Les ssamodes sont ovodes, grand axe longitudinal, et se situent lintrieur du ligament glnodien, la face infrieure de larticulation mtatarso-phalangienne. Il existe galement des ligaments mtatarsossamodiens qui donnent insertion aux m u s c l e s p l a n t a i re s e t a u f a i s c e a u externe du long flchisseur de lhallux.

protection statique de la 1re articulation mtatarso-phalangienne et du tendon du flchisseur propre du gros orteil. Au cours de la marche, ils jouent le rle de poulie de rflexion, dirigeant les forces vers le 1 er rayon pour permettre la verticalisation du 1er mtatarsien la fin du pas. Lors de la phase prcdant le dcollement des orteils, 60% du poids du corps repose brivement sur le seul appui digito-ssamodien de lhallux (1). Toute perturbation de la fonction des ssamodes entrane, de fait, une insuffisance du 1er rayon.

dune sensibilit exquise, augmente par la dorsi-flexion force de lhallux, sur le ssamode interne ou externe (3). La mobilit de larticulation mtatarsophalangienne est normale et non douloureuse.

Bilan radiologique
Pour bien voir les ssamodes, il faut demander une incidence spciale, dite de Walter-Muller, qui les dgage parfaitement. Un des ssamodes apparat alors remani (fragmentation, dminralisation, condensation inhomogne..). Le diagnostic diffrentiel est parfois difficile avec une fracture, un ssamode bi-partita ou une atteinte inflammatoire (Figure 1).

Clinique
Lostoncrose des ssamodes, dcrite en 1924 par Renander (2), a une prdominance fminine et se rencontre entre 9 et 17 ans, mais galement chez ladulte. Elle est favorise par les microtraumatismes (sport, marche et station debout prolonges) et les troubles statiques (pied creux interne, valgus calcanen). Il sagit le plus souvent dune douleur plantaire et mcanique de la base de larticulation mtatarso-phalangienne de lhallux, survenant lors du droulement du pas. Le patient vite alors lappui par une marche sur le bord externe du pied. Moins frquemment, le dbut est trs aig, pseudo-goutteux, avec gonflement inflammatoire de la rgion ssamodienne. La palpation rapporte lorigine de la douleur aux ssamodes par la prsence

Rappel biomcanique
Les ssamodes sont soumis de fortes contraintes et exercent un rle de

Figure 1 : Ostoncrose du ssamode interne droit. Aspect tomodensitomtrique.

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Ostoncrose

des

ssamodes

Traitement
Dans tous les cas, larrt des activits sportives pendant quelques mois est fortement conseill. Une orthse plantaire avec exclusion dappui ssamodien permet de diminuer les douleurs et facilite le d ro u l e m e n t d u p a s (Figure 2). L a correction dun pied creux interne ou dun valgus calcanen ventuel doit y tre associe. Uniquement chez ladulte, on peut proposer 2 3 infiltrations peri-ssamodiennes de corticodes. La ssamodectomie doit rester exceptionnelle car elle expose au risque dinsuffisance secondaire du premier rayon.

Conclusion
Le diagnostic de maladie de Renander est essentiellement clinique devant une douleur de la rgion ssamodienne augmente par la dorsi-flexion de lhallux. Le traitement mdical, comportant repos et orthses plantaires adaptes, permet une gurison complte en quelques mois. La chirurgie doit rester exceptionnelle car elle expose au risque dinsuffisance du premier rayon.

Conflits dintrts : aucun

Figure 2 : Orthses plantaires thermomoules pour dcharge ssamodienne.

RFRENCES
1- Daum B. Pathologie ssamodienne. In : Le pied en rhumatologie, Springer-Verlag Ed. 1998 : 237-43. 2- Renander A. Two cases of typical osteochondropathy of medial sesamoid bone of the first metatarsal. Acta Radiol 1924 ; 3 : 521-7. 3- Claustre J, Simon L. Aspect de la pathologie ssamodienne du 1er mtatarsien. Rev Rhum 1978 ; 45 : 479-85.

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M t h o d o lo g i e

Les biais de slection


J e a n - M a r i e B e rt h e lot Service de Rhumatologie, Htel-Dieu, CHU Nantes, Nantes

n parle de biais de slection quand les patients inclus dans une tude, ou vus par un praticien, ne sont pas reprsentatifs de lensemble des patients traiter. Ces biais de slection tant pratiquement invitables, les mdecins peuvent finir par les scotomiser, et oublier quel point ils peuvent induire en erreur quant lefficacit ou la tolrance des traitements. Par exemple, les patients consultant un chirurgien de la main pour se faire oprer dun syndrome du canal carpien aprs chec de plusieurs infiltrations renforceront la conviction de ce chirurgien que les infiltrations du canal carpien ne servent rien, et que tous les patients d o i v e n t t re o p r s . L a v r i t e s t pourtant que les infiltrations du canal carpien ont largement dmontr leur efficacit, et quelles font aussi bien 5 ans que la chirurgie dans au moins la moiti des cas, permettant au moins la moiti des patients de ne pas tre oprs (1) . Ce jugement pjoratif du chirurgien de la main sur le traitement mdical du syndrome du canal carpien vient du fait quil a un recrutement trs biais, et ne voit que les checs du traitement mdical, et peut aussi ne lire dans ses revues de chirurgie que des mta-analyses biaises en faveur de celle-ci, car ne retenant que les rsultats p o s i t i f s d e s a c t e s o p r a t o i re s , e t passant sous silence les rsultats positifs des procds non chirurgicaux. Le terme biais de slection ne devrait stricto-sensu sappliquer que pour ces 2 types de dsquilibres. Il est toutefois souvent utilis aussi dans 2 autres contextes (diffrences entre la population de patients traite dans les tudes et celle du monde rel, et

slection des centres pouvant participer une tude) qui mritent aussi dtre dvelopps. La force de ces biais tient au fait quils ne peuvent tre reprs facilement par des mthodes statistiques, mme si leur e x i s t e n c e p e u t t re p a r t i e l l e m e n t dduite par des corrlations avec dautres indicateurs.

Biais de slection stricto-sensu :


desquilibre entre les groupes tudis

Dans ce cas, les groupes tudis ne sont pas comparables au dbut ou la fin de ltude (par exemple lors de lessai dun nouveau traitement). Les raisons de ces dsquilibres sont nombreuses. Une des plus frquentes en rhumatologie est le biais dallocation, ou channeling bias, qui correspond au fait que dans les tudes ouvertes et non randomises, un traitement peut tre donn prfrentiellement un certain type de patients, du fait de certaines caractristiques de leur pathologie, comme sa plus grande svrit. Par exemple, les anti-TNF ne sont proposs quaux formes les plus svres des polyarthrites rhumatodes (Figure 1). De ce fait, certaines complications (comme par exemple la survenue dun lymphome) pourront tre attribues de manire inapproprie au traitement, alors quelles pourraient tre surtout en rapport avec la svrit de la pathologie qui a induit la prescription prfrentielle de la molcule la plus efficace. Certaines techniques statistiques comme le calcul

Figure 1 : Exemple d allocation bias (biais dattribution de traitement). Le risque de lymphome (avant tout traitement) est nettement plus lev dans les PR trs volutives.

d e s p ro p e n s i t y s c o re s p e u v e n t permettre de minorer les dsquilibres entre les groupes (facteurs de risque diffrents) induits par ce biais dallocation (2) , mais ne remplacent pas le re c o u r s l a r a n d o m i s a t i o n e t l a pratique dtudes en insu versus placebo (3). Une autre varit de biais de slection peut tenir un plus grand nombre de sorties dessai dans un groupe par rapport un autre (du fait par exemple de labsence defficacit ou des excs deffets indsirables dun traitement) (Figure 2). Les analyses en intention de traiter sont une tentative pour saffranchir de ce biais, mais sont souvent limites par le fait quune fois sortis dtude les patients bnficient ensuite dautres traitements.

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Les

biais

de

slection

des patients consultant au quotidien, si ceux ayant particip ltude ont t, consciemment ou inconsciemment, slectionns sur certains critres, tant dinclusion que dexclusion, non partags par le reste de la population (Figure 3).

Biais dans le recrutement des patients ou sampling bias


Si tous les patients nont pas accs au processus de slection (exemple : patients ne consultant pas lhpital), on parle de sampling bias. Pour hter les recrutements, une publicit peut tre faite, de diverses manires : affiches au sein dun hpital, courrier ou communication orale au sein dune communaut mdicale ou dune association de patients, annonce dans la presse ou sur internet. Ceci peut conduire la slection de patients mieux informs, plus dsireux de tester la molcule, plus disponibles, plus mobiles et plus compliants. Cette slection des patients les plus motivs ou optimistes peut suffire induire des biais : dans une tude en double-insu versus placebo sur la prvention de lostoporose pour laquelle 9268 femmes ges de 60 80 ans avaient t contactes-sollicites, seules 35% avaient accept de participer ltude. O r l e s f e m m e s d e c e s o u s - g ro u p e diffraient des autres, car elles avaient moins de fractures de hanches antrieures (0.83% versus 1.41%) et taient dj mieux traites, et meilleures observantes, pour leur ostoporose que les femmes ayant dclin la proposition (4). Le biais peut tre particulirement marqu si les patients sont rmunrs pour participer ltude, ou si cette participation est la condition sine qua non pour avoir accs un traitement (cas des maladies orphelines) et/ou

Figure 2 : Exemple de biais dattrition (sorties de protocoles). Mme si les groupes de patients traits taient initialement comparables pour tous les items (en gnral du fait dune randomisation dans une tude versus placebo), la sortie dtude de certains patients peut induire des diffrences significatives entre les groupes compars la fin de ltude.

Figure 3 : Exemple de biais de slection et de design bias. Slection progressive pour les tudes (consciente ou inconsciente) des patients les plus mme de rpondre au traitement et de bien le tolrer.

Biais de slection dans les mta-analyses


Dans le cadre des mta-analyses, on parle aussi de biais de slection en cas de dsquilibre entre les tudes en faveur des tudes aux rsultats positifs, sur-reprsentes car plus publies ou plus faciles retrouver dans les bases de donnes (cf article ddi ce thme).

pour continuer en bnficier (ce qui peut aussi induire une sur-estimation du bnfice induit par la prise du traitement, et une sous-estimation, voire une sous-notification, des effets indsirables). Le biais de dtection dsigne le fait que certaines maladies rares seront plus facilement repres par des experts du sujet, dont la clientle nest souvent pas reprsentative de celle des autres mdecins.

Rsultats non extrapolables lensemble des patients


Le terme de biais de slection est galement souvent utilis, par extension, pour voquer le fait que les rsultats dune tude avec une forte validit interne (dont les conclusions sont justes pour le groupe tudi) ne peuvent tre extrapols lensemble

Biais dans lacceptation par le patient des contraintes et des risques lis ltude
Jusqu 25% des patients lisant un consentement clair refusent ensuite de participer au travail, soit du fait de leur emploi du temps trop charg, incompatible avec la disponibilit requise pour ltude, soit du fait de la crainte des effets indsirables. Ces

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Les

biais

de

slection

patients nauraient pas forcment rpondu de la mme manire que les a u t re s a u t r a i t e m e n t , e t / o u t o l r celui-ci.

Biais dans la slection par les mdecins des patients


pouvant participer aux travaux, en fonction de leur profil psychologique
Mme sils auraient pu valider les critres de slection, et taient dsireux de participer au travail, certains patients a v e c u n e p e r s o n n a l i t d i ff i c i l e peuvent tre consciemment ou inconsciemment exclus de ltude (car risquant de prendre beaucoup plus de temps ou de poser des problmes relationnels). Ces patients pourraient avoir une moins bonne rponse et une moins bonne tolrance la molcule.

Biais lis aux criteres dexclusion


Les critres dexclusion ont dabord pour but de sassurer que lvaluation de lobjectif principal ne sera pas parasite par la co-existence dune autre pathologie pouvant interfrer avec lvolution de celui-ci (par exemple la conjonction dune polyarthrite rhumatode, quand lobjectif principal est dvaluer lefficacit dun nouveau traitement contre la goutte). Dautres critres dexclusion visent minimiser le risque de survenue deffets indsirables lors de ltude, afin de ne pas pnaliser limage du traitement. De ce fait, la plupart des patients polypathologiques sont exclus des p ro t o c o l e s , a i n s i q u e l e s p a t i e n t s gs (5). De surcrot, la lourdeur des visites de monitoring, qui confinent parfois un comportement obses-

sionnel de la part des data managers, incitent les cliniciens biaiser (consciemment ou inconsciemment) leur recrutement au dtriment des patients risquant le plus de dvelopper de nombreux effets indsirables. Ceci pourrait induire une sous-estimation nette des risques rels lis lusage de la mme molcule, une fois celle-ci commercialise et utilise sur lensemble de la population, y compris les personnes ges et/ou poly-pathologiques. Enfin, certains critres dexclusion (troubles psychiatriques, couverture sociale imparfaite, instabilit gographique) visent sassurer dune participation optimale du patient ltude et son traitement, et a minimiser lattrition bias, ou biais danalyse li aux sorties dtude prmatures. Les pourcentages de patients exclus lors des consultations de screening ne sont pas toujours mentionns dans les publications, mais dpassent souvent 25%. Ces chiffres ne prennent de surcrot pas en compte les patients nayant mme pas t retenus pour la consultation de screening, qui pourraient tre aussi voire plus nombreux que ceux ne passant pas ltape de la consultation de screening. Les mdecins rabatteurs sont en effet souvent informs, par des plaquettes ou dautres rsums de ltude, du profil de patient recherch, et font un prtri avant mme la visite de screening.

Biais li aux critres dinclusion, parfois trop slectifs


Slection des formes les plus typiques de la pathologie traiter
Les critres dinclusion dune tude imposent le plus souvent que le patient ait une pathologie dj assez bien dfini e, sat is fai sant des jeux de

critres. La plupart des critres ont dailleurs t construits dans lesprit dhomogniser les groupes de patients inclure dans des tudes, plus que pour aider le clinicien faire un diagnostic. Ceci explique pourquoi ces critres ne sont souvent que des outils de classification et non de diagnostic. Toutefois, tous les patients traiter ensuite ne valident pas forcment ces critres. Par exemple, les travaux testant l e ff i c a c i t d e s a n t i - T N F d a n s l e s spondylarthrites ont requis jusqu prsent que les patients satisfassent l e s c r i t r e s d e N e w - Yo r k p o u r l e diagnostic de spondylarthrite ankylosante, et aient dj des signes radiologiques francs de sacro-iliite, alors que les rhumatologues sont de plus en plus souvent confronts des patients prsentant des tableaux cliniquement et biologiquement typiques de spondylarthrite volutive, mais nayant pas encore de signes dinflammation caractristiques sur leur imagerie, et pas a s s e z d e c r i t re s p o u r a ff i r m e r l e diagnostic de spondylarthrite ankylosante. Le biais de slection gnr par la slection des formes les plus typiques de spondylarthrite dans les tudes ne garantit pas que les rsultats des antiTNF seront aussi bons dans les nombreuses formes moins typiques. De fait, en tudiant le devenir dans la vraie vie du BASDAI et du BASFI de 175 spondylarthrites satisfaisant les critres dAmor et ayant dbut un anti-TNF 6 mois plus tt, Grard et al ont constat que les rsultats des anti-TNF taient significativement moins bons lorsque les critres de New-York ou de la SFR ntaient pas valids, mme si au moins 50% des patients tiraient tout de mme un bnfice significatif des traitements (6).

Slection des formes seulement les plus volutives


La plupart des tudes exigent galement que lactivit de la maladie soit importante avant de dbuter le

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Les

biais

de

slection

traitement. Ceci parat de bon sens, car il ne serait pas thique de faire courir le risque thrapeutique dun nouveau mdicament des patients dont laffection est quiescente. Toutefois, linclusion des patients les plus volutifs reste un biais qui peut induire une sousestimation, mais aussi une surestimation de leffet de la molcule. En effet, si les patients ne rpondent que moyennement bien, on invoquera le fait que lactivit de la maladie tait au dbut du traitement ( la baseline) trs leve, et que la molcule aurait t plus efficace avec des patients moins volutifs, ce qui nest pas certain. En effet, du fait du retour la moyenne, les patients avec lactivit de la maladie la plus leve sont aussi ceux qui ont le plus de chance de samliorer beaucoup en valeur absolue (par exemple de voir augmenter leur score du DAS-28 ou du BASDAI ou de leur CRP). La dmonstration dans des tudes en double-insu de lefficacit des traitements chez des patients dont la pathologie est peu active est en fait souvent plus difficile, et ncessite en tout cas souvent linclusion dun nombre plus lev de patients. En pratique, si les traitements les plus efficaces peuvent bien sr savrer aussi efficaces dans des formes moins volutives de la pathologie, leur niveau defficience dans lensemble de la population (apprcie par exemple sous forme du nombre de patients traiter pour induire une nette amlioration) ne peut tre extrapole partir des donnes recueillies dans des tudes o les formes les plus volutives ont t traites. Dans certaines pathologies comme l o s t o p o ro s e , l e s t u d e s o n t t menes surtout chez les femmes, du fait du plus grand risque de celles-ci de dvelopper une fracture, et du cot plus lev pour les firmes que reprsentent les tudes chez les hommes, du fait du plus grand nombre de patients inclure (du fait de la plus grande raret de lvnement fracturaire). Cette restriction des critres dinclusion au dtriment des hommes fait que lAMM

pour certaines molcules chez lhomme est accorde bien plus tard, mme pour les formes les plus svres dostoporose masculine.

teurs : si des diffrences sont dj notes entre plusieurs centres dans le cadre des tudes de phase II ou III, il est probable que les conclusions de celles-ci ne pourront pas non plus tre extrapoles sans rserves lensemble de la population et des autres centres.

Participation slective de certains centres


Un biais de slection pourrait aussi tre voqu quand certains centres seulement sont convis participer une tude. Le fait que le traitement ne puisse, dans certains pays, tre disponible que dans le contexte de protocoles, et dans certains centres, induit divers biais, dont un biais de slection li la proximit du centre par rapport au lieu de rsidence des patients. Les institutions o se droulent les tudes (hpitaux), les personnes qui y participent (investigateurs) touchent par ailleurs une rmunration (un ddommagement), laquelle pourrait induire des biais dans la slection des patients, surtout si cette rmunration est largement suprieure au manque gagner induit par le temps consacr la prise en charge de ces patients dans le cadre de ltude. La slection des centres les plus motivs ( p o u v a n t i n d u i re u n p l u s f o r t e ff e t placebo, surestimer leffet du traitement, ou minorer ses effets indsirables) ou ayant lopinion la plus favorable quant aux nouveaux traitements, pourrait aussi induire des biais tant dvaluation que de slection des patients. La participation certaines tudes est dailleurs parfois prcde de questionnaires ou dautres approches visant sonder lopinion et/ou lenthousiasme des investigateurs, et leur capacit recruter un nombre suffisant de bons patients. Ces effets centres ne sont pas toujours analyss rtrospectivement dans les tudes multicentriques pour vrifier que les donnes obtenues valent dj bien pour lensemble des centres investiga-

Les design bias: aussi trompeurs que les publication BIAS


Les design bias pourraient tre aussi trompeurs que les publication bias. En fait, la rdaction des critres dinclusion et dexclusion est mrement rflchie et optimise, grce notamment lanalyse des tudes exploratoires de phase I et II, pour faire en sorte que, grce galement aux choix des mthodes statistiques les plus appropries et dun nombre optimal de patients inclure, un rsultat positif soit quasiment garanti ltude, dtelle pour cela ne porter que sur un faible pourcentage de patients souffrant de la pathologie motivant lessai (7) (Figure 3). En analysant les rsultats des tudes randomises contre placebo prsentes lACR 2001, Fries et Krishnan ont ainsi constat que 100% des travaux (45/45) avaient des conclusions positives (soit bien plus que naurait voulu la statistique !) (7) . Ce rsultat record ne sexplique sans doute pas seulement par le fait que les tudes positives ont t bien plus rapportes (mme si ce biais de publication est ncessaire pour atteindre le seuil de 100%), mais aussi sans doute par la slection la plus optimale possible des patients, voire des centres, et des autres paramtres (dont les doses et la dure des traitement administrs) ds la rdaction de ces protocoles. Le cot des tudes d e re c h e rc h e c l i n i q u e e s t e n e ff e t norme, et les consquences dune tude ngative sont srieuses.

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Les

biais

de

slection

Les analyses post-hoc majorent encore le risque du biais de selection


Si un traitement ayant dmontr dans une tude sa capacit diminuer la frquence dun symptme est ensuite crdit dautres vertus thrapeutiques ( c o m m e l a p r v e n t i o n d u n e a u t re pathologie), lanalyse post-hoc de lincidence de ce 2 me phnomne dans la cohorte de patients randomiss expose un biais de slection. En effet, les patient(e)s inclu(e)s avaient un risque de dvelopper ce 2me phnomne peuttre diffrent (et plus faible) que le reste de la population (critre dexclusion, ou craintes implicites des patientes ou des mdecins), et le calcul du nombre optimal de patientes randomiser n a v a i t p a s t f a i t p o u r c e 2 me phnomne.

Consquences mdico-conomiques
Les rsultats des tudes ne peuvent donc que rarement tre extrapols lensemble de la population, a fortiori quand on se fonde sur ces tudes pour estimer le rapport cot/efficacit dun traitement en pratique quotidienne. Le nombre de patients traiter pour obtenir leffet recherch ne vaut en effet que dans le contexte o ltude a t mene, et est par exemple radicalement diffrent dans le contexte des osto-

poroses si lge moyen des personnes traites tait dans les tudes de 60 ou de 80 ans. Ce mode dexpression de lefficience des traitements est de ce fait souvent source derreurs, car il se prte mal la comparaison des traitements entre eux, et est souvent mal compris tant des mdec ins (8) , quencore plus des patients. En ce qui concerne les traitements les plus onreux, comme les biothrapies, lanalyse des donnes de certains registres de patients traits dans la vraie vie a conduit la conclusion que le taux de maintien des anti-TNF pouvait tre nettement moins bon que dans les tudes, et que le taux de patients en rmission tait galement moindre. Ainsi, dans une tude italienne sur 1257 patients venant dinitier un traitement par anti-TNF pour une polyarthrite rhumatode, seulement 46% ont eu une amlioration du HAQ dau moins 0.25 point 6 mois (ce qui nest quune petite amlioration du score fonctionnel), le pourcentage de patients en rmission restant infrieur 25% (9) , soit des rsultats prs de 2 fois moins bons que dans les tudes pivots. Ce type de rsultat tient sans doute au fait que la plupart de ces patients nauraient pas satisfait aux critres des tudes de phase III, lesquelles disent vrai, mais uniquement pour les patients tudis, et non pour lensemble de la population, pour toutes les raisons exposes cidessus. De fait, dans le registre allemand (RABBIT) des polyarthrites sous anti-TNF, seulement 21% 33% des patients auraient satisfait aux critres des tudes pivots, les patients

ne satisfaisant pas ces critres ayant effectivement eu une moins bonne rponse aux anti-TNF (10).

Conclusion
Les biais de slection sont nombreux et invitables. Sil est utopique desprer sen affranchir compltement, trop sy accoutumer, au point de les oublier, peut induire une surestimation de lefficience des traitements et/ou une sousestimation de leur toxicit dans la vie relle, (c'est--dire pour lensemble des patients). Ces biais de slection contribuent expliquer le retrait parfois prcipit de certains traitements des annes aprs leur commercialisation, ou les relatives dceptions quant lincidence socitale des nouvelles thrapeutiques (rduction du nombre de fractures dans lensemble de la population, taux de reprise du travail chez les patients souffrant de rhumatismes inflammatoires chroniques) malgr les espoirs initialement gnrs par les tudes de phase III. Il est donc bienvenu de sen souvenir, et de respecter autant que possible les critres dintroduction des traitements, tels que libells dans les documents officiels. En effet, ce respect offre les meilleures garanties dobtenir le type de rsultats rapports dans les tudes.
Conflits dintrts : aucun

RFRENCES
1- Ly-Pen D, Andru JL, de Blas G, et al. Surgical decompression versus local steroid injection in carpal tunnel syndrome : a one-year, prospective, randomized, open, controlled clinical trial. Arthritis Rhum 2005 ; 52(2) : 612-9. 2- Lu Y, Jin H, Chen MH, Gler CC. Reduction of sampling bias of odds ratio for vertebral fractures using propensity scores. Osteoporosis Int 2006 ; 17 : 507-20. 3- Kunz R, Vist G, Oxman AD. Randomisation to protect against selection bias in healthcare trials. Cochrane Database Syst Rev 2007 ; 18 : MR000012. 4- Buist DS, Lacroix AZ, Brenneman SK, et al. A population-based osteoporosis screening program : who does not participate, and what are the consequences ? J Am Geriatr Soc 2004 ; 52 : 1130-7. 5- Fraenkel L, Rabidou N, Dhar R. Are rheumatologists treatment decisions influenced by patients age? Rheumatology (Oxford) 2006 ; 45 : 1555-7. 6- Grard S, Le Goff B, Berthelot JM, et al. Rponse 6 mois aux anti-TNF dans les formes axiales de spondylarthropathies selon la satisfaction ou non des critres de New-York et des recommandations de la Socit Franaise de Rhumatologie. Etude rtrospective de 175 patients. Joint Bone Spine 2008. Accept pour publication. 7- Fries JF, Krishnan E. Equipoise, design bias, and randomized controlled trials : the elusive ethics of new drug development. Arthritis Res Ther 2004 ; 6 : R250-5. 8- Halvorsen PA, Kristiansen IS, Aasland OG, et al. Medical doctors perception of the number needed to treat (NNT) : A survey of doctors recommendations for two therapies with different NNT. Scand J Prim Health Care 2003 ; 21 : 162-6. 9- Mancarella L, Bobbio-Pallavicini F, Ceccarelli F, et al. Good clinical responses, remission, and predictors of remission in rheumatoid arthritis patients treated with tumor necrosis factor-alpha blockers : the GISEA study. J Rheumatol 2007 ; 34 : 1670-3. 10- Zink A, Strangfeld A, Schneider M, et al. Effectiveness of tumor necrosis factor inhibitors in rheumatoid arthritis in an observational cohort study : Comparison of patients according to their eligibility for major randomized clinical trials. Arthritis Rheum 2006 ; 54 : 3399-407.

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Maladies rares

Maladie de Gaucher
Pat r i c k C h e r i n Service de Mdecine Interne I, CHU Piti-Salptrire, Paris

a maladie de Gaucher est une affection gntique rare, transmise sur le mode autosomique rcessif, dont la frquence est estime 1 cas pour 50.000 personnes. Cest la plus frquente des maladies de surcharge du lysosome. Dcrite en 1882 lors d' une thse Paris par P. Gaucher, elle se caractrise par un dficit en une enzyme lysosomiale, la glucocrbrosidase , qui catalyse la 1 re tape de la transformation du glucosylcramide (glucocrbroside) en glucose et cramide. Le glucosylcramide est un glycolipide complexe provenant essentiellement de la dgradation des membranes cellulaires des cellules hmatopotiques circulantes.

Caractristiques cliniques
Dbut Hpatosplnomgalie Hypersplnisme Atteinte osseuse Atteinte neurologique Dcs Prdominance

Type I
Enfant/adulte + +++ + +++ - +++ enfant/adulte Ashknaze

Type II
Nourrisson +++ ++ ++++ < 2 ans aucune

Type III
Juvnile +++ ++ + +++ ++ +++ 2me/4me dcennie aucune, Sude

Tableau 1 : Les 3 types de la maladie de Gaucher.

adoptent au cours de la maladie une morphologie caractristique (cellules de Gaucher ; Figure 1) par accumulation du glucosylcramide dans leurs lysosomes.

Signes caractristiques
Il existe 3 types de maladie de Gaucher (Tableau 1). Nous dcrirons uniquement le type 1 car il est le plus frquent (95% des cas) et sobserve principalement chez ladulte, associant organomgalie et signes osseux. Sa prvalence est plus leve chez les descendants EstEuropens. Le type 2 constitue la forme infantile (ge moyen de dbut 3 mois), avec atteinte neurologique d'volution aigu (syndrome extrapyramidal, atteinte des nerfs crniens, pilepsie myoclonique, syndrome pseudo-bulbaire) d'volution fatale en 9 mois en moyenne. Le type 3, ou forme juvnile, dbute chez l'enfant ou l'adolescent par une organomgalie et des signes osseux associs une atteinte neurologique subaigu simulant une affection dgnrative progressive (apraxie oculo-motrice, pilepsie myoclonique, dtrioration intellectuelle). Le dcs est habituel avant 30 ans.

Les manifestations cliniques de la maladie sont secondaires laccumulation de glucosylcramide dans les lysosomes des monocytes et macrophages tissulaires, notamment du systme hmatopotique, qui

Aspects gntiques
Cette affection est lie la mutation du gne codant pour la glucocrbrosidase, situ sur le bras long du chromosome 1. Sont actuellement connues plus de 150 mutations diffrentes. Les 5 mutations les plus frquentes sont : N370S, 84GG, L444P, IVS2 et Rec. Il nexiste gnralement pas de corrlation entre gnotype et phnotype, mais certains gnotypes sont associs des formes plus graves de la maladie (mutations L444P et D409H par exemple).

Figure 1 : Morphologie caractristique des cellules de Gaucher avec leur noyau excentr par accumulation du glucosylcramide dans leurs lysosomes.

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Maladie

de

Gaucher

L'atteinte splnique
La splnomgalie, constante, est le signe le plus prcoce. Le volume de la rate, corrl l'volution de la maladie, peut atteindre 10 20 fois la taille normale. Les infarctus splniques sont lorigine de douleurs abdominales. L'infiltration et les infarctus de la pulpe rouge de la rate aboutissent la fibrose splnique. La pancytopnie, en rgle modre, est s e c o n d a i re l a s p l n o m g a l i e e t l'hypersplnisme (mais aussi linfiltration mdullaire). Des anomalies des facteurs de la coagulation ou une thrombopathie sont beaucoup plus rares. Le risque infectieux, non rare chez ces patients, est li la leucopnie et des troubles du chimiotactisme des polynuclaires.

L'atteinte hpatique
Lhpatomgalie, prsente dans 80% des cas, peut saccompagner dune hypertension portale, consquence de l a f i b ro s e , e t d e v a r i c e s o e s o p h a giennes. Des anomalies biologiques (augmentation des phosphatases alcalines et des gamma-GT) sont notes dans 50% des cas. Bien que l'hpatosplnomgalie soit habituelle dans la maladie de Gaucher, la cirrhose et l'insuffisance hpato-cellulaire restent exceptionnelles.

Les signes radiologiques sont quasiconstants. Un trouble du remodelage osseux, qui touche initialement la partie proximale du tibia, est l' anomalie osseuse la plus frquente (80% des adultes), et se traduit par un largissement de la rgion mtaphysodiaphysaire de l'os, formant au maximum l'aspect en flacon d'Erlenmeyer (flacon en forme de trompette utilis en chimie ; Figure 2). Les autres anomalies radiologiques sont reprsentes par l'ostopnie et lostoporose trs frquentes et prcoces, a v e c l e u r s p ro p re s c o m p l i c a t i o n s (fractures et tassements vertbraux), les ostoncroses aseptiques des ttes fmorales, humrales ou des condyles, une dminralisation osseuse localise avec amincissement de la corticale des os longs, les infarctus osseux, responsables de crises douloureuses hyperalgiques avec impotence fonctionnelle, fivre et syndrome inflammatoire, les ostomylites aprs chirurgie, biopsie ou curetage osseux, et rarement les tumeurs osseuses formes de cellules de Gaucher. Lenvahissement mdullaire aggrave la pancytopnie lie lhypersplnisme.

Figure 2 : Elargissement de la rgion mtaphyso-diaphysaire de l'os, ralisant l' aspect en flacon d'Erlenmeyer .

ou dune hmaturie. Lattente cutane se caractrise par une pigmentation jaune brun de la face et des membres infrieurs. Latteinte pulmonaire relve de divers mcanismes : infiltrat des septas alvolaires, syndrome restrictif par dformation rachidienne, hypertension artrielle pulmonaire.

Examens biologiques
Outre les anomalies dj dcrites, l'augmentation des phosphatases acides tartrate-rsistantes (notamment de lisoenzyme 5b) est frquemment constate, de mme que des carences en vitamine D. A loppos, une hyperferritinmie est frquente, contrastant avec un fer srique normal, probablement par dysfonction m a c ro p h a g i q u e , d e m m e q u u n e lvation de lenzyme de conversion. L'association de la maladie de Gaucher avec une hypergammaglobulinmie polyclonale est frquente, secondaire la stimulation non spcifique des lymphocytes B par les cytokines macrophagiques. La maladie de Gaucher de type 1 peut se compliquer dans les formes tardives dhmopathies B, notamment de mylome. La chitotriosidase, synthtise par les macrophages activs, est un marqueur inconstant mais trs intressant de la maladie de Gaucher.

L'atteinte crbrale
L'atteinte neurologique est thoriquement absente dans le type 1, mais des publications rcentes ont mis en vidence la possibilit de syndrome Parkinsonien atypique et de neuropathies priphriques associs la maladie de Gaucher de type 1. Ces a t t e i n t e s n e u ro l o g i q u e s s o n t t r s diffrentes de celles observes dans les autres types de la maladie.

L'atteinte osseuse
Latteinte osseuse constitue la complication majeure des maladies de Gaucher de type 1. Les manifestations osseuses saggravent souvent aprs splnectomie par transfert du rservoir cellulaire vers los. Plus de 80% des patients atteints prsentent des lsions osseuses. L'ge de dbut des symptmes est trs variable. Les douleurs aigus, hyperalgiques lors d'un infarctus osseux, ou chroniques, sigent le plus souvent sur les os longs des membres infrieurs, les vertbres et le bassin.

Les autres signes de la maladie de Gaucher


L'asthnie est frquente avec retentissement sur la vie scolaire ou professionnelle. Latteinte des autres organes est exceptionnelle dsormais et souvent asymptomatique. Latteinte rnale est responsable dune protinurie

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Maladie

de

Gaucher

Diagnostic
Le diagnostic de la maladie de Gaucher doit tre envisag devant une hpatosplnomgalie, une pancytopnie et/ou des signes osseux inexpliqus. Il peut tre voqu sur la dcouverte de cellules de Gaucher (Figure 1) p a r p o n c t i o n s t e r n a l e , ponction-biopsie hpatique ou lors d'une splnectomie. Le diagnostic repose sur le dosage de lactivit de la glucocrbrosidase, objectivant une activit enzymatique infrieure 30% de la normale. Le dficit en glucocrbrosidase peut tre dcel dans la plupart des tissus : leucocytes circulants, culture de fibroblastes

cutans obtenus par simple biopsie, sur les urines ou les cellules amniotiques et des villosits choriales (diagnostic antnatal). Les patients htrozygotes (donc sains) ont une activit enzymatique variable, toujours suprieure 30% mais gnralement infrieure la normale.

Aspects thrapeutiques
En dehors des traitements symptomatiques (antalgiques, prothse ou ostosynthse pour les ostoncroses et les fractures pathologiques par des chirurgiens spcialiss dans ce type de

pathologies orphelines, biphosphonates . . . ), le traitement est dsormais substitutif. En effet, depuis 1991, la maladie de Gaucher est la 1re affection lysosomiale accessible un traitement par une enzyme de substitution, limiglucrase. Cette enzymothrapie substitutive a transform le pronostic de limmense majorit des patients atteints de maladie de Gaucher. Par ailleurs, existe depuis 2003 un rducteur de substrat, le miglustat, actuellement limit aux formes modres de la maladie et en cas de contre-indication limiglucrase.

Conflits dintrts : aucun

RFRENCES
1- Charrow J, Andersson HC, Kaplan P, et al. The Gaucher registry : demographics and disease characteristics of 1698 patients with Gaucher disease. Arch Intern Med 2000 ; 160 : 2835-43. 2- Cherin P, Sedel F, Mignot C, Schupbach M, Gourfinkel-An I,Verny M, Baumann I. Les manifestations neurologiques de la maladie de Gaucher de type 1 : vers une remise en cause de la classification actuelle ? Rev Neurol 2006 ; 162 : 1076-83. 3- Cherin P, Rose C, Roux-Serratrice C, et al. The neurological manifestations of Gauchers disease type 1 : the French observatoire on Gaucher disease (FROG). J Inherit Metab Dis (sous presse). 4- Grabowski GA. Phenotype, diagnosis and treatment of Gaucher's disease. Lancet 2008 ; 372 : 1263-71.

R E N C O N T R E S . . .

AMM europenne pour Prolia (denosumab)


La Commission Europenne a accord lAMM Prolia (denosumab), 60mg solution injectable, dans deux indications dont le traitement de lOstoporose Post Mnopausique (OPM) chez les femmes risque lev de fractures. Prolia (denosumab) est la premire biothrapie cible dans lOPM, qui inhibe la formation, la fonction et la survie des ostoclastes. Il inhibe spcifiquement le mdiateur essentiel de la rsorption osseuse : le Rank ligand. Dans une tude de phase III (tude pivotale FREEDOM), chez 7 808 femmes mnopauses ostoporotiques, Prolia a dmontr une rduction significative du risque fracturaire sur tous les sites (fractures de la hanche, vertbrales et non vertbrales), ainsi quune augmentation de la DMO, sur tous les sites cliniques aprs 1,2 et 3 ans de traitement. Les proprits pharmacologiques de Prolia permettent davoir non seulement une cible biologique prcise (lostoclaste), avec des effets puissants et rversibles, mais aussi un mode dadministration extrmement simple, une injection tous les 6 mois, ce qui est important dans la prise en charge dune maladie chronique comme lostoporose indique le Pr Thierry Thomas, (CHU St Etienne). Les donnes disponibles ce jour sur Prolia font tat dune tolrance globale, comparable au placebo. De plus, avec une injection sous-cutane tous les 6 mois, Prolia prsente un schma dadministration favorisant lobservance indique le Pr Philippe Orcel (Hpital Lariboisire Paris). De par son mcanisme daction spcifique et cibl sur linhibition du dveloppement des ostoclastes, le denosumab est tudi dans dautres pathologies. LAMM europenne de Prolia concerne ainsi galement lindication du traitement de la perte osseuse associe un traitement hormono-ablatif chez les hommes atteints de cancer de la prostate risque lev de fractures (tude HALT). Prolia, dans le traitement de lOPM sera commercialis conjointement par les laboratoires Amgen et GSK. Daprs un communiqu de presse de Amgen
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Actualits ECCEO 2010

Morceaux choisis
Adamah Amouzougan Rhumatologue CHU de Saint-Etienne

La qualit de los : de limage la mesure de la solidit osseuse


CC Gler a fait une mise au point sur les diffrentes approches de mesure de la solidit de los. Il a soulign les insuffisances de la mesure de la densit minrale osseuse par DXA mme sil sagit dune mthode fiable de prdiction du risque de fracture chez les patients non traits. Elle manque de prcision dans lvaluation osseuse de la rponse au traitement lchelle individuelle. Les nouvelles mthodes dimagerie osseuse telles que la tomographie haute rsolution (HRCT) ou limagerie par rsonance magntique haute rsolution (HRMR) permettent dvaluer la microarchitecture osseuse et permettent des mesures aux sites de fracture (rachis et hanche) et au niveau priphrique (tibia et radius). Lapprciation de la solidit ou des modifications microarchitecturales osseuses est donc plus facile.

Triparatide* : de la destruction osseuse la formation osseuse


Le rle physiologique de la parathormone (PTH) a t prcis par Stepan J. La PTH intervient dans le
* Symposium Satellite Eli Lilly, IOF WCO - ECCEO 2010

maintien de lhomostasie du calcium srique par lintermdiaire de la rsorption osseuse et de laugmentation de la rabsorption tubulaire du calcium. Lamplitude de la rsorption osseuse lie la PTH dpend de lintensit et de la dure du signal intracellulaire que constitue ladnosine monophosphate cyclique (AMPc) dans les ostoblastes. Ce signal rgule lexpression de nombreuses cytokines impliques dans le couplage ostoblaste-ostoclaste. Lactivation des ostoblastes est initie par lAMPc intracellulaire et la surexpression du Receptor Activator for Nuclear Factor B Ligand (RANKL) par rapport celle de lostoprotgrine (OPG) dans les ostoblastes. Le ratio RANKL/OPG augmente avec la fois la dure dexposition et la concentration de la PTH conduisant lhypercalcmie chronique et la perte osseuse (diminution de lpaisseur corticale et augmentation de la porosit corticale) telles quon lobserve avec lhyperparathyrodie primaire. Cependant ladministration de doses supra-physiologiques de PTH pendant des dures brves favorise la libration de plusieurs facteurs de croissance des gnes et la rponse anabolique osseuse. Cette possibilit est utilise en thrapeutique. Lorateur a rappel la diminution de 7,3% du risque relatif de fractures de fragilit non-vertbrales pour chaque mois de traitement par une dose de 20g de triparatide en administration intermittente (quotidienne) v e r s u s placebo. Ce rgime permet de diminuer de 65% 90% le risque de nouvelles fractures vertbrales de fragilit.

Il a t montr notamment chez lanimal laccumulation de micro-dommages dans los trait par bisphosphonate (BP). Lorateur a montr rcemment (Dobning H, Stepan J et al.,JBMR 2009) que le triparatide diminue laccumulation de micro-dommages au sein de los de femmes mnopauses ostoporotiques pralablement traites par alendronate. Lostoformation osseuse sous triparatide (Stepan J,Osteoporos Int 2010) est confirme par les donnes histologiques (biopsies osseuses iliaques paires) et par le suivi du marqueur de la formation osseuse (P1NP) 24 mois que ce soit chez les patients nafs de BP et ceux ayant reus au pralable un BP.

Rsultats 24mois du traitement par triparatide de lostoporose cortico-induite


Bobning H a prsent les rsultats de la rcente tude (Bone 2009) multicentrique, en double aveugle, comparant leffet sur la densit minrale osseuse (DMO), lincidence des fractures vertbrales sous triparatide versus alendronate parmi une population de femmes et dhommes en situation dostoporose cortico-induite. 277 femmes mnopauses, 67 femmes en pr-mnopause et 83 hommes avec une ostoporose cortico-induite (quivalent prednisone 5mg/j pendant 3mois, un T-score au rachis ou la hanche -2 ou

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Actualits

ECCEO

2010

Morceaux

choisis

moins de 2 fractures prvalentes) ont t randomiss pour recevoir soit du triparatide 20g/j soit de lalendronate 10mg/j. Les rsultats ont montr une augmentation significative de la DMO au rachis et la hanche 24 mois versus 18mois dans le groupe triparatide et de la DMO au niveau du rachis dans le groupe alendronate. 1 4 f r a c t u re s n o n - v e r t b r a l e s s o n t survenues dans le groupe triparatide et 10 dans le groupe alendronate. Cette diffrence nest pas significative. Il ny a pas eu de diffrence en termes de tolrance aux traitements. Il apparat donc une plus grande efficacit du triparatide versus

alendronate en termes daugmentation de la DMO au rachis chez les patients (que ce soit chez les hommes, chez les femmes non mnopauses ou chez les femmes mnopauses) en situation dostoporose cortico-induite et haut risque de fracture aprs 24 mois de traitement. Il ny a pas de diffrence significative en termes dincidence de fracture non-vertbrales. Le triparatide apparat comme une alternative thrapeutique dans la prise en charge des patients avec ostoporose cortico-induite et haut risque de fracture.

Conclusion
Lensemble des rsultats des tudes montrent une efficacit du triparatide la fois en termes de rduction du risque de fractures vertbrale et nonvertbrale et en termes daugmentation significative de la DMO au terme du traitement. Ces rsultats permettent galement dintgrer le triparatide dans la stratgie thrapeutique chez les patients hommes ou femmes (mnopauses ou non) en situation dostoporose corticoinduite avec un risque lev de fracture. La tolrance du traitement est bonne.
Conflits dintrts : aucun

P i e r r e Kh a l i fa -

Paris

Le point sur le dnosumab *


John Kanis (Sheffield) a rappel le f a rd e a u e t l e s c o t s i m p u t a b l e s lostoporose : une mortalit accrue lie aux fractures du col fmoral (1.5% des dcs en Sude, presquautant que le cancer du sein et plus que le cancer du pancras) ; une qualit de vie (estime en DALYs) rduite ; des cots annuels, en Europe, de lordre de 36 millions de livres sterling. Ego Seeman (Melbourne) a brillamment prsent limpact de linhibition du RANK Ligand sur le tissu osseux. Linhibition de lostoclastogense, supprimant rapidement et fortement le remodelage, prserve los des perturbations structurales et microarchitecturales qui accompagnent larrt
* Symposium Satellite AMGEN, IOF WCO - ECCEO 2010

des secrtions strogniques. La scrtion endogne accrue de parathormone et la rduction de lapoptose des ostoblastes qui en rsultent, augmentent lapposition osseuse au sein de cavits de rsorption moins profondes, ce qui contribue amliorer la structure et la rsistance osseuses. Socrates Papapoulos (Leiden) a rapport les rsultats de ltude FREEDOM portant sur 7868 femmes ostoporotiques ges de 60 90 ans, montrant que le dnosumab rduit de 68% le risque de nouvelles fractures vertbrales, de 20% le risque de fractures non vertbrales et de 40% le risque de fractures de hanche, versus placebo. Il a montr les rsultats plus rcents intressant le sous-groupe des femmes ges de 75 ans et plus : rduction de 64% du risque de fractures vertbrales et de 62% du risque de fractures du col fmoral.

Effets du dnosumab sur lhistologie et lhistomorphomtrie osseuses


L. Reid (Auckland, P345) a prsent les rsultats des biopsies osseuses pratiques chez 92 patientes de ltude FREEDOM (45 sous placebo et 47 sous dnosumab ; 68 24 mois, 47 36 mois et 23 aux 2 dates). Un os lamellaire, normalement minralis, a t observ dans toutes les biopsies. Un marquage la ttracycline tait prsent chez toutes les patientes sous placebo et 64% des patientes sous dnosumab, un double marquage chez 94% des femmes sous placebo et 19% des femmes sous dnosumab. Le nombre dostoclastes tait de 0.08/mm sous placebo et de 0.00/mm sous dnosumab. Les paramtres statiques et dynamiques de formation osseuse taient significativement rduits sous dnosumab. JP. Brown (Qubec, P346) a rapport les rsultats intrimaires des biopsies

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Actualits

ECCEO

2010

Morceaux

choisis

osseuses pratiques 12 36 mois aprs l a r r t d u d n o s u m ab c h e z q u a tre patientes ges de 54 65 ans. Ils m o n t re n t l e re t o u r d u re m o d e l a g e osseux, de la vitesse de minralisation et du taux de formation des valeurs situes dans les limites de la normale.

sous ranlate de strontium et sous alendronate, et montr la supriorit du ranlate de strontium sur ces paramtres. Bernard Cortet (Lille) a rappel les effets favorables du ranlate de strontium compar au placebo sur la rduction du risque de fractures vertbrales (- 33% dans ltude SOTI), du risque de fractures non vertbrales (- 15% dans ltude TROPOS) et du risque de fractures du col fmoral (43% chez les femmes haut risque). Il a rapport les rsultats plus rcents des donnes 8 ans. Il a soulign lintrt de lapproche dune valuation de la rduction du risque absolu de fracture et non pas seulement du risque relatif de fractures, dans la comparaison des diffrents traitements anti-ostoporotiques.

Le point sur le ranlate de strontium


Effets sur les paramtres qualitatifs osseux **
Dieter Felsenberg (Berlin) a rappel limportance des proprits structure l l e s e t m a t r i e l l e s d e l o s , d e l a gomtrie des os la minralisation, de los trabculaire et de los cortical, dans la rsistance osseuse. Il a prsent les derniers dveloppements technologiques, notamment la micro-QCT, permettant lvaluation de ces paramtres. Ren Rizzoli (Genve) a montr les effets favorables du ranlate de strontium sur la vitesse dapposition osseuse en os trabculaire, les surfaces ostoblastiques et lpaisseur corticale, laugmentation du nombre de traves et la rduction des distances intertrabculaires. Il a tabli un lien entre lamlioration des proprits microarchitecturales de los trabculaire dune part, laugmentation de lpaisseur corticale et de la surface corticale au col fmoral dautre part, et laugmentation importante de la rsistance aux forces de pression (le module de section) au col, mais aussi au niveau de la diaphyse fmorale et de la rgion intertrochantrienne. Dans une tude in vivo, par micro-QCT, au niveau du tibia distal, mene chez 88 femmes ostoporotiques, il a compar lvolution de ces paramtres qualitatifs

conditions proches de celles observes in vivo. Dans les cultures dostoblastes isols, le ranlate de strontium augmente les marqueurs de diffrentiation ostoblastique, le collagne de type 1 et les phosphatases alcalines, la phase prcoce comme la phase tardive de la diffrentiation ostoblastique. A la phase tardive de la d i ff re n t i a t i o n o s t o b l a s t i q u e , l e ranlate de strontium augmente aussi les marqueurs de la diffrentiation des ostoclastes (rapport OPG/RANKL). Dans les cultures dostoclastes isols, le ranlate de strontium inhibe la diffrentiation ostoclastique comme le montre linhibition de la fusion des cellules mononucles, prcurseurs des ostoclastes, et la rduction de lexpression du gne TRAP. J. Collette (Lige, P736) suggre que la rduction de la diffrentiation des ostoclastes passait par laugmentation de la scrtion dostoprotgrine (OPG) et du rapport OPG/RANKL, observe dans une sous-population de 2682 femmes de ltude TROPOS, dans le groupe trait par ranlate de strontium compar au groupe placebo. MS. Rybchyn (Sydney, P396) a montr que les effets ostogniques du ranlate de strontium font intervenir la signalisation Wnt canonique, un rgulateur cl de lostogense, par une baisse de la sclrostine. Le ranlate de strontium rduit le niveau de lexpression de la sclrostine, une protine scrte par lostocyte, qui inhibe la formation du complexe Wnt/LRP. Il en rsulte une augmentation de la minralisation, de lactivit transcriptionnelle de Wnt3a et de la bta-catnine, la stabilisation de la bta-catnine dans le cytosol puis sa translocation dans le noyau.

Mcanismes de leffet dcouplant du ranlate de strontium


Plusieurs prsentations ont permis de mieux comprendre le mode daction original du ranlate de strontium sur los. O. Bruyre (Lige, P737) a rapport les effets du ranlate de strontium sur les marqueurs osseux dans les tudes pivotales menes dans lostoporose post-mnopausique. Compar au p l a c e b o , l e r a n l a t e d e s t ro n t i u m augmente les marqueurs de la formation osseuse tmoins de lactivit des ostoblastes (P1NP) et rduit les marqueurs de la rsorption osseuse tmoins de lactivit des ostoblastes (NTX urinaires). Cet effet dcouplant impliquerait le rcepteur sensible au calcium. Dans des co-cultures dostoblastes et dostoclastes, M. Van Driel ( R o t t e rd a m , P 3 9 5 ) a c o n f i r m l e s rsultats observs dans les cultures isoles de chaque cellule, dans des

** Symposium Satellite SERVIER, IOF WCO - ECCEO 2010

Conflits dintrts : participation comme orateur diffrents Symposia sponsoriss par lAlliance pour une meilleure sant osseuse, Servier, Amgen, GSK.

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Sym pos i u m

Lapport de Cimzia dans la prise en charge de la PR*


Journes nationales de Rhumatologie - Saint-Malo, Mai 2010
Pa s c a l H i l l i q u i n Service de Rhumatologie, Centre Hospitalier Sud-Francilien, Corbeil-Essonnes

e certolizumab pegol (CZP) sera le prochain inhibiteur du TNF commercialis fin 2010 pour le traitement de la polyarthrite rhumatode (PR) par le laboratoire VCB Plasma ( C i m z i a ) . C e t t e m o l c u l e a u n e structure originale. Il sagit dun anticorps anti-TNF humanis dpourvu de fragment Fc, compos du fragment Fab dune immunoglobuline et de deux molcules de polythylne glycol (PEG). La pgylation, couramment utilise dans l i n d u s t r i e p h a r m a c e u t i q u e , o ff re plusieurs avantages thoriques, savoir une demi-vie plus longue, denviron 14 jours, et une diffusion facilite vers les sites inflammatoires. Labsence de fragment Fc augmente laffinit pour le TNF et limite par ailleurs les fonctions effectrices et la toxicit cellulaire de la molcule. Il a ainsi t dmontr que le CZP ne fixe pas le complment, nentrane pas de cytotoxicit mdiation cellulaire dpendante des anticorps, ninduit pas lapoptose des lymphocytes sanguins ni la dgranulation des polynuclaires neutrophiles. Les tudes RAPID 1 et 2 ont inclus des patients ayant une PR active traite par mthotrexate (MTX) depuis au moins 6 mois, une dose hebdomadaire d'au moins 10 mg. L'tude RAPID 1 comportait 3 bras thrapeutiques : MTX + placebo (n=199); MTX + CZP la dose de 400 mg par voie sous-cutane (SC) aux semaines 0, 2

et 4, puis 200 mg SC toutes les 2 semaines (n=393); MTX + CZP 400 mg en SC toutes les 2 semaines (n=390). les principaux critres d'valuation taient la progression structurale 52 semaines et le taux de rpondeurs ACR 20 24 semaines. Les rsultats prsents concernent les deux premiers groupes et montrent une proportion de rpondeurs ACR 20 significativement suprieure dans le groupe CZP, manifeste ds la fin de la 1 re semaine et persistant tout au long des 52 semaines de l'tude. La proportion de rpondeurs ACR 50 tait quant elle manifeste ds la 2 me semaine et celle des rpondeurs ACR 70 ds la 4 me semaine, les diffrences intergroupes restant galement statistiquement significatives tout au long de l'tude. La proportion de rpondeurs ACR 20, 50 et 70 tait respectivement de l'ordre de 60, 40 et 20% chez les patients traits par CZP. Une rduction significative de la fatigue tait galement observe dans le groupe de patients sous CZP. L'tude RAPID 2 a compar les trois mmes groupes thrapeutiques, les effectifs tant respectivement de 127, 246 et 246. Le critre principal d'valuation tait la proportion de rpondeurs ACR 20 24 semaines. Les rsultats sont superposables ceux de RAPID 1, avec une efficacit manifeste ds la fin de la 1 re semaine de traitement et l'obtention d'un plateau partir de 12 semaines. Une amlioration significative du score HAQ a t mise en vidence sous CZP ds les premires semaines

de traitement. L'analyse structurale pratique 52 semaines dans RAPID 1 et 24 semaines dans RAPID 2, montre des variations significativement moins importantes sous CZP par rapport l'inclusion, du score total de Sharp modifi par van der Heijde, du score d'rosions et du score de pincement. Les donnes de tolrance actuellement disponibles avec le CZP concernent 2367 patients traits pour une PR, avec une dure moyenne de traitement de 20,6 mois et une exposition totale de 4.065 patients annes. Elles sont comparables celles observes avec les autres inhibiteurs du TNF disponibles, notamment en terme d'infections. Le taux d'infections svres a t calcul 5,3/100 patients annes. Trente cas de tuberculose et 5 cas d'infections opportunistes ont t recenss. La frquence des ractions au point d'injection est plus faible qu'avec les autres inhibiteurs du TNF injects par voie SC, de l'ordre de 2%. Le CZP est un nouvel inhibiteur du TNF, caractris par une structure originale avec absence de fragment immunoglobulinique Fc et incorporation de molcules de PEG. Le CZP est efficace dans la PR sur le plan symptomatique et structural. Cette molcule se distingue par sa rapidit d'action et la faible incidence des ractions locales au point d'injection.

* Symposium des Laboratoires UCB Pharma avec A. Perdriger, RM. Flipo, A. Saraux

Conflits dintrts : aucun

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Congrs

La goutte, pas si facile ? *


Journes annuelles du Centre Viggo Petersen 25/26 Mars 2010

Vra Lemaire -

Service Rhumatologie Hpital Saint Antoine, Paris

Faire face aux diagnostics difficiles de goutte


Pr Thomas Bardin , Paris

Le diagnostic de goutte est facile lorsquil sagit dune inflammation aigu, chez un homme plthorique, localise la mtatarso-phalangienne, ayant des antcdents de crise articulaire aigu, sensible la colchicine (rapidement en 1 3 jours), avec ventuellement des tophus et une uricmie leve. Ce diagnostic facile figure dans la 1 re recommandation de lEULAR pour le diagnostic de la goutte et suffit. Mais d a n s l a 2 m e re c o m m a n d a t i o n s i l e diagnostic napparat pas certain, il demande une identification des microcristaux dacide urique. Or il est de nombreux cas de goutte atypique par la localisation (rachis, temporomaxillaire) ou par le nombre darticulations ( polyarthrite). Il faut alors saider de luricmie, de lexamen du liquide articulaire et de lchographie. Dans la majorit des cas luricmie est suprieure 60mg/l (360mol/l) et une uricmie infrieure ce taux est la cible du traitement recommande par lEULAR. Il faut rappeler que le point de solubilit de lurate de sodium est plus

* Symposium la goutte pas 6 facile ? au cours des 55mes journes annuelles du centre Viggo Petersen (Laboratoires Menarini et Ipsen)

lev : 408mol/l 37 ; il diminue dans le liquide articulaire et avec le froid. La majorit des goutteux a une uricmie suprieure 60mg/l, mais la valeur de luricmie a une trs mauvaise spcificit : 90% des hyperuricmiques ne sont pas goutteux. Sa sensibilit est aussi imparfaite car elle peut sabaisser pendant la crise. Il est propos le score de Nijmegen : homme, antcdent, acm en un jour, rougeur, premire mtatarso-phalangienne, hypertension artrielle ou antcdent cardiov a s c u l a i re , u r i c m i e s u p r i e u re 60mg/l. Lexamen du liquide articulaire met en vidence les urates sous forme daiguilles birfringence ngative en lumire polarise, qui peuvent tre identifis dans les tophus et aussi dans les articulations asymptomatiques ayant t le sige dune crise. Ces cristaux disparaissent avec le traitement hypo-uricmiant. Mais il existe des discordances entre les laboratoires. La technique didentification des cristaux fait partie des objectifs de lenseignement des internes en rhumatologie. Lchographie peut montrer un double contour cartilagineux et des microtophus non visibles. Lchographie peut tre faite la mtatarso-phalangienne le plus souvent mais aussi au genou. Les dpts visibles en chographie disparaissent sous traitement hypouricmiant.

Goutte, alimentation et rgime


Dr Pascal Richette , Paris

Dans le suivi de 51529 professionnels de sant gs de 40 70 ans (5,2% avec un diagnostic de goutte taient exclus), un index de masse corporelle suprieur 25 augmente lincidence de la goutte 1,95 et un IMC suprieur 30 une augmentation de lincidence 2,33. Une prise de poids augmente aussi lincidence de la goutte: de 5kgs 1,36 et de 15kgs 1,72. Deux tiers des nouveaux cas de goutte sont lis la surcharge pondrale. Les aliments riches en purine sont les viandes (risque augment 1,41 pour une consommation se situant dans le quintile suprieur), les poissons (1,51). Mais la consommation de lgumes pourtant riches en purines ne laugmente pas 0,96.Lalcool est un facteur de risque reconnu : surtout la bire 2,51, les alcools forts 1,60 mais pas les vins 1,05. Les sodas sucrs (plus de 2/j) augmentent le risque 1,85 et aussi les jus de fruit 1,78 et mme les fruits 1,43. Lhyperuricmie est la rsultante de lalimentation et du dfaut gntique qui diminue lexcrtion rnale de lacide urique. La perte de poids diminue luricmie et le risque de goutte: une perte de poids de 5kgs diminue le risque de goutte 0,61; les produits laitiers aussi avec une diminution de 50% car

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La goutte, pas si facile ?

ils augmentent lexcrtion urinaire de lacide urique. Mais il ny a pas cet effet de la supplmentation en calcium. Diminuent aussi luricmie la vitamine C, les cerises, le caf, la pratique sportive. Il faut nanmoins rappeler que le rgime na quun faible impact sur luricmie, mais quil faut interdire bire, alcools forts et sodas sucrs, limiter viandes, crustacs, abats et encourager laitages maigres et la perte de poids.

Goutte et traitement des patients complexes


Pr Grard Chals

dose-dpendante et on peut augmenter la posologie 600-800mg (300mg sont recommands dans le Vidal). Mais la compliance nest pas toujours bonne, linsuffisance rnale oblige diminuer les doses et il existe des interactions mdicamenteuses et des intolrances. En pratique seuls 3% des patients sont traits par plus de 300mg/j. En cas druption cutane survenant sous allopurinol il ne faut jamais rintroduire le traitement. Le DRESS syndrome est de survenue rapide, ses facteurs de risque en sont lge, linsuffisance rnale et une rintroduction. Son volution est grave avec une dfaillance viscrale. Le probncide est un uricosurique, utilis la dose de 2 3g/j ; il nest pas efficace en cas de clairance infrieure 50ml/mn. La benzbromarone a une utilisation limite, il faut exercer une surveillance hpatique. Les uricosuriques impliquent une diurse abondante, une alcalinisation des urines et peuvent entraner une hyperuricurie. La rasburicase qui est injectable, est utilise dans les gouttes rfractaires et expose des sensibilisations. Les anti-IL1 ont t utiliss dans des cas anecdotiques (canakinumab et rilonacept) avec succs. Les corticodes sont efficaces la dose de 30mg/j mais avec les inconvnients de cette posologie. Linfiltration intraarticulaire de corticodes peut combattre linflammation locale. La goutte avec insuffisance rnale est de traitement difficile tant donn la toxicit de la colchicine, la diminution obligatoire des doses dallopurinol. Ce mdicament en peut tre associ la

Les co-morbidits sont frquentes chez les goutteux surtout gs et il est des arthropathies goutteuses rfractaires. On sait que lobjectif du traitement de la goutte est de rduire luricmie au dessous de 60mg/l. La goutte rfractaire est caractrise par des manifestations cliniques volutives et ou une uricmie suprieure 60mg/l, ce qui est le cas de 100000 300000 goutteux sur 3 millions aux Etats-Unis. Il peut y avoir un retard de prescription des hypo-uricmiants, un chec de titration, une intolrance au traitement ou une adhsion mdiocre. Parmi les diffrents traitements on dispose du febuxostat et de lallopurinol qui inhibent la xanthine oxydase, de la benzbromarone qui inhibe URAT1 et de luricase. On dbute le traitement hypo-uricmiant aprs la deuxime crise dans lanne, en cas dinsuffisance rnale ou de tophus. Lallopurinol peut tre utilise quelle que soit luricurie, il a une efficacit

ciclosporine chez les transplants, ce qui peut tre rsolu par le recours au mycophnolate moftil. La goutte des diurtiques se rencontre surtout chez la femme ge. Chez le sujet g il y a souvent de multiples facteurs de risque. On peut traiter lhypertension artrielle par le losartan qui est hypo-uricmiant. Le febuxostat est un inhibiteur slectif de la xanthine oxydase, non purinique. Il a fait lobjet dtudes de phase II et III. Dans 48% 65% des cas il permet dobtenir une uricmie infrieure 60mg/l versus 20% avec 300mg dallopurinol. Lefficacit est plus importante q u a n d l u r i c m i e e s t s u p r i e u re 100mg/l. Il reste efficace en cas dinsuffisance rnale. Dans ltude CONFIRMS de 2269 patients suivis 6 mois, il a t suprieur la dose de 80mg/j qu 40mg/j et 300mg dallopurinol, galement chez les insuffisants rnaux modrs. Si la colchicine nest pas poursuivie 6 mois mais 2 mois comme dans cet essai, les crises linitiation du traitement hypo-uricmiant sont nombreuses. Il ny a pas plus dhpatotoxicit avec le febuxostat quavec lallopurinol. Il avait t not dans les premires tudes une augmentation des vnements cardiovasculaires 1,4% versus 0,7%, ce qui n a p a s t re t ro u v d a n s l t u d e CONFIRMS. Il nest donc pas recommand dans les insuffisances cardiaques ou les cardiopathies ischmiques. Une surveillance hpatique est recommande. Il ny a pas dadaptation posologique en cas dinsuffisance rnale, ni chez les sujets gs. Rappelons quil ny a pas dindication traiter les hyperuricmies asymptomatiques.
Conflits dintrts : aucun

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Rflexions dartistes

Philippe Francq et Largo Winch font la fte !


Pat r i c k S i c h r e Rhumatologue, Paris

roman et je suis aussitt conquis car ce type de hros qui mest dj familier.

ette anne, les crateurs de Largo Winch, Jean Van Hamme au scnario et Philippe Francq au dessin, ftent les 20 ans de leur hros. Naissance qui se caractrise par quelques particularits. Festoyons et coutons Philippe Francq !

C
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> PS : Pourquoi dites vous dj familier ? PF : Quelques annes auparavant javais crit un scnario pour une BD qui mettait en scne un hros milliardaire, qui vivait sur un 3 mats, habitait une le grecque mais contrairement Largo ne travaillait pas. Il tait attaqu par des terroristes iraniens qui cherchaient envahir une le prive appartenant un riche saoudien. Mais en ce temps l mon histoire na jamais intress les diteurs. Donc quand Van Hamme ma propos Largo je nai pas hsit, non seulement parce que le scnario mintressait mais aussi en raison du hros que javais en tte mme si mon histoire initiale ntait videment pas celle de Largo Winch.

magazine du groupe W lequel propose des articles de fond aussi bien conomiques que politiques. Sans oublier le parrainage par Largo Winch de courses de trot dont les premires ont t organises Vincennes en fvrier dernier.

> PS : Quelle tait votre vie avant Largo Winch ? PF : Je me destinais des tudes de chimie-biologie pour devenir chercheur. Mais lpoque comme les dbouchs taient fort limits la seule solution tait de partir en Afrique. Je me suis donc inscrit lcole Saint-Luc parce que jtais aussi attir par la peinture, le pastel. > PS : Saint-Luc ? Clbre cole belge
do sont sortis nombre de futurs clbres dessinateurs de BD ? PF : Au dbut le dessin maidait seulement prparer la peinture. Puis je me suis concentr sur le trait pour dessiner les personnages. Puis je me suis intress de plus en plus aux personnages mme. Comment leur donner une vie sur le papier, les faire vivre dune image une autre, donner cette illusion que le cinma connat aussi. Ainsi me suis-je orient vers la BD. PS : Q u a v e z - v o u s d o n c p u b l i comme albums de BD avant Largo Winch ? PF : Mes deux premiers albums taient intituls Des Villes et des Femmes parus aux ditions Dargaud sur un scnario du Bob de Groot. Car les

Patrick Sichre : peut-on dire que Largo Winch serait n deux fois ? Philippe Francq : Largo a en effet eu droit deux naissances, bien sr du mme pre : Jean Van Hamme. Premire naissance : Van Hamme publie Largo W i n c h e n ro m a n . R o m a n q u i l f a i t adapter en bandes dessines pour le public amricain. Mais cette deuxime naissance ne rpond pas aux vux du crateur car les premires planches dessines par un auteur new-yorkais ne le satisfont pas. Il rachte donc les planches et rcupre ses droits. Je me prsente lui cette poque car jtais en qute dun scnario. Il me fait lire le

PS : Que nous proposez-vous pour fter les 20 ans de Largo Winch ? PF : Plusieurs concepts sont prvus le long de cette anne. Un jeu sur internet faisant participer linternaute qui devient un collaborateur du groupe W dirig par Largo Winch. Des ditions spciales dalbums sortent ds janvier avec un sommet en novembre : un coffret spcial en forme de caisse lingots : Largold ! A cela sajoute un mensuel intitul le

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Philippe

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femmes ont toujours eu une grande importance pour moi. Deux autres albums sont ensuite ns de scenarii de Francis Delvaux toujours chez le mme diteur. Cette priode ma permis de faire voluer mon style.

> PS : Comment, ce propos, qualifieriez-vous votre style ? PF : Je nai pas limpression davoir un style. Il faut une masse de dessin, normment de travail pour acqurir un

style. Je sais par contre que le got peut v o l u e r. J e s u i s u n h o m m e d e l a campagne et au dbut de Largo Winch je dtestais dessiner tout ce qui se rapportait la ville. Javais une rpulsion pour les grands ensembles urbains par exemple. Je plaais de la vgtation partout, jusquau milieu du penthouse de Largo. Depuis jai apprivois la ville, je me la suis approprie. La ville peut tre belle si on la cadre dune certaine manire.

> PS : Pour ses 20 ans Largo Winch sinvite dans les colonnes dune revue de rhumatologie. Ne craignez-vous pas qu force de recevoir coups et blessures Largo soit un jour perclus darthrose ? PF : Je pense plutt que je serai perclus bien avant lui (sourire)
Propos recueillis par Patrick Sichre Conflits dintrts : aucun

R E N C O N T R E S . . .

Novartis Sant Familiale lance VoltarenPlast 1%


Il sagit dun traitement des traumatismes bnins douloureux : foulures, entorses, contusions, partir de lge de 15 ans, sous forme dune compresse adhsive imprgne de diclofnac 1 %. Sa posologie simple, une application matin et soir sur la zone douloureuse, et sa prsentation prte lemploi devraient favoriser lobservance. Prix public conseill : 13,90 Conditionnement : 5 empltres mdicamenteux Posologie : 1 empltre matin et soir Daprs un communiqu de presse de Novartis

DOS AU MUR : une initiative de la Socit de Rhumatologie en partenariat avec Pfizer


Depuis le 23 mai dernier et jusquau 27 juin, en tlvision, radio, presse et web, la Socit Franaise de Rhumatologie (SFR), en partenariat avec Pfizer, sest engage dans une campagne de sensibilisation sur la Spondylarthrite Ankylosante. Pour cette campagne intitule : Dos au mur , lancien footballeur et comdien Frank Lebuf, sengage pour cette cause. Il livre un message fort : Cette maladie du dos insidieuse se traite bien si on la dpiste temps . Le dispositif mdia est puissant, du spot TV pendant 5 semaines au web viral et sur les ondes de radio (avec une seconde vague dbut octobre). Daprs un communiqu de presse de Pfizer

Rencontres dExperts en Rhumatologie (RER) : des recommandations la pratique


(mai 2010 Chantilly)
Prsides par le Pr Xavier Le Lot (Rouen) et le Pr Alain Cantagrel (Toulouse) Depuis plusieurs annes, Abbott a engag un partenariat avec les rhumatologues hospitaliers et libraux, pour les aider dans leur pratique travers diffrentes actions de formation, des ateliers, des runions post-congrs Les Rencontres dExperts en Rhumatologie (RER) font partie depuis 2004 des rendez-vous les plus attendus. Cette anne Chantilly, trois domaines ont t abords pendant ce week-end (Ateliers et analyse de la littrature) : Le diagnosticde la PR : les critres ACR/EULAR 2010 Le traitement de la PR rcente, active et svre lheure ou tight control Le traitement de la PR modrment active avec rponse inadquate au MTX Les Points Rencontres seront lautomne une dclinaison des RER dans les rgions : 30 runions sont prvues en France partir de septembre 2010. En 2009, prs de 650 rhumatologues ont ainsi particip aux Points Rencontres. Daprs une confrence de presse de Abbott

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