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FACULDADES INTEGRADAS IPIRANGA CURSO DE TECNOLOGIA EM RADIOLOGIA

DANIELE FONSECA SABATE

FIBROSE SISTMICA NEFROGNICA: RELAO COM O USO DE MEIO DE CONTRASTE BASE DE QUELATOS DE GADOLNIO

BELM 2012

DANIELE FONSECA SABATE

FIBROSE SISTMICA NEFROGNICA: RELAO COM O USO DE MEIO DE CONTRASTE BASE DE QUELATOS DE GADOLNIO

Trabalho de Concluso de Curso apresentado s Faculdades Integradas Ipiranga como requisito obrigatrio para obteno de grau em Radiologia, na tipologia monografia. Orientador: Prof. Esp. Anderly da Silveira Pantoja

BELM 2012

DANIELE FONSECA SABATE

FIBROSE SISTMICA NEFROGNICA: RELAO COM O USO DE MEIO DE CONTRASTE BASE DE QUELATOS DE GADOLNIO

Trabalho de Concluso de Curso apresentado s Faculdades Integradas Ipiranga como requisito obrigatrio para obteno de grau em Radiologia, na tipologia monografia. Orientador: Prof. Esp. Anderly da Silveira Pantoja Data: / / Daniele Fonseca Sabate

Banca examinadora: __________________________________________________ Orientador: Esp. Anderly Pantoja __________________________________________________ Prof. Ms. Dirceu Santos __________________________________________________ Prof. Esp. Fbio Wan-Meyl

Dedico este trabalho aos meus grandes mestres: meus pais, Adalberto Sabate e Laides Fonseca, que no s me educaram, como me ensinaram a ver a vida pelas lentes do amor. Daniele Sabate

AGRADECIMENTOS Inicio meus agradecimentos com uma meno especial a Deus que tudo me permitiu at aqui, atravs do seu infinito amor, bondade e misericrdia. Sem ELE no conseguiria realizar nada em minha vida, incluindo mais essa etapa. Aos meus pais, Adalberto e Laides, por todo o apoio durante toda a minha vida, nunca deixando de me oferecer um amor incondicional. Obrigada por tudo e principalmente pelo empenho na minha formao profissional. Peo perdo pelos anos de ausncia que se fizeram necessrios, momentos em que no deixei de pensar em vocs. Agradeo, de forma especial, ao Jorge, que me apoiou em todo o processo de desempenho deste trabalho. Obrigada pelos anos de convivncia. A minha irm Gisele, por estar sempre presente em minha vida. Aos colegas do Hospital Porto Dias, obrigada pela pacincia a me auxiliarem face as minha limitaes. Durante a finalizao desta monografia, vrios amigos se monstraram solcitos e dispostos a ajudar. Gostaria de tentar, aqui, expressar o meu sincero agradecimento a esses mestres exemplares: Dirceu Santos, Layse Santos, Fbio Wan-Meyl e Sleiman Cerbino. A todos os professores que contriburam para meu aprendizado neste curso e aos colegas queridos, pelo prazer de aprendermos juntos, colaborando uns com os outros, com muita gentileza e amizade. Ao meu grande mestre, orientador e amigo Anderly Pantoja, que no s me orientou durante o desenvolvimento e defesa deste trabalho, como tambm vem me conduzindo no caminho rduo da nossa profisso . Obrigada por sua extrema boa vontade, empenho pessoal e profissional para que, no somente eu, mas qualquer um que queira aprender possa ser melhor aluno e/ou profissional a cada dia. Ofereo minha gratido, admirao e respeito. Daniele Sabate

Aplicar-se em grandes invenes, iniciando pelos mnimos detalhes, no tarefa para mentes comuns, descobrir que maravilhas se escondem em coisas triviais e infatins um trabalho para talentos super-humanos. Galileo Galilei

RESUMO A fibrose sistmica nefrognica (FSN), anteriormente conhecida como dermopatia fibrosante nefrognica (DFN), uma das principais preocupaes dos nefrologistas e radiologistas. Esta entidade foi descrita pela primeira vez em 1997, em receptores de transplante renal com funo alterada, expostos a agentes de contraste base de quelatos de gadolnio, utilizados na ressonncia magntica. Mais de 215 casos de FSN foram descritas no registro DFN / FSN. FSN uma doena fibrosante que envolve predominantemente a pele, mas tambm afeta os rgos sistmicos, tais como o fgado, o corao, os pulmes, o diafragma, e o msculo esqueltico. Ela est associada deficincia fsica grave e morte quando sobrevm doena multissistmica. A causa da FSN desconhecida; no entanto, a disfuno renal est presente em todos os casos. Aproximadamente 90% dos pacientes descritos no registro da Associao Europeia de Dilise e Transplante (ESRD), passam por hemodilise ou dilise peritoneal. Os demais tm doena renal crnica (DRC) ou desenvolvimento da FSN na configurao de leso renal aguda (LRA). Assim, a doena renal um requisito para a FSN ocorrer. Como nem todos os pacientes com doena renal expostos ao Gd desenvolveram a FSN deve-se considerar a hiptese de que um gatilho seja necessrio para definir o processo de fibrose.

Palavras-chave: Quelatos de Gadolnio. Doena Renal. Fibrose Sistmica Nefrognica. Ressonncia Magntica.

ABSTRACT The nephrogenic systemic fibrosis (NSF),theretofore knew like nephrogenic fibrosing dermopathy (NFD) is the most worry of the nephrologists and radiologists. That entity was described in the first time in 1997, by receivers of renal transplantation with altered function, exposed to contrast agents based on gadolinium chelates, used in MR. More then 215 cases of NSF were demonstrated in the NFD/NSF registry. NFS is a fibrosing disease that involved predominantly the skin, but infect the systemic organs too. As like liver, the heart, the lungs, the diaphragm and skeletal muscle. It is associated severe physical disability and death when multisystem disease. Why NFS happens, its unknown. However the dysfunction renal there is in all cases. Around 90% of the patients described on European Dialysis and Transplant (ESRD)registry they need to do hemodialysis or peritoneal dialysis. The other have disease chronic renal (DCR) or development of the NSF in the setting of the acute kidney injury (AKI). Thus the renal disease is a requirement to NSF happen. No all the patients with renal disease exposed to gadolinium develop NSF can considered the hypothesis that a trigger be necessary to define the fibrosis process. Key-words: Gadolinium chelates of. Kidney Disease. Nephrogenic systemic fibrosis. Magnetic Resonance.

LISTA DE ABREVIATURAS E SIMBOLOS % ACR B0 Cu Da DFN DRC ESUR FC FDA Fe FSN Gd IFG IRC IRM MC RM Ml ml/min mmol/Kg RF RFG RM SNC T1 T2 TC TFG TST VME Zn Por Cento American College of Radiology Campo magntico externo on Cobre Dalton Dermopatia Fibrosante Nefrognica Doena Renal Crnica European Society of Urogenital Radiology Fibrocitos Circulates Food and Drug Administration on Ferroso Fibrose Sistmica Nefrognica on Gadolnio ndice de Filtrao Glomerular Insuficincia Renal Crnica Imagem por Ressonncia Magntica Meio de Contraste de Gadolnio Mililitro Mililitros por minutos Milimol por quilo Radiofrequncia Ritmo de Filtrao Glomerular Ressonncia Magntica Sistema Nervoso Central Recuperao da Magnetizao do Plano Longitudinal Declnio da Magnetizao do Plano Transversal Tomografia Computadorizada Taxa de Filtrao Glomerular Tiossulfato de Sdio Vetor de Magnetizao Efetiva on Zinco

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LISTA DE FIGURAS Figura. 1 . Movimento do tomo de hidrognio (Mazzola A., 2009)................................... 19 Figura. 2. Prtons de hidrognio sob ao do campo magntico externo aplicado. Os prtons se distribuem em dois nveis de energia, sendo que um pequeno nmero maior de prtons se alinha paralelamente .............................................................................................................. 19 Figura 3. Demonstraes do ngulo de inclinao de 90 aps o pulso de RF .................... 20 Figura 4. Exemplos de ligantes macrocclicos ...................................................................... 25 Figura 5. Estrutura qumica do composto Magnevist ............................................................ 26 Figura 6. Estrutura qumica do composto Omniscan ............................................................ 26 Figura 7. Estrutura qumica do composto MultiHance ......................................................... 27 Figura 8. Estrutura qumica do composto Primovist ............................................................. 27 Figura 9. Estrutura qumica do composto Vasovist ............................................................... 28 Figura 10. Estrutura qumica do composto Dotarem ............................................................. 28 Figura 11. Estrutura qumica do composto ProHance ........................................................... 29 Figura 12. Estrutura qumica do composto Gadovist ............................................................ 29 Figura 13. FSN envolvendo pernas e mos possvel observar o endurecimento, o edema, erupes cutneas e contraturas articulares ........................................................................... 33 Figura 14. Mecanismo especulativo pelo qual o Gd pode provocar a FSN ......................... 35

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SUMRIO

1 INTRODUO ................................................................................................................ 14 2 OBJETIVOS ..................................................................................................................... 16 2.1OBJETIVO GERAL ....................................................................................................... 16 2.2 OBEJIVOS ESPECFICOS........................................................................................... 16 3 4 5 6 7 METODOLOGIA.......................................................................................................... 17 RESSONNCIA MAGNTICA .................................................................................. 18 AGENTES DE CONTRASTE ...................................................................................... 22 REAES ADVERSAS AOS AGENTES DE CONTRASTE DE GADOLNIO ...... 31 FIBROSE SISTMICA NEFROGNICA ................................................................... 32

4.1 IMAGEM POR RESSONNCIA MAGNTICA ........................................................ 21 5.1 GADOLNIO E QUELATOS DE GADOLNIO ......................................................... 22

7.1 INCIDNCIA ................................................................................................................ 34 7.2 FISIOPATOLOGIA ...................................................................................................... 35 7.3 CURSO CLNICO......................................................................................................... 36 7.4 DIAGNSTICO E HISTOPATOLOGIA ..................................................................... 37 7.5 TRATAMENTO E PROGNSTICO .......................................................................... 37 8 IDENTIFICANDO GRUPOS DE ALTO RISCO ........................................................ 39 RISCO ........................................................................................................................... 39 9 RECOMENDAES ESPECFICAS PARA OS GRUPOS DE RISCO .................... 40 9.1 PACIENTES COM DR EM ESTGIO FINAL EM DILISE CRNICA ................ 40 9.2 PACIENTES COM DRC 4 OU 5 QUE NO ESTO EM DILISE CRNICA ...... 40 9.3 PACIENTES COM DRC 3 ........................................................................................... 40 9.4 PACIENTES COM DRC 1 OU 2 ................................................................................ 41 9.5 PACIENTES COM INSUFICINCIA RENAL AGUDA............................................ 41 10 PREVENO ............................................................................................................... 42 11 CONSIDERAES FINAIS ......................................................................................... 44 REFERNCIAS .................................................................................................................. 45 8.1 RECOMENDAES PARA EXAMES DE IMAGEM NOS PACIENTES COM ALTO

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INTRODUO A Ressonncia Magntica (RM) uma tcnica de fsica experimental conhecida h

cerca de 50 anos. Ela tem vrias aplicaes, no s na fsica, mas tambm na qumica, na biologia e na medicina. Na fsica, a RM utilizada principalmente para a determinao das distribuies espaciais de momentos magnticos e de cargas eltricas existentes dentro de diversos materiais, bem como os processos de interaes entre estes momentos e suas vizinhanas. Na qumica e na biologia, a RM tem sido um poderoso auxiliar para o estudo das estruturas de molculas complexas, como polmeros, protenas etc. Finalmente, na medicina, a RMN a tcnica utilizada nos tomgrafos que produzem imagens do interior do corpo humano em pleno funcionamento, de forma no-invasiva. Tais imagens auxiliam na identicao de tumores no organismo (OLIVEIRA, 2006). Nos ltimos anos, a ressonncia magntica (RM) tem-se fixado como meio de diagnstico por imagem mais importante na investigao das doenas. A alta especificidade e sensibilidade do mtodo so frutos da obteno de imagens de alta definio, em mltiplos planos, associados a uma grande capacidade de diferenciao tecidual. O mtodo oferece informaes variadas, contando com a vantagem de no ser invasivo. (KANAL et al., 2007) Assim como na Tomografia Computadorizada (TC) em outros mtodos de aquisio de imagens, para melhor detalhamento destas imagens e facilitar a diferenciao entre patologias e tecidos normais faz-se uso dos meios de contraste. Os quais, conforme j foi demonstrado claramente, so teis na deteco de tumores, infeces, infartos, inflamaes e leses ps-traumticas no sistema nervoso central (SNC) e no corpo (WESTBROOK e KAUT, 2000). A maioria dos agentes de contrastes utilizados para exames de ressonncia magntica (RM) base de quelatos do on paramagntico gadolnio (Gd) que vm sendo utilizados desde o final da dcada de 1980 (HAEN, 2001). O gadolnio (Gd) um metal raro da classe lantandeos, usado como meio de contraste devido s suas propriedades paramagnticas. Aps sua descoberta, foi considerado um contraste pouco nefrotxico em pacientes com insuficincia renal crnica (PERAZALLE e RODBY, 2007). Sua aplicao como MC - RM tem sido cada vez mais ampla, por representar menor risco ao paciente, alm de ser uma alternativa para pacientes com alergia grave a contraste iodado. Segundo Lima (2008), reaes adversas agudas so encontradas com uma frequncia muito menor do que observado aps a administrao dos meios de contrastes iodados.

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At pouco tempo, o gadolnio era utilizado como uma opo segura para todos os pacientes, inclusive para pacientes com insuficincia renal. Atualmente, h evidencias que o gadolnio pode apresentar nefrotoxicidade semelhante aos contrastes iodados. Em junho de 2006, o alerta da Food and Drung Aministration (FDA), sobre a fibrose sistmica nefrognica, obrigou os profissionais a rever os conceitos de segurana do gadolnio. O FDA solicitou aos fabricantes que inclussem um alerta na caixa e na bula de todos os produtos agentes de contraste base de gadolnio, utilizados para melhorar a qualidade da imagem por ressonncia magntica (IRM). O alerta afirmar que os pacientes com insuficincia renal grave, que receberem estes agentes, tm risco de desenvolver uma doena debilitante e potencialmente fatal, conhecida como fibrose sistmica nefrognica (FSN). Alm disso, a bula afirmar que os pacientes, imediatamente antes ou imediatamente depois de um transplante heptico, ou aqueles com doena heptica crnica, tambm possuem risco de desenvolver a FSN com o uso destes agentes, se eles apresentarem uma insuficincia renal de qualquer gravidade. Pacientes com FSN apresentam o espessamento da pele e dos tecidos conectivos, o que compromete sua capacidade motora, podendo resultar em fratura ssea. Outros rgos tambm esto sob risco. A causa da FNS no conhecida e no h um tratamento consistentemente efetivo para esta condio (FOOD AND DRUG ADMINISTRATION, 2006).

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2 2.1

OBJETIVOS OBJETIVO GERAL Analisar a relao do meio de contraste base de gadolnio com a fibrose sistmica nefrognica.

2.2

OBJETIVOS ESPECFICOS Tendo em vista o objetivo principal, pretende-se atingir as seguintes metas: Citar alteraes biolgicas que podem estar associadas fibrose sistmica nefrognica pela utilizao de contraste base de gadolnio; Avaliar os efeitos adversos do Gadolnio na funo renal; Estudar a fisiopatogenia da Fibrose Sistmica Nefrognica.

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METODOLOGIA Os procedimentos metodolgicos propostos para a construo da presente pesquisa,

so delineados pela proposta de uma pesquisa embasada nos pressupostos da reviso da literatura. Esta pesquisa foi iniciada em meados de 2011 e contou com a anlise de estudos publicados em peridicos e artigos nacionais e internacionais, indexados nas mais importantes bases de dados, como Bireme, Scielo, Pu Med e LILACS, e livros de autores renomados no assunto, tendo como enfoque principal a utilizao do Gadolnio como meio de contraste paramagntico e sua relao com a Fibrose Sistmica Nefrognica. A pesquisa contou inicialmente com 91 artigos. Posteriormente, o estudo foi finalizado com 53 artigos; entre eles, peridicos e dezenas de livros indicados na referncia bibliogrfica deste estudo. O perodo selecionado como forma de delimitao dos estudos foi o compreendido entre os anos de 2000 a 2010.

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RESSONNCIA MAGNTICA A ressonncia magntica (RM) hoje um mtodo de diagnstico por imagem

estabelecido na prtica clnica e em crescente desenvolvimento. Dada alta capacidade de diferenciar tecidos, o espectro de aplicaes se estende a todas as partes do corpo humano e explora aspectos anatmicos e funcionais (MAZZOLA, 2009). As propriedades de ressonncia magntica tm origem na interao entre um tomo em um campo magntico externo, de forma mais precisa. um fenmeno em que partculas contendo momento angular e momento magntico exibem um movimento de precesso quando esto sob ao de um campo magntico. Os principais tomos que compem o tecido humano so: hidrognio, oxignio, carbono, fsforo, clcio, flor, sdio, potssio e nitrognio. Estes tomos, exceto o hidrognio, possuem no ncleo atmico prtons e nutrons. Apesar de outros ncleos possurem propriedades que permitam a utilizao em IRM, o hidrognio o escolhido por trs motivos bsicos: o mais abundante no corpo humano: cerca de 10% do peso corporal se deve ao hidrognio. As caractersticas de RM se diferem bastante entre o hidrognio presente no tecido normal e no tecido patolgico. O prton do hidrognio possui o maior momento magntico e, portanto, maior sensibilidade a RM (FOSTER, 1984). Segundo Albuquerque (2009), a Ressonncia Magntica (RM) um exame verstil, pois permite cortes em qualquer plano. O processo de obteno de imagem da Ressonncia Magntica bastante complexo. Na Ressonncia Magntica a imagem construda a partir da resposta dos prtons nos ncleos do hidrognio a um pulso de radiofrequncia (RF). De acordo com Amaro Junior e Yamashita a tcnica fundamenta-se em trs etapas: alinhamento, excitao e deteco de radiofrequncia. O alinhamento se refere propriedade magntica de ncleos de alguns tomos, que tendem a se orientar paralelamente a um campo magntico. Por razes fsicas e pela abundncia, o ncleo de hidrognio (prton) o elemento utilizado para produzir imagens de seres biolgicos. Conforme apresentado na figura abaixo, o prton de hidrognio pode ser visto como uma pequena esfera (1), que possui um movimento de giro, ou spin, em torno do seu prprio eixo (2) e, por ser uma partcula carregada positivamente (3), ir gerar um campo magntico prprio ao seu redor (4),

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comportando-se como um pequeno dipolo magntico (4) ou como um m (5), com um momento magntico () associado.

Figura. 1 . Movimento do tomo de hidrognio (MAZZOLA A., 2009). Na ausncia de um campo magntico aplicado, o ncleo de hidrognio tem uma orientao ao acaso. Assim, para que esses tomos sejam orientados numa certa direo, necessrio um campo magntico intenso habitualmente cerca de 1,5 Teslas (30 mil vezes mais intenso que o campo magntico da terra). No momento em que estes ncleos so expostos ao campo magntico aplicado (figura 2), os spins passam a rodar em torno do eixo do campo paralelo (estado de energia mais baixa spin up) ou antiparalelamente (estado de energia mais alta spin down).

Figura. 2 Prtons de hidrognio sob ao do campo magntico externo aplicado. Os prtons se distribuem em dois nveis de energia, sendo que um pequeno nmero maior de prtons se alinha paralelamente (MAZZOLA, 2009).

A etapa seguinte a excitao. Sabe-se que cada ncleo de hidrognio vibra numa determinada frequncia proporcional ao campo magntico em que est localizado. Assim, em 1,5 T, o hidrognio tem frequncia de 63,8 MHz. O aparelho emite, ento, um pulso de radiofrequncia (RF) nessa mesma frequncia. Existe uma transferncia de energia da onda emitida pelo equipamento para os tomos de hidrognio, fenmeno conhecido como ressonncia. Assim, o equipamento consegue detectar estas ondas e determina a posio no

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espao, bem como a intensidade da energia gerada. Essa intensidade mostrada como uma fonte luminosa na imagem, sendo chamada de intensidade de sinal. Por consequncia da ressonncia, o VME se afasta do alinhamento em relao a B0 (figura 3). O ngulo segundo o qual o VME sai do alinhamento (ngulo de inclinao ou flip angle) geralmente de 90 em relao ao B0.

Plano longitudinal

Plano longitudinal

Pulso de RF

Flip Angle Flip Angle de 90 VM

B0

B0

Plano transverso

Plano transverso

Figura. 3 Demonstrao do ngulo de inclinao de 90 aps o pulso de RF

Ao desligar-se o pulso de RF, o VME tende a ser influenciado por B0, sofrendo perda da energia que lhe foi dada pelo pulso de RF. Esta perda de energia denominada relaxamento. O relaxamento leva recuperao da magnetizao no plano longitudinal T1 e ao declnio da magnetizao do plano transversal T2 (WESTBROOK e KAUT, 2000). O tempo de relaxao T1 depende da intensidade do campo magntico aplicado. J T2 alterado por heterogeneidade do campo magntico. A terceira etapa trata-se da deteco de radiofrequncia. Quando os ncleos de hidrognio receberam a energia, tornaram-se instveis. Ao retornar ao estado habitual, eles emitem ondas eletromagnticas na mesma frequncia (63,8 MHz faixa de ondas de rdio). O equipamento detecta essas ondas e determina a posio no espao e a intensidade da energia. Essa intensidade mostrada como brilho na imagem, sendo utilizada a nomenclatura intensidade de sinal (AMARO e YAMASHITA, 2001). Ainda segundo Amaro e Yamashita, dependendo da forma e do tempo pelo qual os tomos esto dispostos, estas imagens podero ser mais sensveis a diferentes propriedades dos tecidos. O aparelho de ressonncia magntica composto por um tnel com tamanho entre 1,5 e 2,5 metros de comprimento, e que produz um rudo caracterstico durante o processo de

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emisso das ondas de radiofrequncia e o processo de localizao do sinal. Esse ambiente limitante para claustrfobos, contraindicado para pacientes com marca-passo e clips de aneurismas (h outras contraindicaes formais). 4.1 IMAGEM POR RESSONNCIA MAGNTICA A imagem de ressonncia magntica foi desenvolvida nos anos 70 do sculo XX e no incio da dcada de 80 e estabeleceu-se definitivamente como uma das tcnicas mais usadas no diagnstico mdico. uma tcnica de diagnstico no-invasiva, baseada nas propriedades magnticas do ncleo de Hidrognio, uma vez que o hidrognio o tomo mais abundante no corpo humano, devido grande concentrao de gua no mesmo (KRAUS et al., 2011). A intensidade das imagens obtidas em IRM depende de vrios parmetros, tais como: a densidade dos prtons da gua, os tempos de relaxao nuclear ( 1 e 2), etc. Em geral, a densidade dos prtons nos tecidos muito baixa e portanto, as imagens obtidas destes tecidos apresentam um contraste mnimo tornando-se necessrio, o uso de substncias com a finalidade de realar o contraste entre os tecidos normal e doente (KRAUS et al., 2002). Estas substncias funcionam aumentando a taxa de relaxao dos prtons da gua, devido ao seu elevado paramagntismo. O uso de complexos de ons metlicos como agentes de diagnstico tem se desenvolvido muito nos ltimos anos. Atualmente, aproximadamente 30% dos exames de imagem por ressonncia magntica incluem o uso de agentes de contraste. A forte expanso desta tcnica levou ao surgimento de uma nova classe de substncias, as quais foram desenvolvidas para administrao aos pacientes que so submetidos ao exame de ressonncia magntica nuclear (TTH et al., 2002).

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AGENTES DE CONTRATES Agentes de contrates so comumente utilizados nas IRM, a fim de se conseguir melhor

avaliao das condies anatmicas e fisiolgicas, ou para melhor detectar possveis malignidades. Os agentes de contraste devem possuir baixa toxicidade e ser facilmente excretados do corpo (KUPERMAN, 2000). A maioria dos agentes de contraste utilizados alteram significativamente os tempos de relaxao T1 e T2 dos tecidos. Os agentes de contraste podem ser subdivididos em dois tipos: agentes de contraste diretos que alteram a densidade de prtons de hidrognio em um tecido e os agentes de contraste indiretos, que alteram as propriedades da ressonncia em um tecido em tempos T1 e T2 (NEVES, 2012). Os agentes de contraste mais utilizados so os contrastes indiretos, porque a diminuio da densidade de prtons de hidrognio em um tecido pode dificultar a obteno da imagem, visto que a concentrao de tomos de hidrognio no local est diretamente relacionada sensibilidade da tcnica (NEVES, 2012). A maioria dos agentes de contraste usados atualmente corresponde a estveis quelatos de Gd; no entanto, algumas pesquisas tm apontado outros sistemas moleculares, por exemplo, sistemas contendo Fe e Mn, como sendo tambm muito promissores para serem usados para tal finalidade. Porm, o uso de agentes de contraste baseados em Gd o que mais predomina (WESTBROOK, 2010). O on trivalente de gadolnio tem o maior nmero possvel de eltrons desemparelhados, fato que o torna o mais paramagntico entre os ons estveis dos metais, alm disso, a relaxao lenta do spin do Gd um fator favorvel adicional, como tambm a alta estabilidade termodinmica e cintica que esses compostos apresentam, pois dificultam a dissociao entre o ligante e o metal quando esto no interior do corpo (TTH et al, 2002). Este estudo limita-se aos agentes baseados em quelatos de gadolnio. 5.1 GADOLNIO E QUELATOS DE GADOLNIO O gadolnio (Gd) um raro metal paramagntico da srie dos lantandeos com nmero atmico de 64 e peso molecular 157 Da. usado como meio de contraste devidas as suas propriedades paramagnticas (extremamente atrado por campos magnticos), o que aumenta a qualidade das imagens nos exames de ressonncia magntica, Em temperatura ambiente,

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um dos poucos metais que apresenta propriedades ferromagnticas. O Gd tem aplicaes em fornos de microondas, aparelhos de televiso e outros componentes eletrnicos. Em medicina, o Gd utilizado apenas na forma de solues compostas para realce em exames de imagem. (PERAZALLE e RODBY, 2007). Em sua forma livre, o gadolnio extremamente txico. um potente inibidor dos canais de clcio com considervel toxicidade cardiovascular e neurolgica. Pode se depositar no fgado, ossos e linfonodos e, uma vez nesses tecidos, apresenta uma taxa de excreo bastante lenta, cerca de 1% ao dia (PERAZALLE e RODBY, 2007). Para uso em humanos, o gadolnio deve estar associado quelantes, grandes molculas orgnicas que aumentam a solubilidade do metal na gua e o deixa em uma forma inerte, reduzindo sua toxicidade. Nos EUA existem cinco contrastes aprovados pela FDA para uso em exames de Ressonncia Magntica e aproximadamente 26.9 milhes de exames foram realizados em 2006 e atualmente mais de 200 milhes de pacientes no mundo foram expostos a contrastes paramagnticos. A FDA aprovou a dose de 0,2 mL/ Kg (0,1 mmol/Kg) para uso em humanos numa velocidade de 10 ml em 15 segundos seguido de 5 ml de salina para flush. (PERAZALLE e RODBY, 2007). Apesar da grande variedade de contraste base de Gd, a farmacocintica bastante similar. Os compostos so solveis em gua, excretados de forma inalterada por filtrao glomerular, no sofrem biodistribuio e apresentam boa distribuio no fluido extracelular, com rpido equilbrio entre os compartimentos intravascular e intersticial. A meia vida dos contrastes base de gadolnio em pacientes com funo renal normal de aproximadamente 1h e 30 minutos e mais de 90% da droga excretada em 24 horas (SWAN et al, 1999). Estudos em pacientes com Insuficincia Renal Crnica (IRC) demonstram a importncia da funo renal na excreo do gadolnio. Pacientes com doena renal estgio III (tabela 1) apresentam uma meia vida mdia de excreo do contraste de aproximadamente 6 horas. Pacientes no estgio IV apresentam meia vida de 10 horas. Pacientes no estgio V no dialticos, a meia vida de eliminao pode chegar a at 35 horas.

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Tabela 1- Estadiamento e classificao da doena renal crnica IR= Insuficincia renal, DRC =Doena renal crnica Fonte: Revista Brasileira de Nefrologia n 30, 2008

Existem 3 tipos de contraste que fazem exceo a essa regra (tabela 2), que so o cido Gadoxtico (Primovist), que metabolizado pelos hepatcitos e excretado 50% nas fezes; o Gadofosveset Trisodium (Vasovist), que apresenta alta taxa de ligao s protenas plasmticas (80-96%); e o Gadobenate dimeglumine (MultiHance) que tambm apresenta captao heptica e excreo fecal de aproximadamente 3% (HAMM et al, 1995). Devido ao baixo peso molecular e baixa ligao protica, os contrastes base de gadolnio apresentam uma boa remoo pela dilise convencional. A dilise peritoneal no um mtodo efetivo para retirar o gadolnio, sendo que um estudo mostrou uma meia vida mdia de eliminao de 53 horas em pacientes submetidos dilise peritoneal (JOFFE, THOMSEN et al, 1998.

Tabela 2- Quelatos de Gadolnio autorizados pela Unio Europeia para uso clnico * O OptiMARK s utilizado nos EUA Fonte: Revista Brasileira de Nefrologia n 30, 2008

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As diferenas em relao aos efeitos dos vrios compostos base de gadolnio so atribudas capacidade de dissociao do seu quelante. Com base nessa caracterstica, os compostos podem ser classificados em 4 grandes categorias, baseadas na sua estrutura bioqumica (linear ou cclica) e na sua carga (inica e no inica). Os compostos macrocclicos tm sido alvo de estudo ao longo das ltimas dcadas devido a sua semelhana e relao com compostos naturais que se encontram em sistemas biolgicos, como os grupos heme dos hematcitos e pelo fato de que estes compostos supramoleculares tm um grande potencial de aplicao, principalmente quando coordenados a ons lantandeos, empregados como agentes de contraste em RM (KARSTEN, 2005). Segundo Melson (1979), um composto macrocclico pode ser definido como um composto cclico com nove ou mais membros e com trs ou mais tomos doadores.

Figura 4- Exemplos de ligantes macrocclicos.

Complexos com ligantes multidentados so mais estveis que aqueles contendo o mesmo nmero de ligantes equivalentes monodentados. Isto pode ser explicado atravs do efeito quelato, pois a dissociao de um complexo com ligantes multidentados envolve a ruptura de duas ou mais ligaes na mesma unidade ligante, enquanto que para um complexo com ligantes monodentados apenas uma ligao precisa ser rompida por unidade ligante (CARVALHO, 2003). De acordo com Penfilde e Reilly (2007), os contrastes tambm apresentam ampla variao de osmolaridade que influenciada pela carga. Compostos no inicos geralmente apresentam osmolaridades mais baixas em relao aos compostos inicos. Apesar dessas caractersticas inicas e bioqumicas diferentes, no h prejuzo na realizao das imagens entre vrios tipos de contrates paramagnticos. O agente quelante o que diferencia os diversos meios de contraste base de Gd encontrados no mercado. Conforme demonstrado abaixo.

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Magnevist 0,5 mol/l - Bayer

Figura 5 - Estrutura qumica do composto Magnevist

Contraste linear base de gadolnio inico (2 megluminas) Osmalidade: 1.960 mOsmol/Kg (Osmol/Kg plasmtico = 285 mOsmol/Kg) Viscosidade: 4,9 cP 20C e 2,9cP 37C Alta Osmolaridade e baixa viscosidade. Omniscan 0,5 mol/L GE

Figura 6- Estrutura qumica do composto Omniscan

Contraste linear base de gadolnio no-inico Osmalidade: 789 mOsmol/Kg (Osmol/Kg plasmtico = 285 mOsmol/Kg) Viscosidade: 2,0 cP 20C e 1,4 cP 37C Baixa Osmolaridade e baixa viscosidade.

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MultiHance 0,5 mol/L Bracco

Figura 7 - Estrutura qumica do composto MultiHance

Contraste linear base de gadolnio inico (3 megluminas) Osmalidade: 1.970 mOsmol/Kg (Osmol/Kg plasmtico = 285 mOsmol/Kg) Viscosidade: 5,3 cP 37C Alta Osmolaridade e alta viscosidade. Primovist 0,25 mol/L Bayer

Figura 8 - Estrutura qumica do composto Primovist

Contraste linear base de gadolnio inico (2 tomos de sdio) Osmalidade: 688 mOsmol/Kg (Osmol/Kg plasmtico = 285 mOsmol/Kg) Viscosidade: 3,1 cP 20C e 1,19 cP 37C Baixa Osmolaridade e baixa viscosidade.

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Vasovist 0,25 mol/L Bayer

Figura 9 - Estrutura qumica do composto Vasovist

Contraste linear base de gadolnio inico (3 tomos de sdio) Osmalidade: 825 mOsmol/Kg (Osmol/Kg plasmtico = 285 mOsmol/Kg) Viscosidade: 3,0 cP 20C e 2,0 cP 37C Baixa Osmolaridade e baixa viscosidade. Dotarem 0,5 mol/L Guerbet

Figura 10 - Estrutura qumica do composto Dotarem

Contraste macrocclico base de gadolnio inico Osmalidade: 1.350 mOsmol/Kg (Osmol/Kg plasmtico = 285 mOsmol/Kg) Viscosidade: 3,2 cP 20C e 2,0 cP 37C Dose: 0,2 ml/Kg Alta Osmolaridade e baixa viscosidade.

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ProHance 0,5 mol/L Bracco

Figura 11 - Estrutura qumica do composto ProHance

Contraste macrocclico base de gadolnio no-inico Osmalidade: 630 mOsmol/Kg (Osmol/Kg plasmtico = 285 mOsmol/Kg) Viscosidade: 2,0 cP 20C e 1,3 cP 37C Dose: 0,2 ml/Kg Baixa Osmolaridade e baixa viscosidade. Gadovist 0,5 mol/L Bayer

Figura 12 - Estrutura qumica do composto Gadovist

Contraste macrocclico base de gadolnio no-inico Osmalidade: 1.603 mOsmol/Kg (Osmol/Kg plasmtico = 285 mOsmol/Kg) Viscosidade: 6,0 cP 20C e 4,96 cP 37C Alta Osmolaridade e alta viscosidade.

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As caractersticas fsico-qumicas do Gd so importantes, porque foi demonstrado in vitro e in vivo que alguns ctions presentes no organismo como Fe, Zn e Cu tm a capacidade de deslocar o Gd do seu quelante expondo o metal (Gd) em sua forma livre e altamente txica. Esse fenmeno recebeu o nome de transmetalao e ocorreria de forma mais acentuada em pacientes com IRC, devido meia vida bastante prolongada do contraste. Estudos em vivo e em pacientes com IRC demonstraram que a aplicao do Gd leva a mobilizao do Ferro corporal que pode ser avaliada pelos parmetros de cintica do ferro (SWAMINATHAN et al., 2007). Os exames de imagem com contrastes paramagnticos foram frequentemente usados no lugar dos contrastes iodados naqueles pacientes de alto risco, para desenvolver nefropatias associadas aos contrastes iodados, como pacientes portadores de DRC. Por muitos anos, os contrastes base de gadolnio foram considerados seguros inclusive nos pacientes com risco elevado de desenvolver nefropatia pelos contrastes iodados. Estudos mostram um aumento no risco de insuficincia renal aguda associado ao uso do Gd em pacientes com DRC. O estudo mostrou que o Gd tem a capacidade de induzir apoptose em clulas tubulares renais semelhantes aos contrastes iodados. Como ambos os contrastes podem causar necrose tubular aguda, seria prudente evitar altas doses de gadolnio e manter um adequado estado de hidratao em pacientes com fatores de risco para nefropatia, principalmente aqueles com DRC (KWAK e LEE et al., 2005). Em 2002, a Sociedade Europeia de Radiologia Urogenital (ESUR) recomendou, com base nos dados mais recentes sobre nefrotoxicidade do Gd, no utilizar contrastes paramagnticos em pacientes com DRC para substituir contrastes iodados.

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REAES ADVERSAS AOS AGENTES DE CONTRASTE DE GADOLNIO Quelatos de gadolnio so extremamente bem tolerados pela maioria dos pacientes nos

quais so injetados. Reaes adversas agudas so encontradas com uma frequncia menor do que observado aps a administrao de meio de contraste iodado. A grande maioria destas reaes leve, incluindo o frio local da injeo, parestesia, tonturas e coceiras. Reaes semelhantes a uma resposta alrgica so muito incomuns e variam em uma frequncia de 0,004% para 0,7%. A erupo cutnea ou urticria so as mais frequentes nesse grupo, e muito raramente pode haver broncoespasmo. Reaes anafilactides ou anafilticas no alrgicas com risco de vida so extremamente raras (SHELLOCK, 2001). Em qualquer estabelecimento onde os meios de contraste so injetados, imperativo que o pessoal seja treinado no reconhecimento e tratamento de reaes e os equipamentos e medicamentos para faz-lo estejam no local ou imediatamente disponveis (KANAL et al, 2007). Atualmente, a grande preocupao de nefrologistas e radiologias em relao toxicidade do gadolnio a Fibrose Sistmica Nefrognica (FSN) que o tema central desta pesquisa.

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FIBROSE SISTMICA NEFROGNICA Segundo Tannus, Fibrose Sistmica Nefrognica (FSN), conhecida anteriormente

como dermopatia fibrosante nefrognica (DFS), uma rara desordem fibrtica sistmica e grave, geralmente progressiva, debilitante e potencialmente fatal que afeta a derme, fscia subcutnea e msculos estriados. Pode tambm causar fibrose em pulmes, miocrdio e fgado. O acometimento de outros rgos, mostrou que a DFS uma doena sistmica; assim, a denominao de fibrose sistmica nefrognica (FSN) foi considerada para melhor defini la. Ocorre em pacientes com insuficincia renal crnica grave ou em tratamento dialtico, apesar de tambm poder ocorrer em casos de insuficincia renal aguda, particularmente com sndrome hepato-renal. uma doena progressiva e pode ser associada a um resultado fatal. A morte pode resultar em alguns pacientes, provavelmente como resultado do envolvimento de um rgo visceral. No h cura definitiva. Nefrognica no significa que a doena causada por fatores orgnicos do rim, mas que a FSN tem sido observada apenas em pacientes com DRC e, enquanto sistmica, ressalta a natureza sistmica desta doena fibrosante (COWPER e BOYER, 2006). Os primeiros casos de fibrose sistmica nefrognica (FSN) foram identificados em 1997, e o relatrio de 14 casos publicados pela primeira vez apareceram em 2000 (COWPER et al, 2000). A FSN s recentemente recebeu grande ateno, especialmente por causa de sua possvel associao com a exposio aos agentes de contrastes base de gadolnio. Inicialmente, nenhuma outra associao foi identificada; no entanto, em 2006 vrios grupos notaram uma forte associao entre a administrao dos MC-GD e a doena. Embora a maioria dos pacientes afetados parecem ter sido expostos gadodiamida disponveis nos Estados Unidos: (Omniscan General Electric Healthcare), relatrios suplementares tm implicado que todos os MC-GD gadopentetato de dimeglumina (Magnevist Bayer HealthCare Farmacutica , gadoversetamida (OpiMark Covidien), gadobenato de dimeglumina (multiHance Bracco Diagnostics), e gadodiamida (Omniscan), tambm causam a doena embora, em muitos casos, os pacientes afetados receberam mais de um tipo de MC-GD (LIMA, 2008).

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Tabela 3- Quelatos de Gadolnio autorizados pela Unio Europeia para uso clnico. Fonte: Fonte: Revista Brasileira de Nefrologia n 30, 2008

Em agosto de 2006, o FDA publicou orientaes aos mdicos quanto aos cuidados no uso de contraste com gadolnio em pacientes renais crnicos e, em dezembro do mesmo ano, notificou ter recebido 90 relatos destes pacientes que desenvolveram FSN aps RM com Omniscan, Magnevist e OptiMARK. Atualmente, contamos com mais de 215 casos relatados na Europa, sia e EUA.

Figura 13 - FSN envolvendo pernas e mos, possvel observar o endurecimento, o edema, erupes cutneas e contraturas articulares. Fonte: http://www.tecnologiaradiologica.com/materia_gadolinio_fsn.htm

At agora, a FSN tem sido observada apenas em pacientes com insuficincia renal grave aguda ou crnica (taxa de filtrao glomerular , 30 ml/min), ou insuficincia renal aguda de qualquer gravidade devido sndrome hepato-renal, ou no perodo pr-operatrio de transplante de fgado. A maioria dos pacientes com FSN tem uma taxa de filtrao glomerular ,15 ml/min e esto recebendo (ou receberam) hemodilise ou dilise peritoneal, ou ambos (KNOPP e COWPER. 2008). Nos Estados Unidos, a Food and Drug Adminstration solicitou que a informao de prescrio de todos os meios de contraste base de gadolnio devem ser revistas,

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acrescentando um aviso segundo o qual o uso destes contrastes em pacientes de risco devem ser evitados, a menos que as informaes de diagnostico sejam fundamentais e no estejam disponveis em exames de RM sem contraste. Portanto, os exames de RM devero ser devidamente acompanhados. Todas as sequncias de RM sem contraste que podem ser teis para fazer um diagnstico devem ser realizadas, e as imagens avaliadas por um radiologista experiente, a fim de garantir que a administrao de um meio de contraste ainda seja considerada necessria. Se o uso ainda for considerado necessrio, administre o com a menor dose necessria para fornecer as informaes do diagnstico clinicamente procurado de forma confivel. Nos EUA, como na Europa e no Japo, alguns meios de contraste base de gadolnio (gadodiamida - Omniscan; gadopentetato dimeglumina - Magnevist; gadoservetamide - OptiMARK) so especificamente contraindicados para uso em pacientes com risco de FSN. Os outros agentes aprovados devem ser utilizados em doentes em risco de FSN somente se as informaes de diagnstico forem essenciais e no estejam disponveis sem RM sem contraste ou outras modalidades de imagem (FOOD AND DRUGS ADMINISTRATION, 2010). O ACR recomenda nunca usar estes agentes de contraste em pacientes com taxa de filtrao glomerular < 45 ml/min e em pacientes com leso renal aguda conhecida ou suspeita, independentemente dos valores da taxa de filtrao glomerular calculados (AMERICAN COLLEGE OF RADIOLOGY, 2010). 7.1 INCIDNCIA Com base no conhecimento atual, estima se que pacientes com DRC grave tm de 1 a 7% de chances de desenvolver a FSN aps a exposio ao MC-GD. Estudos publicados tm sugerido que os pacientes apresentam maior risco para desenvolver a FSN quando so expostos a altas doses ou doses mltiplas. No entanto, existem casos relatados de FSN que ocorreram em pacientes que tinham sido expostos dose padro (0,1 mmol/kg), doses nicas de Gd (LIMA, 2008). O fato de alguns pacientes expostos precocemente Gadodiamida no terem desenvolvido FSN aps a utilizao do gadolnio, e esta no poder ser documentada em todos os pacientes, sugere que outros co-fatores devem estar envolvidos na gneses da FSN. Provveis fatores podem estar ligados ao desenvolvimento da FSN: acidose metablica ou medicamentos que predispem os pacientes acidose metablica, aumento dos nveis de ferro, clcio e/ou fosfato, terapia com eritropoietina em altas doses, imunossupresso,

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vasculopatia, um evento pr-inflamatrio agudo e infeco por si s, desidratao severa, todos no momento da exposio ao MC-GD. 7.2 FISIOPATOLOGIA A incidncia de FSN varia de acordo com os diferentes tipos de MC-GD, que parece estar relacionada com suas propriedades fsico-qumicas e com a estabilidade dos mesmos. Os quelatos de gadolnio macrocclicos possuem anis pr-organizados rgidos de tamanhos quase ideais para prender o on de gadolnio, dessa forma apresentando uma alta estabilidade. Existem basicamente dois compostos qumicos de gadolnio, sendo eles linear e macrocclico. O composto linear dissocia mais fcil e rapidamente, liberando o Gd livre (txico) do quelato. O composto macrocclico considerado mais estvel termodinamicamente e com dissociao mais lenta. Alguns autores discutem a influncia do Gd circulante, causando dano tecidual ou mesmo a prpria reao do quelato com ons metlicos endgenos (Zn, Fe, Ca Mg). Os meios de contrastes lineares, aparentemente desencadeiam um processo denominado transmetalao. A transmetalao ocorre quando o quelato de Gd permanece no corpo por um longo perodo, como o caso de pacientes com IR. Neste fenmeno, h substituio do on Gd por um on orgnico (geralmente o Zn) na estrutura no meio do composto, depositando o Gd em sua forma livre no organismo e eliminando o Zn na urina. Este depsito de Gd parece ser capaz de atrair fibrcitos circulantes (figura 14), que amadurecem em fibroblastos, desencadeando o processo fibrtico (LIMA, 2008).

Figura 14 - Mecanismo especulativo pelo qual o Gd pode provocar a FSN Fonte:http://www.rcr.ac.uk/docs/radiology/pdf/BFCR0714_Gadolinium_NSF_guidanceNov07.pdf

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Apesar da sequncia de eventos fisiopatolgicos desta grave doena fibrtica ainda no est claro se existe um modelo especulativo da cascata de eventos ocorridos na FSN. Devido a doena renal, a excreo do Gd comprometida, tendo sua meia-vida prolongada, aumentando as chances de dissociao do Gd do seu quelato, permitindo a exposio do tecido ao Gd livre. O trauma vascular e a disfuno epitelial facilitam a deposio do Gd nos tecidos e, uma vez depositado nos tecidos macrfagos, fagocitam o metal e induzem produo de citocinas profibrticas, bem como sinais que atraem fibrocitos circulantes (FC) para os tecidos. Uma vez nos tecidos, os FC promovem a resposta fibrtica. 7.3 CURSO CLNICO Aps dois a 75 dias (mdia de 25 dias) da exposio do paciente ao Gd notado edema nos ps, pernas e mos com leses bolhosas. Alguns pacientes referem surgimento de ppulas ou placas amareladas prximas aos olhos e hierteno arterial sbita, mas transitria (THOMSEN HS., 2006). Em algumas semanas, medida que diminui o edema, surgem grandes reas endurecidas em placas com bordas irregulares ou difusas, com ou sem alteraes da pigmentao, eritematosas que evoluem para o espessamento, aspereza e endurecimento importantes na pele afetada, dando o aspecto de casca de laranja, com sulcos profundos e perda de anexos. Podem surgir ndulos subcutneos e muitos se queixam de prurido, sensao de queimao, dores e aumento de temperatura local (CONCHA, 2007). As leses da pele afetam simetricamente as extremidades distais, seguidas da parte superior das pernas, coxas, antebraos, tronco e abdome. Geralmente a face e o pescoo no sofrem alteraes (CONCHA, 2007). Posteriormente, o espessamento acomete vrios msculos e articulaes com perda da amplitude de movimentao decorrente do espessamento de tecidos periarticulares e tendes, evoluindo para graves contraturas incapacitantes em flexo. O envolvimento visceral geralmente mais comum em casos com extenso envolvimento cutneo, comprometendo o corao, pulmes, fgado, esfago e eventos trombolticos como ocluso da fstula arteriovenosa, ocluso vascular perifrica e mltiplos infartos cerebrais (MENDOZA, 2006).

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7.4 DIAGNSTICO E HISTOPATOLOGIA No existem achados laboratoriais especficos na FSN. Histopatologicamente, apresenta intenso espessamento da derme com acmulo de colgeno em feixes separados por grandes fendas em sua profundidade, bem como um tecido adiposo at a fscia, tambm espessada, acrescido de numerosos fibroblastos, deposio de mucocina, fibras elsticas na ausncia de sinais inflamatrios (MENDOZA, 2006). Nos msculos esqueltico e cardaco, surgem intensa inflamao com tecido fibrtico e atrofia de clulas musculares. Nos pulmes, ocorrem faixas de Fibrose intersticial com clulas inflamatrias, levando reduo da capacidade de difuso de CO (MENDOZA, 2006). O padro ouro para diagnstico dado pela bipsia da pele acometida atravs de amostra adequada. J foram relatados depsitos de gadolnio, Fe, Zn, Cu em amostras de tecidos em reas com leses (WHITNEY, 2006). 7.5 TRATAMENTO E PROGNSTICO At o momento, no existe nenhuma teraputica comprovada para a FSN. A melhora da funo renal em pacientes com disfuno renal aguda parece ter efeito de diminuir a progresso e at mesmo parar e reverter o processo de fibrose. Desta forma, o emprego de estratgicas com intuito de melhorar a funo renal, no caso de IRA, e tratar a doena-base, deve ser estimulado. Alm disso, a fisioterapia teve ser empregada com o intuito de diminuir as contraturas patolgicas e dor crnica (GROBNER, 2006). Existem relatos na literatura de tentativas teraputicas sistmicas e tpicas que obtiveram aparente sucesso em casos isolados. O transplante renal um tratamento de escolha, uma vez que a melhora da funo renal retarda a evoluo da doena (GROBNER, 2006). A Pentoxifilina na dose de 1.200 mg/d, substanciada com aes vasodilatadoras e antifibrticas, mostrou retardo da evoluo nas alteraes da pele em poucos pacientes. Tiossulfato de Sdio (STS), uma droga antioxidante e quelante do Gd depositado nos tecidos, tm mostrado efeitos benficos em alguns pacientes (MARK, 2007). O prognstico depende da extenso, gravidade e rapidez no desenvolvimento das leses cutneas e da severidade das complicaes sistmicas. Alguns podem apresentar certa melhora da movimentao com o amolecimento da pele no decorrer do tempo, porm no h

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relatos de melhora completa. Dados publicados na literatura mostram que cerca de 5% dos pacientes evoluem com curso rpido e fulminante, podendo ir a bito devido a complicaes do acometimento de vrios rgos como disfunes, restrio da ventilao e dos movimentos, distrbios da coagulao e complicaes do transplante ou da insuficincia renal (KUO et al. 2007).

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IDENTIFICANDO GRUPOS DE ALTO RISCO Uma srie de preocupaes foi recomendada pelo Comit de Segurana em RM da

FDA e do ACR para pacientes com IFG. Para identificar esses pacientes, recomendado que todos os doentes sejam interrogados por uma histria de doena renal. Segundo a FDA, isto poder ser realizado mediante a obteno de um histrico e/ou testes laboratoriais. A ACR recomenda obter uma taxa de filtrao glomerular estimada nas seis semanas antes da realizao do estudo com o agente de gadolnio nos pacientes com doena renal (incluindo pacientes com rim nico, transplante renal, ou neoplasia renal), em qualquer pessoa com mais de 60 anos de idade, ou em doentes com hiperteno, diabetes mellitus, ou histria de doena heptica grave (incluindo com transplante heptico prvio), bem como em pacientes hospitalizados (LIMA, 2008). 8.1 RECOMENDAES PARA EXAMES DE IMAGEM NOS PACIENTES COM ALTO RISCO Quando um paciente de alto risco identificado, uma srie de recomendaes adicionais pode ser feita: considerar estudos alternativos, usar menor dose possvel de MCGD, evitar dose dupla ou tripla do contraste, evitar o uso daqueles contrastes que tm sido frequentemente associados com a FSN (tabela tal) e informar a esses pacientes sobre os potenciais riscos do uso de MC-GD (LIMA, 2008).

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RECOMENDAES ESPECFICAS PARA OS GRUPOS DE RISCO 9.1 PACIENTES COM DR EM ESTGIO FINAL EM DILISE CRNICA Se um estudo de imagem for necessrio para este grupo de pacientes, ser razovel

considerar a administrao de meio iodado e a realizao de um TC, ao invs de uma RM, quando essa substituio for possvel. Se um exame de RM com contraste for realizado, a ACR recomenda que o exame seja realizado pouco antes da dilise, porque esta reduz a probabilidade de ocorrer a FSN, embora isto ainda no tenha sido provado (LIMA, 2008).

9.2 PACIENTES COM DRC 4 OU 5 QUE NO ESTO EM DILISE CRNICA Este grupo de pacientes o mais problemtico, porque se for usado meio de contraste iodado na TC, a funo renal pode piorar e o paciente evoluir para dilise, enquanto que se for usado MC-GD na RM, ele pode desenvolver FSN. Dados recentes sugerem que o risco de desenvolver FSN maior no pacientes com uma TFG de 15ml/min. Assim, recomenda se que qualquer meio de contraste seja evitado neste paciente. Entretanto, se o uso de meio de contraste na RM for absolutamente essencial, deve se utilizar a menor dose possvel e usar o MC-GD mais seguro. Neste contexto, o paciente deve ser informado sobre o risco da utilizao desta substncia. No h provas de que qualquer MC-GD seja totalmente seguro neste grupo, porm, alguns tm sugerido evitar a gadodiamida e considerar a utilizao de agentes macrocclicos (LIMA, 2008). 9.3 PACIENTES COM DRC 3 Este grupo pode ser considerado extremamente baixo ou no ter risco comprovado para o desenvolvimento de FSN, quando uma dose de MC-GD de 0,1 mmol/kg ou menos for utilizada (LIMA, 2008).

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9.4 PACIENTES COM DRC 1 OU 2 Atualmente, no h provas de que esse grupo de pacientes tenha risco aumentado em desenvolver a FSN. O consenso atual diz que todos os MC-GD podem ser administrados com segurana nesses pacientes (LIMA, 2008). 9.5 PACIENTES COM INSUFICINCIA RENAL AGUDA A administrao de meio de contraste iodado na TC deve ser evitada neste grupo. O MC-GD s deve ser administrado se for absolutamente necessrio. A menor dose necessria para atingir um diagnstico deve ser administrada. Mais uma vez, evidncias atuais sugerem que a gadodiamida deve ser evitada nesses pacientes (LIMA, 2008). Novas informaes sobre a FSN continuam sendo coletadas; dessa forma, importante que seja feito adequadamente um registro do tipo e da qualidade de cada injeo dada de MCGD e que todos os casos de FSN sejam relatados s autoridades responsveis.

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10 PREVENO Um paciente com suspeita de FSN deve receber um meio de contraste base de gadolnio somente quando uma avaliao de risco-benefcio para o paciente em particular indique que a vantagem de faz-lo claramente superior ao risco potencial. A avaliao de risco-beneficio deve ser feita pelo radiologista em conjunto com o mdico assistente e deve ser devidamente documentada. Histria de exposio anterior ao uso deste contraste ou de outros fatores tais como acidose metablica, cirurgia vascular, eventos trombolticos etc, devem ser levadas em conta durante a avaliao risco - beneficio de cada paciente. Pacientes ou pais, ou responsveis no caso de menores, devem ser adequadamente informados sobre os benefcios, riscos e alternativas de diagnstico, com base em todas as informaes disponveis naquele momento, e dar o seu consentimento por escrito. Em junho de 2007, a Food and Drug Administration recomendou: Omniscan (Gadodiamide) Est contra-indicado em pacientes com ritmo de filtrao glomerular (RFG) inferior a 30mL/min e em pacientes com disfuno renal submetidos ou que iro se submeter a transplante heptico. Para pacientes com insuficincia renal moderada (RFG entre 30 59mL/min ou recm-nascidos (menor que 4 meses) e crianas de at um ano (devido imaturidade da funo renal), deve ser usado somente aps avaliao cuidadosa. Magnevist (Gadopentato de dimeglumina) Est contra-indicado em pacientes com RFG menor que 30mL/ min, devendo ser utilizado com cautela em pacientes com insuficincia renal moderada (RFG entre 30 e 59mL/min) e, aps avaliao cuidadosa, em neonatos e crianas at um ano de idade. Os outros meios de contraste de gadolnio podero ser usados em pacientes com RFG menor que 30mL/min, somente aps cuidadosa considerao do risco/benefcio individual e descartada a possibilidade do uso de outros mtodos diagnsticos. Todos os pacientes com fatores de risco para doena renal crnica (maiores de 60 anos, diabetes mellitus, lpus eritematoso, histria familiar de doena renal, mieloma mltiplo etc) devem ser avaliados quanto possibilidade da presena de disfuno renal atravs de testes laboratoriais, um ms antes do uso dos quelatos de Gadolnio (MILLER, 2007). Pelo fato de a realizao de hemodilise, aps o procedimento com quelatos de Gadolnio eliminar o contraste circulante em 78% na primeira sesso, 96% na segunda e

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99% na terceira sesso, a instituio de hemodilise em at trs horas aps a administrao destes agentes e repetida dentro das prximas 24, horas parece ser medida prudente na sua remoo, embora no existam dados adequados que possam avaliar a preveno ou o tratamento da evoluo da FSN com esta modalidade dialtica aps exposio ao Gadolnio. A dilise peritoneal remove pobremente estes contrastes (PERAZELLA, 2007). Tambm ficou estabelecido que as doses recomendadas no devem ser excedidas (usando-se a menor dose possvel) e nem seu uso repetido em menos de uma semana. Quando o uso do Gadolnio for contra-indicado em pacientes com insuficincia renal crnica terminal e outros exames no invasivos forem insuficientes, provavelmente o uso de radiocontrastes contendo iodo parece ser a nica alternativa vivel (exceto em pacientes alrgicos). Apesar de seus riscos, causam distrbios geralmente reversveis, contrariamente FSN desenvolvida pelos contrastes contendo quelatos de Gadolnio (PERAZELLA, 2007). Outro aspecto que merece destaque o esclarecimento dos riscos desta manifestao tardia e grave aos pacientes que sero submetidos ao uso do gadolnio e aos profissionais que manipulam tais compostos.

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11 CONSIDERAES FINAIS Nos ltimos vintes anos, a tcnica de gerao de imagens por ressonncia magntica emergiu dos laboratrios de pesquisa para se impor como uma das principais modalidades de diagnstico por imagem. Trata-se de um mtodo seguro e altamente eficiente. As substncias baseadas em quelatos de gadolnio so utilizadas nesta tcnica para melhor diferenciao tecidual e realce de tecidos patolgicos. Os efeitos adversos dessas substncias so infrequentes cerca de 5 a 12%. Relatos recentes apontam uma possvel ligao entre o Gd com uma nova doena Fibrose Sistmica Nefrognica (FSN). Fibrose Sistmica Nefrognica doena nova, rara e que evolui com fibrose extensa, grave e debilitante, envolvendo vrios rgos de pacientes com insuficincia renal crnica terminal ou em dilise. Tem sido sugerida a relao com os meios de contrastes de gadolnio, especialmente com a Gadodiamida, embora outros co-fatores possam estar envolvidos. A combinao de fatores, incluindo a funo renal alterada, processos inflamatrios, e exposio a agentes de contraste base de gadolnio podem ter um papel importante no desenvolvimento da FSN. Estudos alternativos devem ser considerados em pacientes com esses fatores de risco. Em virtude de novas informaes estarem sendo analisadas, pode ser necessria uma nova reviso desta pesquisa, futuramente.

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