Diabetes Melito

Celeste Elvira Viggiano SOCIEDADE BRASILEIRA DE DIABETES

Universidade Municipal de So Caetano do Sul

Diabetes Melito

O diabetes mellitus (DM) uma doena to antiga quanto a prpria humanidade A palavra diabetes vem grego diabeinein, que significa fluir atravs de um sifo. Foi utilizada pela primeira vez por Aretaeus da Cappadocia no sculo 2 DC, descrevendo a presena de fluxo urinrio aumentado e sede excessiva em certos pacientes, o que os tornava semelhantes a um sifo, por onde os lquidos entravam e logo saam, julgou que isto era devido ao derretimento da carne destes indivduos

Conceito

O DM uma sndrome de etiologia mltipla, decorrente de insulinopenia e/ou da incapacidade da insulina de penetrar na clula Caracteriza-se por hiperglicemia crnica com distrbios do metabolismo dos CHO, Lp e Pr
Complicaes do DM em longo prazo: disfuno e falncia de vrios rgos e sistemas: rins, olhos, nervos, corao e circulao

Dados Epidemiolgicos
Atualmente um importante problema de sade pblica mundial
No apresenta grandes perspectivas de cura em curto e mdio prazo Incidncia e prevalncia mundial em alta, especialmente em pases em desenvolvimento e recentemente industrializados
Zimmet P. The Epidemiology and Primary Prevention of Non-Insulin Dependent Diabetes Mellitus Hoechst Laboratories, 2000; 3-10.

Dados Epidemiolgicos
Uma epidemia de DM est em curso Mundo:
Em 1985 Em 1995 Em 2002 Em 2030 = = = = estimativa de 30 milhes de adultos 135 milhes 173 milhes projeo de 300 milhes no ano*

Brasil:
Em 2000 = estimativa de 5 milhes de DM Crescimento projetado = 11 milhes em 2010**
* Wild S, Roglic G, Green A, Sicree R, King H. Global prevalence of diabetes. Estimates for the year 2000 and projections for 2030. Diabetes Care 2004; 27(5): 1047-53. ** McCarty D, Zimmet P. Diabetes 1994 to 2010: Global Estimates and Projections. International Diabetes Institute, Melbourne, Australia, 1994; 8-41.

Epidemiologia DM 1

O DM1 pode ocorrer em todas as idades, predominante em crianas e adultos jovens Pico de incidncia antes da idade escolar e perto da puberdade
H uma variao geogrfica muito grande em sua incidncia Finlndia e a Sucia = at 30-35 casos/ano/100.000 hab Japo, China, Coria = cerca de 0,5-2,0 casos/ano/100.000 hab

Epidemiologia DM 1
Brasil = incidncia de 7,8/100.000 crianas <15 anos
Estudo multicntrico de incidncia de DM (Bauru, Americana, Rio Claro e Botucatu) 1987-1991 Bauru, 1987-1998 = 9,9/100.000, 57,1% em meninas e 42,9% em meninos Mdia de idade ao diagnstico: 8,5 anos = meninas 9,1 anos = meninos 80,2% raa caucaside; 53,8% classe econmico-social baixa 50,5% diagnstico entre os meses de maio a agosto

Epidemiologia DM 2
A prevalncia do DM2 mostra uma ampla faixa de variao 2% zona rural de Bantu na Tanznia 40-50% populao urbana de Papua, Nova Guin e ndios Pima do Arizona Estudo brasileiro em comunidade nipo-brasileira mostrou aumento na prevalncia: 1993 = 18,3% 2000 = 34,9% Impacto das alteraes no estilo de vida, em particular do padro alimentar, influenciado por provvel suscetibilidade gentica
Franco LJ. Diabetes In Japanese Brazilians influence of the acculturation process. Diabetes Research and Clinical Practice; 1996; 34 S51-S57

Classificao Etiolgica SBD, 2008

Tipo 1: destruio da clula beta, geralmente ocasionando deficincia absoluta de insulina, de natureza auto-imune ou idioptica. Tipo 2: varia de uma predominncia de resistncia insulnica com relativa deficincia de insulina, a um defeito predominantemente secretrio, com ou sem resistncia insulnica. Diabetes mellitus gestacional: qualquer intolerncia glicose, de magnitude varivel, com incio ou diagnstico durante a gestao.
Defeitos genticos funcionais da clula beta: Maturity Onset Diabetes of the Young (MODY) 1, 2, 3, 4, 5, e 6; DM mitocondrial; outros. Defeitos genticos na ao da insulina: resistncia insulina tipo A;DM lipoatrfico. Doenas do pncreas excrino: pancreatite;pancreatectomia ou trauma; neoplasia; fibrose cstica;pancreatopatia fibrocalculosa Induzidos por frmacos e agentes qumicos: toxinas; pentamidina; cido nicotnico; glicocorticides; hormnio tireoidiano; diazxido; agonistas betaadrenrgicos; tiazdicos; interferon alfa; outros. Infeces: rubola congnita; citomegalovrus; outros. Formas incomuns de diabetes imuno-mediado: sndrome stiff man; anticorpos anti-receptores de insulina; outros. Outras sndromes genticas geralmente associadas ao diabetes: sndrome de Down; sndrome de Klinefelter; sndrome de Turner; sndrome de Wolfran; ataxia de Friedreich; Coria de Hungton; sndrome de Laurence-Moon-Biedl; distrofia miotnica; sndrome de Prader Willi; outros.

Fisiopatologia

DM1: interao entre fatores genticos e ambientais que

induzem a uma reao auto-imune contra as clulas pancreticas resultando em hiperglicemia Identificados 15 loci denominados de IDDM 1 a 15, vrios deles tambm associados a tireoidite e doena celaca
Contato com algum fator ambiental que desencadeia processo autoimune e alteraes na clula levando a destruio progressiva

Fatores ambientais: alimentos, agentes citotxicos, doenas virais (mais importantes), sazonalidade e localizao geogrfica

Fisiopatologia
H evidncias de que fatores alimentares podem contribuir para o aparecimento do DM1 Estudos epidemiolgicos = correlao inversa entre a poca de introduo do leite de vaca na dieta de lactentes e o diagnstico de DM1 Presena de uma estrutura de 17 aa na albumina srica bovina muito semelhante a protena 69K presente na superfcie da Sugere mecanismo auto-imune de mmica molecular
Karjalainen J, Martin JM, Knip M et al. A bovine albumin peptide as a possible trigger of IDDM. N Engl J Med 1992; 327:302-7

Fisiopatologia

Estudo brasileiro = indivduos com DM1 foram amamentados cerca de 60 dias a menos com aleitamento materno exclusivo que seus controles
Negrato CA, Kato RN, Salgado MH, Lauris JRP, Oda RM, Viggiano CE. Etiologia e Epidemiologia do Diabetes tipo 1- Arquivos Brasileiros de Endocrinologia e Metabologia, 1999; vol 43(5), S1268

Parece haver tambm uma correlao entre o consumo de nitrosaminas na gestao e a > ocorrncia de DM1 nos conceptos

Fisiopatologia

A taxa de destruio das clulas varivel mais rpida entre as crianas

Latent autoimmune diabetes in adults (LADA): forma lenta,

ocorre > freqncia em adultos DM1 idioptico ocorre na minoria dos casos = ausncia de marcadores de auto-imunidade contra clulas Mesmo com quadro clnico evidente, h um percentual remanescente de clulas com secreo insulnica proporcionalmente > e ocorre nos 1os.meses aps o diagnstico = lua de mel

Fisiopatologia
Sintomas tpicos do DM1:
Poliria, polidipsia, polifagia e perda acentuada de peso decorrentes da hiperglicemia Nveis glicmicos ultrapassam limites de transporte tubular glicosria efeito osmtico com perda hdrica = poliria Poliria ir ativar mecanismos de compensao = polidipsia Como h pouca entrada de glicose intra celular, haver catabolismo protico e liplise = perda de peso com aumento do apetite = polifagia

Fisiopatologia

Aproximadamente 80% dos portadores de DM2 so obesos O risco aumenta progressivamente com o grau de sobrepeso Baixa atividade fsica tambm colabora para o desenvolvimento de DM2 ( a sensibilidade insulina e previne obesidade) Baixo peso ao nascer e no incio da infncia parece colaborar para o prejuzo no desenvolvimento da clula e na induo resistncia insulina na vida adulta

Fisiopatologia

A base fisiopatolgica do DM 2 requer a presena de duas anormalidades bsicas: 1. Secreo diminuda de insulina = patogenia da intolerncia a glicose e; 2. Resistncia perifrica insulina = aparece muito antes da deteriorao do metabolismo da glicose, acompanhada por aumento compensatrio na secreo de insulina

Fisiopatologia
HOMEOSTASE GLICMICA PS-PRANDIAL: Em no DM, as clulas respondem de forma bifsica aos secretagogos fisiolgicos de insulina: glicose e aminocidos 1. fase secretria = descarga inicial de insulina nos 1os. 10 minutos ps-prandiais 2. fase secretria = aumento progressivo na secreo de insulina que pode durar vrias horas No DM 2 h diminuio da resposta das clulas a cargas de glicose
No desenvolvimento do DM 2 a fase inicial de secreo de insulina ps-prandial perdida prematuramente

Fisiopatologia da resistncia insulina

Forte elo entre resistncia insulnica e hiperinsulinemia compensatria: Obesidade abdominal, dislipidemia (aumento da trigliceridemia e HDL-colesterol baixo) DM e HAS = sndrome metablica Outras caractersticas associadas resistncia insulina: processo inflamatrio, disfuno endotelial e microalbuminria

Fisiopatologia da resistncia insulina

O tecido adiposo o maior rgo endcrino pela quantidade de hormnios e citocinas que capaz de sintetizar e secretar
Howard BV. Insulin resistance and lipid metabolism. Am J Cardiol, 1999; 84:28j-32j.

As citocinas so moderadoras da resposta inflamatria, produzidas e liberadas por macrfagos, moncitos, adipcitos e clulas endoteliais:TNF-; IL-6; resistina

Matsuzawa Y, Funahashi T, Nakamura T. Molecular mechanism of metabolic sndrome X: contribution of adipocytokines adipocyte-derived bioactive substances. Ann NY Acad Sci 1999, 892:146-54

Fisiopatologia da resistncia insulina

O componente lipdico da dieta est envolvido no balano energtico e no controle metablico A capacidade de estmulo de secreo de insulina influenciada profundamente pelo comprimento da cadeia e grau de saturao dos cidos graxos, porque a composio do cido graxo na membrana modula a ao da insulina

Astrup A. Dietary composition, substrate balances and body fat in subjects with a predisposition to obesity. Int J Obes, 1993;17(3):32S-36S Cooling J, Blundell J. Differences in energy expenditure and substrate oxidation between habitual high fat and low fat consumers (phenotypes). Int J Obes, 1998;22(7):612-618

Fisiopatologia da resistncia insulina

Dietas com alto IG aumentam o apetite e o metabolismo de macronutrientes = lipognese Nveis circulantes de cidos graxos livres em at 53% Reduzem o gasto energtico e nveis de leptina, com aumento da ingesto alimentar Parece que a constituio da dieta parte importante da gnese da obesidade, resistncia insulnica e o desenvolvimento de DM2, no somente no aspecto energtico, mas na sua constituio em macro e micronutrientes

Fisiopatologia
Pr-diabetes:
um estado intermedirio entre a homeostase normal da glicose e DM2 Glicemia de jejum alterada: quando a glicemia de jejum inferior ao critrio diagnstico para DM, mas elevada para o valor de referncia normal Tolerncia glicose diminuda: anormalidade na regulao da glicose no estado ps-sobrecarga, diagnosticada atravs do TOTG

DISGLICEMIAS NA GESTAO

Atualmente o problema metablico mais comum na gestao A ocorrncia pode ser de at 13%
Qualquer grau de intolerncia glicose detectada durante a gravidez em geral na segunda metade da gestao, considerado como DIABETES GESTACIONAL

> parte dos casos = glicemia normal aps o parto Em torno de 6 semanas aps a concepo a mulher deve ser reavaliada para nova classificao Fatores de risco para DG: DG prvio, HF de DM, obesidade prconcepo, ganho de peso excessivo durante gestao, histria de abortos espontneos prvios, prematuridade ou polihidrmnio, hipertenso essencial ou com aparecimento na gestao; recm-nascidos de baixo peso ou acima de 4kg

Critrios Diagnsticos, American Diabetes Association. Standards of

Medical Care in Diabetes. Diabetes Care 28:suplemento 1, janeiro,2005. Endossado pela SBD

Categoria

Glicemia de jejum* (mg/dl)

< 100 > 100 a < 126 > 126

Glicemia (mg/dl) 2 hs aps 75g de glicose oral

< 140 > 140 a < 200 > 200

Glicemia casual ** (mg/dl)

-

Normal Tolerncia glicose diminuda Diabetes Melito

> 200***

* O jejum definido como a falta de ingesto calrica por no mnimo 8 horas ** Glicemia plasmtica casual aquela realizada a qualquer hora do dia, sem observar o intervalo desde a ltima refeio *** Os sintomas clssicos de DM incluem poliria, polidipsia e perda de peso no explicada

Tratamento Objetivos
Manter a glicemia o mais prximo possvel da normalidade Glicemia de jejum e ps-prandial Hemoglobina glicosilada (HbA1c ) normal Controle dos sintomas da hiperglicemia Evitar episdios de hipoglicemia

Tratamento
Prevenir e retardar a progresso de complicaes a longo prazo

Controle da glicemia DCCT (1) UKPDS (2) e Kumamoto (3) : qualquer grau de melhora glicmica, em qualquer nvel de hiperglicemia benfico Controle de fatores de risco: dislipidemias, hipertenso, obesidade

1. Diabetes Control and Complications Trial Research Group. N Engl J Med. 1993;329:977-986.

2. UKPDS Group. Lancet. 1998;352:837-853 3. Ohkubo Y et al. Diabetes Res Clin Pract. 1995;28:103-117.

Efeitos do Controle Glicmico Intensivo nos Nveis de HbA1c

(DCCT)

11 10 9 HbA1c (%) 8 7 6 5 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
Anos do estudo
Diabetes Control and Complications Trial Research Group. N Engl J Med. 1993;329:977-986

Terapia convencional

Terapia Intensiva

6,05 Normal

Efeitos do Controle glicmico intensivo no DM2

HbA1c Mdia
10 9 D = 2.3%
HbA1c (%)

Tratamento Convencional

8 7 6 0 12

Tratamento Intensivo

24

36 Meses

48

60

72

Ohkubo Y et al. Diabetes Res Clin Pract. 1995;28:103-117

DM Tipos 1 e 2 Tratamento Intensivo Melhor controle glicmico Menor HbA1c Menos complicaes crnicas

Tratamento
Nveis normais e objetivos teraputicos de glicemia
Nvel no qual o tratamento recomendado < 80 ou > 140mg/dl (< 4,4 ou > 7,8mmol/l) > 180mg/dl (> 10,0mmol/L)

Parmetro

Nvel normal

Nvel-alvo < 120mg/dl (< 6,7mmol/l) < 180mg/dl (< 10,0mmol/l)

Glicemia de jejum 80110mg/dl ou pr-prandial (4,46,1mmol/l) Glicemia psprandial Glicemia noturna HbA1c < 140mg/dl (< 7,8mmol/L) < 120mg/dl (< 6,7mmol/l) < 6%

100140mg/dl < 100 ou > 160mg/dl (5,5 7,8mmol/l) (< 5,5 ou > 8,9 mmol/l) < 7% > 8%

Tratamento

Quando em portadores de DM2, no h resposta adequada dieta e exerccios = 1 ou + agentes antidiabticos que tm a finalidade de baixar a glicemia e mant-la normal em jejum e no ps-prandial Praticamente agem de duas formas: Secretagogos com ao hipoglicemiante = aumentam a secreo de insulina Ao anti-hiperglicemiante = melhoram a ao da insulina

Antidiabticos Orais
Medicamentos (posologia em mg) Mecanismo de ao Reduo da glicemia de jejum (mg/dl) Reduo da HbA1c (%) Contraindicaes Efeitos colaterais Outros efeitos benficos

Sulfonilurias Clorpropamida 125-500 Glibenclamida 2,5-20 Glipizida 2,5-20 Gliclazida 40-320 Gliclazida MR 30120 Glimepirida 1-8

Aumento da secreo de insulina

60-70

1,5 - 2

Gravidez, insuficincia renal crnica e aguda ou insuficincia heptica

Hipoglicemia e ganho ponderal Clorpropamida favorece o aumento da PA e no protege contra retinopatia

Antidiabticos Orais
Medicamentos (posologia em mg) Mecanismo de ao Reduo da glicemia de jejum (mg/dl) 20-30 Reduo da HbA1c (%) Contraindicaes Efeitos colaterais Outros efeitos benficos

Metiglinidas Repaglinida 0,516 Netiglinida 120-360

Aumento da secreo de insulina Menor tempo de ao psprandial Reduz a produo heptica de glicose com maior ao sensibilizador a da insulina

0,7-1

Gravidez

Hipoglicemia e ganho ponderal discreto

Reduo do espessamento da ntima de cartidas

Biguanidas Metformina 1000-2550

60-70

1,5-2

Gravidez, insuficincia renal crnica e aguda, insuficincia heptica, cardaca, pulmonar e acidose grave

Desconforto abdominal, diarria

Reduo de eventos cardiovascular es Preveno DM2 Melhora do perfil lipdico Reduo de peso

Antidiabticos Orais
Medicamentos (posologia em mg) Inibidores da alfaglicosidase Acarbose 50-300 Mecanismo de ao Reduo da glicemia de jejum (mg/dl) 20-30 Reduo da HbA1c (%) 0,7-1 Contraindicaes Efeitos colaterais Outros efeitos benficos

Retardo da absoro de CHO

Gravidez

Meteorismo flatulncia e diarria

Reduo de eventos cardiovasculares Preveno DM2 Melhora perfil lipdico Reduo do espessamento da ntima de cartidas

Glitazonas: Rosiglitazona 4-8 Pioglitazona 15-45

Sensibilizado res de insulina em msculo, adipcito e hepatcito

35-65

1 - 2,2

Insuficincia cardaca classes III e IV, insuficincia heptica e gravidez

Edema, anemia e ganho ponderal

Preveno DM2, Reduo do espessamento da ntima de cartidas Melhora perfil lipdico Reduo de gordura heptica

Insulinizao
A insulinizao a terapia de escolha no DM1
H duas formas de insulinizao: Convencional: 2 aplicaes dirias de insulina de ao prolongada,
sendo 2/3 da dose pela manh e 1/3 antes do jantar ou noite ao deitar (complementada por outras insulinas)

Intensiva: 1 aplicao de insulina de ao prolongada = insulina

basal, ao deitar ou pela manh e de insulina rpida ou ultra-rpida antes das principais refeies = bolus de alimentao Ainda atravs do uso de sistema de infuso contnua de insulina

Insulinizao
Insulinas Humanizadas
Insulina
Regular Humana NPH Humana Ultralenta Humana

Incio de ao
30 minutos a 1 hora 1 a 3 horas 4 a 6 horas

Pico mximo
2 a 4 horas 8 a 12 horas 12 a 16 horas

Durao
7 horas 24 horas Mais de 24 horas

Anlogos de Insulina

Permitem uma aproximao dos perfis fisiolgicos de secreo de insulina Evidenciado menor nmero de hipoglicemias, quando comparados insulina regular (12%) (1), nos perodos psprandiais tardios e noturno Reduo das oscilaes glicmicas ps-prandiais em DM1 e 2 Maior flexibilidade de horrios, podendo ser aplicada aps refeio
Anderson et al. Reduction of postprandial hyperglycemia and frequency of hypoglycemia in IDDM patients on insulin-analog treatment

Anlogos de Longa Durao

Ao basal, regulando a homeostase heptica da glicose no estado de jejum Mimetizam a secreo fisiolgica de insulina pelas clulas beta pancreticas em no diabticos No apresentam pico mximo de ao Comparadas NPH, foram associadas com menos hipoglicemia noturna e de menor intensidade Uma ou duas aplicaes dirias Menor ganho ponderal

Insulinizao
Anlogos de Insulina
Insulina
Lispro (Humalog) Asparte (NovoRapid) Glulisina (Apidra)

Mudana estrutural
Inverso da prolina na posio 28 da cadeia B Troca da prolina na posio 28 da cadeia B por cido asprtico Troca da lisina na posio 29 da cadeia B por cido glutmico e asparagina na B3 por lisina Troca da glicina na posio 21 da cadeia A pela asparagina e adio de 2 molculas de arginina na posio 30 da cadeia B Retirada da treonina da posio 30 B e a lisina da posio 29 acilada com cido mirstico

Incio de ao
Aproximadamente 15 minutos Aproximadamente 15 minutos 10 a 15 minutos

Pico mximo
30 a 90 minutos 30 a 90 minutos

Durao
4 a 5 horas 4 a 6 horas

30 a 60 minutos

4 a 5 horas

Glargina (Lantus)

4 horas

24 horas

Detemir (Levemir)

4 horas

24 horas

Anlogos bifsicos
Insulina Lispro modificada pela cristalizao com protamina, forma uma insulina de ao prolongada: Neutral Protamine Lispro (NPL) uma pr-mistura de 25% de Lispro no modificada + 75% de NPL Insulina Aspart modificada com protamina: 30% de Aspart no modificada + 70% de Aspart protamina Associam pico de incio rpido e curta durao, mantendo atividade insulnica prolongada por at 24 horas

Anlogos bifsicos
Indicados para pacientes com controle estvel e necessidades dirias de insulina constantes Facilidade de acerto de dose: vantagem para deficientes visuais, idosos e pessoas com dificuldades motoras Custo mais elevado Dificultam o ajuste isolado de cada insulina

Anlogos bifsicos

Insulina

Incio de ao

Pico mximo

Durao

Humalog Mix 75/25 NovoMix 30

15 30

30 2h30

24 horas

10 20

1 4 horas

24 horas