FICHA TECNICA 1.

NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Perindopril/Indapamida TECNIGEN 2mg/0,625 mg comprimidos EFG. Perindopril/Indapamida TECNIGEN 4mg/1,25 mg comprimidos EFG

2.

COMPOSICIN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Perindopril/Indapamida TECNIGEN 2mg/0,625 mg comprimidos EFG Un comprimido contiene 1,669 mg de perindopril que se corresponden con 2 mg de la sal terbutilamnica de perindopril y 0,625 mg de indapamida. Excipiente: lactosa monohidratada 64,155 mg. Para consultar la lista completa de excipientes, ver seccin 6.1. Perindopril/Indapamida TECNIGEN 4mg/1,25 mg comprimidos EFG Un comprimido contiene 3,338 mg de perindopril que se corresponden con 4 mg de la sal terbutilamnica de perindopril y 1,25 mg de indapamida. Excipiente: lactosa monohidratada 61,530 mg. Para consultar la lista completa de excipientes, ver seccin 6.1.

3.

FORMA FARMACUTICA

Comprimido. Perindopril/Indapamida TECNIGEN 2mg/0,625 mg comprimidos EFG: comprimidos de color blanco, de forma de cpsula y con ranura a ambos lados; grabados con una - a ambos lados de la ranura, en una de las caras y lisos por detrs. Perindopril/Indapamida TECNIGEN 4mg/1,25 mg comprimidos EFG: comprimidos de color blanco, de forma de cpsula y con ranura a ambos lados; grabados con una + a ambos lados de la ranura, en una de las caras y lisos por detrs.

4. 4.1

DATOS CLNICOS Indicaciones teraputicas

Perindopril/Indapamida est indicado como terapia de sustitucin para el tratamiento de la hipertensin arterial esencial, en pacientes ya controlados con perindopril e indapamida administrados de forma concomitante a la misma dosis. 4.2 Posologa y forma de administracin

Va oral. Un comprimido de Perindopril/Indapamida al da en una toma nica, preferentemente por la maana y antes del desayuno.
CORREO ELECTRNICO Sugerencias_ft@aemps.es

C/ CAMPEZO, 1 EDIFICIO 8 28022 MADRID

Pacientes de edad avanzada (ver seccin 4.4)

En pacientes de edad avanzada, la creatinina plasmtica debe ajustarse en relacin a la edad, peso y sexo. Los pacientes de edad avanzada pueden ser tratados si la funcin renal es normal y despus de valorar la respuesta de la presin arterial. Pacientes con insuficiencia renal (ver seccin 4.4) En caso de insuficiencia renal grave y moderada (aclaramiento de creatinina por debajo de 60 ml/min), el tratamiento est contraindicado. Un seguimiento mdico normal incluir el control peridico de la creatinina y del potasio. Pacientes con insuficiencia heptica (ver secciones 4.3, 4.4 y 5.2) En caso de insuficiencia heptica grave, el tratamiento est contraindicado. En pacientes con insuficiencia heptica moderada, no es necesario modificar la dosis. Nios y adolescentes No se ha establecido la eficacia y seguridad de perindopril, solo o en combinacin, en nios y adolescentes, por lo que Perindopril /Indapamida no debe utilizarse en nios y adolescentes. 4.3 Contraindicaciones

Relacionadas con perindopril: - Hipersensibilidad a perindopril o a cualquier otro inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (IECA). - Antecedentes de angioedema (edema de Quincke) relacionados con la terapia previa de un IECA. - Angioedema idioptico/hereditario. - Segundo y tercer trimestres de embarazo (ver secciones 4.4 y 4.6). Relacionadas con indapamida: - Hipersensiblidad a indapamida o a cualquier otra sulfonamida. - Encefalopata heptica. - Insuficiencia heptica grave. - Hipopotasemia. - Como regla general, es desaconsejable utilizar este medicamento en combinacin con frmacos no antiarrtmicos que produzcan torsades de pointes (ver seccin 4.5). - Lactancia (ver seccin 4.6). Relacionadas con Perindopril /Indapamida: - Hipersensibilidad a cualquiera de los excipientes. - Insuficiencia renal grave y moderada (aclaramiento de creatinina por debajo de 60 ml/min). Debido a la falta de suficiente experiencia teraputica, Perindopril/Indapamida no debe utilizarse en: - Pacientes dializados - Pacientes con insuficiencia cardiaca descompensada no tratada. 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Advertencias especiales Comn a perindopril e indapamida:

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Litio: La combinacin de litio con la asociacin de perindopril e indapamida no est generalmente recomendada (ver seccin 4.5). Relacionadas con perindopril: Neutropenia/agranulocitosis: Se ha comunicado neutropenia/agranulocitosis, trombocitopenia y anemia en pacientes tratados con IECAs. En pacientes con funcin renal normal y sin otras complicaciones, raramente se presenta neutropenia. Perindopril debe utilizarse con extrema precaucin en pacientes con colagenosis vascular, terapia inmunosupresora, tratamiento con alopurinol o procainamida, o una combinacin de estos factores de riesgo, especialmente si hay una alteracin renal previa. Algunos de estos pacientes desarrollaron infecciones graves, de los cuales unos pocos no respondieron a una terapia antibitica intensiva. Si se utiliza perindopril en este tipo de pacientes, se recomienda una monitorizacin peridica del recuento de glbulos blancos y se deber dar instrucciones a los pacientes para que comuniquen cualquier signo de infeccin (por ejemplo: dolor de garganta, fiebre). Hipersensibilidad/ angioedema: Se ha descrito en raras ocasiones edema angioneurtico de la cara, extremidades, labios, lengua, glotis y/o laringe en pacientes tratados con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, incluyendo perindopril. Esto puede producirse en cualquier momento del tratamiento. En estos casos, se debe suspender inmediatamente el tratamiento con perindopril y se debe establecer una monitorizacin adecuada para asegurar una completa resolucin de los sntomas antes de dar de alta al paciente. En aquellos casos en los que la inflamacin se limitaba a la cara y los labios, el cuadro clnico desapareci generalmente sin tratamiento, aunque los antihistamnicos fueron tiles para aliviar los sntomas. El angioedema asociado a un edema larngeo puede ser mortal. Cuando haya una afectacin de la lengua, la glotis o la laringe que pueda provocar una obstruccin de las vas respiratorias, deber administrarse inmediatamente un tratamiento adecuado que puede incluir una inyeccin subcutnea de solucin de epinefrina 1:1.000 (0,3 ml a 0,5 ml) y/o otras medidas para asegurar unas vas respiratorias permeables. Se ha descrito una mayor incidencia de casos de angioedema en pacientes de raza negra tratados con IECAs en comparacin con pacientes de raza no negra. Los pacientes con antecedentes de angioedema no relacionado con la toma de IECAs pueden tener un mayor riesgo de angioedema mientras reciben un IECA (ver seccin 4.3). Se ha descrito raramente angioedema intestinal en pacientes tratados con IECAs. Estos pacientes presentaron dolor abdominal (con o sin naseas o vmitos); en algunos casos no hubo angioedema facial previo y los niveles de esterasa C-1 eran normales. El angioedema se diagnostic mediante diversos procedimientos incluyendo TAC abdominal, ultrasonidos o ciruga y los sntomas revirtieron tras interrumpir el tratamiento con el IECA. El angioedema intestinal deber incluirse en el diagnstico diferencial de los pacientes tratados con IECAs que presenten dolor abdominal. Reacciones anafilcticas durante desensibilizacin: Se han comunicado casos aislados de pacientes que experimentaban reacciones anafilactoides prolongadas con amenaza vital, mientras reciban IECAs durante tratamientos de desensibilizacin con veneno de himenpteros (abejas, avispas). Los IECAs se deben utilizar con precaucin en pacientes alrgicos tratados con desensibilizacin y deben evitarse en aquellos que sigan inmunoterapia con
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venenos. Sin embargo, estas reacciones se pueden evitar mediante la retirada temporal del IECA, durante al menos 24 horas antes del tratamiento, en aquellos pacientes que requieren IECAs y desensibilizacin. Reacciones anafilcticas durante afresis de LDL: Raramente, se han notificado reacciones anafilactoides con amenaza vital en pacientes tratados con IECAs durante la afresis de lipoprotenas de baja densidad (LDL) con sulfato de dextrano. Estas reacciones se evitaron mediante la suspensin temporal del tratamiento con el IECA antes de cada afresis. Pacientes hemodializados: Se han descrito reacciones anafilactoides en pacientes dializados con membranas de alto flujo (por ejemplo, AN 69) y tratados simultneamente con un IECA. En estos pacientes se deber considerar el uso de otro tipo de membrana de dilisis u otro agente antihipertensivo de diferente clase. Diurticos ahorradores de potasio, sales de potasio: La combinacin de perindopril con diurticos ahorradores de potasio, sales de potasio, no est generalmente recomendada (ver seccin 4.5).

Embarazo: No se debe iniciar ningn tratamiento con un IECA durante el embarazo. Excepto que se considere esencial continuar el tratamiento con los IECA, las pacientes que estn planificando quedarse embarazadas debern cambiar a un tratamiento antihipertensivo alternativo que tenga un perfil de seguridad conocido para su uso durante el embarazo. Cuando se diagnostique un embarazo, deber interrumpirse inmediatamente el tratamiento con los IECA, y si procede, iniciar un tratamiento alternativo (ver secciones 4.3 y 4.6).
Relacionadas con indapamida: En caso de afectacin heptica, los diurticos tiazdicos y afines pueden inducir una encefalopata heptica. En este caso, se debe suspender inmediatamente la administracin del diurtico. Fotosensibilidad: Se han descrito casos de reacciones de fotosensibilidad con tiazidas y diurticos tiazdicos relacionados (ver seccin 4.8). Si la reaccin de fotosensibilidad aparece durante el tratamiento, se recomienda la interrupcin del tratamiento. Si se considera necesaria una readministracin del diurtico, se recomienda proteger las zonas expuestas al sol o a la radiacin artificial UVA. Precauciones especiales de empleo Comn a perindopril e indapamida: Insuficiencia renal: En caso de insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina <60 ml/min), el tratamiento est contraindicado. En algunos hipertensos sin lesin renal previa aparente y cuya evaluacin ponga de relieve una insuficiencia renal funcional, se interrumpir el tratamiento y posteriormente se iniciar de nuevo con una dosis reducida o bien con uno solo de los componentes. En estos enfermos, la prctica mdica normal requiere una monitorizacin peridica del potasio y de la creatinina despus de 15 das de tratamiento y, posteriormente, cada 2 meses durante el perodo de
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estabilizacin teraputica. Se ha comunicado insuficiencia renal principalmente en pacientes con insuficiencia cardaca grave o enfermedad renal subyacente, incluyendo estenosis de la arteria renal. El medicamento no se recomienda en caso de estenosis de la arteria renal bilateral o de un nico rin funcional. Hipotensin y desequilibrio hidroelectroltico: Hay un riesgo de hipotensin sbita en presencia de deplecin sdica preexistente (en particular en individuos con estenosis de la arteria renal). Por tanto, se investigarn sistemticamente los signos clnicos de desequilibrio hidroelectroltico que puedan sobrevenir con motivo de un episodio intercurrente de diarrea o vmitos. En estos pacientes se monitorizarn de forma regular los electrolitos plasmticos. Una hipotensin importante puede necesitar la aplicacin de una perfusin intravenosa de solucin salina isotnica. La hipotensin transitoria no es una contraindicacin para proseguir el tratamiento. Despus de restablecer una volemia y una presin arterial satisfactorias, es posible reanudar el tratamiento con una dosis reducida o bien con uno solo de los componentes. Potasemia: La asociacin de perindopril e indapamida no excluye la aparicin de hipopotasemia, sobre todo en pacientes diabticos o con insuficiencia renal. Como ocurre con todos los antihipertensivos en combinacin con un diurtico, es necesario controlar de manera regular el potasio plasmtico. Advertencia sobre excipientes: Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp (insuficiencia observada en ciertas poblaciones de Laponia), o malabsorcin de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento. Relacionadas con perindopril: Tos: Se ha descrito una tos seca al usar inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina. sta se caracteriza por su persistencia, as como por su desaparicin al suspender el tratamiento. Si aparece este sntoma, se debe tener en cuenta la etiologa iatrognica. En el caso en que la prescripcin de un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina sea indispensable, se considerar la continuacin del tratamiento. Nios y adolescentes: No se ha establecido ni la eficacia ni la tolerancia del perindopril, solo o asociado, en nios y adolescentes. Riesgo de hipotensin arterial y/o de insuficiencia renal (en caso de insuficiencia cardiaca, reduccin hidrosalina, etc.): Se ha observado una estimulacin pronunciada del sistema renina-angiotensina-aldosterona durante reducciones hidrosalinas importantes (dieta estricta baja en sal o tratamiento diurtico prolongado), en pacientes con una presin arterial inicialmente baja, en caso de estenosis de la arteria renal, insuficiencia cardaca congestiva o cirrosis asctico-edematosa. El bloqueo de este sistema por un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina puede provocar, sobre todo tras la primera toma y en el transcurso de las dos primeras semanas de tratamiento, un descenso brusco de la presin arterial y/o una elevacin de la creatinina plasmtica que muestre una insuficiencia renal funcional.
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A veces, esto puede desencadenarse de forma aguda, aunque raramente, y con un plazo de tiempo variable para su aparicin. En estos casos, el tratamiento debe iniciarse a una dosis menor y aumentarla progresivamente. Pacientes de edad avanzada: Se debe valorar la funcin renal y la potasemia antes de comenzar el tratamiento. La dosis se adaptar posteriormente en funcin de la respuesta de la presin arterial, especialmente si hay reduccin hidrosalina, a fin de evitar una hipotensin repentina. Pacientes con aterosclerosis conocida: El riesgo de hipotensin es comn a todos los pacientes, pero es necesario ser particularmente prudente con los que presentan cardiopata isqumica o insuficiencia circulatoria cerebral, comenzando en estos casos el tratamiento con una dosis ms baja. Hipertensin renovascular: El tratamiento de la hipertensin renovascular consiste en revascularizacin. Sin embargo, los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina pueden ser beneficiosos en los enfermos que padecen hipertensin renovascular y que estn pendientes de una intervencin quirrgica correctora o cuando dicha intervencin no es posible. El tratamiento con Perindopril/Indapamida no es adecuado en pacientes con diagnstico o sospecha de estenosis de la arteria renal, ya que el tratamiento se debe iniciar en un hospital con una dosis menor que la de Perindopril/Indapamida.

Otras poblaciones de riesgo: En los pacientes con insuficiencia cardiaca grave (estadio IV) o con diabetes insulinodependiente (tendencia espontnea a la hiperpotasemia), el tratamiento con Perindopril/Indapamida no es adecuado porque el tratamiento deber iniciarse bajo supervisin mdica con una dosis inicial reducida. No se debe interrumpir el tratamiento con un beta-bloqueante en los hipertensos que padezcan insuficiencia coronaria: el IECA se aadir al beta-bloqueante. Pacientes diabticos: Los niveles de glucemia deben ser controlados cuidadosamente en aquellos pacientes diabticos tratados previamente con antidiabticos orales o insulina, especialmente durante el primer mes de tratamiento con un IECA. Diferencias tnicas: Como ocurre con otros IECAs, el perindopril es aparentemente menos eficaz en la disminucin de la presin arterial en la poblacin de raza negra que en las poblaciones de raza no negra, posiblemente debido a una mayor prevalencia de niveles bajos de renina en la poblacin hipertensa de raza negra. Intervencin quirrgica/anestesia: En caso de anestesia, y sobre todo cuando el anestsico administrado es un frmaco con capacidad hipotensora, los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina pueden causar hipotensin. Por lo tanto se recomienda que el tratamiento con IECAs de accin prolongada, tales como perindropil, se suspenda, cuando sea posible, un da antes de la intervencin quirrgica.

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Estenosis de la vlvula artica o mitral/cardiomiopata hipertrfica: Los IECAs deben utilizarse con precaucin en pacientes con una obstruccin en el tracto de salida del ventrculo izquierdo. Insuficiencia heptica: Rara vez, los IECAs se han asociado con un sndrome que se inicia con una ictericia colestsica y evoluciona a una necrosis heptica fulminante y, en ocasiones. muerte. No se comprende el mecanismo de este sndrome. Aquellos pacientes que estn tomando IECAs y que desarrollen ictericia o un aumento considerable de las enzimas hepticas deben suspender el IECA y recibir un seguimiento mdico apropiado (ver seccin 4.8). Hiperpotasemia: Se han observado elevaciones del potasio srico en algunos pacientes tratados con IECAs, incluido perindopril. Los factores de riesgo para desarrollar hiperpotasemia incluyen insuficiencia renal, empeoramiento de la funcin renal, edad (> 70 aos), diabetes mellitus, acontecimientos concurrentes, en particular deshidratacin, descompensacin cardiaca aguda, acidosis metablica y uso concomitante de diurticos ahorradores de potasio (por ejemplo espironolactona, eplerenona, triamtereno o amilorida), suplementos de potasio o sucedneos de la sal que contienen potasio; o aquellos pacientes tratados con otros medicamentos asociados con aumentos del potasio srico (por ejemplo heparina). El uso de suplementos de potasio, diurticos ahorradores de potasio o sucedneos de la sal que contienen potasio, particularmente en pacientes con insuficiencia renal, puede conducir a un aumento significativo del potasio srico. La hiperpotasemia puede causar arritmias graves, algunas veces mortales. Si se considera necesario el uso concomitante de los frmacos antes mencionados, debern utilizarse con precaucin y con una monitorizacin frecuente del potasio srico (ver seccin 4.5). Relacionadas con indapamida: Equilibrio hidroelectroltico: Natremia: Se debe controlar antes de comenzar el tratamiento y luego a intervalos regulares. Cualquier tratamiento diurtico puede provocar una hiponatremia de consecuencias a veces graves. La disminucin de la natremia puede ser inicialmente asintomtica, por lo que es indispensable un control regular. Dicho control debe ser ms frecuente en pacientes de edad avanzada y pacientes cirrticos (ver seccin 4.8 y 4.9). Potasemia: La reduccin del potasio con hipopotasemia constituye el riesgo principal de los diurticos tiazdicos y afines. Se debe prevenir el riesgo de aparicin de hipopotasemia (<3,4 mmol/l) en algunas poblaciones de alto riesgo, como los pacientes de edad avanzada y/o desnutridos, tanto si estn o no polimedicados, los cirrticos con edemas y ascitis, los enfermos coronarios y los que presentan insuficiencia cardiaca. En estos casos, la hipopotasemia aumenta la toxicidad cardiaca de los glucsidos cardiacos y el riesgo de trastornos del ritmo. Los pacientes que presentan un intervalo QT prolongado, ya sea su origen congnito o iatrognico, son tambin de riesgo. La hipopotasemia, as como la bradicardia, acta como un factor que favorece la aparicin de trastornos graves del ritmo, en particular torsades de pointes, potencialmente mortales. En todos los casos, son necesarios controles ms frecuentes de la potasemia. El primer control del potasio plasmtico se debe efectuar durante la primera semana posterior al inicio del tratamiento. Si se detecta una hipopotasemia, es necesaria su correccin. Calcemia:
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Los diurticos tiazdicos y afines pueden disminuir la excrecin urinaria de calcio y provocar un aumento ligero y transitorio de la calcemia. Una hipercalcemia manifiesta puede estar relacionada con un hiperparatiroidismo no diagnosticado. En este caso, se debe interrumpir el tratamiento antes de investigar la funcin paratiroidea. Glucemia: En los diabticos, es importante controlar la glucemia, sobre todo en presencia de hipopotasemia. Acido rico: En los pacientes hiperuricmicos, puede aumentar la tendencia a las crisis de gota. Funcin renal y diurticos: Los diurticos tiazdicos y afines son slo totalmente eficaces cuando la funcin renal es normal o est ligeramente alterada (creatininemia inferior a valores del orden de 25 mg/l, es decir, 220 micromol/l para un adulto). En pacientes de edad avanzada, se debe adaptar la creatininemia en funcin de la edad, del peso y del sexo del paciente, segn la frmula de Cockroft: Clcr = (140 - edad) peso/0,814 creatininemia con : la edad expresada en aos el peso en kg la creatininemia en micromol/l. Esta frmula es vlida para un hombre anciano y se debe corregir para las mujeres, multiplicando el resultado por 0,85. La hipovolemia, secundaria a la prdida de agua y de sodio inducida por el diurtico al principio del tratamiento, implica una reduccin del filtrado glomerular. El resultado puede ser un aumento de la urea sangunea y de la creatininemia. Esta insuficiencia renal transitoria no tiene consecuencias negativas en el paciente con funcin renal normal, pero puede agravar una insuficiencia renal previa. Deportistas: Los deportistas deben saber que este medicamento contiene una sustancia activa que puede inducir una reaccin positiva en las pruebas practicadas durante los controles "anti-doping". 4.5. Interaccin con otros medicamentos y otras formas de interaccin

Comn a perindopril e indapamida: Uso concomitante desaconsejado: - Litio: Durante la administracin concomitante de litio con IECAs se han notificado aumentos reversibles en las concentraciones sricas de litio y toxicidad. El uso concomitante de diurticos tiazdicos puede aumentar an ms los niveles de litio e intensificar el riesgo de toxicidad del litio con los IECAs. No se recomienda el uso asociado de perindopril e indapamida con litio, pero si la asociacin resulta necesaria, se deber realizar un seguimiento cuidadoso de los niveles sricos de litio (ver seccin 4.4). Usos concomitantes que requieren precauciones especiales de empleo: - Baclofeno: aumento del efecto antihipertensor. Si es necesario, monitorizar la presin arterial y la funcin renal y adaptar la posologa del antihipertensivo. - Antiinflamatorios no esteroideos (incluido cido acetilsaliclico a altas dosis): cuando los IECAs se administran simultneamente con antiinflamatorios no esteroideos (es decir acido acetilsaliclico a dosis
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antiinflamatoria, inhibidores de la COX-2 y AINES no selectivos), puede tener lugar una reduccin del efecto antihipertensivo. El uso concomitante de IECAs y AINES puede llevar a un riesgo mayor de empeoramiento de la funcin renal, incluyendo un posible fallo renal agudo, y un aumento del potasio srico, especialmente en pacientes con una deficiente funcin renal preexistente. La combinacin debe ser administrada con precaucin, especialmente en pacientes de edad avanzada. Los pacientes deben estar suficientemente hidratados y debe considerarse un seguimiento de la funcin renal despus de iniciar el tratamiento concomitante y, posteriormente, de forma peridica. Usos concomitantes que se deben tener en cuenta: - Antidepresivos imipramnicos (tricclicos), neurolpticos: aumentan el efecto antihipertensor y el riesgo de hipotensin ortosttica (efecto aditivo). - Corticoides, tetracosactida: disminucin del efecto antihipertensor (retencin hidrosalina debida a los corticoides). - Otros antihipertensivos: el uso de otros medicamentos antihipertensivos con perindopril/indapamida podra producir un efecto hipotensor adicional. Relacionadas con perindopril: Usos concomitantes desaconsejados: - Diurticos ahorradores de potasio (espironolactona, triamtereno, solos o asociados), potasio (sales de): los IECAs atenan la prdida de potasio inducida por el diurtico. Los diurticos ahorradores de potasio, por ejemplo espironolactona, triamtereno o amilorida, suplementos de potasio o sustitutos de la sal que contienen potasio, pueden ocasionar un aumento significativo del potasio srico (potencialmente mortal). Si est indicado el uso concomitante debido a una hipopotasemia documentada se debern utilizar con precaucin y hacer un seguimiento frecuente del potasio srico y mediante ECG. Uso concomitante que requiere una precaucin especial de empleo: - Antidiabticos (insulina, sulfonamidas hipoglucemiantes): descrito con captopril y enalapril. La utilizacin de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina puede incrementar el efecto hipoglucmico en diabticos tratados con insulina o con sulfonamidas hipoglucemiantes. La aparicin de episodios de hipoglucemia es muy rara (mejora de la tolerancia a la glucosa con la consecuente reduccin de los requerimientos de insulina). Usos concomitantes que se deben tener en cuenta: - Alopurinol, agentes citostticos o inmunosupresores, corticosteroides sistmicos o procainamida: la administracin concomitante con IECAs puede conllevar un mayor riesgo de leucopenia. - Anestsicos: los IECAs pueden potenciar los efectos hipotensores de ciertos anestsicos. - Diurticos (tiazidas o diurticos del asa): cuando existe un tratamiento previo con diurticos a altas dosis, puede producirse hipovolemia y riesgo de hipotensin, al iniciar el tratamiento con perindopril. - Oro: en raras ocasiones se han descrito reacciones nitritodicas (sntomas que incluyen rubefaccin de la cara, nuseas, vmitos e hipotensin) en pacientes en tratamiento con oro inyectable (aurotiomalato sdico) y en tratamiento concomitante con un IECA incluyendo perindopril. Relacionadas con indapamida: Usos concomitantes que requieren precauciones especiales de empleo: - Frmacos que inducen torsades de pointes: debido al riesgo de hipopotasemia, la indapamida debe administrarse con precaucin cuando se asocie a medicamentos que inducen torsades de pointes, tales como, los antiarrtmicos de clase IA (quinidina, hidroquinidina, disopiramida); los antiarrtmicos de clase III (amiodarona, dofetilida, ibutilida, bretilio, sotalol); algunos neurolpticos (clorpromazina,
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ciamemazina, levomepromazina, tioridazina, trifluoperazina), benzamidas (amilsuprida, sulpirida, sultoprida, tiaprida), butirofenonas (droperidol, haloperidol), otros neurolpticos (pimozida); otros frmacos tales como bepridil, cisaprida, difemanilo, eritromicina IV, halofantrina, mizolastina, moxifloxacino, pentamidina, esparfloxacino, vincamina IV, metadona, astemizol, terfenadina. Prevenir la hipopotasemia y, si es necesario, corregirla: vigilancia del intervalo QT. - Frmacos que reducen los niveles de potasio: anfotericina B (va IV), gluco y mineralocorticoides (va sistmica), tetracosactida, laxantes estimulantes: aumento del riesgo de hipopotasemia (efecto aditivo). Vigilar la potasemia y, si es necesario, corregirla; tener en cuenta especialmente en caso de terapia con glucsidos cardiacos. Utilizar laxantes no estimulantes. - Glucsidos cardiacos: la hipopotasemia favorece los efectos txicos de los glucsidos cardiacos. Vigilancia de la potasemia, ECG y, si es necesario, volver a considerar el tratamiento. Usos concomitantes que se deben tener en cuenta: Metformina: acidosis lctica debida a la metformina, desencadenada por una posible insuficiencia renal funcional relacionada con los diurticos y, en particular, con los diurticos del asa. No emplear metformina cuando la creatininemia es mayor de 15 mg/litro (135 micromoles/litro) en el hombre y 12 mg/litro (110 micromoles/litro) en la mujer. - Medios de contraste yodados: en caso de deshidratacin provocada por los diurticos, es mayor el riesgo de insuficiencia renal aguda, en particular si se utilizan dosis elevadas de medios de contraste yodados. Se debe hidratar al paciente antes de la administracin del producto yodado. - Calcio (sales): riesgo de hipercalcemia por disminucin de la eliminacin urinaria de calcio. - Ciclosporina: riesgo de aumento de la creatininemia sin modificacin de los niveles circulantes de ciclosporina, incluso en ausencia de reduccin hidrosalina. 4.6 Embarazo y lactancia

Embarazo: Asociado con perindopril: No se recomienda el uso de los IECA durante el primer trimestre del embarazo (ver seccin 4.4). El uso de los IECA est contraindicado durante el segundo y tercer trimestre del embarazo (ver secciones 4.3 y 4.4). La evidencia epidemiolgica sobre el riesgo de teratogenicidad tras la exposicin a inhibidores de la ECA durante el primer trimestre de embarazo no ha sido concluyente; sin embargo, no se puede excluir un pequeo aumento del riesgo. A menos que se considere esencial continuar el tratamiento con IECA, las pacientes que estn planificando quedarse embarazadas deben cambiar a un tratamiento antihipertensivo alternativo que tenga un perfil de seguridad conocido para su uso durante el embarazo. Cuando se diagnostique un embarazo, deber interrumpirse inmediatamente el tratamiento con IECA y, si procede, iniciar un tratamiento alternativo. Se sabe que la exposicin a IECA durante el segundo y el tercer trimestre induce fetotoxicidad humana (disminucin de la funcin renal, oligohidramnios, retraso de la osificacin craneal) y toxicidad neonatal (fallo renal, hipotensin, hiperpotasemia). (Ver tambin seccin 5.3.) Si se produce una exposicin a IECA a partir del segundo trimestre del embarazo, se recomienda realizar una prueba de ultrasonidos de la funcin renal y del crneo. Los lactantes cuyas madres hayan sido tratadas con IECAs debern ser cuidadosamente monitorizados por si se produce hipotensin (ver secciones 4.3 y 4.4). Asociado con indapamida:
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La exposicin prolongada a una tiazida durante el tercer trimestre del embarazo puede reducir el volumen plasmtico materno as como el flujo sanguneo tero-placentario, que puede causar isquemia fetoplacentaria y retraso del crecimiento. Adems, se han comunicado casos raros de hipoglucemia y trombocitopenia en neonatos tras la exposicin prxima a trmino. Lactancia: Asociado con perindopril: No se recomienda el uso de Perindopril Premium Pharma durante la lactancia ya que no se dispone de informacin en relacin a su uso durante la misma y son preferibles los tratamientos alternativos que tengan un mejor perfil de seguridad establecido para su uso durante la lactancia, especialmente si el nio es recin nacido o prematuro. Asociado con indapamida: La indapamida se excreta en la leche materna. La indapamida est estrechamente relacionada con los diurticos tiazdicos, los cuales se han asociado, durante la lactancia, con la disminucin o incluso la supresin de la lactancia. Podra aparecer una hipersensibilidad a medicamentos derivados de sulfonamidas, hipopotasemia e ictericia nuclear. Dado que podran aparecer con ambos frmacos reacciones adversas graves en lactantes, se deber tomar la decisin de suprimir la lactancia o de suspender el tratamiento, teniendo en cuenta la importancia de este tratamiento para la madre. 4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar mquinas

Relacionados con perindopril, indapamida, as como con Perindopril /Indapamida: Los dos componentes activos, individualmente o combinados en Perindopril/Indapamida, no influyen sobre la capacidad para conducir y utilizar mquinas pero, en algunos pacientes, se pueden producir reacciones individuales relacionadas con la disminucin de la presin arterial, sobre todo al comienzo del tratamiento o al asociar otro medicamento antihipertensor. Por tanto, la capacidad para conducir vehculos y utilizar mquinas puede verse alterada. 4.8 Reacciones adversas

La administracin de perindopril inhibe el eje renina-angiotensina-aldosterona y tiende a reducir la prdida de potasio inducida por la indapamida. En el 6% de los pacientes tratados con Perindopril/Indapamida se observa hipopotasemia (concentracin de potasio <3,4 mmol/l). Las siguientes reacciones adversas podran observarse durante el tratamiento y clasificarse segn las siguientes frecuencias: Muy frecuentes (>1/10); frecuentes (>1/100 a <1/10); poco frecuentes (>1/1.000 a <1/100); raras (>1/10.000 a <1/1.000); muy raras (<1/10.000); frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Trastornos de la sangre y del sistema linftico: Muy raras: - Trombocitopenia, leucopenia/neutropenia, agranulocitosis, anemia aplsica, anemia hemoltica. - Se ha comunicado anemia (ver seccin 4.4) con IECAs en situaciones especficas (pacientes que han recibido trasplantes renales, pacientes en hemodilisis).
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Trastornos psiquitricos: Poco Frecuentes: Trastornos del estado de nimo o del sueo. Trastornos del sistema nervioso: Frecuentes: Parestesia, cefalea, mareo, vrtigo. Muy raras: Confusin. Trastornos oculares: Frecuentes: Alteracin de la vista. Trastornos del odo y del laberinto: Frecuentes: Acfenos. Trastornos vasculares: Frecuentes: Hipotensin ya sea ortosttica o no (ver seccin 4.4). Trastornos cardiacos: Muy raras: Arritmia incluyendo bradicardia, taquicardia ventricular, fibrilacin atrial, angina de pecho e infarto de miocardio posiblemente secundario a una hipotensin excesiva en pacientes de alto riesgo (ver seccin 4.4). Trastornos respiratorios, torcicos y mediastnicos: Frecuentes: Se ha descrito tos seca al utilizar IECAs. Esta tos se caracteriza por su persistencia, as como por su desaparicin al suspender el tratamiento. En presencia de este sntoma, se debe considerar una etiologa iatrognica. Disnea. Poco Frecuentes: Broncoespasmo. Muy raras: Neumona eosinoflica, rinitis. Trastornos gastrointestinales: Frecuentes: Estreimiento, sequedad de boca, nuseas, vmitos, dolor abdominal, disgeusia, dispepsia, diarrea. Muy raras: Pancreatitis. Trastornos hepatobiliares: Muy raras: Hepatitis ya sea citoltica o colestsica (ver seccin 4.4). No conocidas: En caso de insuficiencia heptica, existe la posibilidad de aparicin de encefalopata heptica (ver seccin 4.3 y 4.4). Trastornos de la piel y del tejido subcutneo: Frecuentes: Erupcin cutnea, prurito, erupciones maculopapulares. Poco Frecuentes: - Angioedema de la cara, extremidades, labios, mucosas, lengua, glotis y/o laringe, urticaria (ver seccin 4.4). - Reacciones de hipersensibilidad, principalmente dermatolgicas, en sujetos con una predisposicin a reacciones alrgicas y asmticas. - Prpura. - Posibilidad de agravamiento de un lupus eritematoso diseminado agudo previo. Muy raras: Eritema multiforme, necrlisis epidrmica txica, sndrome de Steven-Johnson. Se han descrito casos de reacciones de fotosensibilidad (ver seccin 4.4).
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Trastornos musculoesquelticos, del tejido subcutneo y de los huesos: Frecuentes: Calambres musculares. Trastornos renales y urinarios: Poco Frecuentes: Insuficiencia renal. Muy raras: Fallo renal agudo. Trastornos del aparato reproductor y de la mama: Poco Frecuentes: Impotencia. Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administracin: Frecuentes: Astenia. Poco Frecuentes: Sudoracin. Exploraciones complementarias: - Disminucin de potasio con hipopotasemia particularmente grave en algunas poblaciones de riesgo (ver seccin 4.4). - Hiponatremia con hipovolemia causando deshidratacin e hipotensin ortosttica. - Elevacin de la uricemia y de la glucemia durante el tratamiento. - Ligero aumento de la urea y de la creatinina plasmticas, reversible al suspender el tratamiento. Este incremento es ms frecuente en caso de estenosis de arterias renales, hipertensin arterial tratada con diurticos e insuficiencia renal. - Hiperpotasemia, habitualmente transitoria. Raras: Hipercalcemia. 4.9 Sobredosis

La reaccin adversa ms probable, en caso de sobredosis, es la hipotensin, a veces asociada con nuseas, vmitos, calambres, vrtigos, somnolencia, estados de confusin, oliguria, la cual puede progresar a anuria (por hipovolemia). Se pueden producir trastornos hidroelectrolticos (hiponatremia, hipopotasemia). Las primeras medidas consisten en eliminar rpidamente los productos ingeridos mediante lavado gstrico y/o administracin de carbn activado; luego se debe restablecer el equilibrio hidroelectroltico en un centro especializado hasta la normalizacin del estado del paciente. Si sobreviene una hipotensin importante, se puede combatir colocando al paciente en decbito, con la cabeza baja y, si es preciso, mediante una perfusin intravenosa de solucin salina isotnica o mediante cualquier otro medio de expansin de la volemia. El perindoprilato, la forma activa del perindopril, es dializable (ver seccin 5.2).

5. 5.1

PROPIEDADES FARMACOLGICAS Propiedades farmacodinmicas

Grupo Farmacoteraputico: perindopril y diurticos, cdigo ATC: C09BA04 Perindopril/Indapamida es la asociacin del perindopril, sal de tert-butilamina, un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina, y de la indapamida, un diurtico clorosulfonamida. Sus propiedades
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farmacolgicas derivan de las de cada uno de los componentes considerados por separado, aadidas a las debidas a la accin aditiva de los dos productos asociados. Mecanismo de accin farmacolgica Relacionado con perindopril: Perindopril es un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (IECA), que transforma la angiotensina I en angiotensina II, una sustancia vasoconstrictora. Adems, el enzima estimula la secrecin de aldosterona por la corteza suprarrenal y, por otro lado, la degradacin de la bradiquinina, una sustancia vasodilatadora, en heptapptidos inactivos. Sus efectos son: - disminucin de la secrecin de aldosterona, - elevacin de la actividad de la renina plasmtica, con eliminacin de la autorregulacin negativa ejercida por la aldosterona, - disminucin de las resistencias perifricas totales con una accin preferente sobre el lecho vascular en el msculo y en el rin, sin que dicha disminucin se acompae de retencin hidrosalina o taquicardia refleja, cuando se administra de forma prolongada. La accin antihipertensiva del perindopril se manifiesta tambin en los pacientes con concentraciones de renina baja o normal. El perindopril acta por medio de su metabolito activo, el perindoprilato. Los otros metabolitos son inactivos. El perindopril reduce el trabajo del corazn: - por efecto vasodilatador venoso, probablemente debido a cambios en el metabolismo de las prostaglandinas: disminucin de la precarga, - por disminucin de las resistencias perifricas totales: reduccin de la poscarga. Los estudios realizados en pacientes con insuficiencia cardiaca han puesto de relieve: - una disminucin de las presiones de llenado del ventrculo izquierdo y derecho, - una disminucin de las resistencias vasculares perifricas totales, - un aumento del gasto cardiaco y una mejora del ndice cardiaco, - un incremento del flujo sanguneo regional en el msculo. Asimismo, tambin mejoran las pruebas de esfuerzo. Relacionado con indapamida: La indapamida es un derivado sulfamdico con un ncleo indol, relacionado con los diurticos tiazdicos desde un punto de vista farmacolgico y que acta inhibiendo la reabsorcin de sodio en el segmento cortical de dilucin. Este frmaco aumenta la excrecin urinaria de sodio y cloruros y, en menor grado, la excrecin de potasio y magnesio, incrementando de este modo la diuresis y ejerciendo una accin antihipertensiva. Caractersticas de la actividad antihipertensiva Relacionadas con perindopril/indapamida: En el hipertenso, independientemente de la edad, Perindopril/Indapamida ejerce un efecto antihipertensor dependiente de la dosis sobre la presin arterial diastlica y sistlica en decbito y de pie.
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PICXEL, un estudio multicntrico, aleatorizado, doble ciego controlado con un frmaco activo, ha evaluado mediante ecocardiografa el efecto de la asociacin perindopril/indapamida sobre la HVI frente a la monoterapia con enalapril. En PICXEL, los pacientes hipertensos con HVI (definida como ndice de masa ventricular izquierda (IMVI)>120 g/m en varones y >100 g/m en mujeres) recibieron aleatoriamente perindopril terbutilamina 2 mg (equivalente a 2,5 mg de perindopril arginina)/indapamida 0,625 mg o enalapril 10 mg una vez al da durante un ao de tratamiento. La dosis se adapt en funcin del control de la presin arterial, hasta 8 mg de perindopril terbutilamina (equivalente a 10 mg de perindopril arginina) y 2,5 mg de indapamida o 40 mg de enalapril una vez al da. Slo el 34 % de los individuos permaneci tratado con perindopril terbutilamina 2 mg (equivalente a 2,5 mg de perindopril arginina)/indapamida 0,625 mg (frente al 20 % con enalapril 10 mg). Al final del tratamiento, el IMVI haba disminuido significativamente ms en el grupo perindopril/indapamida (-10,1g/m) que en el grupo de enalapril (-1,1g/m) en toda la poblacin de pacientes aleatorizados. La diferencia entre grupos en el cambio del IMVI fue de 8,3 (95% CI (-11, 5, 5,0), p<0,0001). Se alcanz un mejor efecto sobre el IMVI con la dosis de 8 mg de perindopril terbutilamina (equivalente a 10 mg de perindopril arginina)/2,5 mg de indapamida. Respecto a la presin arterial, las medias estimadas para las diferencias entre grupos en la poblacin aleatorizada fueron 5,8 mmHg (95 % CI (-7,9, -3,7), p<0,0001) para la presin arterial sistlica y 2,3 mmHg (95 % CI (-3,6, -0,9), p= 0 ,0004) para la presin arterial diastlica respectivamente, en favor del grupo de perindopril/indapamida. Relacionadas con perindopril: Perindopril es activo en todos los estadios de la hipertensin arterial: leve, moderada o grave; se observa una reduccin de las presiones arteriales sistlica y diastlica, tanto en decbito como de pie. La actividad antihipertensiva es mxima entre 4 y 6 horas despus de una toma nica y se mantiene como mnimo durante 24 horas. El bloqueo residual de la enzima convertidora de angiotensina a las 24 horas es elevado: se sita alrededor del 80%. En los pacientes que responden, la tensin arterial se normaliza al cabo de un mes de tratamiento y se mantiene sin taquifilaxia. La interrupcin del tratamiento no se acompaa de efecto rebote de la hipertensin arterial. El perindopril posee propiedades vasodilatadoras y de restablecimiento de la elasticidad de los grandes troncos arteriales, corrige los cambios histomorfomtricos de las arterias de resistencia y disminuye la hipertrofia ventricular izquierda. En caso de necesidad, la adicin de un diurtico tiazdico produce una sinergia de tipo aditivo. La asociacin de un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina y de un diurtico tiazdico disminuye el riesgo de hipopotasemia inducida por el diurtico solo. Relacionadas con indapamida: La indapamida, en monoterapia, ejerce un efecto antihipertensor que se prolonga durante 24 horas. Este efecto aparece a dosis a las cuales las propiedades diurticas son mnimas.
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Su actividad antihipertensiva est relacionada con una mejora de la distensibilidad arterial y con una disminucin de las resistencias vasculares perifricas totales y arteriolares. Indapamida reduce la hipertrofia ventricular izquierda. Por encima de una cierta dosis, se alcanza una meseta de efecto antihipertensor con los diurticos tiazdicos y afines, mientras que los efectos adversos continan aumentando. En caso de que el tratamiento no resulte eficaz, no hay que aumentar las dosis. Por otro lado, se ha demostrado en el hipertenso que la indapamida a corto, medio y largo plazo: - no afecta al metabolismo lipdico: triglicridos, colesterol LDL y colesterol HDL, - no afecta al metabolismo de los carbohidratos, incluso en pacientes hipertensos diabticos. 5.2 Propiedades farmacocinticas

Relacionadas con perindopril/indapamida: La coadministracin de perindopril e indapamida no modifica sus parmetros farmacocinticos con relacin a su administracin por separado. Relacionadas con perindopril: Por va oral, el perindopril se absorbe rpidamente y alcanza la concentracin mxima en 1 hora. La semivida plasmtica de perindopril es de 1 hora. Perindopril es un profrmaco. El 27% de la dosis administrada de perindopril alcanza la circulacin sangunea como el metabolito activo, perindoprilato. Adems del perindoprilato activo, el perindopril produce cinco metabolitos inactivos. La concentracin plasmtica mxima de perindoprilato se alcanza a las 3 4 horas. Dado que la ingesta de alimentos disminuye la conversin a perindoprilato, y por tanto la biodisponibilidad, perindopril/Indapamida debe administrarse en una sola toma al da por la maana antes del desayuno. Se ha demostrado una relacin lineal entre la dosis de perindopril y su exposicin plasmtica. El volumen de distribucin es aproximadamente 0,2 l/kg para perindoprilato libre. La unin del perindoprilato a protenas plasmticas es del 20%, principalmente al enzima convertidor de angiotensina, pero depende de la concentracin. El perindoprilato se elimina por la orina y la semivida efectiva de eliminacin de la fraccin libre es de aproximadamente 17 horas, alcanzndose el estado de equilibrio a los 4 das. La eliminacin del perindoprilato es ms lenta en pacientes de edad avanzada y tambin en enfermos con insuficiencia cardiaca o renal. En insuficiencia renal es deseable un ajuste de dosis dependiendo del grado de insuficiencia (aclaracin de creatinina). La eliminacin del perindoprilato en la dilisis es de 70 ml/min. En el paciente cirrtico, la cintica del perindopril vara: la eliminacin heptica de la molcula original disminuye a la mitad. Sin embargo, la cantidad de perindoprilato formado no disminuye, por lo cual no se necesita ningn ajuste de la dosis (ver secciones 4.2 y 4.4). Relacionadas con indapamida: La indapamida se absorbe con rapidez y en su totalidad en el tracto digestivo. La concentracin plasmtica mxima se alcanza en humanos alrededor de una hora despus de la administracin oral del producto. La unin a las protenas plasmticas es del 79 %.

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La semivida de eliminacin oscila entre 14 y 24 horas (media de 18 horas). Las administraciones reiteradas no provocan acumulacin. La eliminacin es esencialmente urinaria (70 % de la dosis) y fecal (22 %) en forma de metabolitos inactivos. Los parmetros farmacocinticos no varan en el paciente con insuficiencia renal. 5.3 Datos preclnicos sobre seguridad

La asociacin de perindopril/indapamida presenta una toxicidad ligeramente mayor que la de sus componentes. Las manifestaciones renales no parecen potenciarse en la rata. Sin embargo, la asociacin produjo toxicidad gastrointestinal en el perro y aument los efectos txicos maternos en la rata (en comparacin con el perindopril). No obstante, estos efectos adversos se manifiestan con niveles de dosis muy superiores a los utilizados en teraputica. Relacionados con perindopril: En estudios de toxicidad crnica oral (ratas y monos), el rgano diana es el rin, con una alteracin reversible. No se ha observado mutagenicidad en estudios in vitro o in vivo. Los estudios toxicolgicos de reproduccin (ratas, ratones, conejos y monos) no mostraron signos de embriotoxicidad o teratogenicidad. Sin embargo, los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, como clase, han mostrado inducir efectos adversos en la fase final del desarrollo fetal, resultando en muerte fetal y efectos congnitos en roedores y conejos: se han observado lesiones renales y un aumento en la mortalidad peri y postnatal. No se ha observado carcinogenicidad en estudios a largo plazo en ratas y ratones. Relacionados con indapamida: Las dosis ms altas administradas oralmente a diferentes especies animales (40 a 8.000 veces la dosis teraputica) han mostrado un aumento de las propiedades diurticas de indapamida. Los sntomas principales de intoxicacin durante los estudios de toxicidad aguda con indapamida administrada por va intravenosa o va intraperitoneal se relacionaron con la actividad farmacolgica de indapamida, es decir bradipnea y vasodilacin perifrica. Indapamida ha dado resultado negativo en relacin a los ensayos relativos a propiedades mutagnicas y carcinognicas.

6. 6.1

DATOS FARMACUTICOS Lista de excipientes

Lactosa monohidrato Celulosa microcristalina Slice coloidal anhidra Estearato de magnesio 6.2 Incompatibilidades

No aplicable.
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6.3 2 aos. 6.4

Periodo de validez

Precauciones especiales de conservacin

No se requieren precauciones especiales de conservacin. 6.5 Naturaleza y contenido del envase

Perindopril/Indapamida TECNIGEN se presenta en blister de PA-ALU-PVC/ALU. Cada envase contiene 30 comprimidos. 6.6 Precauciones especiales de eliminacin

La eliminacin del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con l, se realizar de acuerdo con las normativas locales. 7. TITULAR DE LA AUTORIZACIN DE COMERCIALIZACIN

TECNIMEDE ESPAA INDUSTRIA FARMACEUTICA, S.A. Avda. de Bruselas, 13, 3 D.Edificio Amrica. Polgono Arroyo de la Vega, 28108 Alcobendas, Espaa 8. NUMERO(S) DE AUTORIZACIN DE COMERCIALIZACIN

9.

FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIN/ RENOVACIN DE LA AUTORIZACIN Mayo 2010 10. FECHA DE LA REVISIN DEL TEXTO

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