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DEDICATORIA
EL PRESENTE TRABAJO MONOGRAFICO DE LA MALARIA PLASMODIUM VIVAX VA DIRIGIDA CON MUCHO APRECIO Y RESPETO A LA LICENCIADA ROXANA E. TORRES CAMACHO.
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INTRODUCCIN La malaria es una enfermedad protozoario transmitida por el Anofeles mosquito y causada por diminutos parsitos protozoarios del gnero Plasmodium vivax, Plasmodium malariae, Plasmodium falciparum y Plasmodium ovale, que infectan principalmente al hospedero humano y al insecto alternativamente. Es una vieja enfermedad. Se piensa que el hombre prehistrico debi haber sufrido de malaria. Probablemente origin en frica y acompa la migraciones humanas a las orillas del Mediterrneo, a la India y a el Asia Sur-Oriental. En el pasado, la malaria era comn en las reas pantaloneras de Roma y por ende su nombre se deriva del italiano, (mal-aria) o "mal aire", tambin se conoca como fiebre romana. En la actualidad, unos 500 millones de personas estn expuestas a la malaria endmica en frica, India, Asia Sur-Oriental y Amrica del Sur y se estima que anualmente causa dos y medio millones de muertes, un milln
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HISTORIA DE LA MALARIA
La malaria ha infectado a los humanos durante ms de 50.000 aos, y puede que haya sido un patgeno humano durante la historia entera de nuestra especie. 4 De cierto, especies cercanas a los parsitos humanos de la malaria se han encontrado en los chimpancs, pariente ancestral de los humanos.5 Se encuentran referencias de las peculiares fiebres peridicas de la malaria a lo largo de la historia, comenzando desde 2700 a. C. en China.6 El trmino malaria proviene del italiano de la edad media: mala aria "mal aire"; y se le llam tambin paludismo, del latn "palus" (pantano). Los estudios cientficos sobre la malaria hicieron su primer avance de importancia en 1880, cuando el mdico militar francs Charles Louis Alphonse Laveran, trabajando en Argelia, observ parsitos dentro de los glbulos rojos de personas con malaria. Propuso por ello que la malaria la causaba un protozoario, la primera vez que se identific a un protozoario como causante de una enfermedad.7 Por este y otros descubrimientos subsecuentes, se le concedi el Premio Nobel en Fisiologa o Medicina en 1907. Al protozoario en cuestin se le llam Plasmodium, por los cientficos italianos Ettore Marchiafava y Angelo Celli.8 Un ao despus, Carlos Finlay, un mdico cubano que trataba pacientes con fiebre amarilla en la Habana, sugiri que eran los mosquitos quienes transmitan la enfermedad de un humano a otro. Posteriormente, fue el britnico Sir Ronald Ross, trabajando en la India, quien finalmente demostr en 1898 que la malaria era transmitida por los mosquitos. Lo prob al mostrar que ciertas especies del mosquito transmitan la malaria a pjaros y aislando los parsitos de las glndulas salivales de mosquitos que se alimentaban de aves infectadas.9 Por su aporte investigador, Ross recibi el premio Nobel de Medicina en 1902. Despus de renunciar al Servicio Mdico de la India, Ross trabaj en la recin fundada Liverpool School of Tropical Medicine y dirigi los esfuerzos por controlar la malaria en Egipto, Panam, Grecia y Mauricio.10 Los hallazgos de Finlay y Ross fueron confirmados luego por un comit mdico dirigido por Walter Reed en 1900, y sus recomendaciones implementadas por William C. Gorgas en medidas de salud adoptadas durante la construccin del Canal de Panam. Este trabajo salv la
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vida de miles de trabajadores y ayud a desarrollar los mtodos usados en campaas de sald pblica contra la malaria. El primer tratamiento eficaz para la malaria fue la corteza del rbol Cinchona, que contiene el alcaloide quinina. Este rbol crece en las colinas de los Andes, en particular en Per. Los habitantes del Per usaban el producto natural para controlar la malaria, y los Jesuitas introdujeron esta prctica en Europa durante los aos 1640, donde fue aceptada con rapidez.11 Sin embargo, no fue sino hasta 1820 cuando la quinina, el ingrediente activo, fue extrada de la corteza y nombrada por los qumicos franceses Pierre Joseph Pelletier y Jean Bienaime Caventou.12 A comienzos del siglo XX, antes de los antibiticos, los pacientes con sfilis eran intencionalmente infectados con malaria para crear una fiebre, siguiendo las investigaciones de Julius Wagner-Jauregg. Al controlar la fiebre con quinina, los efectos tanto de la sfilis como la malaria podan ser minimizados. Algunos de los pacientes murieron por la malaria, pero el riesgo era preferible por encima de la casi segura muerte por sfilis.13 A pesar de que en el estadio sanguneo y en el mosquito del ciclo de vida de la malaria se estableci en el siglo XIX y a comienzos del siglo XX, solo en 1980 se observ la forma latente heptica del parsito. Este descubrimiento explic finalmente por qu daba la impresin de que algunas personas se curaban de la enfermedad, para recaer aos despus de que el parsito hubiese desaparecido de su circulacin sangunea.14 15 PLASMODIUM VIVAX El Plasmodium vivax es uno de los parsitos causantes de la ms frecuente y extensamente distribuida forma de malaria benigna. Es una de las cuatro especies del parsito que causa la infeccin en humanos. No es tan virulenta o mortal como lo es Plasmodium falciparum, la ms letal de las cuatro. P. vivax se transmite por la hembra del mosquito anopheles
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NATURALEZA DE PLASMODIUM VIVAX TROFOZOTO CLASIFICACIN CIENTFICA REINO: PROTISTA FILO: APICOMPLEXA CLASE: ACONOIDASIDA ORDEN: HAEMOSPORIDA FAMILIA: PLASMODIIDAE GNERO: PLASMODIUM ESPECIE: P. VIVAX MORFOLOGIA Microscpicamente, el glbulo rojo parasitado es dos veces mayor que una clula normal, ligeramente rosados con punteados citoplasmticos (grnulos de Schfner). El parsito
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internalizado tiene una forma irregular, descrito como ameboide. Los esquizontes del P. vivax tienen hasta 20 merozoitos dentro de ellos. Es raro ver clulas con ms de un parsito internalizados. Los merozoitos solo se adhieren a glbulos rojos inmaduros (reticulocitos) y por ello, no es raro ver ms del 3% de los eritrocitos circulantes parasitados. P. vivax y P. ovale que hayan estado en EDTA por ms de media hora antes que el frotis sea examinado, se vern muy similares en apariencia al P. malariae, por lo que es importante advertir al laboratorio de inmediato cuando una muestra de sangre es extrada para procesarla tan pronto como llegue a su destino. Los frotis sanguneos deben ser preparados preferentemente antes de media hora desde que se tom la muestra, y a lo mximo, menos de una hora antes de la hora de la toma. El perodo de incubacin para la infeccin, usualmente est entre 10 y 17 das y a veces hasta un ao. Los estadios hepticos permiten que haya una recada hasta 5 aos despus de la eliminacin de los estadios eritrocticos se han eliminado y la clnica ha sido curada. Plasmodium es un gnero de protistas del filo Apicomplexa, clase Aconoidasida, orden Haemosporida y familia Plasmodiidae del que se conocen ms de 175 especies.1 El parsito siempre tiene dos huspedes en su ciclo vital: un mosquito que acta como vector y un husped vertebrado. Al menos diez especies infectan al hombre. Para humanos hay cuatro especies de Plasmodium que provocan la malaria o paludismo: P. falciparum, P. malariae, P. ovale y P. vivax, de las cuales la primera es la ms virulenta y la que produce la mayor mortalidad. Otras especies infectan a otros animales, incluyendo aves, reptiles y .roedores .
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FISIOPATOLOGIA Hay una serie de signos caractersticos del paludismo como son la fiebre, la anemia y unas alteraciones metablicas que conducen al fracaso renal, pulmonar y coma. La fiebre est ocasionada por la liberacin de pirgenos endgenos de los leucocitos que actan en el hipotlamo, causando la liberacin de prostaglandinas que, a su vez, estimulan los nervios simpticos y contraen los vasos sanguneos disminuyendo la prdida de calor y acabando en el clsico rigor. Los glbulos rojos parasitados llevan menos oxgeno y se pueden adherir al endotelio capilar produciendo anoxia y necrosis en distintos rganos (bazo, hgado, rin, tracto digestivo, placenta y cerebro). Existen diversos factores que contribuyen parcialmente al desarrollo de la anemia en la malaria, la cual puede ser leve y desaparecer con el tratamiento y erradicacin del parsito o puede ser muy severa y contribuir de manera definitiva al desarrollo de complicaciones graves y a la muerte . Los factores que inducen la anemia malrica se pueden clasificar de manera general en dos grupos: 1 FACTORES QUE INCREMENTAN LA DESTRUCCION DE GLOBULOS ROJOS a). DESTRUCCION DE GRP A pesar que durante la malaria los eritrocitos se lisan cuando los parsitos completan su ciclo de crecimiento intraeritroctico al alcanzar el estado de esquizonte maduro, un nmero no determinado de GRP por formas inmaduras (anillos) pueden ser removidos de los GR por clulas fagocticas sin que los eritrocitos sufran lisis . Los GRP tambin pueden ser fagocitados por macrfagos luego de la opsonizacin por inmunoglobulinas o factores del complemento. Otros mecanismos menos definidos han sido involucrados, entre ellos se encuentra la citotoxicidad mediada por anticuerpos y las clulas. b). ACORTAMIENTO DE LA VIDA MEDIA DE LOS ERITROCITOS Esto compromete tanto a los GRP como a los GRNP. En general, esta hemlisis es un proceso que puede ocurrir tanto intravascular blackwater fever como extravascular, siendo esta ltima la forma predominante. La manifestacin principal de la hemlisis intravascular consiste en la aparicin sbita de hemoglobina en la orina indicando hemlisis severa y es predominante en infecciones poLr P. falciparum. La hemlisis extravascular se produce sobre todo en el bazo y est relacionada con alteraciones en la membrana eritroctica que inducen fagocitosis por parte de los macrfagos o por unin de anticuerpos tipo IgM e IgG. c).DESTRUCCION DE GRNP Esto compromete tanto a los GRP como a los GRNP. En general, esta hemlisis es un proceso que puede ocurrir tanto intravascular blackwater fever como extravascular, siendo esta ltima la forma predominante. La manifestacin principal de la hemlisis intravascular consiste en la aparicin sbita de hemoglobina en la orina indicando hemlisis severa y es predominante en infecciones por P. falciparum. La hemlisis extravascular se produce sobre todo en el bazo y est relacionada con alteraciones en la membrana eritroctica que inducen fagocitosis por parte de los macrfagos o por unin de anticuerpos tipo IgM e IgG.
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2. FACTORES QUE ALTERAN LA PRODUCCION DE GLOBULOS ROJOS : En la anemia relacionada con malaria se observa una inadecuada respuesta eritropoytica con alteracin en el nmero de reticulocitos producidos, a pesar de encontrarse niveles adecuados de hierro y cido flico. Se ha observado una maduracin inadecuada de los precursores eritroides, los cuales presentan alteraciones citoesquelticas que conducen a una marcada diseritropoyesis . Existen mltiples mecanismos que pueden contribuir a la produccin de anemia durante la malaria; a pesar de ello, los factores incriminados en la actualidad como la disfuncin medular y la destruccin de eritrocitos no parasitados no explican a cabalidad esta complicacin, sugiriendo la presencia de mecanismos ms complejos, de ndole molecular como alteracin de receptores o citoquinas, que expliquen estos hallazgos . Por otro lado, es frecuente una trombocitopenia con deficiencia en protrombina con los consiguientes defectos en la coagulacin. La hipoglucemia y acidosis lctica pueden ocurrir ya que los hemates parasitados consumen ms glucosa. El potasio srico sube durante la fiebre ante la hemlisis y el bazo est aumentado por invasin de sinusoides y venas centroglobulares por parte de los hemates parasitados, y es frecuente una ictericia leve de origen doble (hemoltico y hepatocelular): el bazo aumenta de tamao y su cuanta depende del nmero repetido de infecciones. En los glomrulos renales se depositan complejos autoinmunes que causan un sndrome agudo y reversible, producido por depsitos de IgM, antgeno y complemento, mientras que en el sistema nervioso central se obstruyen los capilares con hemates parasitados produciendo la patologa cerebral (formaciones en roseta y extravasacin de eritrocitos en la sustancia cerebral). En los pulmones podemos encontrar edema, a veces precipitado por sobrecarga de fluidos y, finalmente, en la placenta la parasitacin y el pigmento paldico estn relacionados con el bajo peso al nacer y el aborto en primigrvidas. En el cerebro, el bloqueo de capilares y las lesiones necrticas en los tejidos son causados por xtasis de la circulacin cerebral, con gluclisis anaerbica y acidosis lctica. Ahora bien, la causa del coma en el paludismo cerebral es desconocida y no debe atribuirse al edema cerebral . La razn de la hipoxia y la consiguiente disfuncin cerebral es la adherencia de los hemates parasitados . El edema cerebral es consecuencia de la reaccin hiperrgica con vasculomielopata que desencadenan los antgenos plasmodiales. En cuanto a la resistencia innata observada en algunos individuos, puede estar causada por ciertos polimorfismos en los hemates asociados a distintas hemoglobinas (HbS, HbC y HbE), en patologas referidas a la sntesis de cadenas de globina (a ?y ?globinas), en las que hay alteracin enzimtica en la sntesis de la glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa en las clulas hemticas y, por ltimo, cuando no se realiza el reconocimiento de los parsitos por ciertos receptores de membrana de los eritrocitos o receptores del citoesqueleto (Duffy hereditaria, respectivamente).
SINTOMAS La fiebre es el primer sntoma. Es cclica, producto de la destruccin de los glbulos rojos infectados. Puede llegar fcilmente a 41C, con escalofros. Algunas horas ms tarde, la fiebre cae y cesan los escalofros. Entre dos y cuatro das ms tarde (depende de la especie de Plasmodium), el ciclo se repite.
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Los sntomas ms comunes, adems de la fiebre y los escalofros son: dolor de cabeza, dolores musculares (mialgias), dolores articulares (artralgias), malestar general, dolor de cabeza, marcado decaimiento y trastornos digestivos (nauseas, vmitos y diarrea). Estos sntomas pueden ser fcilmente confundidos con gripe, gastroenteritis o, inclusive fiebre tifoidea, fiebre reumtica o meningitis bacteriana. Tambin pueden presentarse los siguientes signos: esplenomegalia, anemia con o sin trombocitopenia, hipoglucemia, disfuncin renal o pulmonar y alteraciones neurolgicas Todos los signos y sntomas varian en funcin de la especie de Plasmodium, la carga parasitaria y el estado inmune del paciente.
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La malaria es trasmitida por la picadura de mosquitos del gnero Anopheles infectados con Plasmodium Solamente las hembras se alimentan de sangre (son hematfagas), por lo que son las responsables de la transmisin de la enfermedad,
tienen hbitos nocturnos o crepusculares son capaces de infectarse y de permitir el ciclo esporognico completo de Plasmodium
CMO EVITAR LA MALARIA? Anopheles es un mosquito bastante sensible a las medidas comunes de proteccin anti-mosquito:
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El empleo de repelentes (generalmente a base de dietiltoluamida - DEET) es bastante efectivo. Siempre es aconsejable usar el repelente que "funcione" en el lugar visitado. Usar ropas que cubran la mayor superficie corporal posible no es una cosa muy agradable de hacerse en lugares de clima tropical... pero es muy efectivo, barato y no hay riesgos de toxicidad. Dormir con mosquiteros si usted no est en un hotel con la suficiente cantidad de estrellas como para tener aire acondicionado. Rociar el dormitorio a la noche con insecticidas que contengan piretros, encender espirales (de los verdes o los elctricos) Evitar las actividades fuera de la vivienda durante la noche (sobre todo entre las 18:00 y 20:00 hs), cuando los mosquit Dormir con mosquiteros si usted no est en un hotel con la suficiente cantidad de estrellas como para tener aire acondicionado.
Ningun mtodo de prevencin de la malaria es totalmente efectivo y siempre es posible adquirir la infeccin a pesar de haber tomado los medicamentos profilcticos de forma adecuada. Por lo tanto, si usted est en rea endmica y presenta fiebre u otros sntomas compatibles con la enfermedad, debe solicitar asistencia mdica competente lo antes posible.
El tipo de compuestos antimalricos disponibles vara entre los diferentes pases. Adems, el medicamento de eleccin depende tanto del rea geogrfica a ser visitada como de la historia clnica previa de cada persona. Todos los medicamentos pueden originar algn efecto colateral como, p. ej., nauseas, vmitos ocasionales, cefalea o prdida del equilibrio. Si se presenta una reaccin severa, el viajero debe buscar rpidamente ayuda mdica y dejar de tomar las drogas antimalricas. En general, los viajeros que visitan slo ciudades o reas rurales donde no exista gran riesgo de malaria, no requieren el uso de drogas preventivas. Consulte a su mdico o servicio de salud sobre la conducta a seguir
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EPIDEMIOLOGIA
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La malaria causa unos 400900 millones de casos de fiebre y aproximadamente 2-3 millones de muertes anuales , lo que representa una muerte cada 15 segundos. La gran mayora de los casos ocurre en nios menores de 5 aos; las mujeres embarazadas son tambin especialmente vulnerables. A pesar de los esfuerzos por reducir la transmisin e incrementar el tratamiento, ha habido muy poco cambio en las zonas que se encuentran en riesgo de la enfermedad desde 1992 De hecho, si la prevalencia de la malaria contina en su curso de permanente aumento, la tasa de mortalidad puede duplicarse en los prximos veinte aos Las estadsticas precisas se desconocen porque muchos casos ocurren en reas rurales, donde las personas no tienen acceso a hospitales o a recursos para garantizar cuidados de salud. Como consecuencia, la mayora de los casos permanece indocumentada. Aunque la co-infeccin de VIH con malaria ha incrementado la mortalidad, sigue siendo un problema menor que la combinacin de VIH-tuberculosis.
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1) Cuando un mosquito hembra del gnero Anopheles pica a una persona o infectada, absorbe, junto con la sangre, los gametocitos m asculinos y femeninos del parsito. 2) En el estmago del mosquito, los gametocitos maduran y se fusionan como lo haran un vulo y un espermatozoide, dando lugar a la forma infecciosa del parsito denominada esporozoito. 3) Los esporozoitos migran hacia las glndulas salivares del mosquito. 4) Cuando el mosquito pica a una persona sana, inyecta su saliva porque es anticoagulante y le ayuda a absorber la sangre de la vctima. Junto con la saliva del mosquito, los esporozoitos entran en el torrente sanguneo de la persona. 5) Los esporozoitos migran al hgado. 6) Los esporozoitos penetran en las clulas del hgado (hepatocitos) y se reproducen asexualmente, produciendo otra forma del parsito: los merozoitos 7) Los merozoitos vuelven al torrente sanguneo donde penetran en los glbulos rojos. En su interior se reproducen creando muchos ms merozoitos, que se liberan mediante la destruccin del glbulo rojo infectado. Los merozoitos liberados infectan nuevos glbulos rojos. 8) Algunos merozoitos producen gametocitos masculinos y femeninos. Si un nuevo mosquito pica a esta persona, los absorber con la sangre y el ciclo volver a empezar. Un esporozoito es una etapa del ciclo de vida de un parsito protozoario durante la cual puede infectar a nuevos huspedes. Un gametocito es tambin una de la etapas del ciclo de vida de un parsito protozoario, involucrada en la reproduccin sexual. En los humanos, las manifestaciones clnicas se deben a La ruptura de glbulos rojos, que liberan merozoitos, que liberan sustancias que estimulan el hipotlamo, ocasionando repentinas crisis febriles, muy intensas, cada dos o tres das (al completarse el ciclo eritrocitico o asexual de Plasmodium), seguidas al cabo de unas horas de una brusca vuelta a una aparente normalidad. Este proceso va dejando al organismo exhausto, y en el caso de los nios pequeos hay una gran probabilidad de un desenlace fatal en ausencia de tratamiento. El parsito evita el sistema inmunitario al permanecer intracelularmente en los hepatocitos y eritrocitos, aunque muchos eritrocitos parasitados se eliminan en el bazo. Para evitarlo, el parsito produce ciertas protenas que se expresan en la superficie del eritrocito y causan su adherencia al endotelio vascular, especialmente en Plasmodium falciparum: este es el factor principal de las complicaciones hemorrgicas de la malaria. Dichas protenas son adems altamente variables, y por lo tanto el sistema inmunitario no puede reconocerlas de forma efectiva, ya que cuando elabora un nmero de anticuerpos suficiente (al cabo de dos semanas o ms), estos sern intiles porque el antgeno ha cambiado. El ciclo contina cuando un mosquito ingiere sangre de un enfermo o portador, y con ello algunos gametocitos. En el intestino del mosquito estos se transforman en macrogametos (femenino) y
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microgametos (masculinos), que se fusionan dando un cigoto mvil u oocineto. Este finalmente formar los esporozotos que migran a las glndulas salivares del mosquito, completando el ciclo vital Las mujeres gestantes son especialmente atractivas para los mosquitos y la malaria en ellas es especialmente nefasta, dada la sensibilidad del feto (que no tiene un sistema inmunitario desarrollado) a la infeccin.
DIAGNSTICO Clnicamente la malaria puede confundirse con otras enfermedades febriles, en especial cuando se presentan complicaciones o cuadros clnicos atpicos. Entre las enfermedades febriles que simulan un paludismo estn: fiebre amarilla, fiebre tifoidea y paratifoidea, abscesos hepticos, hepatitis, fiebre recurrente, pielonefritis, brucelosis, tuberculosis, dengue, leishmaniosis visceral y procesos spticos. Las complicaciones pueden semejar otras enfermedades como meningitis, septicemias, hepatitis fulminante, leptospirosis, fiebres hemorrgicas, tripanosomosis y encefalitis viral . Los mtodos directos detectan al parsito:
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a) por comprobacin microscpica de sus estadios hemticos, Desde 1880, cuando se identific el parsito del paludismo, se ha empleado la gota gruesa para su diagnstico, la cual permite analizar mayor concentracin de sangre, tiene una sensibilidad de 80% y una especificidad 100% permite diferenciar las especies de Plasmodium, las formas del parsito y hacer el recuento de parsitos. Adems, es un mtodo econmico y fcil de realizar en lugares donde se cuenta con microscopio de luz . En la sangre circulante se pueden encontrar todas las formas del ciclo eritroctico, los esquizontes de P. falciparum solo entran a circular en casos graves de la enfermedad. La gota gruesa permite visualizar mayor nmero de parsitos, por la mayor cantidad de sangre que estudia. El extendido facilita la observacin del detalle morfolgico de los parsitos y su relacin con los eritrocitos; por lo tanto, permite confirmar con mayor certeza la especie de Plasmodium. En parasitemias bajas este examen puede ser negativo, mientras que la gota gruesa puede ser positiva .
Sin embargo, por ser una prueba que depende del operador, en ocasiones, la gota gruesa no detecta parasitemias bajas (entre 50-500 parsitos/&l) . Estos casos de paludismo que se reportan como negativos retrasan el tratamiento, y contribuyen a la presentacin de complicaciones y al aumento de la mortalidad. En zonas rurales que carecen de recursos como microscopios, personal experto e infraestructura elctrica, se limita su uso. Por lo anterior, se han estimulado investigaciones para el desarrollo de pruebas rpidas de diagnstico que detecten antgenos de Plasmodium spp. En 1989 se desarroll un mtodo conocido como QBC, el cual utiliza tubos capilares recubiertos con naranja de acridina y un anticoagulante. Despus de separar las clulas en una microcentrfuga, se hace la lectura mediante un equipo con luz ultravioleta acoplado a un microscopio comn, en donde se identifican los parsitos por fluorescencia . b) por deteccin del ADN del parsito (reaccin en cadena de la polimerasa [PCR] y uso de sondas [radiactivas o no]) .
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En los laboratorios dotados de una mayor infraestructura se realiza la tcnica de PCR, que actualmente es el mtodo ms sensible de deteccin ya que permite determinar infecciones mixtas que pasaran desapercibidas por otros mtodos (aproximadamente el 15%). El mtodo est basado en la amplificacin en cadena de la subunidad pequea del ADN ribosmico; la secuencia de bases de este ADNr, del que existen miles de copias en los genomas de los organismos eucariotas, es muy similar en todos los organismos aunque hay regiones cuya secuencia de bases es especfica de cada plasmodio. Esta dualidad "secuencias especficas/secuencias comunes" permite el diseo de oligonucletidos con diversos niveles de especificidad (universales, con especificidad de gnero, con especificidad de especie) y usarlos en un sistema denominado "Multiplex PCR" que, en un nico proceso de amplificacin, permite diferenciar las cuatro especies que infectan al hombre por la diferenciacin del tamao de los fragmentos obtenidos . Los mtodos basados en la deteccin de los cidos nucleicos se clasifican en dos categoras: hibridacin del ADN o del ARN marcado, cuya sensibilidad se puede aumentar mediante la reaccin en cadena de la polimerasa (PCR). Durante los ltimos aos se han obtenido y probado varias sondas especficas de ADN y ARN, principalmente para la deteccin de P. falciparum y en menor grado de P. vivax. Se ha podido comprobar que los mtodos resultantes son muy especficos, con niveles de deteccin mnimos de 2 a 500 parsitos/l de sangre. Las sondas no radiomarcadas, aunque marginalmente menos sensibles que las marcadas radioactivamente, se conservan durante ms tiempo y son ms fciles de almacenar y manipular. En varios estudios se ha comprobado que las pruebas basadas en la reaccin en cadena de la polimerasa, llegan a detectar hasta un parsito/l de sangre. Se han ideado mtodos que permiten la deteccin especfica de todas las especies de Plasmodium que afectan al hombre. Todos los mtodos basados en la deteccin de cidos nucleicos presentan al menos una de las siguientes desventajas: Los preparados con ADN y ARN requieren una manipulacin complicada con solventes peligrosos. Se necesita equipamiento sofisticado para la hibridacin y la deteccin de los hbridos, as como para la amplificacin mediante PCR y la deteccin del producto amplificado. Las tcnicas son lentas, en algunos casos tardan 24 horas en producir un resultado. Prcticamente ninguna tcnica puede distinguir entre las formas sexuadas y asexuadas. La cuantificacin exacta es difcil. En la mayora de los casos, la ventaja principal de las tcnicas de PCR es la capacidad para detectar e identificar las infecciones de bajo grado con exactitud y fiabilidad . c) por el uso de ensayos de captura de ciertos antgenos del parsito (por ejemplo protena rica en histidina- HRP-2) de P. falciparum (Para- ShightF) . En la actualidad se dispone de una prueba especfica para la deteccin de P. falciparum, basada en la deteccin inmunoenzimtica de la protena II, rica en el aminocido histidina. Se ha acumulado considerable experiencia en el uso de esta tcnica, que ha sido empleada para el diagnstico de la malaria en ensayos con ms de 8 000 pacientes en Brasil, Francia, India,
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Kenya, Indonesia, Sri Lanka, Tanzania, Tailandia y Venezuela. En estos estudios se pudo comprobar que la prueba es rpida y sencilla, con especificidad y valores predictivos positivos y negativos de alrededor de 90 %. Se pueden realizar varias pruebas al mismo tiempo y el resultado se obtiene en 10 min. El personal puede ser relativamente poco especializado, pues para su realizacin y lectura no requiere gran capacitacin y se puede hacer en condiciones de campo, ya que no necesita equipamiento ni tampoco electricidad. Las limitaciones principales de esta prueba son las siguientes: Es especfica solamente para P. falciparum. No permite la cuantificacin parasitaria. Pueden obtenerse resultados positivos durante algunos das despus de haberse eliminado el parsito del organismo, debido a la presencia del antgeno circulante residual. Detecta gametocitos inmaduros, pero no los maduros. El costo de la prueba es de $1,50 USD por determinacin. No obstante lo anteriormente sealado, y de acuerdo con la estabilidad, reproducibilidad y la sencillez de la realizacin, debe considerarse la posibilidad de ampliacin de su uso en lugares donde las condiciones epidemiolgicas y operativas y los recursos disponibles lo justifiquen . Los mtodos indirectos pueden ser por: deteccin de la actividad de varias enzimas del parasito en sangre (lactato deshidrogenasa) Tambin en infecciones por P. falciparum, se ha observado una correlacin de la valoracin de la actividad de la deshidrogenasa lctica especfica de los parsitos, con la parasitemia. Los estudios iniciales indicaron una baja especificidad y sensibilidad en comparacin con la gota gruesa. Actualmente se estn usando anticuerpos monoclonales contra la deshidrogenasa lctica especfica de los parsitos, y se desarroll una prueba tambin con tira reactiva, cuya especificidad y sensibilidad son bastante altas. por deteccin del ttulo de anticuerpos mediante reacciones sexolgicas Se han utilizado diversas reacciones para demostrar la presencia de anticuerpos, entre las que se citan la fijacin de complemento, hemaglutinacin indirecta, inmunofluorescencia indirecta y procedimientos inmunoenzimticos como el ELISA. La fuente de obtencin del material antignico es proporcionada por los cultivos in vitro fundamentalmente, parsitos circulantes mantenidos en animales de experimentacin y, adems, por parsitos de sangre de enfermos muy parasitados . Posteriormente, se desarroll la prueba ICT Pf, tambin conocida como MalaQuick, que utiliza un anticuerpo monoclonal para detectar el antgeno HRP II y diagnosticar las infecciones por P. falciparum. Luego se desarrollaron las pruebas de diagnstico rpido de segunda generacin, capaces de detectar adems las infecciones por P. vivax, como OptiMAL, que se basa en la deteccin de la protena lactato deshidrogenasa especfica de especie. Ella ha mostrado que su valor diagnstico vara, con valores de sensibilidad para P. falciparum entre 40,0% y 98,1% y de especificidad entre 96% y 99,7% y para P. vivax sensibilidad entre 60% y 97% y la especificidad
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entre 89% y 100% , mostrando resultados contradictorios en cuanto a su posible utilizacin. La prueba ha mostrado una baja sensibilidad (44%) cuando la parasitemia es menor de 500 parsitos/&l . Una de las tcnicas ms recientes de diagnstico rpido es la prueba inmunocromatogrfica de sangre total (ICT P. falciparum/P. vivax) Binax NOW malaria ICT Pf/Pv, la cual se basa en la deteccin de los antgenos HRP-II y panmalrico. Estos dos son capturados por anticuerpos monoclonales de tipo IgM; la HRP-II es una protena que se expresa en la membrana del eritrocito infectado con P. falciparum y se libera a partir de las formas asexuales y de los gametocitos jvenes y el antgeno panmalrico o aldolasa especfica de parsito, es producido por las cuatro especies del Plasmodium que infectan al hombre (P. vivax, P. falciparum, P. ovale y P. malariae) . Una de las aplicaciones que se le ha atribuido a la prueba ICT Pf/pv, es la deteccin de antgenos del parsito cuando hay un secuestro del mismo, que dificulta su diagnstico en sangre perifrica; por ejemplo, en el caso de secuestro de parsitos en la placenta de mujeres embarazadas. Entre las desventajas de la prueba ICT Pf/Pv est la incapacidad para identificar infecciones mixtas y diagnosticar paludismo por especies diferentes a P. falciparum y P. vivax, y no poder ser utilizada para seguimiento de la respuesta al tratamiento, porque sigue siendo positiva por la persistencia de los antgenos aun despus de la desaparicin de los parsitos. Tambin, ha mostrado resultados falsos positivos con slo la presencia de gametocitos de P. falciparum y reacciones cruzadas con factor reumatoideo y ANAS, (26%). Por tanto, estos dos aspectos deben considerarse en la interpretacin de resultados positivos con la prueba ICT Pf/Pv. TRATAMIENTO El tratamiento ha sido posible durante muchos aos gracias a la existencia de un nmero restringido de frmacos presentando cada uno de ellos una serie de limitaciones de tipo farmacolgico aunque el problema mas acuciante de carcter reciente es la aparicin de resistencias y a ello se debe en parte la progresin actual de la enfermedad. Los frmacos de mayor utilizacin como son la cloroquina y la asociacin de sulfadoxina y pirimetamina presentan beneficios limitados y en determinados casos son de una eficacia cuestionable debido a los fenmenos de resistencia . El advenimiento del proyecto genoma junto con el conocimiento cada vez mayor del mecanismo de accin de ciertos frmacos y de las bases moleculares de la resistencia constituyen el punto de partida para identificacin de nuevos compuestos . El anlisis comparado del proyecto genoma ha dado lugar a informacin esencial en relacin a procesos metablicos especficos, la diferenciacin, la invasin celular, la patogenicidad, etc. todo ello utilizable en el diseo de nuevos frmacos . En relacin con las estrategias utilizadas en la identificacin de nuevos compuestos aplicables al control de la malaria existen dos tendencias actuales: Por una parte se estn utilizando combinaciones nuevas de frmacos ya conocidos o derivados de clases de compuestos de eficacia reconocida con el fin de generar anlogos que sean activos incluso frente a cepas resistentes.
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En segundo lugar, se han identificado una serie de potenciales dianas teraputicas, esenciales para la viabilidad que resultan del conocimiento del parsito, y que desde una perspectiva "racional" se estudian para desarrollar inhibidores especficos a partir de informacin funcional y estructural. Ambas estrategias estn generando un conjunto de molculas prometedoras que unido a la existencia de iniciativas a escala mundial para financiar estudios destinados al desarrollo de nuevos compuestos (Medicines for Malaria Venture, The Bill and Melinda Gates Foundation) abren la posibilidad de que en un futuro prximo se dispongan de nuevos agentes quimioteraputicos para controlar la enfermedad Clasificacin de los frmacos antipaldicos Los antipaldicos se dividen en dependencia de la etapa del parsito que atacan y el fin clnico correspondiente. Esquizonticidas tisulares utilizados en la profilaxis causal: Son frmacos que actan contra las formas hsticas primarias de plasmodios en hgado, que en un mes o menos inician la etapa eritroctica de la infeccin. Evitan la maduracin de los esquizontes hepticos en el ciclo pre-eritrocitico, ejemplo: cloroguanida (pro-guanil) utilizado para la profilaxis causal del paludismo por P. f alciparum. Esquizonticidas tisulares utilizados para evitar recadas: Los frmacos actan en las formas hsticas latentes de P. vivax y P. ovale que persisten despus de que pasaron a la circulacin las formas hsticas primarias. Las formas hsticas latentes producen el paludismo recidivante o recadas, meses o aos despus de la infeccin inicial. La primaquina es el frmaco prototipo reservado para evitar recadas. Esquizonticidas hemticos utilizados en la curacin clnica y la supresin: Actan en las etapas eritrociticas asexuadas de los parsitos del paludismo para interrumpir la esquizogonia eritroctica y as terminar los ataques clnicos (cura clnica). Los medicamentos en cuestin pueden dividirse en dos grupos. Los esquizonticidas hemticos de accin rpida, incluyen los clsicos alcaloides antipaldicos como: cloroquina, quinina y sus derivados similares, quinidina, mefloquina, holofantrina, y los esquizonticidas hemticos menos eficaces y de accin ms lenta, est la pirimetamina, cloroguanida y antibiticos antipaldicos, estos preparados ms a menudo se utilizan junto con equivalentes de accin ms rpida. Gametocidas: Actan contra las formas eritrocticas sexuales de los plasmodios y as evitan la transmisin del paludismo a los mosquitos. La cloroquina y quinina poseen actividad gametocida contra P. vivax, P. ovale y P. malariae, en tanto que la primaquina tiene actividad especialmente potente contra P. falciparum. Los antipaldicos rara vez se utilizan en seres humanos solo por sus acciones gametocidas. Esporonticidas: Evitan o inhiben la formacin de oocistos y esporozoitos paldicos en mosquitos infectados, un ejemplo es la cloroquina. Los antipaldicos no se utilizan en seres humanos para este fin . 2.1.6.1- Tratamiento comn para todas las especies:
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Da 2 600 mg (10 mg/Kg) Da 3 300 mg (5 mg/Kg) 2.1.6.2- Tratamiento adicional por especie: Plasmodium falciparum Primaquina: (Gametocida) 45 mg (0,75 mg/Kg)/da. Plasmodium vivax: Primaquina: (Elimina hipnozotos y gametocitos) 15 mg (0,25 mg/Kg)/da x 14 das.
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CONCLUSIONES
Es importante estandarizar la definicin de malaria congnita para facilitar el establecimiento de protocolos clnicos. La malaria congnita por Plasmodium vivax en una enfermedad rara que debe incluirse en el diagnstico diferencial de la sepsis neonatal en pacientes procedentes de zonas endmicas. Se necesitan ms estudios para evaluar los mecanismos de transmisin materna de la malaria por Plasmodium vivax y su incidencia, tanto en zonas endmicas como no endmicas. Se necesitan ms investigaciones con el fin de establecer recomendaciones adecuadas de prevencin, diagnstico y tratamiento, para evitar las consecuencias de la malaria en el embarazo.
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